ICLUSIG F.C.TAB 30MG/TAB

PONATINIB
H

Αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ.Η ΕΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΙ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ ΕΚΤΟΣ ΝΟΣΟΚ. ΥΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΑΚ. ΙΑΤΡΟΥ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

ICLUSIG F.C.TAB 30MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

INCYTE BIOSCIENCES DISTRIBUTION B.V., THE NETHERLANDS

Τελευταία ενημέρωση SmPC

31/7/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - ICLUSIG 30MG/TAB

Ενδείξεις

Το Iclusig ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με

χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) χρόνιας φάσης, επιταχυνόμενης φάσης ή βλαστικής φάσης, οι οποίοι είναι ανθεκτικοί στο dasatinib ή το nilotinib, οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στο dasatinib ή το nilotinib και για τους οποίους δεν είναι κλινικά κατάλληλη μεταγενέστερη θεραπεία με imatinib, ή οι οποίοι έχουν τη μετάλλαξη T315I
οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+ ALL), οι οποίοι είναι ανθεκτικοί στο dasatinib, οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στο dasatinib και για τους οποίους δεν είναι κλινικά κατάλληλη μεταγενέστερη θεραπεία με imatinib, ή οι οποίοι έχουν τη μετάλλαξη T315I.

Το Iclusig σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασης ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Iclusig ενδείκνυται ως μονοθεραπεία σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με
χρόνια μυελογενή λευχαιμία χρόνιας φάσης (ΧΦ-ΧΜΛ), οι οποίοι είναι ανθεκτικοί στο dasatinib ή το nilotinib, οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στο dasatinib ή το nilotinib και για τους οποίους δεν είναι κλινικά κατάλληλη μεταγενέστερη θεραπεία με imatinib, ή οι οποίοι έχουν τη μετάλλαξη T315I.

Βλ. παραγράφους 4.2 για την αξιολόγηση της καρδιαγγειακής κατάστασης πριν από την έναρξη της θεραπείας και 4.4 για καταστάσεις για τις οποίες θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας.

Δοσολογία

Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται από γιατρό που έχει εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία ασθενών με λευχαιμία. Αιματολογική υποστήριξη, όπως μετάγγιση αιμοπεταλίων και αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες, μπορεί να πραγματοποιηθεί στη διάρκεια της θεραπείας, εφόσον ενδείκνυται κλινικά.

Πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib, πρέπει να αξιολογείται η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων ιστορικού και φυσικής εξέτασης, και να αντιμετωπίζονται ενεργά οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παρακολούθηση της καρδιαγγειακής κατάστασης και η βελτιστοποίηση της ιατρικής και υποστηρικτικής θεραπείας για καταστάσεις που συμβάλλουν στον καρδιαγγειακό κίνδυνο πρέπει να συνεχίζονται στη διάρκεια της αγωγής με ponatinib.

Δοσολογία

Ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ και οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+ ALL) που έχουν ήδη λάβει άλλους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (tyrosine kinase inhibitors, TKI) ή που έχουν τη μετάλλαξη T315I:

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 45 mg ponatinib άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής δεν εμφανίζει ενδείξεις εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται ως προς την ανταπόκριση σύμφωνα με τις καθιερωμένες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Tο ενδεχόμενο διακοπής του ponatinib θα πρέπει να εξετάζεται, εάν δεν έχει επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση έως 3 μήνες (90 ημέρες).

Ο κίνδυνος επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης μπορεί να σχετίζεται με τη δόση. Το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του Iclusig σε 15 mg θα πρέπει να εξετάζεται για ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (ΧΜΛ χρόνιας φάσης), οι οποίοι έχουν επιτύχει μοριακή ανταπόκριση (MR2, δηλαδή ≤ 1% BCR-ABL1^IS), λαμβάνοντας υπόψη τους ακόλουθους παράγοντες κατά την ατομική αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου του ασθενούς: καρδιαγγειακός κίνδυνος, ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με ponatinib, χρόνος έως την ανταπόκριση και επίπεδα μεταγραφημάτων της BCR-ABL (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Εάν αποφασιστεί μείωση της δόσης, συνιστάται στενή παρακολούθηση της ανταπόκρισης. Σε ασθενείς με απώλεια ανταπόκρισης, η δόση του Iclusig μπορεί να κλιμακωθεί εκ νέου σε μια προηγούμενα ανεκτή δόση 30 mg ή 45 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Το Iclusig θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την απώλεια ανταπόκρισης στην εκ νέου κλιμακωμένη δόση ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία:

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 30 mg ponatinib άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, με μείωση της δόσης σε 15 mg άπαξ ημερησίως μετά από την επίτευξη πλήρους ανταπόκρισης με αρνητικοποίηση της Ελάχιστης Υπολειμματικής Νόσου (Minimal Residual Disease, MRD) (≤ 0,01% BCR-ABL1) στο τέλος της επαγωγής.

Σε ασθενείς με απώλεια της αρνητικοποίησης της MRD, η δόση του ponatinib μπορεί να κλιμακωθεί εκ νέου σε μια προηγούμενα ανεκτή δόση έως 30 mg άπαξ ημερησίως. Μετά την ολοκλήρωση του ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, συνεχίστε τη θεραπεία με ponatinib ως μονοθεραπεία μέχρι την απώλεια ανταπόκρισης στην εκ νέου κλιμακωμένη δόση ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.1).

Η προφύλαξη ή η θεραπεία του ΚΝΣ, η επαγωγή με στεροειδή, η θεραπεία έναντι του CD20 σε CD20+ ασθενείς ή η χημειοθεραπεία, ανάλογα με την περίπτωση, θα πρέπει να ακολουθούν τις αντίστοιχες Περιλήψεις των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος και τις καθιερωμένες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Το ενδεχόμενο διακοπής του ponatinib θα πρέπει να εξετάζεται, εάν δεν έχει επιτευχθεί πλήρης μοριακή ανταπόκριση μετά τη φάση επαγωγής.

Παιδιατρικοί ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ:

Το ponatinib χορηγείται από του στόματος άπαξ ημερησίως με τη μορφή είτε επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Iclusig είτε σκληρών καψακίων Iclusig. Η συνιστώμενη δόση έναρξης εξατομικεύεται για κάθε παιδιατρικό ασθενή με βάση το σωματικό βάρος (βλ. Πίνακα 1):

Πίνακας 1 Συνιστώμενη δόση έναρξης και μειωμένη δόση μετά την επίτευξη μοριακής ανταπόκρισης για παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ

Σωματικό βάρος	Συνιστώμενη δόση έναρξης σε mg (άπαξ ημερησίως)	Συνιστώμενη μειωμένη δόση σε mg (άπαξ ημερησίως)
> 45 kg	45 mg	15 mg
> 30 kg έως 45 kg	30 mg	10 mg
15 kg έως 30 kg	15 mg	5 mg

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής δεν εμφανίζει ενδείξεις εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Όπως και για τους ενήλικες, ο κίνδυνος επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης μπορεί να σχετίζεται με τη δόση. Το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του Iclusig σύμφωνα με τον Πίνακα 1 θα πρέπει να εξετάζεται για παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, οι οποίοι έχουν επιτύχει μοριακή ανταπόκριση, λαμβάνοντας υπόψη τους ακόλουθους παράγοντες κατά την ατομική αξιολόγηση του ασθενούς: καρδιαγγειακός κίνδυνος, ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με ponatinib, χρόνος έως την ανταπόκριση και επίπεδα μεταγραφημάτων της BCR-ABL (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Εάν αποφασιστεί μείωση της δόσης, συνιστάται στενή παρακολούθηση της ανταπόκρισης. Σε ασθενείς με απώλεια ανταπόκρισης, η δόση του Iclusig μπορεί να κλιμακωθεί εκ νέου σε μια προηγούμενα ανεκτή ημερήσια δόση. Το Iclusig θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την απώλεια ανταπόκρισης στην εκ νέου κλιμακωμένη δόση ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A

Με την ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης έναρξης του Iclusig σε 30 mg για τους ενήλικες και σύμφωνα με τον Πίνακα 2 παρακάτω για τους παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 2 Συνιστώμενη δόση έναρξης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A

Σωματικό βάρος	Συνιστώμενη δόση έναρξης σε mg (άπαξημερησίως)
> 45 kg	30 mg
> 30 kg έως 45 kg	20 mg
15 kg έως 30 kg	10 mg

Διαχείριση τοξικοτήτων

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο τροποποιήσεων ή διακοπής της δόσης του Iclusig για τη διαχείριση των αιματολογικών ή μη αιματολογικών τοξικοτήτων. Σε περίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Όταν το Iclusig χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, θα πρέπει να εφαρμόζονται οι συνήθεις μειώσεις της δόσης για τα χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα, βλ. την αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος και τις καθιερωμένες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Για τους ασθενείς για τους οποίους οι ανεπιθύμητες ενέργειες αποκαταστάθηκαν ή περιορίστηκε η σοβαρότητά τους, το Iclusig μπορεί να χορηγηθεί ξανά και να εξεταστεί το ενδεχόμενο κλιμάκωσης της δόσης στο επίπεδο της ημερήσιας δόσης που χορηγούνταν πριν από την εμφάνιση της ανεπιθύμητης ενέργειας, εφόσον ενδείκνυται κλινικά.

Μυελοκαταστολή

Οι τροποποιήσεις δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία οι οποίες δεν σχετίζονται με τη λευχαιμία συνοψίζονται στον Πίνακα 3 για τους ενήλικες ασθενείς και στον Πίνακα 4 για τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Πίνακας 3 Τροποποιήσεις δόσης για μυελοκαταστολή για ενήλικες ασθενείς

Δόση έναρξης του ponatinib 45 mg άπαξ ημερησίως	ANC* < 1,0 x 10⁹/lή αιμοπετάλια< 50 x 10⁹/l	Πρώτη εμφάνιση:
		Επανεμφάνιση στα 45 mg:αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l
		Επανεμφάνιση στα 30 mg:
*ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στην ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 30 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 15 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l

Πίνακας 4 Τροποποιήσεις δόσης για μυελοκαταστολή για παιδιατρικούς ασθενείς

Δόση έναρξης του ponatinib 45 mg άπαξ ημερησίως	ANC* < 1,0 x 10⁹/lή αιμοπετάλια< 50 x 10⁹/l	Πρώτη εμφάνιση:ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l
		Επανεμφάνιση στα 45 mg:αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l
		Επανεμφάνιση στα 30 mg:
Δόση έναρξης του ponatinib 30 mg άπαξ ημερησίως	ANC* < 1,0 x 10⁹/lή αιμοπετάλια< 50 x 10⁹/l	Πρώτη εμφάνιση:αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l
		Επανεμφάνιση στα 30 mg:
		Επανεμφάνιση στα 20 mg:του ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l
Δόση έναρξης του ponatinib 15 mg άπαξ ημερησίως	ANC* < 1,0 x 10⁹/lή αιμοπετάλια< 50 x 10⁹/l	Πρώτη εμφάνιση:
		Επανεμφάνιση στα 15 mg:του ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l
		Επανεμφάνιση στα 10 mg:
*ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στην ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 30 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 15 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στην ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 20 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 10 mg μετά την ανάκτηση της τιμής

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στην ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 10 mg μετά την ανάκτηση της τιμής

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 5 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 10⁹/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 10⁹/l

Αρτηριακή απόφραξη και φλεβική θρομβοεμβολή

Σε ασθενή με υποψία για ανάπτυξη αρτηριακού αποφρακτικού επεισοδίου ή φλεβικής θρομβοεμβολής, το Iclusig πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8) μετά την αποκατάσταση του επεισοδίου πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους.

Η υπέρταση μπορεί να συμβάλει στον κίνδυνο για εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης. Η θεραπεία με Iclusig πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν η υπέρταση δεν έχει ρυθμιστεί φαρμακευτικά.

Παγκρεατίτιδα

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις για τις ανεπιθύμητες ενέργειες στο πάγκρεας συνοψίζονται στον Πίνακα 5 για ενήλικες ασθενείς και στον Πίνακα 6 για παιδιατρικούς ασθενείς.

Πίνακας 5 Τροποποιήσεις δόσης για παγκρεατίτιδα και αύξηση λιπάσης για ενήλικες

Δόση έναρξης του ponatinib 45 mg άπαξ ημερησίως	Παγκρεατίτιδα Βαθμού 2 και/ή αύξηση λιπάσης Βαθμού 2(> 1,5 - 2,0 x IULN ή> 2,0 - 5,0 x IULN καιασυμπτωματική)	Συνεχίστε στην ίδια δόση
	Βαθμού 3 ασυμπτωματική αύξηση λιπάσης(> 5,0 x IULN*)	Εμφάνιση στα 45 mg:≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN) Εμφάνιση στα 30 mg:≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN) Εμφάνιση στα 15 mg:
	Παγκρεατίτιδα Βαθμού 3 ή συμπτωματική αύξηση λιπάσης Βαθμού 3(> 2,0 - 5,0 x IULN)	Εμφάνιση στα 45 mg:< Βαθμό 2 και συνεχίστε σε δόση 30 mgΕμφάνιση στα 30 mg:< Βαθμό 2 και συνεχίστε σε δόση 15 mgΕμφάνιση στα 15 mg:
	Παγκρεατίτιδα Βαθμού 4 ή αύξηση λιπάσης Βαθμού 4(> 5,0 x IULN και συμπτωματική)	Διακόψτε
*IULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο ιδρύματος

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 30 mg ύστερα από ανάκαμψη σε
Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 15 mg ύστερα από ανάκαμψη σε
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig

Διακόψτε προσωρινά μέχρι την πλήρη αποδρομή των συμπτωμάτων και μετά την υποχώρηση της αύξησης λιπάσης σε
Διακόψτε προσωρινά μέχρι την πλήρη αποδρομή των συμπτωμάτων και μετά την υποχώρηση της αύξησης λιπάσης σε
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig

Πίνακας 6 Τροποποιήσεις δόσης για παγκρεατίτιδα και αύξηση λιπάσης για παιδιατρικούς ασθενείς

Δόση έναρξης του ponatinib 45 mg άπαξ ημερησίως	ΠαγκρεατίτιδαΒαθμού 2 και/ή αύξηση λιπάσης Βαθμού 2(> 1,5 - 2,0 x IULNή > 2,0 - 5,0 x IULN καιασυμπτωματική)	Συνεχίστε στην ίδια δόση
	Βαθμού 3 ασυμπτωματική αύξηση λιπάσης(> 5,0 x IULN*)	Εμφάνιση στα 45 mg:≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN) Εμφάνιση στα 30 mg:≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN) Εμφάνιση στα 15 mg:
	Παγκρεατίτιδα Βαθμού 3 ή συμπτωματική αύξηση λιπάσης Βαθμού 3(> 2,0 - 5,0 x IULN)	Εμφάνιση στα 45 mg:< Βαθμό 2 και συνεχίστε σε δόση 30 mgΕμφάνιση στα 30 mg:< Βαθμό 2 και συνεχίστε σε δόση 15 mgΕμφάνιση στα 15 mg:
	Παγκρεατίτιδα Βαθμού 4 ή αύξηση λιπάσης Βαθμού 4(> 5,0 x IULN και συμπτωματική)	Διακόψτε
Δόση έναρξης του ponatinib 30 mg άπαξ ημερησίως	ΠαγκρεατίτιδαΒαθμού 2 και/ή αύξηση λιπάσης Βαθμού 2(> 1,5 - 2,0 x IULNή > 2,0 - 5,0 x IULN καιασυμπτωματική)	Συνεχίστε στην ίδια δόση
	Βαθμού 3 ασυμπτωματική αύξηση λιπάσης(> 5,0 x IULN*)	Εμφάνιση στα 30 mg:≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN) Εμφάνιση στα 20 mg:10 mg ύστερα από ανάκαμψη σε≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN) Εμφάνιση στα 10 mg:
	Παγκρεατίτιδα Βαθμού 3 ή	Εμφάνιση στα 30 mg:

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 30 mg ύστερα από ανάκαμψη σε
Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 15 mg ύστερα από ανάκαμψη σε
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig

Διακόψτε προσωρινά μέχρι την πλήρη αποδρομή των συμπτωμάτων και μετά την υποχώρηση της αύξησης λιπάσης σε
Διακόψτε προσωρινά μέχρι την πλήρη αποδρομή των συμπτωμάτων και μετά την υποχώρηση της αύξησης λιπάσης σε
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στα 20 mg ύστερα από ανάκαμψη σε
Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στα
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig

	συμπτωματική αύξηση λιπάσης Βαθμού 3(> 2,0 - 5,0 x IULN)	< Βαθμό 2 και συνεχίστε σε δόση 20 mgΕμφάνιση στα 20 mg:< Βαθμό 2 και συνεχίστε σε δόση 10 mgΕμφάνιση στα 10 mg:
	Παγκρεατίτιδα Βαθμού 4 ή αύξηση λιπάσης Βαθμού 4(> 5,0 x IULN και συμπτωματική)	Διακόψτε
Δόση έναρξης του ponatinib 15 mg άπαξ ημερησίως	ΠαγκρεατίτιδαΒαθμού 2 και/ή αύξηση λιπάσης Βαθμού 2(> 1,5 - 2,0 x IULNή > 2,0 - 5,0 x IULN καιασυμπτωματική)	Συνεχίστε στην ίδια δόση
	Βαθμού 3 ασυμπτωματική αύξηση λιπάσης(> 5,0 x IULN*)	Εμφάνιση στα 15 mg:≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN) Εμφάνιση στα 10 mg:≤ Βαθμό 1 (< 1,5 x IULN) Εμφάνιση στα 5 mg:
	Παγκρεατίτιδα Βαθμού 3 ή συμπτωματική αύξηση λιπάσης Βαθμού 3(> 2,0 - 5,0 x IULN)	Εμφάνιση στα 15 mg:< Βαθμό 2 και συνεχίστε σε δόση 10 mgΕμφάνιση στα 10 mg:< Βαθμό 2 και συνεχίστε σε δόση 5 mgΕμφάνιση στα 5 mg:
	Παγκρεατίτιδα Βαθμού 4 ή αύξηση λιπάσης Βαθμού 4 (> 5,0 x IULN καισυμπτωματική)	Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται
*IULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο ιδρύματος

Διακόψτε προσωρινά μέχρι την πλήρη αποδρομή των συμπτωμάτων και μετά την υποχώρηση της αύξησης λιπάσης σε
Διακόψτε προσωρινά μέχρι την πλήρη αποδρομή των συμπτωμάτων και μετά την υποχώρηση της αύξησης λιπάσης σε
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig

Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 10 mg ύστερα από ανάκαμψη σε
Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 5 mg ύστερα από ανάκαμψη σε
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig

Διακόψτε προσωρινά μέχρι την πλήρη αποδρομή των συμπτωμάτων και μετά την υποχώρηση της αύξησης λιπάσης σε
Διακόψτε προσωρινά μέχρι την πλήρη αποδρομή των συμπτωμάτων και μετά την υποχώρηση της αύξησης λιπάσης σε
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig

Ηπατική τοξικότητα

Ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της δόσης όπως περιγράφεται στον Πίνακα 7 για ενήλικες ασθενείς και στον Πίνακα 8 για παιδιατρικούς ασθενείς.

Πίνακας 7 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ηπατική τοξικότητα για ενήλικες

Δόση έναρξης του ponatinib 45 mg άπαξ ημερησίως	Αύξηση της ηπατικής τρανσαμινάσης> 3 × ULN*Εμμένουσα Βαθμού 2 (για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών)Βαθμού 3 ή υψηλότερου	Εμφάνιση στα 45 mg:(< 3 × ULN) ή ανάκαμψη στο βαθμό πριν τη θεραπείαΕμφάνιση στα 30 mg:Εμφάνιση στα 15 mg:
Δόση έναρξης του ponatinib 45 mg άπαξ ημερησίως	Αύξηση της AST ή ALT≥ 3 × ULN ταυτόχρονα με αύξηση της χολερυθρίνης > 2 × ULN και αλκαλική φωσφατάση< 2 × ULN	Διακόψτε

Διακόψτε προσωρινά το Iclusig και παρακολουθήστε την ηπατική λειτουργία
Συνεχίστε σε δόση 30 mg ύστερα από ανάκαμψη σε ≤ Βαθμό 1
Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 15 mg ύστερα από ανάκαμψη σε ≤ Βαθμό 1 ή ανάκαμψη στο βαθμό πριν τη θεραπεία
Διακόψτε

*ULN = Ανώτατο Φυσιολογικό Όριο για το εργαστήριο

Πίνακας 8 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ηπατική τοξικότητα για παιδιατρικούς ασθενείς

Δόση έναρξης του ponatinib 45 mg άπαξ ημερησίως	Αύξηση της ηπατικής τρανσαμινάσης> 3 × ULN*Εμμένουσα Βαθμού 2 (για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών)Βαθμού 3 ή υψηλότερου	Εμφάνιση στα 45 mg:ύστερα από ανάκαμψη σε≤ Βαθμό 1 (< 3 × ULN) ή ανάκαμψη στον βαθμό πριν τη θεραπείαΕμφάνιση στα 30 mg:≤ Βαθμό 1 ή ανάκαμψη στον βαθμό πριν τη θεραπείαΕμφάνιση στα 15 mg:
Δόση έναρξης του ponatinib 45 mg άπαξ ημερησίως	Αύξηση της AST ή ALT≥ 3 × ULN ταυτόχρονα με αύξηση τηςχολερυθρίνης > 2 × ULN και αλκαλική φωσφατάση< 2 × ULN	Διακόψτε

Διακόψτε προσωρινά το Iclusig και παρακολουθήστε την ηπατική λειτουργία
Συνεχίστε σε δόση 30 mg
Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 15 mg ύστερα από ανάκαμψη σε
Διακόψτε

Δόση έναρξης του ponatinib 30 mg άπαξ ημερησίως	Αύξηση της ηπατικής τρανσαμινάσης> 3 × ULN*Εμμένουσα Βαθμού 2 (για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών)Βαθμού 3 ή υψηλότερου	Εμφάνιση στα 30 mg:ύστερα από ανάκαμψη σε≤ Βαθμό 1 (< 3 × ULN) ή ανάκαμψη στον βαθμό πριν τη θεραπείαΕμφάνιση στα 20 mg:≤ Βαθμό 1 ή ανάκαμψη στον βαθμό πριν τη θεραπείαΕμφάνιση στα 10 mg:
Δόση έναρξης του ponatinib 30 mg άπαξ ημερησίως	Αύξηση της AST ή ALT≥ 3 × ULN ταυτόχρονα με αύξηση τηςχολερυθρίνης > 2 × ULN και αλκαλική φωσφατάση< 2 × ULN	Διακόψτε
Δόση έναρξης του ponatinib 15 mg άπαξ ημερησίως	Αύξηση της ηπατικής τρανσαμινάσης> 3 × ULN*Εμμένουσα Βαθμού 2 (για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών)Βαθμού 3 ή υψηλότερου	Εμφάνιση στα 15 mg:ύστερα από ανάκαμψη σε≤ Βαθμό 1 (< 3 × ULN) ή ανάκαμψη στον βαθμό πριν τη θεραπείαΕμφάνιση στα 10 mg:(< 3 × ULN) ή ανάκαμψη στον βαθμό πριν τη θεραπείαΕμφάνιση στα 5 mg:
Δόση έναρξης του ponatinib 15 mg άπαξ ημερησίως	Αύξηση της AST ή ALT≥ 3 × ULN ταυτόχρονα με αύξηση τηςχολερυθρίνης > 2 × ULN και αλκαλική φωσφατάση< 2 × ULN	Διακόψτε

Διακόψτε προσωρινά το Iclusig και παρακολουθήστε την ηπατική λειτουργία
Συνεχίστε σε δόση 20 mg
Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 10 mg ύστερα από ανάκαμψη σε
Διακόψτε

Διακόψτε προσωρινά το Iclusig και παρακολουθήστε την ηπατική λειτουργία
Συνεχίστε σε δόση 10 mg
Συνεχίστε σε δόση 5 mg ύστερα από ανάκαμψη σε ≤ Βαθμό 1
Διακόψτε

*ULN = Ανώτατο Φυσιολογικό Όριο για το εργαστήριο

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Από τους 732 ασθενείς στις κλινικές μελέτες PACE και OPTIC του Iclusig, 191 (26%) ήταν ηλικίας

≥ 65 ετών. Συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, οι πιο ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να λάβουν τη συνιστώμενη δόση έναρξης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική απέκκριση δεν αποτελεί σημαντική οδό αποβολής του ponatinib. Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης

≥ 50 ml/min πρέπει να μπορούν να λάβουν με ασφάλεια το Iclusig χωρίς προσαρμογή της δόσης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης

< 50 ml/min ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με Iclusig σε παιδιά ηλικίας κάτω των

6 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Μέθοδος χορήγησης

Το Iclusig προορίζεται για από του στόματος χρήση. Μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Το Iclusig διατίθεται ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και σκληρά καψάκια.

Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Τα δισκία δεν πρέπει να θρυμματίζονται ή να διαλύονται.

Για δόσεις που δεν μπορούν να επιτευχθούν χρησιμοποιώντας τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή για παιδιατρικούς ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διατίθενται τα σκληρά καψάκια των 5 mg. Τα σκληρά καψάκια μπορούν να καταπίνονται ολόκληρα, αλλά για τους ασθενείς που δεν μπορούν να τα καταπιούν, μπορούν να ανοιχτούν και το περιεχόμενο μπορεί να διασκορπιστεί σε μαλακή τροφή (πουρές μήλου ή γιαούρτι) και να ληφθεί αμέσως.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Μυελοκαταστολή

Το Iclusig σχετίζεται με σοβαρή (Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου βαθμού 3 ή 4) θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία. Οι περισσότεροι ασθενείς με βαθμού 3 ή 4 μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων, αναιμία ή ουδετεροπενία, την ανέπτυξαν εντός των 3 πρώτων μηνών θεραπείας. Η συχνότητα αυτών των αντιδράσεων είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με ΧΜΛ επιταχυνόμενης φάσης (ΕΦ-ΧΜΛ) ή ΧΜΛ βλαστικής φάσης

(ΒΦ-ΧΜΛ) ή Ph+ ALL συγκριτικά με τη ΧΜΛ χρόνιας φάσης (ΧΦ-ΧΜΛ). Μία γενική εξέταση αίματος πρέπει να πραγματοποιείται κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες και στη συνέχεια κάθε μήνα ή σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Η μυελοκαταστολή ήταν γενικά αναστρέψιμη και συνήθως αντιμετωπίζεται με προσωρινή παύση του Iclusig ή με μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Αρτηριακή απόφραξη

Αρτηριακή απόφραξη, όπως θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, αποφράξεις των αμφιβληστροειδικών αρτηριών που συνδέονται σε μερικές περιπτώσεις με μόνιμη οπτική δυσλειτουργία ή απώλεια της όρασης, στένωση μεγάλων αρτηριών του εγκεφάλου, οξεία περιφερική αγγειακή νόσος, στένωση νεφρικής αρτηρίας (συσχετιζόμενη με επιδεινούμενη, ασταθή ή ανθεκτική υπέρταση), καθώς και η ανάγκη για διαδικασίες επείγουσας επαναγγείωσης έχουν εκδηλωθεί

σε ασθενείς που λαμβάνουν Iclusig. Τέτοια συμβάντα εμφανίστηκαν σε ασθενείς με και χωρίς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών ηλικίας 50 ετών ή λιγότερο. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα αρτηριακής απόφραξης ήταν συχνότερα σε πιο

ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ιστορικό ισχαιμίας, υπέρτασης, διαβήτη ή υπερλιπιδαιμίας.

Ο κίνδυνος επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης μπορεί να σχετίζεται με τη δόση (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Παρουσιάστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, κατά την κλινική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 4.8). Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν πάνω από ένα είδος συμβάντος.

Το Iclusig δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, προηγούμενης επαναγγείωσης ή εγκεφαλικού, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος της αγωγής υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει επίσης να εξετάζονται εναλλακτικές επιλογές θεραπείας πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib.

Πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib, πρέπει να αξιολογείται η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων ιστορικού και φυσικής εξέτασης, και να αντιμετωπίζονται ενεργά οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παρακολούθηση της καρδιαγγειακής κατάστασης και η βελτιστοποίηση της ιατρικής και υποστηρικτικής θεραπείας για καταστάσεις που συμβάλουν στον καρδιαγγειακό κίνδυνο πρέπει να συνεχίζονται στη διάρκεια της αγωγής με ponatinib. Η ασφάλεια της θεραπείας με ponatinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.

Πρέπει να πραγματοποιείται παρακολούθηση για ενδείξεις αρτηριακής απόφραξης και, εάν παρατηρηθεί μειωμένη όραση ή θαμπή όραση, θα πρέπει να πραγματοποιείται οφθαλμολογική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της βυθοσκόπησης). Το Iclusig πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε περίπτωση αρτηριακής απόφραξης. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Φλεβική θρομβοεμβολή

Eμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες φλεβικής θρομβοεμβολής συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, κατά την κλινική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 4.8).

Θα πρέπει να πραγματοποιείται παρακολούθηση για ενδείξεις θρομβοεμβολής. Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε περίπτωση θρομβοεμβολής. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig θα πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig, έχουν παρουσιαστεί αποφράξεις των αγγείων του αμφιβληστροειδή που συσχετίζονταν, σε μερικές περιπτώσεις, με μόνιμη οπτική δυσλειτουργία ή απώλεια όρασης. Εάν παρουσιαστεί μειωμένη όραση ή θάμβος όρασης, θα πρέπει να διεξαχθεί οφθαλμολογική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της βυθοσκόπησης).

Υπέρταση

Η υπέρταση ενδέχεται να συμβάλει στον κίνδυνο για εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής θρόμβωσης, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης νεφρικής αρτηρίας. Στη διάρκεια της θεραπείας με Iclusig, πρέπει να παρακολουθείται και να αντιμετωπίζεται σε κάθε επίσκεψη στο κέντρο η αρτηριακή πίεση, και η υπέρταση πρέπει να αποκαθίσταται σε φυσιολογικά όρια. Η θεραπεία με Iclusig πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν η υπέρταση δεν βρίσκεται υπό έλεγχο με φαρμακευτική περίθαλψη (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε περίπτωση σημαντικής επιδεινούμενης, ασταθούς ή ανθεκτικής υπέρτασης, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης για στένωση νεφρικής αρτηρίας.

Προέκυψε υπέρταση (συμπεριλαμβανομένης υπερτασικής κρίσης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig. Οι ασθενείς ενδέχεται να χρήζουν επείγουσας κλινικής επέμβασης σε περιπτώσεις υπέρτασης που σχετίζεται με σύγχυση, κεφαλαλγία, πόνο στο θώρακα ή δύσπνοια.

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Η χρήση αναστολέων VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Iclusig σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Παρουσιάστηκε θανατηφόρος και σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών που σχετίζονταν με προηγούμενα επεισόδια αγγειακής απόφραξης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα ανάλογα της καρδιακής ανεπάρκειας και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις, συμπεριλαμβάνοντας και το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του ponatinib σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Παγκρεατίτιδα και λιπάση ορού

Το Iclusig σχετίζεται με την παγκρεατίτιδα. Η συχνότητα της παγκρεατίτιδας είναι μεγαλύτερη τους πρώτους 2 μήνες χρήσης. Ελέγχετε τη λιπάση ορού κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και στη συνέχεια περιοδικά. Μπορεί να απαιτείται διακοπή ή μείωση της δόσης. Εάν οι αυξήσεις των τιμών της λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά το Iclusig και να εκτιμηθούν οι ασθενείς για την πιθανότητα παγκρεατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.2).

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας ή αλκοολισμού. Οι ασθενείς με σοβαρή ή πολύ σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία θα πρέπει να τυγχάνουν κατάλληλης διαχείρισης ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος παγκρεατίτιδας.

Ηπατοτοξικότητα

Το Iclusig μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ALT, της AST, της χολερυθρίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης. Οι περισσότεροι ασθενείς που παρουσίασαν συμβάν ηπατοτοξικότητας, είχαν το πρώτο τους συμβάν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Έχει παρατηρηθεί ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρου έκβασης). Πρέπει να πραγματοποιούνται εξετάσεις για τη λειτουργία του ήπατος πριν από την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθούνται περιοδικά, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά όταν το ponatinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες που είναι επίσης γνωστό ότι συσχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8).

Αιμορραγία

Σοβαρή αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηφόρα έκβαση, παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αιμορραγικών επεισοδίων ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ και Ph+ ALL. Τα πιο συχνά αναφερόμενα αιμορραγικά επεισόδια βαθμού 3/4 ήταν η γαστρεντερική αιμορραγία και το υποσκληρίδιο αιμάτωμα. Τα περισσότερα αιμορραγικά επεισόδια, αν και όχι όλα, εμφανίστηκαν σε ασθενείς με θρομβοπενία βαθμού 3/4. Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς να αξιολογούνται για σοβαρή ή βαριά αιμορραγία.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση.

Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με Iclusig. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή

ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με το Iclusig πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Iclusig έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ) μετά την κυκλοφορία.

Το ΣΟΑΕ είναι μια νευρολογική διαταραχή που μπορεί να εκδηλωθεί με σημεία και συμπτώματα όπως κρίση, κεφαλαλγία, μειωμένη εγρήγορση, μεταβολή της νοητικής λειτουργίας, απώλεια όρασης και άλλες οπτικές και νευρολογικές διαταραχές.

Εάν διαγνωσθείτε με ΣΟΑΕ, διακόψτε τη θεραπεία με Iclusig και συνεχίστε τη θεραπεία, μόνο εφόσον το συμβάν υποχωρήσει και εάν το όφελος από τη συνέχιση της θεραπείας υπερσκελίζει τον κίνδυνο για ΣΟΑΕ.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Έχει παρατηρηθεί καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν αναστολέα τυροσινικής κινάσης (TKI) με στόχο την BCR-ABL. Δεδομένου του πιθανού μηχανισμού και της πιθανολογούμενης συσχέτισης των TKI με την καθυστέρηση της ανάπτυξης, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με ponatinib.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση του Iclusig με μέτριους και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και μέτριους και ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Συνιστάται στενή κλινική επιτήρηση όταν το ponatinib χορηγείται με υποστρώματα της P-gp ή της BCRP (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση ponatinib και αντιθρομβωτικών παραγόντων πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων (βλ.

«Μυελοκαταστολή» και «Αιμορραγία»). Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη χρήση του ponatinib μαζί με αντιθρομβωτικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Σε ασθενείς με Ph+ ALL, κατά τη συγχορήγηση του ponatinib με χημειοθεραπεία (βλ.

παράγραφο 5.1), η εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων, δηλαδή ηπατοτοξικότητα, μυελοκαταστολή ή άλλα, μπορεί να αυξηθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Η χρήση του ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία απαιτεί ιδιαίτερη προφύλαξη.

Παράταση του QT

Η πιθανότητα παράτασης του διαστήματος QT με το Iclusig αξιολογήθηκε σε 39 ασθενείς με λευχαιμία και δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική παράταση του QT (βλ. παράγραφο 5.1). Ωστόσο, δεν έχει πραγματοποιηθεί ολοκληρωμένη μελέτη για το QT∙ επομένως, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QT.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Νεφρική δυσλειτουργία

Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης

< 50 ml/λεπτό ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 4.2).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μονοένυδρη λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο ή καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Ουσίες που ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του ponatinib στον ορό

Αναστολείς του CYP3A

Το ponatinib μεταβολίζεται από το CYP3A4.

Η συγχορήγηση μίας δόσης 15 mg του Iclusig από το στόμα με κετοκοναζόλη (400 mg ημερησίως), έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, προκάλεσε μέτριες αυξήσεις της συστημικής έκθεσης στο ponatinib, ενώ οι τιμές AUC^0-∞ και C^max του ponatinib ήταν 78% και 47% υψηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με εκείνες που εμφανίστηκαν όταν το ponatinib χορηγήθηκε μόνο του.

Θα πρέπει να δίδεται προσοχή και να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης έναρξης του Iclusig σε ενήλικες σε 30 mg κατά την ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A, όπως κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη και χυμό γκρέιπφρουτ.

Για τους παιδιατρικούς ασθενείς, το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης έναρξης θα πρέπει να εξετάζεται όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.

Ουσίες που ενδέχεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του ponatinib στον ορό

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 45 mg του Iclusig παρουσία της ριφαμπίνης (600 mg ημερησίως), ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, σε 19 υγιείς εθελοντές, μείωσε τις τιμές AUC^0-∞ και C^max του ponatinib κατά 62% και 42%, αντίστοιχα, συγκριτικά με εκείνες που εμφανίστηκαν όταν το ponatinib χορηγήθηκε μόνο του.

Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, όπως η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η ριφαμπουτίνη, η ριφαμπικίνη και το βαλσαμόχορτο (St. John’s Wort) με ponatinib θα πρέπει να αποφεύγεται, και θα πρέπει να αναζητηθούν εναλλακτικές επιλογές των επαγωγέων του CYP3A4, εκτός εάν το όφελος υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο από τη μειωμένη έκθεση στο ponatinib.

Ουσίες των οποίων οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αλλάξουν λόγω του ponatinib

Υποστρώματα μεταφορέων

In vitro, το ponatinib είναι ένας αναστολέας του P-gp και του BCRP. Επομένως, το ponatinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τις συγκεντρώσεις συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του P-gp (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη, πραβαστατίνη) ή του BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη) στο πλάσμα και μπορεί να αυξήσει τη θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Συνιστάται αυστηρή κλινική επιτήρηση όταν το ponatinib χορηγείται με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Συνιστάται στις γυναίκες σε ηλικία αναπαραγωγής που λαμβάνουν Iclusig να μην μείνουν έγκυες και στους άντρες που λαμβάνουν Iclusig να μην αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Είναι άγνωστο εάν το ponatinib επηρεάζει την αποτελεσματικότητα των συστημικών ορμονικών αντισυλληπτικών. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτική ή πρόσθετη μέθοδος αντισύλληψης.

Κύηση

Με βάση τα περιορισμένα δεδομένα για τον άνθρωπο (λιγότερες από 50 γνωστές εκβάσεις κύησης), έχουν αναφερθεί περιστατικά συγγενούς μεγάκολου (νόσος Hirschsprung) σε παιδιά που γεννήθηκαν από γυναίκες που εκτέθηκαν σε ponatinib κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Iclusig δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ponatinib. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο που διατρέχει το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το Iclusig απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοδυναμικής και τοξικολογίας, δεν αποκλείεται η πιθανότητα απέκκρισης στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Iclusig.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σε σχέση με την επίδραση του ponatinib στη γονιμότητα. Σε αρουραίους, η χορήγηση ponatinib έδειξε επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών, ενώ η γονιμότητα των αρσενικών δεν επηρεάστηκε (βλ. παράγραφο 5.3). Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων για τη γονιμότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη.

Οδήγηση

Το Iclusig έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως λήθαργος, ζάλη και θαμπή όραση έχουν σχετιστεί με το Iclusig. Επομένως, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Ασθενείς με ΧΜΛ ή Ph+ ALL που έχουν ήδη λάβει θεραπεία ή που έχουν τη μετάλλαξη T315I (Μελέτη PACE)

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE (βλ. παράγραφο 5.1) οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) ήταν πνευμονία (7,3%), παγκρεατίτιδα (5,8%), κοιλιακό άλγος (4,7%), κολπική μαρμαρυγή (4,5%), πυρεξία (4,5%), έμφραγμα του

μυοκαρδίου (4,0%), περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια (3,8%), αναιμία (3,8%), στηθάγχη

(3,3%), μείωση αριθμού αιμοπεταλίων (3,1%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2,9%), υπέρταση (2,9%), νόσος των στεφανιαίων αρτηριών (2,7%), συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (2,4%), αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο (2,4%), σήψη (2,4%), κυτταρίτιδα (2,2%), οξεία νεφρική βλάβη (2,0%), λοίμωξη των ουροφόρων οδών (2,0%) και αύξηση λιπάσης (2,0%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν σε ποσοστά 10%, 7% και 9% των ασθενών που έλαβαν Iclusig, αντίστοιχα. Σοβαρές αντιδράσεις φλεβικής απόφραξης (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 5% των ασθενών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής, και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν σε

ποσοστά 13%, 9% και 11% των ασθενών που έλαβαν Iclusig, αντίστοιχα. Παρουσιάστηκαν συνολικά ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης στο 25% των ασθενών που λάμβαναν Iclusig από τη δοκιμή φάσης 2 PACE με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, με τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες να εμφανίζονται στο 20% των ασθενών. Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν πάνω από ένα είδος περιστατικού.

Αντιδράσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 6% των ασθενών. Η συχνότητα εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων είναι υψηλότερη σε ασθενείς με Ph+ ALL ή ΒΦ-ΧΜΛ από ό,τι σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ ή ΧΦ-ΧΜΛ. Κανένα φλεβοαποφρακτικό επεισόδιο δεν υπήρξε θανατηφόρο.

Μετά από παρακολούθηση τουλάχιστον 64 μηνών, τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν σε διακοπή ήταν 20% για ΧΦ-ΧΜΛ, 11% για ΕΦ-ΧΜΛ, 15% για ΒΦ-ΧΜΛ και 9% για Ph+ ALL.

ΧΦ-ΧΜΛ για την οποία είχε ήδη χορηγηθεί θεραπεία (Μελέτη OPTIC)

Στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC (βλ. παράγραφο 5.1), συνολικά ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης εμφανίστηκαν στο 13,8% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg), συμπεριλαμβανομένων 2 εκ των οποίων ήταν θανατηφόρες, και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 8,5% των ασθενών (κοόρτη των 45 mg). Ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν σε ποσοστό 5,3%, 4,3% και 4,3% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg), αντιστοίχως. Από τους 94 ασθενείς στην κοόρτη των 45 mg, 1 ασθενής εμφάνισε αντίδραση φλεβικής θρομβοεμβολής (απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς Βαθμού 1).

Ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL (Μελέτη PhALLCON)

Συμβάντα μυελοκαταστολής αναφέρθηκαν στο 83% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στη PhALLCON. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν η θρομβοπενία (47%), η ουδετεροπενία (44%) και η αναιμία (44%). Συμβάντα ηπατοτοξικότητας εμφανίστηκαν στο 64% των ασθενών. Συνολικά, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της μυελοκαταστολής που συσχετίζεται με τη χημειοθεραπεία (εμπύρετη ουδετεροπενία, πυρεξία, πνευμονία και σηψαιμία), καθώς και περιφερική αισθητική νευροπάθεια και στοματίτιδα, σε σύγκριση με τη χρήση του ponatinib ως μονοθεραπεία.

Κατάλογοι ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών της μονοθεραπείας με Iclusig παρατίθενται στον Πίνακα 9 και βασίζονται σε 449 ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL που εκτέθηκαν στο ponatinib στη δοκιμή φάσης 2 PACE και σε 94 ασθενείς με ΧΜΛ που εκτέθηκαν στο ponatinib (δόση έναρξης 45 mg) στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 77,93 μηνών.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών του Iclusig σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρατίθενται στον Πίνακα 10 και βασίζονται σε 163 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με Ph+ ALL που εκτέθηκαν στο ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασης, ακολουθούμενη από συνεχιζόμενη θεραπεία με Iclusig ως μονοθεραπεία στη δοκιμή φάσης 3 PhALLCON.

Ανατρέξτε στην παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τα κύρια χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στις δοκιμές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας είναι: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως

< 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με φθίνουσα οξύτητα.

Πίνακας 9 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL ή ασθενείς που έχουν τη μετάλλαξη T315I – η συχνότητα αναφέρεται με βάση την εμφάνιση των συμβάντων που προέκυψαν κατά τη θεραπεία

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές	Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Συχνές	Πνευμονία Σηψαιμία Θυλακίτιδα ΚυτταρίτιδαΈρπης ζωστήρας
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές	ΑναιμίαΜειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Συχνές	Πανκυτταροπενία Εμπύρετη ουδετεροπενίαΜειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων ΗωσινοφιλίαΑυξημένος αριθμός ουδετερόφιλων Μυελοκαταστολή
Ενδοκρινικές διαταραχές	Συχνές	Υποθυρεοειδισμός^α
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Μειωμένη όρεξη Υπερτριγλυκεριδαιμία Υπερχοληστερολαιμία
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Συχνές	Αφυδάτωση Κατακράτηση υγρών Υπασβεστιαιμία Υπεργλυκαιμία Υπερουριχαιμία Υποφωσφαταιμία ΥποκαλιαιμίαΜείωση σωματικού βάρους Υπονατριαιμία ΔυσλιπιδαιμίαΔιαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη Αυξημένη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότηταςΑύξηση σωματικού βάρους Σύνδρομο λύσης όγκου
Ψυχιατρικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Αϋπνία
Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές	Άγχος
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία Ζάλη
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Συχνές	Αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο Εγκεφαλικό έμφρακτο Περιφερική νευροπάθεια ΛήθαργοςΗμικρανία Υπεραισθησία Υπαισθησία ΠαραισθησίαΠαροδικό ισχαιμικό επεισόδιο Διαταραχή προσωπικού νεύρου Στένωση καρωτίδας

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες
	Όχι συχνές	Στένωση εγκεφαλικής αρτηρίας Εγκεφαλική αιμορραγία Ενδοκράνια αιμορραγίαΣύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας *
Διαταραχές του οφθαλμού	Συχνές	Θαμπή όραση Ξηροφθαλμία Περικογχικό οίδημα Οίδημα βλεφάρου Επιπεφυκίτιδα Διαταραχή της όρασης ΒλεφαρίτιδαΆλγος του οφθαλμού Υπεραιμία του οφθαλμούΑπόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς
Διαταραχές του οφθαλμού	Όχι συχνές	Θρόμβωση φλέβας του αμφιβληστροειδούς Απόφραξη αρτηρίας του αμφιβληστροειδούς
Καρδιακές διαταραχές	Συχνές	Καρδιακή δυσλειτουργία Έμφραγμα μυοκαρδίουΣυμφορητική καρδιακή δυσλειτουργία Πάθηση στεφανιαίας αρτηρίας ΣτηθάγχηΠερικαρδιακή συλλογή Κολπική μαρμαρυγή Μειωμένο κλάσμα εξώθησης Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Κολπικός πτερυγισμός ΒραδυκαρδίαΑίσθημα παλμών ΤαχυκαρδίαΔυσλειτουργία αριστερής κοιλίας Υπερτροφία αριστερής κοιλίας Φλεβοκομβική βραδυκαρδίαΑυξημένο αμινοτελικό άκρο του πρόδρομου εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου Ασταθής στηθάγχηΙσχαιμία του μυοκαρδίου Έκτακτες υπερκοιλιακές συστολές Έκτακτες κοιλιακές συστολέςΗλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QTΧρόνια καρδιακή ανεπάρκεια Αυξημένο εγκεφαλικό νατριουρητικόπεπτίδιο
Καρδιακές διαταραχές	Όχι συχνές	Καρδιακή δυσφορία Ισχαιμική καρδιομυοπάθεια Στεφανιαιος αρτηριόσπασμος

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες
Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υπέρταση
	Συχνές	Περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια Περιφερική ισχαιμίαΠεριφερική αρτηριακή στένωση Διαλείπουσα χωλότηταΕν τω βάθει φλεβική θρόμβωση ΈξαψηΕρυθρότητα Υπερτασική κρίση
	Όχι συχνές	Κακή περιφερική κυκλοφορία Έμφρακτο σπληνόςΦλεβική εμβολή Φλεβική θρόμβωσηΣτένωση νεφρικής αρτηρίας
	Μη γνωστής συχνότητας	Ανευρύσματα Αρτηριακοί διαχωρισμοί
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου	Πολύ συχνές	Δύσπνοια Βήχας
	Συχνές	Πνευμονική εμβολή Υπεζωκοτική συλλογή ΕπίσταξηΔυσφωνία Πνευμονική υπέρτασηΣτοματοφαρυγγικό άλγος Παραγωγικός βήχας
Γαστρεντερικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Κοιλιακό άλγος Διάρροια Έμετος Δυσκοιλιότητα ΝαυτίαΑυξημένη λιπάση
Γαστρεντερικές διαταραχές	Συχνές	ΠαγκρεατίτιδαΑυξημένη αμυλάση αίματος Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση ΣτοματίτιδαΔυσπεψία Διάταση κοιλιάςΚοιλιακή δυσφορία Ξηροστομία Γαστρική αιμορραγία ΓαστρίτιδαΣτοματοφαρυγγικό άλγος Γαστρικό έλκος Αιμορραγία των ούλων
Ηπατοχολικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση Αυξημένες τρανσαμινάσεςΗπατοτοξικότητα
	Συχνές	Αύξηση χολερυθρίνης αίματος Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος Αύξηση γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράσης Υπερτρανσαμινασαιμία
	Όχι συχνές	Ηπατική ανεπάρκειαΊκτερος

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές	Εξάνθημα Ξηρό δέρμα Κνησμός
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Συχνές	Κνησμώδες εξάνθημα Αποφολιδωτικό εξάνθημα ΕρύθημαΑλωπεκία Αποφολίδωση δέρματος Νυχτερινή εφίδρωση ΥπερίδρωσηΠετέχεια Εκχύμωση Δερματικό άλγοςΑποφολιδωτική δερματίτιδα ΥπερκεράτωσηΥπέρχρωση του δέρματος ΑκμήΔερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή ΈκζεμαΔερματική κεράτωση Εξάνθημα κηλιδώδες Εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες ΘλάσηΕρυθρά ίονθος πιτυρίαση Ερυθηματώδες εξάνθημα Εξάνθημα φλυκταινώδεςΥποδερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του οζώδους ερυθήματος)Δερματίτιδα Εξάνθημα βλατιδώδες Πολύμορφο ερύθημαΑλλεργική δερματίτιδαΘήλωμα δέρματος Δερματίτιδα ψωριασική
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές	Οστικό άλγος Αρθραλγία Μυαλγία Άλγος σε άκρο Πόνος ράχηςΜυϊκοί σπασμοί
	Συχνές	Μυοσκελετικός πόνος ΑυχεναλγίαΜυοσκελετικός πόνος του θώρακα Θωρακικό άλγοςΜυϊκή αδυναμία Μυοσκελετική δυσκαμψίαΣπονδυλικό άλγος Τενοντίτιδα
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Συχνές	Πρωτεϊνουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματοςκαι του μαστού	Συχνές	Στυτική δυσλειτουργία Αμηνόρροια

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Πολύ συχνές	Κόπωση Εξασθένιση Περιφερικό οίδημα ΠυρεξίαΆλγος
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Συχνές	ΡίγηΓριππώδης συνδρομήΜη καρδιακός θωρακικός πόνος Ψηλαφητή μάζαΟίδημα του προσώπου
Διερευνήσεις	Συχνές	Αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη Υποαλβουμιναιμία

* Αυθόρμητες αναφορές από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία

α Ο υποθυρεοειδισμός περιλαμβάνει τον υποθυρεοειδισμό και τον πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό

Πίνακας 10 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα

Ph+ ALL στη μελέτη PhALLCON – η συχνότητα αναφέρεται με βάση την εμφάνιση των συμβάντων που προέκυψαν κατά τη θεραπεία

Kατηγορία/οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασηςΑνεπιθύμητες ενέργειες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Συχνές	Πνευμονία Επιπεφυκίτιδα ΣηψαιμίαΣηπτική καταπληξία Ουδετεροπενική λοίμωξη
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές	Θρομβοπενία Αναιμία ΟυδετεροπενίαΕμπύρετη ουδετεροπενία Λευκοπενία Λευκοκυττάρωση
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Συχνές	Μυελοκαταστολή Λεμφοπενία ΚυτταροπενίαΑκοκκιοκυτταραιμία
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υποκαλιαιμία Υπεργλυκαιμία ΥπασβεστιαιμίαΥποφωσφαταιμία Υπερουριχαιμία
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Συχνές	Μειωμένη όρεξη Υπερτριγλυκεριδαιμία Υπονατριαιμία Υποαλβουμιναιμία ΥπερχοληστερολαιμίαΔυσλιπιδαιμία Κατακράτηση υγρών
Ψυχιατρικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	ΚεφαλαλγίαΠεριφερική νευροπάθεια ΠαραισθησίαΠεριφερική αισθητική νευροπάθεια

Kατηγορία/οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασηςΑνεπιθύμητες ενέργειες
		Ζάλη
	Συχνές	Υπαισθησία
Διαταραχές του οφθαλμού	Συχνές	Αιμορραγία του επιπεφυκότα
Διαταραχές του οφθαλμού	Όχι συχνές	Απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς
Καρδιακές διαταραχές	Συχνές	Ταχυκαρδία Αίσθημα παλμώνΠερικαρδιακή συλλογή Κολπική μαρμαρυγή Φλεβοκομβική βραδυκαρδία Στηθάγχη
Καρδιακές διαταραχές	Όχι συχνές	Καρδιακή ανεπάρκειαΟξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υπέρταση
	Συχνές	Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωσηΘρόμβωση επιπολής φλέβας Εμβολή
	Όχι συχνές	Περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια Περιφερική αίσθηση ψυχρούΘρόμβωση
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου	Πολύ συχνές	Βήχας
	Συχνές	Δύσπνοια Στοματοφαρυγγικό άλγος Πλευριτική συλλογή ΔυσφωνίαΠνευμονική εμβολή
Γαστρεντερικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Δυσκοιλιότητα Ναυτία Έμετος Στοματίτιδα ΔιάρροιαΚοιλιακό άλγοςΆλγος άνω κοιλιακής χώρας
	Συχνές	Δυσπεψία Διάταση κοιλίαςΚοιλιακή δυσφορία Παγκρεατίτιδα ΓαστρίτιδαΠαγκρεατίτιδα οξεία
	Όχι συχνές	Αιμορραγία στόματος
Ηπατοχολικές διαταραχές	Συχνές	Ηπατοτοξικότητα Υπερχολερυθριναιμία Υπερτρανσαμινασαιμία Τοξική ηπατίτιδα
Ηπατοχολικές διαταραχές	Όχι συχνές	Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακοΝόσημα ήπατος και χοληφόρων Ηπατική κάκωση
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές	Εξάνθημα Ξηρό δέρμα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Συχνές	Κνησμός ΑλωπεκίαΕξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες

Kατηγορία/οργανικό σύστημα	Συχνότητα	Ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασηςΑνεπιθύμητες ενέργειες
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές	Πόνος ράχης Άλγος σε άκροΑρθραλγία Μυαλγία
	Συχνές	Οστικό άλγος ΑυχεναλγίαΜυϊκοί σπασμοί
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Πολύ συχνές	Πυρεξία Κόπωση ΕξασθένισηΠεριφερικό οίδημα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Συχνές	Θωρακικό άλγος Άλγος
Διερευνήσεις	Πολύ συχνές	Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης Αυξημένη λιπάσηΑυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματοςΑυξημένη αμυλάση
	Συχνές	Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος Αυξημένη κρεατινίνη αίματοςΜειωμένο ινωδογόνο αίματος Αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη Αυξημένος αριθμός ουδετερόφιλων Μειωμένη ολική πρωτεΐνη Αυξημένος αριθμός αιμοπεταλίων Αυξημένο εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιοΑυξημένη τροπονίνη Ι
	Όχι συχνές	Μειωμένο κλάσμα εξώθησης
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικώνχειρισμών	Όχι συχνές	Υποσκληρίδιο αιμάτωμα

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αγγειακή απόφραξη (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4)

Σοβαρή αγγειακή απόφραξη έχει εκδηλωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Iclusig, συμπεριλαμβανομένων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων και επεισοδίων φλεβικής θρόμβωσης. Αυτά τα επεισόδια εμφανίστηκαν σε ασθενείς με και χωρίς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων ασθενών ηλικίας 50 ετών ή λιγότερο. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα αρτηριακής απόφραξης ήταν συχνότερα σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ιστορικό ισχαιμίας, υπέρτασης, διαβήτη ή υπερλιπιδαιμίας.

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE (βλ. παράγραφο 5.1), με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 13%, 9% και 11% των ασθενών που έλαβαν Iclusig, αντιστοίχως. Συνολικά ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης εμφανίστηκαν στο 25% των ασθενών που έλαβαν Iclusig στη δοκιμή φάσης 2 PACE και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 20% των ασθενών. Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν πάνω από ένα είδος συμβάντος. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των πρώτων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης

ήταν 351, 611 και 605 ημέρες αντιστοίχως, στη δοκιμή PACE. Αντιδράσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) εμφανίστηκαν στο 6% των ασθενών.

Στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC (βλ. παράγραφο 5.1), με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 77,9 μηνών, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 5,3%, 4,3% και 4,3% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg), αντιστοίχως. Συνολικά, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης εμφανίστηκαν στο 13,8% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg) και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 8,5% των ασθενών (κοόρτη των 45 mg). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των πρώτων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν 473, 356 και 108 ημέρες, αντιστοίχως, στη δοκιμή OPTIC. Από τους 94 ασθενείς στην OPTIC (κοόρτη των

45 mg), 1 ασθενής εμφάνισε αντίδραση φλεβικής θρομβοεμβολής.

Στη δοκιμή φάσης 3 PhALLCON (βλ. παράγραφο 5.1), με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 20,43 μηνών, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 1,2%, 0,6% και 0,6% των ασθενών που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, αντιστοίχως. Συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής εμφανίστηκαν στο 12% των ασθενών που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στη PhALLCON.

Μυελοκαταστολή

Στη μελέτη PACE, η μυελοκαταστολή αναφερόταν συχνά σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών. Η συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας και αναιμίας Βαθμού 3 ή 4 ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL συγκριτικά με ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (βλ.

Πίνακα 11). Μυελοκαταστολή αναφέρθηκε σε ασθενείς με φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές αναφοράς καθώς και σε ασθενείς με προϋπάρχουσες εργαστηριακές μη φυσιολογικές τιμές.

Η διακοπή λόγω μυελοκαταστολής δεν ήταν συχνή (θρομβοπενία 4%, ουδετεροπενία και αναιμία

< 1% έκαστη).

Συμβάντα μυελοκαταστολής αναφέρθηκαν στο 83% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στη PhALLCON, στο 63% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην OPTIC (κοόρτη 45 mg) και στο 60% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην PACE.

Ηπατοτοξικότητα

Συμβάντα ηπατοτοξικότητας εμφανίστηκαν στο 64% των ασθενών που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στη PhALLCON, στο 28% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην OPTIC (κοόρτη 45 mg) και στο 30% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην PACE (βλ. παράγραφο 4.4).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKI. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Βαριές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs, Severe Cutaneous Adverse Reactions)

Βαριές δερματικές αντιδράσεις (όπως σύνδρομο Stevens-Johnson) έχουν αναφερθεί με ορισμένους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να αναφέρουν αμέσως πιθανολογούμενες δερματικές αντιδράσεις, ειδικά εάν συσχετίζονται με φλυκταίνωση, αποφολίδωση, βλεννογονική συμμετοχή ή συστηματικά συμπτώματα.

Πίνακας 11 Συχνότητα εμφάνισης κλινικά σχετικών μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών βαθμού 3/4* σε ≥ 2% ασθενών σε οποιαδήποτε ομάδα νόσου από τη Δοκιμή Φάσης 2 (Ν = 449): ελάχιστη παρακολούθηση 64 μηνών για όλους τους ασθενείς που συνέχιζαν τη θεραπεία

Εργαστηριακή εξέταση	Όλοιοι ασθενείς (N = 449) (%)	ΧΦ-ΧΜΛ (N = 270) (%)	ΕΦ-ΧΜΛ (N = 85)(%)	ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL (N = 94)(%)
Αιματολογικός έλεγχος
Θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος)	40	35	49	46
Ουδετεροπενία (μείωση ANC)	34	23	52	52
Λευκοπενία (μείωση WBC)	25	12	37	53
Αναιμία (μείωση Hgb)	20	8	31	46
Λεμφοπενία	17	10	25	28
Βιοχημικός έλεγχος
Αύξηση λιπάσης	14	14	13	14
Μείωση φωσφόρου	10	10	13	9
Αύξηση γλυκόζης	7	8	13	1
Αύξηση ALT	6	4	8	7
Μείωση νατρίου	5	6	6	2
Αύξηση AST	4	3	5	3
Αύξηση αμυλάσης	4	4	4	3
Μείωση καλίου	2	< 1	6	2
Αύξηση καλίου	2	2	1	3
Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης	2	2	4	2
Χολερυθρίνη	1	< 1	2	1
Μείωση ασβεστίου	1	< 1	2	1
ALT = αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, Hgb = αιμοσφαιρίνη, WBC = αριθμός λευκοκυττάρων.*Αναφέρεται σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο, έκδοση 4.0.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια της μονοθεραπείας με ponatinib σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει αξιολογηθεί σε μια μελέτη ενός σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης, φάσης 1/2, που περιλάμβανε 61 παιδιατρικούς συμμετέχοντες (≥ 1 έως < 18 ετών) με υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές λευχαιμίες, λεμφώματα ή συμπαγείς όγκους (βλ. παράγραφο 5.1). Το παρατηρούμενο προφίλ ασφάλειας της μονοθεραπείας με ponatinib σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά συνεπές με εκείνο που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Μεμονωμένες αναφορές ακούσιας υπερδοσολογίας του Iclusig αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές. Μονές δόσεις των 165 mg και μια εκτιμώμενη δόση 540 mg σε δύο ασθενείς δεν οδήγησαν σε καμία κλινικά σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια. Πολλαπλές δόσεις των 90 mg ημερησίως για 12 ημέρες σε έναν ασθενή προκάλεσαν πνευμονία, συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση, κολπική μαρμαρυγή και ασυμπτωματική, μέτρια περικαρδιακή συλλογή. Η θεραπεία διακόπηκε, οι αντιδράσεις αποκαταστάθηκαν και το Iclusig χορηγήθηκε ξανά σε δόση 45 mg, μία φορά ημερησίως. Σε

περίπτωση υπερδοσολογίας του Iclusig, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να χορηγείται κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - ICLUSIG 30MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA05

Μηχανισμός δράσης

To ponatinib είναι ένας ισχυρός καθολικός αναστολέας της BCR-ABL με δομικά στοιχεία, όπως ένας τριπλός δεσμός άνθρακα-άνθρακα, που επιτρέπουν τη δέσμευση υψηλής συνάφειας στο εγγενές

BCR-ABL και τις μεταλλαγμένες μορφές της κινάσης ABL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το ponatinib αναστέλλει την ενεργότητα της τυροσινικής κινάσης της ABL και της μεταλλαγμένης μορφής T315I της ABL με τιμές IC⁵⁰ της τάξης του 0,4 και του 2,0 nM, αντίστοιχα. Σε κυτταρικές δοκιμασίες, το ponatinib κατόρθωσε να υπερισχύσει της αντοχής στις ουσίες imatinib, dasatinib και nilotinib με μεσολάβηση από τις μεταλλάξεις της περιοχής κινάσης BCR-ABL. Σε προκλινικές μελέτες μεταλλαξιγένεσης, η τιμή 40 nM προσδιορίστηκε ως η συγκέντρωση του ponatinib που είναι επαρκής για να αναστείλει τη βιωσιμότητα των κυττάρων που εκφράζουν όλες τις εξεταζόμενες μεταλλαγμένες μορφές της BCR-ABL σε ποσοστό > 50% (συμπεριλαμβανόμενης της T315I) καθώς και να καταστείλει την εμφάνιση μεταλλαγμένων κλώνων. Σε μια δοκιμασία επιταχυνόμενης μεταλλαξιγένεσης βάσει κυττάρων, δεν ανιχνεύτηκε καμία μετάλλαξη της BCR-ABL η οποία θα μπορούσε να επιφέρει αντοχή στην τιμή συγκέντρωσης 40 nM του ponatinib.

Το ponatinib οδήγησε σε συρρίκνωση όγκου και παρατεταμένη επιβίωση στα ποντίκια που έφεραν όγκους που εξέφραζαν την εγγενή μορφή της BCR-ABL ή τη μεταλλαγμένη μορφή T315I της BCR-ABL.

Σε δόσεις των 30 mg ή περισσότερο, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του ponatinib στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση συνήθως υπερβαίνουν τα 21 ng/ml (40 nM). Σε δόσεις των 15 mg ή περισσότερο, 32 από τους 34 ασθενείς (94%) έδειξαν μείωση κατά ≥ 50% της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης που μοιάζει με CRK (CRKL), ενός βιολογικού δείκτη της αναστολής της BCR-ABL, σε μονοπύρηνα κύτταρα στο περιφερικό αίμα.

Το ponatinib αναστέλλει την ενεργότητα άλλων κλινικά σχετικών κινασών με τιμές IC⁵⁰ κάτω από 20 nM και έχει επιδείξει κυτταρική ενεργότητα έναντι των RET, FLT3 και KIT και των μελών των οικογενειών κινάσης, FGFR, PDGFR και VEGFR.

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Η πιθανότητα παράτασης του διαστήματος QT με το Iclusig αξιολογήθηκε σε 39 ασθενείς με λευχαιμία οι οποίοι λάμβαναν 30 mg, 45 mg ή 60 mg Iclusig άπαξ ημερησίως. Τρία διαδοχικά ΗΚΓ συλλέχθηκαν στην αρχική επίσκεψη αναφοράς και σε σταθερή κατάσταση για να εκτιμηθεί η επίδραση του ponatinib στα διαστήματα QT. Στη μελέτη δεν ανιχνεύτηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στο μέσο διάστημα QTc (δηλαδή, > 20 ms) από τις αρχικές τιμές αναφοράς. Επιπλέον, τα μοντέλα φαρμακοκινητικής-φαρμακοδυναμικής δεν έδειξαν καμία σχέση έκθεσης-επίδρασης, με εκτιμώμενη μέση αλλαγή του QTcF –6,4 ms (ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης –0,9 ms) σε C^max για την ομάδα των 60 mg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL που έχουν ήδη λάβει άλλους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKI) ή που έχουν τη μετάλλαξη T315I

Δοκιμή PACE

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα τυροσινικής κινάσης (TKI) εκτιμήθηκαν σε μια διεθνή, πολυκεντρική δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης, μίας ομάδας. Όλοι

οι ασθενείς λάμβαναν 45 mg Iclusig άπαξ ημερησίως με την πιθανότητα αποκλιμάκωσης της δόσης και διακοπής της δόσης ύστερα από συνέχιση και επανααποκλιμάκωση των δόσεων. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μία από έξι κοόρτες ανάλογα με τη φάση της νόσου (ΧΦ-ΧΜΛ, ΕΦ-ΧΜΛ, ή

ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL), την αντοχή ή τη δυσανεξία (R/I) στο dasatinib ή το nilotinib και την παρουσία μετάλλαξης σε T315I.

Ως αντοχή στην ΧΦ-ΧΜΛ ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (έως 3 μήνες), ελάχιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 6 μήνες) ή μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 12 μήνες) στη διάρκεια της θεραπείας με dasatinib ή nilotinib. Οι ασθενείς με

ΧΦ-ΧΜΛ που εμφάνισαν απώλεια ανταπόκρισης ή ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης κατά την απουσία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης ή εξέλιξη σε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ οποιαδήποτε στιγμή κατά τη θεραπεία με dasatinib ή nilotinib θεωρήθηκαν επίσης ανεκτικοί. Ως αντοχή στην ΕΦ-ΧΜΛ και την ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί είτε μείζων αιματολογική ανταπόκριση (ΕΦ-ΧΜΛ έως 3 μήνες, ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL έως 1 μήνα), η απουσία μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης (οποιαδήποτε στιγμή) ή η ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης με απουσία μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης κατά τη θεραπεία με dasatinib ή nilotinib.

Ως δυσανεξία ορίστηκε η διακοπή της θεραπείας με dasatinib ή nilotinib λόγω τοξικότητας παρά τη βέλτιστη διαχείριση, απουσία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης για ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ ή μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης για ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ ή Ph+ ALL.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στην ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (Major Cytogenetic Response Rate, MCyR), που περιελάμβανε την πλήρη και τη μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση (Complete and Partial Cytogenetic Responses, CCyR και PCyR) έως τους 12 μήνες. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (Complete Hematologic Response, CHR) και η μείζων μοριακή ανταπόκριση (Major Molecular Response, MMR).

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στην ΕΦ-ΧΜΛ και την ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η μείζων αιματολογική ανταπόκριση (MaHR), που ορίζεται είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) είτε ως απουσία ενδείξεων λευχαιμίας (NEL). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ΕΦ-ΧΜΛ και τη ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η MCyR και η MMR.

Για όλους τους ασθενείς, πρόσθετα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν: η επιβεβαιωμένη MCyR, ο χρόνος έως την ανταπόκριση, η διάρκεια ανταπόκρισης, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση. Επίσης, διεξάχθηκαν post-hoc αναλύσεις για την αξιολόγηση της σχέσης των βραχυπρόθεσμων εκβάσεων κυτταρογενετικής (MCyR) και μοριακής (MMR) ανταπόκρισης με τις μακροπρόθεσμες εκβάσεις για τις PFS και OS, τη διατήρηση της ανταπόκρισης (MCyR και MMR) μετά από μειώσεις της δόσης και τις PFS και OS ανά κατάσταση επεισοδίου αρτηριακής απόφραξης.

Στη δοκιμή εντάχθηκαν 449 ασθενείς από τους οποίους 444 ήταν κατάλληλοι για ανάλυση:

267 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n = 203, Κοόρτη T315I: n = 64), 83 ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n = 65, Κοόρτη T315I: n = 18), 62 ασθενείς με ΒΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I : n = 38, Κοόρτη T315I : n = 24) και 32 ασθενείς Ph+ ALL (Κοόρτη R/I: n = 10, Κοόρτη T315I: n = 22). Προηγούμενη MCyR ή καλύτερη ανταπόκριση (MCyR, MMR ή CMR) στο dasatinib ή το nilotinib επιτεύχθηκε μόνο στο 26% των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ ενώ προηγούμενη MaHR ή καλύτερη ανταπόκριση (MaHR, MCyR, MMR ή CMR) επιτεύχθηκε μόνο στο 21% και το 24% των ασθενών με ΕΦ-ΧΜΛ και

ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ALL, αντίστοιχα. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά αναφοράς περιγράφονται παρακάτω στον Πίνακα 12.

Πίνακας 12 Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της νόσου για τη δοκιμή PACE

Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την εισαγωγή	Συνολικός πληθυσμός ασφάλειαςN = 449
Ηλικία
Διάμεση, έτη (εύρος)	59 (18 - 94)
Φύλο, n (%)
Άντρες	238 (53%)
Φυλή, n (%)
Ασιατική	59 (13%)
Μαύρη/Αφρικανική Αμερικανική	25 (6%)
Λευκή	352 (78%)
Άλλη	13 (3%)
Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG, n (%)
ECOG = 0 ή 1	414 (92%)
Ιστορικό νόσου
Διάμεσος χρόνος από διάγνωση έως πρώτη δόση, έτη (εύρος)	6,09 (0,33 – 28,47)
Αντοχή σε προηγούμενη θεραπεία με TKI ^α*, n (%)	374 (88%)
Προηγούμενη θεραπεία με TKI – αριθμός θεραπευτικών σχημάτων, n (%)
1	32 (7%)
2	155 (35%)
≥ 3	262 (58%)
Μετάλλαξη BCR-ABL που ανιχνεύτηκε κατά την εισαγωγή,n (%)^β
Καμία	198 (44%)
1	192 (43%)
≥ 2	54 (12%)
Συννοσηρότητες
Υπέρταση	159 (35%)
Διαβήτης	57 (13%)
Υπερχοληστερολαιμία	100 (22%)
Ιστορικό ισχαιμικής καρδιακής νόσου	67 (15%)
α* από τους 427 ασθενείς που ανέφεραν προηγούμενη θεραπεία TKI με dasatinib ή nilotinibβ από τους ασθενείς με μία ή περισσότερες εντοπισθείσες κατά την εισαγωγή στη μελέτη μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL. Εντοπίστηκαν 37 μοναδικές μεταλλάξεις

Γενικά, το 55% των ασθενών εμφάνισε μία ή περισσότερες μεταλλάξεις της BCR-ABL στην περιοχή της κινάσης κατά την εισαγωγή και οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι εξής: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) και F359V (4%). Στο 67% των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ στην κοόρτη R/I, δεν παρατηρήθηκε καμία μετάλλαξη κατά την εισαγωγή στη μελέτη.

Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 13, στον Πίνακα 14

και στον Πίνακα 15.

Πίνακας 13 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς και δυσανεκτικούς ασθενείς με ΧΜΛ χρόνιας φάσης

	Συνολικά (N = 267)	Ανθεκτικοί ή Δυσανεκτικοί
	Συνολικά (N = 267)	Κοόρτη R/I(N = 203)	ΚοόρτηT315I (N = 64)
Κυτταρογενετική ανταπόκριση
Μείζων (MCyR) ^α%(95% CI)	55%(49-62)	51%(44-58)	70%(58-81)
Πλήρης (CCyR)%(95% CI)	46%(40-52)	40%(33-47)	66%(53-77)
Μείζων Μοριακή Ανταπόκριση β%(95% CI)	40%(35-47)	35%(28-42)	58%(45-70)
α Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις Κοόρτες ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (MCyR), που συνδυάζει την πλήρη (κανένα ανιχνεύσιμο κύτταρο Ph+) και τη μερική (1% έως 35% κύτταρα Ph+) κυτταρογενετική ανταπόκριση.β Μετρήθηκε στο περιφερικό αίμα. Ορίζεται ως λόγος ≤ 0,1% της BCR-ABL προς τα μεταγραφήματα της ABL στη Διεθνή Κλίμακα (IS) [δηλαδή, ≤ 0,1% BCR-ABLIS. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν μεταγράφημα b2a2/b3a2 (p210)] στο περιφερικό αίμα, που μετρήθηκε με την ποσοτική μέθοδο ανάστροφης τρανσκριπτάσης – αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (qRT PCR).Καταληκτική ημερομηνία βάσης δεδομένων 06 Φεβρουαρίου 2017.

Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν λιγότερους προηγούμενους TKI πέτυχαν υψηλότερη κυτταρογενετική, αιματολογική και μοριακή ανταπόκριση. Από τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν προηγουμένως έναν, δύο, τρεις ή τέσσερις προηγούμενους TKI, το 75% (12/16), το 68% (66/97), το 44% (63/142) και 58% (7/12) πέτυχε MCyR ενώ λάμβανε Iclusig, αντίστοιχα. Η διάμεση ένταση δόσης ήταν 28 mg/ημέρα ή ποσοστό 63% της αναμενόμενης δόσης των 45 mg.

Από τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ χωρίς καμία μετάλλαξη κατά την εισαγωγή, το 49% (66/136) πέτυχε MCyR.

Για κάθε μετάλλαξη της BCR-ABL που ανιχνεύτηκε σε περισσότερους από έναν ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ κατά την εισαγωγή, επιτεύχθηκε MCyR μετά τη θεραπεία με Iclusig.

Σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR, ο διάμεσος χρόνος έως την MCyR ήταν 2,8 μήνες (εύρος: 1,6 έως 11,3 μήνες) και σε ασθενείς που πέτυχαν MMR, ο διάμεσος χρόνος έως την MMR ήταν 5,5 μήνες (εύρος: 1,8 έως 55,5 μήνες). Κατά το χρόνο της επικαιροποιημένης αναφοράς με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών για όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς, οι διάμεσες διάρκειες των MCyR και MMR δεν είχαν ακόμη επιτευχθεί. Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier, το 82% (95% CI: [74%–88%]) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 32,2 μήνες) που πέτυχαν MCyR προβλέπεται ότι θα διατηρήσουν αυτήν την ανταπόκριση έως τους 48 μήνες και το 61% (95% CI: [51%–70%]) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MMR προβλέπεται ότι θα διατηρήσουν αυτήν την ανταπόκριση έως τους 36 μήνες. Η πιθανότητα όλων των ασθενών με

ΧΦ-ΧΜΛ να διατηρήσουν την MCyR και την MMR δεν μεταβλήθηκε περαιτέρω, όταν η ανάλυση επεκτάθηκε σε 5 έτη.

Με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, το 3,4% (9/267) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ παρουσίασαν μετατροπή της νόσου τους σε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ.

Για τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ συνολικά (N = 267), καθώς και για τους ασθενείς της ΧΦ-ΧΜΛ R/I Κοόρτης Α (N = 203) και τους ασθενείς της T315I Κοόρτης B (N = 64), η διάμεση OS δεν έχει ακόμα

επιτευχθεί. Για τη συνολική ομάδα νόσου ΧΦ-ΧΜΛ, η πιθανότητα επιβίωσης στα 2, 3, 4 και 5 έτη εκτιμάται ίση με 86,0%, 81,2%, 76,9%, και 73,3%, αντίστοιχα, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1- Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΧΦ-ΧΜΛ (πληθυσμός που έλαβε θεραπεία)

Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR ή MMR ανταπόκριση εντός του πρώτου χρόνου θεραπείας είχαν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και συνολική επιβίωση (OS) σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν πέτυχαν τους στόχους της θεραπείας. Η επίτευξη MCyR στο χρονικό σημείο αναφοράς των 3 μηνών συσχετίζονταν έντονα και στατιστικά σημαντικά με τις PFS και OS (p< 0,0001 και p = 0,0006, αντίστοιχα). Επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα για τη συσχέτιση των PFS και OS με την MCyR στο χρονικό σημείο αναφοράς των 12 μηνών (p = < 0,0001 και p = 0,0012, αντίστοιχα).

Πίνακας 14 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς ή δυσανεκτικούς ασθενείς με ΧΜΛ προχωρημένης φάσης

	ΧΜΛ Επιταχυνόμενης Φάσης			ΧΜΛ Βλαστικής Φάσης
	Συνολικά (N = 83)	Ανθεκτικοί ή Δυσανεκτικοί		Συνολικά (N = 62)	Ανθεκτικοί ή Δυσανεκτικοί
	Συνολικά (N = 83)	Κοόρτη R/I(N = 65)	Κοόρτη T315I (N = 18)	Συνολικά (N = 62)	Κοόρτη R/I(N = 38)	Κοόρτη T315I (N = 24)
Ποσοστό αιματολογικήςανταπόκρισης
Μείζων^α (MaHR)
%	57%	57%	56%	31%	32%	29%
(95% CI)	(45-68)	(44-69)	(31-79)	(20–44)	(18–49)	(13–51)
Πλήρης^β (CHR)
%	51%	49%	56%	21%	24%	17%
(95% CI)	(39-62)	(37-62)	(31-79)	(12-33)	(11-40)	(5-37)
Μείζων Κυτταρογενετική
Ανταπόκρισηγ
%	39%	34%	56%	23%	18%	29%
(95% CI)	(28-50)	(23-47)	(31-79)	(13-35)	(8-34)	(13-51)
α Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις Κοόρτες ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η μείζων αιματολογική ανταπόκριση (MaHR), που συνδυάζει την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση και απουσία ενδείξεων λευχαιμίας. β CHR: WBC ≤ ULN ιδρύματος, ANC ≥ 1.000/mm3, αιμοπετάλια ≥ 100.000/mm3, χωρίς βλάστες ή προμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βλάστες μυελού των οστών ≤ 5%, < 5% μυελοκύτταρα συν μεταμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βασεόφιλα < 5% στο περιφερικό αίμα, όχι εξωμυελική συμμετοχή (συμπεριλαμβανομένης καμίας ηπατομεγαλίας ή σπληνομεγαλίας).γ Η MCyR συνδυάζει τόσο την πλήρη (χωρίς ανιχνεύσιμα κύτταρα Ph+) όσο και τη μερική (1% έως 35% κύτταρα Ph+) κυτταρογενετική ανταπόκριση.Καταληκτική ημερομηνία βάσης δεδομένων 06 Φεβρουαρίου 2017.

Η διάμεση ένταση της δόσης ήταν 32 mg/ημέρα στους ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ.

Πίνακας 15 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς ή δυσανεκτικούς ασθενείς Ph+ ALL

	Συνολικά (N = 32)	Ανθεκτικοί ή Δυσανεκτικοί
	Συνολικά (N = 32)	Κοόρτη R/I(N = 10)	Κοόρτη T315I (N = 22)
Ποσοστό αιματολογικήςανταπόκρισης
Μείζων^α (MaHR)%(95% CI)	41%(24-59)	50%(19-81)	36%(17-59)
Πλήρης^β (CHR)%(95% CI)	34%(19-53)	40%(12-74)	32%(14-55)
Μείζων Κυτταρογενετική Ανταπόκρισηγ%(95% CI)	47%(29-65)	60%(26-88)	41%(21-64)
α Το κύριο καταληκτικό σημείο για τις Κοόρτες ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η μείζων αιματολογική ανταπόκριση (MaHR), που συνδυάζει την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση και απουσία ενδείξεων λευχαιμίας. β CHR: WBC ≤ ULN ιδρύματος, ANC ≥ 1.000/mm3, αιμοπετάλια ≥ 100.000/mm3, χωρίς βλάστες ή προμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βλάστες μυελού των οστών ≤ 5%, < 5% μυελοκύτταρα συν μεταμυελοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, βασεόφιλα < 5% στο περιφερικό αίμα, όχι εξωμυελική συμμετοχή (συμπεριλαμβανομένης καμίας ηπατομεγαλίας ή σπληνομεγαλίας).γ Η MCyR συνδυάζει τόσο την πλήρη (χωρίς ανιχνεύσιμα κύτταρα Ph+) όσο και τη μερική (1% έως 35%κύτταρα Ph+) κυτταρογενετική ανταπόκριση.Καταληκτική ημερομηνία βάσης δεδομένων 06 Φεβρουαρίου 2017

Η διάμεση ένταση της δόσης ήταν 44 mg/ημέρα στους ασθενείς με ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL.

Ο διάμεσος χρόνος έως την MaHR σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ και Ph+ ALL ήταν 0,7 μήνες (εύρος: 0,4 έως 5,8 μήνες), 1,0 μήνας (εύρος 0,4 έως 3,7 μήνες) και 0,7 μήνες (εύρος: 0,4 έως

5,5 μήνες) αντίστοιχα. Κατά το χρόνο της επικαιροποιημένης αναφοράς με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών για όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς, η διάμεση διάρκεια της MaHR για ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 19,4 μήνες), ΒΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 2,9 μήνες) και Ph+ ALL (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 2,7 μήνες) εκτιμήθηκε ότι ήταν 12,9 μήνες (εύρος: 1,2 έως 68,4 μήνες), 6,0 μήνες (εύρος: 1,8 έως 59,6 μήνες) και 3,2 μήνες (εύρος:

1,8 έως 12,8 μήνες), αντίστοιχα.

Για όλους τους ασθενείς στη δοκιμή φάσης 2 PACE, η σχέση έντασης της δόσης-ασφάλειας υπέδειξε ότι υπάρχει σημαντική αύξηση των ανεπιθύμητων συμβάντων βαθμού ≥ 3 (καρδιακή ανεπάρκεια, αρτηριακή θρόμβωση, υπέρταση, θρομβοπενία, παγκρεατίτιδα, ουδετεροπενία, εξάνθημα, αύξηση ALT, αύξηση AST, αύξηση λιπάσης, μυελοκαταστολή, αρθραλγία) άνω του δοσολογικού εύρους των 15 έως 45 mg μία φορά ημερησίως.

Η ανάλυση της σχέσης έντασης της δόσης-ασφάλειας στη δοκιμή φάσης 2 PACE οδήγησε στο συμπέρασμα ότι μετά από προσαρμογή των συμμεταβλητών, η συνολική ένταση της δόσης σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με αυξημένο κίνδυνο αρτηριακής απόφραξης, με λόγο πιθανοτήτων περίπου ίσο με 1,6 για κάθε αύξηση των 15 mg. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της ανάλυσης λογιστικής παλινδρόμησης των δεδομένων από ασθενείς της δοκιμής φάσης 1, υποδεικνύουν την ύπαρξη σχέσης ανάμεσα στη συστημική έκθεση (AUC) και την εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής θρόμβωσης.

Αναμένεται συνεπώς ότι η μείωση της δόσης θα επιφέρει μείωση του κινδύνου εμφάνισης επεισοδίων αγγειακής απόφραξης. Ωστόσο, η ανάλυση υπέδειξε ότι μπορεί να επέλθει «μεταφορά» των υψηλότερων δόσεων, ώστε να χρειαστεί να περάσουν αρκετοί μήνες προτού η μείωση του κινδύνου λόγω της μειωμένης δόσης γίνει αντιληπτή. Άλλες συμμεταβλητές που υποδεικνύουν την ύπαρξη στατιστικά σημαντικής σχέσης με την εμφάνιση επεισοδίων αγγειακής απόφραξης σε αυτή την ανάλυση είναι το ιατρικό ιστορικό ισχαιμίας και η ηλικία.

Μείωση της δόσης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE, συστήθηκε μείωση των δόσεων μετά από την εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων. Σε αυτήν τη δοκιμή ενσωματώθηκαν πρόσθετες συστάσεις για την προοπτική μείωση της δόσης σε όλους τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ με απουσία ανεπιθύμητων συμβάντων, με στόχο τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης επεισοδίων αγγειακής απόφραξης.

Με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 48 μηνών και περίπου 2 χρόνια μετά τη σύσταση για προοπτική μείωση της δόσης, συνέχιζαν ακόμα 110 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ. Για την πλειοψηφία αυτών των ασθενών που συνέχιζαν (82/110 ασθενείς, 75%) αναφέρθηκε ότι λάμβαναν 15 mg στην τελευταία δόση, ενώ 24/110 ασθενείς (22%) λάμβαναν 30 mg και 4/110 (4%) λάμβαναν 45 mg. Κατά τον χρόνο εκκίνησης του κλεισίματος της μελέτης (ελάχιστη παρακολούθηση 64 μηνών και περισσότερα από

3 έτη μετά τη σύσταση για προοπτική μείωση της δόσης), 99 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ συνέχιζαν και 77 (78%) από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν 15 mg ως την τελευταία τους δόση στη μελέτη.

Ασφάλεια

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE, 86 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR στη δόση των 45 mg, και 45 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR μετά από μείωση της δόσης στα 30 mg, κυρίως για λόγους εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων.

Επεισόδια αγγειακής απόφραξης εμφανίστηκαν σε 44 από τους 131 αυτούς ασθενείς. Τα περισσότερα από αυτά τα περιστατικά εμφανίστηκαν στη δόση κατά την οποία ο ασθενής πέτυχε MCyR, ενώ λιγότερα περιστατικά εμφανίστηκαν μετά από μείωση της δόσης.

Πίνακας 16 Πρώτα ανεπιθύμητα συμβάντα αγγειακής απόφραξης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR στα 45 mg ή στα 30 mg (εξαγωγή δεδομένων 7 Απριλίου 2014)

	Πιο πρόσφατη δόση κατά την εμφάνιση του πρώτου επεισοδίου αγγειακής απόφραξης
	45 mg	30 mg	15 mg
Επίτευξη MCyR στα 45 mg (N = 86)	19	6	0
Επίτευξη MCyR στα 30 mg (N = 45)	1	13	5

Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των πρώτων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν 351, 611, και 605 ημέρες, αντίστοιχα. Μετά από προσαρμογή για την έκθεση, η συχνότητα εμφάνισης πρώτων επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν υψηλότερη τα πρώτα δύο χρόνια παρακολούθησης και μειώνονταν με μειούμενη ένταση ημερήσιας δόσης (μετά από σύσταση για προοπτική μείωσης της δόσης). Σε αυτόν τον κίνδυνο αρτηριακής απόφραξης ενδέχεται να συμβάλλουν επίσης και παράγοντες άλλοι από τη δόση.

Αποτελεσματικότητα

Διατίθενται δεδομένα για τη δοκιμή φάσης 2 PACE σχετικά με τη διατήρηση της ανταπόκρισης (MCyR και MMR) για όλους τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που υπέστησαν μείωση της δόσης για οποιαδήποτε αιτία. Ο Πίνακας 17 περιλαμβάνει αυτά τα δεδομένα για τους ασθενείς που πέτυχαν MCyR και MMR στα 45 mg. Παρόμοια δεδομένα διατίθενται για τους ασθενείς που πέτυχαν MCyR και MMR στα 30 mg.

Η πλειονότητα των ασθενών που υπέστησαν μείωση της δόσης διατήρησαν την ανταπόκριση (MCyR και MMR) κατά τη διάρκεια της επί του παρόντος διαθέσιμης παρακολούθησης. Ένα ποσοστό ασθενών δεν υπέστη μείωση της δόσης, βάσει της ατομικής αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου.

Πίνακας 17 Διατήρηση της ανταπόκρισης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR ή MMR στα 45 mg (εξαγωγή δεδομένων 6 Φεβρουαρίου 2017)

	Επίτευξη MCyR στα 45 mg (N = 86)		Επίτευξη MMR στα 45 mg (N = 63)
	Αριθμός ασθενών	Διατήρηση MCyR	Αριθμός ασθενών	ΔιατήρησηMMR
Καμία μείωση της δόσης	19	13 (68%)	18	11 (61%)
Μείωση της δόσης μόνο στα30 mg	15	13 (87%)	5	3 (60%)
Μείωση στα 30 mg ≥ 3 μήνες	12	10 (83%)	3	2 (67%)
Μείωση στα 30 mg ≥ 6 μήνες	11	9 (82%)	3	2 (67%)
Μείωση στα 30 mg≥ 12 μήνες	8	7 (88%)	3	2 (67%)
Μείωση στα 30 mg≥ 18 μήνες	7	6 (86%)	2	2 (100%)
Μείωση στα 30 mg≥ 24 μήνες	6	6 (100%)	2	2 (100%)
Μείωση στα 30 mg≥ 36 μήνες	1	1 (100%)	--	--
Οποιαδήποτε μείωση της δόσης στα 15 mg	52	51 (98%)	40	36 (90%)
Μείωση στα 15 mg ≥ 3 μήνες	49	49 (100%)	39	36 (92%)
Μείωση στα 15 mg ≥ 6 μήνες	47	47 (100%)	37	35 (95%)
Μείωση στα 15 mg≥ 12 μήνες	44	44 (100%)	34	33 (97%)
Μείωση στα 15 mg≥ 18 μήνες	38	38 (100%)	29	29 (100%)
Μείωση στα 15 mg≥ 24 μήνες	32	32 (100%)	23	23 (100%)
Μείωση στα 15 mg≥ 36 μήνες	8	8 (100%)	4	4 (100%)

Η αντιλευχαιμική ενεργότητα του Iclusig εκτιμήθηκε επίσης σε μια μελέτη κλιμάκωσης δόσης φάσης 1 που περιλάμβανε 65 ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL. Η μελέτη έχει ολοκληρωθεί. Από τους

43 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, 31 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 55,5 μήνες (εύρος από 1,7 έως 91,4 μήνες). Κατά το χρόνο της αναφοράς, 25 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν σε MCyR (η διάμεση διάρκεια MCyR δεν είχε επιτευχθεί).

Τυχαιοποιημένη Δοκιμή aνοιχτής επισήμανσης Φάσης 2 OPTIC

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig αξιολογήθηκαν στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC, μια δοκιμή βελτιστοποίησης της δόσης. Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν ΧΦ-ΧΜΛ, των οποίων η νόσος θεωρήθηκε ανθεκτική σε τουλάχιστον 2 προηγούμενους αναστολείς της κινάσης ή έχουν τη μετάλλαξη T315I. Ως αντοχή στη ΧΦ-ΧΜΛ κατά τη λήψη προηγούμενου αναστολέα της κινάσης ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (έως 3 μήνες), ελάχιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 6 μήνες) ή μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 12 μήνες), ή ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL1 ή νέα κλωνική εξέλιξη. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν > 1% BCR-ABL1^IS (μέσω αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο) κατά την ένταξη στη δοκιμή. Οι ασθενείς έλαβαν μία από τις τρεις αρχικές δόσεις: 45 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως, 30 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως ή 15 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς που έλαβαν την αρχική δόση των 45 mg ή 30 mg είχαν υποχρεωτική μείωση της δόσης στα 15 mg άπαξ ημερησίως μετά από την επίτευξη ≤ 1% BCR-ABL1^IS. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν μια μοριακή ανταπόκριση βάσει της επίτευξης του ≤ 1% BCR-ABL1^IS στους 12 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έφτασαν στο χρονικό σημείο (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) των 12 μηνών με το κύριο καταληκτικό σημείο ανάλυσης δεδομένων. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για την κοόρτη των 45 mg (N = 94) ήταν

77,9 μήνες (95% CI: 72,4, 84,0). Μόνο τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη συνιστώμενη

αρχική δόση των 45 mg περιγράφονται παρακάτω. Συνολικά 282 ασθενείς έλαβαν Iclusig: 94 έλαβαν αρχική δόση 45 mg, 94 έλαβαν αρχική δόση 30 mg και 94 έλαβαν αρχική δόση 15 mg. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης περιγράφονται στον Πίνακα 18 για ασθενείς που έλαβαν αρχική δόση 45 mg.

Πίνακας 18 Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου για τη δοκιμή OPTIC

Χαρακτηριστικά ασθενούς κατά την ένταξη	Iclusig45 mg → 15 mg(N = 94)
Ηλικία
Διάμεση ηλικία (εύρος)	46 (19 έως 81)
Φύλο, n (%)
Άρρεν	50 (53 %)
Φυλή, n (%)
Λευκός/ή	73 (78%)
Ασιάτης/ισσα	16 (17%)
Άλλο/Άγνωστο	4 (4%)
Μαύρος/η ή Αφροαμερικανός/ή	1 (1%)
Κατάσταση Απόδοσης ECOG, n (%)
ECOG 0 ή 1	93 (99%)
Ιστορικό Νόσου
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση έως την πρώτη δόση, έτη (εύρος)	5,5 (1 έως 21)
Αντοχή σε προηγούμενο αναστολέα της κινάσης, n (%)	92 (98%)
Παρουσία μίας ή περισσοτέρων μεταλλάξεων στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL, n (%)	41 (44%)
Αριθμός προηγούμενων αναστολέων κινάσης, n (%)
1	1 (1%)
2	43 (46%)
≥3	50 (53%)
Μετάλλαξη T315I στην αρχική επίσκεψη αναφοράς	25 (27%)
Συννοσηρότητες
Υπέρταση	29 (31%)
Διαβήτης	5 (5%)
Υπερχοληστερολαιμία	3 (3%)
Ιστορικό ισχαιμικής καρδιακής νόσου	3 (3%)

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 19.

Το κύριο καταληκτικό σημείο επιτεύχθηκε σε ασθενείς που έλαβαν αρχική δόση 45 mg.

Συνολικά, το 44% των ασθενών είχαν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL, κατά την ένταξη στη μελέτη, με την πιο συχνή να είναι η T315I (27%). Η ανάλυση υποομάδων ασθενών, βάσει της αρχικής κατάστασης της μετάλλαξης T315I, εμφάνισε παρόμοιες τιμές ≤ 1% BCR-ABL1^IS στους 2 μήνες σε ασθενείς με και χωρίς T315I T315I (βλ. Πίνακα 19 παρακάτω). Δεν εντοπίστηκαν μεταλλάξεις κατά την ένταξη στη μελέτη για το 54% των ασθενών που έλαβαν την αρχική δόση των 45 mg.

Με διάμεση παρακολούθηση 6,5 ετών στους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, η αναλογία ασθενών που εμφάνισαν μετατροπή της νόσου τους σε είτε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ ήταν 11,7% και 3,2% αντιστοίχως.

Πίνακας 19 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν Iclusig με αρχική δόση 45 mg στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC

	Iclusig45 mg → 15 mg (N = 93)(α)
Μοριακή ανταπόκριση στους 12 μήνες(β)
Συνολικά ≤ 1% BCR-ABL1^IS Ποσοστό% (n/N) (98,3% CI)^(γ)	44% (41/93)(32%, 57%)
Ασθενείς με μετάλλαξη T315I% (n/N) (95% CI)	44% (11/25)(24%, 65%)
Ασθενείς χωρίς μετάλλαξη T315I% (n/N) (95% CI)	44% (29/66)^(δ)(32%, 57%)
Κυτταρογενετική Ανταπόκριση στους 12 μήνες
Μείζων (MCyR)^(ε)% (n/N) (95% CI)	48% (44/91)^(στ)(38%, 59%)
Ασθενείς με μετάλλαξη T315I% (n/N) (95% CI)	52% (13/25)(31%, 72%)
Ασθενείς χωρίς μετάλλαξη T315I% (n/N) (95% CI)	46% (30/65)^(ζ)(34%, 59%)

(α) Ως πληθυσμός ITT (N = 93) ορίζονται οι ασθενείς που είχαν μεταγραφήματα b2a2/b3a2 BCR ABL1.

(β) Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ποσοστό ≤ 1% BCR-ABL1IS στους 12 μήνες. Ορίζεται ως ποσοστό ≤ 1% BCR ABL προς μεταγραφήματα ABL στη Διεθνή Κλίμακα (IS) [(δηλ., ≤ 1% BCR-ABLIS, οι ασθενείς πρέπει να έχουν το μεταγράφημα b2a2/b3a2 (p210)], σε περιφερικό αίμα που μετρήθηκε από ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης της ανεστραμμένης τρανσκριπτάσης (qRT PCR).

(γ) Το 98,3% CI υπολογίζεται με τη χρήση της μεθόδου ακριβούς διωνυμικής κατανομής (Clopper-Pearson).

(δ) Από τους 93 ασθενείς, δύο ασθενείς δεν έλαβαν αξιολόγηση μεταλλάξεων στην αρχική επίσκεψη και αποκλείστηκαν από την ανάλυση ανταπόκρισης ανά μετάλλαξη.

(ε) Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν MCyR στους 12 μήνες που συνδυάζει δύο πλήρεις (χωρίς ανιχνεύσιμα κύτταρα Ph+) και μερικές (1% έως 35% κύτταρα Ph+ σε τουλάχιστον 20 μεταφάσεις) κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις.

(στ) Η ανάλυση βασίζεται στον κυτταρογενετικό πληθυσμό ITT (N = 91), που ορίζεται ως οι ασθενείς που έλαβαν κυτταρογενετική αξιολόγηση κατά την αρχική επίσκεψη με τουλάχιστον 20 εξετασμένες μεταφάσεις. Ένας ασθενής που είχε πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση στην αρχική επίσκεψη αποκλείστηκε από την ανάλυση.

(ζ) Από τους 91 ασθενείς, ένας ασθενής δεν έλαβε αξιολόγηση μεταλλάξεων στην αρχική επίσκεψη και αποκλείστηκε από την ανάλυση ανταπόκρισης ανά μετάλλαξη.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλαμβάνουν την πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR) στους 12 μήνες, τη μείζονα μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 και

24 μήνες, την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση στους 3 μήνες, τον χρόνο ανταπόκρισης, τη διάρκεια ανταπόκρισης, τη συντήρηση της ανταπόκρισης, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Η επιπρόσθετη αξιολόγηση περιλάμβανε τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης σε κάθε επίσκεψη ασθενούς, σε διαστήματα 3 μηνών για 36 μήνες, βάσει της επίτευξης

≤ 1% BCR-ABL1^IS.

Στους 12 μήνες, 34% (32/93) και 17% (16/93) των ασθενών πέτυχαν CCyR και MMR, αντιστοίχως. Στους 24 μήνες, 34% (18/75) των ασθενών πέτυχαν MMR. Η διάμεση διάρκεια της MMR δεν είχε επιτευχθεί σε αυτό το χρονικό σημείο.
Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με ponatinib ήταν 31 μήνες.
Από τους 45 ασθενείς που έλαβαν μείωση της δόσης από 45 mg σε 15 mg μετά την επίτευξη

≤ 1% BCR-ABL1^IS, 25 ασθενείς (55,6%) διατήρησαν την ανταπόκρισή τους στη μειωμένη δόση για τουλάχιστον ένα έτος. Από αυτούς τους 25 ασθενείς, 16 ασθενείς (64%) διατήρησαν την

ανταπόκρισή τους στα 15 mg για περισσότερο από 60 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (MR2) δεν επιτεύχθηκε. Οι πιθανότητες συντήρησης της MR2 στους 60 μήνες ήταν 68,8% (95% CI, 53,9, 79,8).
Τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης (≤ 1% BCR-ABL^IS) έως τους 60 μήνες ήταν 64,0% (95% CI, 42,5, 82,0) στους ασθενείς με τη μετάλλαξη T315I και 59,1% (95% CI, 46,3, 71,0) στους ασθενείς χωρίς τη μετάλλαξη T315I.
Τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης (≤ 1% BCR-ABL1^IS) στους 12 μήνες ήταν μικρότερα στους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με ≤ 2 προηγούμενους TKI, σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν λάβει ≥ 3 προηγούμενους TKI (40% έναντι 48%), αντιστοίχως).

Ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL

Δοκιμή PhALLCON

Η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασης, ακολουθούμενη από συνέχιση της θεραπείας με Iclusig ως μονοθεραπείας, αξιολογήθηκε στη PhALLCON, μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία, πολυκεντρική δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης.

Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την ηλικία κατά τη στιγμή της θεραπείας επαγωγής (18 έως < 45 ετών, ≥ 45 έως < 60 ετών και

≥ 60 ετών). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε Iclusig 30 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως είτε imatinib 600 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με

20 κύκλους του χημειοθεραπευτικού σχήματος, ακολουθούμενων από Iclusig ή imatinib ως μονοθεραπεία. Η δόση του Iclusig μειώθηκε σε 15 mg άπαξ ημερησίως μετά την ολοκλήρωση της φάσης επαγωγής και την επίτευξη CR (complete response) με αρνητικοποίηση της MRD. Εάν ένας ασθενής έχανε την αρνητικοποίηση της MRD οποιαδήποτε στιγμή μετά από μείωση της δόσης σε

15 mg με βάση την ανταπόκριση, επιτρεπόταν η εκ νέου κλιμάκωση σε 30 mg άπαξ ημερησίως. Μόνο οι ασθενείς που επιτύγχαναν CR ή ατελή πλήρη ύφεση (incomplete complete remission, CRi) με αρνητικοποίηση της MRD στο τέλος της επαγωγής μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία της μελέτης κατά την κρίση του ερευνητή.

Φάσεις και Σχήματα Μελέτης

Φάση Επαγωγής: Οι ασθενείς έλαβαν τρεις κύκλους των 28 ημερών με αρχική δόση Iclusig 30 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως ή με αρχική δόση imatinib 600 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως, χορηγούμενη από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 28 των Κύκλων 1 έως 3 του θεραπευτικού σχήματος σε συνδυασμό με:
- Βινκριστίνη: 1,4 mg/m², ενδοφλεβίως, Ημέρες 1 και 14, με ανώτατο όριο τα 2 mg και
- Δεξαμεθαζόνη: Οι ασθενείς ηλικίας < 60 ετών έλαβαν 40 mg, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 4 και τις Ημέρες 11 έως 14. Ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών: 20 mg, από του
  
  στόματος, τις Ημέρες 1 έως 4 και τις Ημέρες 11 έως 14.
Φάση Σταθεροποίησης (με εναλλαγή μεθοτρεξάτης και κυταραβίνης): Οι ασθενείς έλαβαν έξι κύκλους των 28 ημερών Iclusig ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης επαγωγής, τροποποιημένη δόση με βάση τα αποτελέσματα CR με αρνητικοποίηση της MRD, ή imatinib ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης επαγωγής, χορηγούμενη από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 28 των Κύκλων 4 έως 9 του θεραπευτικού σχήματος σε συνδυασμό με:
- Μεθοτρεξάτη: Οι ασθενείς ηλικίας < 60 ετών έλαβαν 1.000 mg/m², ενδοφλεβίως, την Ημέρα 1, με έγχυση 24 ωρών. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών έλαβαν 250 mg/m², ενδοφλεβίως, την Ημέρα 1, με έγχυση 24 ωρών. Διάσωση: φυλλινικό οξύ. Κύκλοι Μελέτης 4, 6 και 8.
- Κυταραβίνη: Οι ασθενείς ηλικίας < 60 ετών έλαβαν 1.000 mg/m², κάθε 12 ώρες ενδοφλεβίως, τις Ημέρες 1, 3 και 5, με έγχυση 2 ωρών. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών έλαβαν 250 mg/m², κάθε 12 ώρες ενδοφλεβίως, τις Ημέρες 1, 3 και 5, με έγχυση 2 ωρών.
  
  Κύκλοι Μελέτης 5, 7 και 9.
Φάση Συντήρησης: Οι ασθενείς έλαβαν έντεκα κύκλους των 28 ημερών Iclusig ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης σταθεροποίησης, τροποποιημένη δόση με βάση τα αποτελέσματα CR με αρνητικοποίηση της MRD, ή imatinib ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης σταθεροποίησης, χορηγούμενη από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 28 των Κύκλων 10 έως 20 του θεραπευτικού σχήματος σε συνδυασμό με:
- Βινκριστίνη: 1,4 mg/m², ενδοφλεβίως, με έγχυση επί 1 λεπτό την Ημέρα 1 κάθε κύκλου της φάσης συντήρησης, 1 έγχυση/μήνα, με ανώτατο όριο τα 2 mg και
- Πρεδνιζόνη: Ασθενείς ηλικίας < 60 ετών: 200 mg/ημέρα, από του στόματος, τις Ημέρες 1

έως 5. Ασθενείς ηλικίας ≥ 60 έως 69 ετών: 100 mg/ημέρα, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 5. Ασθενείς ηλικίας ≥ 70 ετών: 50 mg/ημέρα, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 5.

Μετά από 20 κύκλους Iclusig ή imatinib σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία, οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν Iclusig (21%) ή imatinib (9%) ως μονοθεραπεία, μέχρι την υποτροπή από την πλήρη ύφεση (CR), την εξέλιξη της νόσου (progressive disease, PD), τη διεξαγωγή ΜΑΑΚ, τη μετάβαση σε εναλλακτική θεραπεία ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά αναφοράς του τυχαιοποιημένου πληθυσμού περιγράφονται στον Πίνακα 20.

Πίνακας 20 Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου για τη PhALLCON

Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την ένταξη	Iclusig30 mg → 15 mg με Χημειοθεραπεία(N = 164)	Imatinib600 mgμε Χημειοθεραπεία (N = 81)
Ηλικία (έτη)
Διάμεση, έτη (εύρος)	54 (19 έως 82)	52 (19 έως 75)
Ηλικιακή Κατηγορία(α), n (%)
18 έως < 45 ετών	58 (35%)	29 (36%)
45 έως < 60 ετών	45 (27%)	22 (27%)
≥ 60 ετών	61 (37%)	30 (37%)
Φύλο, n (%)
Γυναίκες	90 (55%)	43 (53%)
Φυλή, n (%)
Λευκή	104 (63%)	62 (77%)
Δεν αναφέρθηκε	28 (17%)	2 (3%)
Ασιατική	20 (12%)	11 (14%)
Μαύρη ή αφροαμερικανική	9 (5%)	4 (5%)
Κατάσταση Απόδοσης Κατά ECOG, n(%)
0	72 (44%)	33 (41%)
1	85 (52%)	43 (53%)
2	7 (4%)	5 (6%)
Ιστορικό Νόσου
Παρουσία των κυρίαρχων παραλλαγών p190 ή p210 της BCR-ABL1, n (%)	154 (94%)	78 (96%)
Χωρίς εξωμυελική νόσο, n (%)	154 (94%)	78 (96%)
Διάμεση τιμή, αριθμός λευκοκυττάρων^(β) (εύρος)	4,37 (0,4 έως 197)	3,21 (0,2 έως 81)
Διάμεση τιμή, λευχαιμικοί βλάστες μυελού των οστών (%)	80%	75%
Συννοσηρότητες, n (%)
Υπέρταση	58 (35%)	30 (37%)
Διαβήτης	39 (24%)	24 (30%)
Δυσλιπιδαιμία	29 (18%)	23 (28%)

(α) Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την ηλικία (18 έως < 45 ετών, ≥ 45 έως < 60 ετών και

≥ 60 ετών).

(β) Αριθμός λευκοκυττάρων βάσει 10^9/l.

Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η CR με αρνητικοποίηση της MRD στο τέλος της επαγωγής. Η αρνητικοποίηση της MRD ορίστηκε ως ≤0,01% BCR-ABL1 όπως προσδιοριζόταν με εξετάσεις από κεντρικό εργαστήριο. Ως κατάσταση CR οριζόταν η παρουσία

βλαστών <5% στον μυελό των οστών και μη παρουσία εξωμυελικής νόσου με αιματολογική ανάκαμψη για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, κατά την αξιολόγηση του ερευνητή.

Ο πληθυσμός των ασθενών για την ανάλυση της CR με αρνητικοποίηση της MRD και της μοριακής ανταπόκρισης περιλάμβανε 232 τυχαιοποιημένους ασθενείς που είχαν κατά την έναρξη μια κυρίαρχη παραλλαγή p190 ή p210 της BCR-ABL1, όπως προσδιοριζόταν με εξετάσεις από κεντρικό εργαστήριο (154 ασθενείς στο σκέλος του Iclusig και 78 στο σκέλος του imatinib).

Ως βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας, η επιβίωση χωρίς συμβάντα (event-free survival, EFS), ορίστηκε ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε από τα ακόλουθα συμβάντα: αποτυχία επίτευξης CR μέχρι το τέλος της επαγωγής, υποτροπή από τη CR ή θάνατος από οποιοδήποτε αίτιο. Ο πληθυσμός ασθενών για την EFS βασίστηκε σε 245 τυχαιοποιημένους ασθενείς στον πληθυσμό ITT με 164 τυχαιοποιημένους ασθενείς στο σκέλος του Iclusig (συμπεριλαμβανομένου 1 ασθενούς που απεβίωσε λόγω COVID πριν λάβει την πρώτη δόση) και 81 τυχαιοποιημένους ασθενείς στο σκέλος του imatinib, εκτός εάν οριζόταν κάτι διαφορετικό.

Το συνολικό ποσοστό ΜΑΑΚ ήταν 34% (56/164) στο σκέλος του Iclusig έναντι 48% (39/81) στο σκέλος του imatinib.

Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη συνολική επιβίωση ήταν 20,43 μήνες (95% CI: 18,39, 23,93) στο σκέλος του Iclusig και 18,14 μήνες (95% CI: 13,86, 24,25) στο σκέλος του imatinib.

Η μελέτη κατέδειξε ένα στατιστικά σημαντικό υψηλότερο ποσοστό CR με αρνητικοποίηση της MRD στο τέλος της επαγωγής για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του Iclusig σε σύγκριση με το σκέλος του imatinib.

Στο σημείο αποκοπής των δεδομένων, τα αποτελέσματα για το βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας της EFS δεν ήταν ώριμα, με 33,5% των απαιτούμενων συμβάντων για την τελική ανάλυση (34/164 συμβάντα στο σκέλος του Iclusig και 24/81 συμβάντα στο σκέλος του imatinib).

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 21.

Πίνακας 21 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με Ph+ ALL στη PhALLCON^(α)

	Iclusig30 mg → 15 mgμε Χημειοθεραπεία (N = 154)	Imatinib600 mgμε Χημειοθεραπεία (N = 78)
CR με αρνητικοποίηση της MRD(β) στο Τέλος της Επαγωγής
Επιτεύχθηκε στο τέλος της επαγωγής % (n/N)	34,4% (53/154)	16,7% (13/78)
Διαφορά κινδύνων (95% CI)^(γ)	0,18 (0,06, 0,29)
Τιμή p^(δ)	0,0021
Σχετικός κίνδυνος (95% CI)^(ε)	2,06 (1,19, 3,56)

MRD: ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CR: πλήρης ανταπόκριση, MR: μοριακή ανταπόκριση, BCR-ABL1: περιοχή χρωμοσωμικής θραύσης-Abelson.

(α) Με βάση 232 τυχαιοποιημένους ασθενείς που είχαν μια κυρίαρχη παραλλαγή p190 ή p210 της BCR-ABL1, όπως προσδιοριζόταν με εξετάσεις από κεντρικό εργαστήριο κατά την έναρξη.

(β) Ως ποσοστό CR με αρνητικοποίηση της MRD ορίζεται το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν CR με αρνητικοποίηση της MRD (≤ 0,01% BCR-ABL1/ABL1 ή μη ανιχνεύσιμα μετάγραφα της BCR-ABL1 στο cDNA με ≥ 10.000 μετάγραφα της ABL1 και με εκπλήρωση των κριτηρίων για CR).

(γ) Διαφορά και 95% CI: προσαρμοσμένος κίνδυνος ICLUSIG – προσαρμοσμένος κίνδυνος imatinib, και 95% CI. (δ) Η τιμή p βασίζεται στον έλεγχο X2 των Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), με στρωματοποίηση σύμφωνα με τα στρώματα τυχαιοποίησης (ηλικία): 18 έως < 45 ετών, ≥ 45 έως < 60 ετών και ≥ 60 ετών.

(ε) Προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος και το 95% CI του με βάση τη μέθοδο CMH, όπως ορίζεται στην Υποσημείωση [δ].

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΧΦ-ΧΜΛ

Μια μελέτη ενός σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης, φάσης 1/2 (Μελέτη 102) σε παιδιατρικό πληθυσμό έχει αξιολογήσει την ανεκτικότητα, την ασφάλεια, τη ΦΚ/φαρμακοδυναμική και την αποτελεσματικότητα του από του στόματος χορηγούμενου ponatinib σε 61 παιδιατρικούς συμμετέχοντες (≥ 1 έως < 18 ετών) με υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές λευχαιμίες, λεμφώματα ή συμπαγείς όγκους, με μια ομάδα επέκτασης με ΧΦ-ΧΜΛ.

Συνολικά 10 ασθενείς ηλικίας από 6 έως < 18 ετών με ΧΦ-ΧΜΛ, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία με TKI που στόχευε την BCR-ABL ή οι οποίοι είχαν τη μετάλλαξη T315I στην περιοχή της κινάσης, έλαβαν θεραπεία με ponatinib.

Στους συμμετέχοντες με ΧΦ-ΧΜΛ, η διάμεση έκθεση στο ponatinib ήταν 533 ημέρες (εύρος: 72, 1.100) και η διάμεση μέση ημερήσια δόση ήταν 40,59 mg.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για τους συμμετέχοντες με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η MCyR έως τους 12 μήνες, η οποία αξιολογήθηκε με συμβατική κυτταρογενετική ανάλυση ή FISH. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η CHR στους 6 μήνες, η CCyR στους 12 μήνες, η Μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 μήνες, ο TTR, η DoR, η PFS και η OS.

Όλοι οι συμμετέχοντες (100%) με ΧΦ-ΧΜΛ είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με TKI της BCR-ABL.

Σε αυτούς τους συμμετέχοντες, το Ποσοστό Μείζονος Κυτταρογενετικής Ανταπόκρισης (MCyR) έως τους 12 μήνες ήταν 90,0%. Η Πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) στους 6 μήνες ήταν 90%. Ο διάμεσος χρόνος έως τη CyR ήταν 1 μήνας και έως την MR 2,83 μήνες. Το προφίλ κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του ponatinib στον παιδιατρικό πληθυσμό με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν συνεπές με το προφίλ που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό ενηλίκων με ΧΦ-ΧΜΛ.

Ph+ALL

Μια πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, ενός σκέλους, φάσης 1/2 (Μελέτη 1501) σε

11 παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας 9-17 ετών έχει αξιολογήσει την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, τη ΦΚ και την αποτελεσματικότητα του ponatinib, όταν αυτό χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία πολλαπλών παραγόντων, για τη θεραπεία της Ph+ ALL σε παιδιά με νόσο Ph+ ALL, Ph+ MPAL ή νόσο τύπου Φιλαδέλφεια ALL (Ph-like ALL) που είχε υποτροπιάσει ή ήταν ανθεκτική ή δυσανεκτική σε τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία που περιείχε TKI της BCR-ABL, ή με νόσο Ph+ ALL με μετάλλαξη T315I.

Η μελέτη σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική (R/R) Ph+ ALL που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με ένα εντατικό σχήμα χημειοθεραπείας επαγωγής 4 παραγόντων

(PEG-ασπαραγινάση, δαουνορουβικίνη, δεξαμεθαζόνη και βινκριστίνη) κατέδειξε ότι ο συνδυασμός του ponatinib άπαξ ημερησίως με ένα εντατικό σχήμα χημειοθεραπείας επαγωγής 4 παραγόντων δεν είναι ανεκτός στους εν λόγω ασθενείς.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του ponatinib παρατηρούνται σχεδόν 4 ώρες μετά την χορήγηση από το στόμα. Εντός του εύρους κλινικά σχετικών δόσεων που εκτιμήθηκαν σε ασθενείς (15 mg έως 60 mg), το ponatinib εμφάνισε ανάλογες προς τη δόση αυξήσεις των C^max και AUC. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές έκθεσης (CV%) C^max και AUC^(0-τ) που επιτεύχθηκαν με ponatinib 45 mg ημερησίως στη σταθερή κατάσταση ήταν 77 ng/ml (50%) και 1296 ng•hr/ml (48%), αντίστοιχα. Ύστερα από ένα γεύμα υψηλών και χαμηλών λιπαρών, οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα (C^max και AUC) δεν ήταν διαφορετικές συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας. Το Iclusig μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Η συγχορήγηση του Iclusig με ισχυρό αναστολέα της απέκκρισης γαστρικού οξέως είχε ως αποτέλεσμα μικρή μείωση της τιμής C^max του ponatinib, χωρίς μείωση της τιμής AUC^0-∞.

Κατανομή

Το ponatinib δεσμεύεται εξαιρετικά (> 99%) σε πρωτεΐνες πλάσματος in vitro. Ο λόγος αίματος/πλάσματος του ponatinib είναι 0,96. Το ponatinib δεν εκτοπίζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση ιβουπροφένης, νιφεδιπίνης, προπρανολόλης, σαλικυλικού οξέως ή βαρφαρίνης. Σε ημερήσιες δόσεις των 45 mg, ο γεωμετρικός μέσος (CV%) εμφανής όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 1101 l (94%) γεγονός που υποδεικνύει ότι το ponatinib κατανέμεται εκτεταμένα στην εξωαγγειακή περιοχή. Μελέτες in vitro υπέδειξαν ότι το ponatinib δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αποτελεί ασθενές υπόστρωμα τόσο για την P-gp όσο και για την πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού, BCRP. Το ponatinib δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα ανθρώπινα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων OATP1B1, OATP1B3 και για τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων OCT-1.

Βιομετασχηματισμός

Το ponatinib μεταβολίζεται σε ανενεργό καρβοξυλικό οξύ από εστεράσες ή/και αμιδάσες και μεταβολίζεται από το CYP3A4 σε N-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη που είναι 4 φορές λιγότερο ενεργός από το ponatinib. Το καρβοξυλικό οξύ και ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης αποτελούν το 58% και το 2% των κυκλοφορούντων επιπέδων του ponatinib, αντίστοιχα.

Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στον ορό, το ponatinib δεν ανέστειλε τα OATP1B1 ή OATP1B3, OCT1 ή OCT2, τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων OAT1 ή OAT3 ή την αντλία εξόδου χολικών αλάτων (BSEP) in vitro. Επομένως, δεν είναι πιθανό να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της αναστολής εξαιτίας του ponatinib των υποστρωμάτων για τους μεταφορείς αυτούς. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι είναι απίθανο να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της αναστολής εξαιτίας του ponatinib του μεταβολισμού των υποστρωμάτων για τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ή CYP2D6.

Μια in vitro μελέτη σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα υπέδειξε ότι είναι απίθανο να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της επαγωγής εξαιτίας του ponatinib του μεταβολισμού των υποστρωμάτων για τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A.

Αποβολή

Ύστερα από μονές και πολλαπλές δόσεις 45 mg του Iclusig, η τελική ημίσεια ζωή αποβολής του ponatinib ήταν 22 ώρες και οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν τυπικά εντός 1 εβδομάδας συνεχούς χορήγησης της δόσης. Με δοσολογία ημερήσιας δόσης, οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα αυξάνονται κατά 1,5 φορά περίπου μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης. Παρόλο που οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα αυξήθηκαν σε επίπεδα σταθερής κατάστασης μέσα από συνεχή χορήγηση της δόσης, μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού προβλέπει περιορισμένη αύξηση της φαινομενικής από στόματος κάθαρσης μέσα στις δύο πρώτες εβδομάδες συνεχούς χορήγησης, γεγονός που δεν θεωρείται κλινικά σχετικό. Το ponatinib αποβάλλεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Ύστερα από μία από του στόματος δόση του επισημασμένου με [¹⁴C] ponatinib, περίπου το 87% της ραδιενεργού δόσης ανακτάται στα κόπρανα και περίπου το 5% στα ούρα. Το αναλλοίωτο ponatinib ανέρχεται σε ποσοστό 24% και σε

λιγότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα και τα ούρα αντίστοιχα, ενώ το υπόλοιπο της δόσης συνίσταται σε μεταβολίτες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Παρόλο που η νεφρική απέκκριση δεν αποτελεί σημαντική οδό αποβολής του ponatinib, δεν έχει προσδιοριστεί η πιθανότητα επίδρασης στη νεφρική απέκκριση της μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ.

παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Μία εφάπαξ δόση 30 mg ponatinib χορηγήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική διαταραχή, καθώς και σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η τιμή C^max του ponatinib σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των υγιών εθελοντών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική

δυσλειτουργία οι τιμές C^max και AUC^0-∞ του ponatinib ήταν χαμηλότερες και η ημίσεια ζωή αποβολής του ponatinib από το πλάσμα ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αλλά δεν υπήρχε σημαντική διαφορά από κλινικής άποψης συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Δεδομένα in vitro δεν κατέδειξαν καμία διαφορά στη δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος σε δείγματα πλάσματος υγιών εθελοντών και εθελοντών με ηπατική βλάβη (ήπια, μέτρια και βαριά). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική του ponatinib μεταξύ υγιών εθελοντών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ασθενών με διάφορους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας.

Δεν απαιτείται μείωση της δόσης έναρξης του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Συνιστάται προσοχή όταν το Iclusig χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε δόσεις πάνω από 30 mg σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α, Β και C κατά Childs-Pugh).

Εγγενείς παράγοντες που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του ponatinib

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής και του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική του ponatinib. Μια ενοποιημένη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που πραγματοποιήθηκε για το ponatinib δείχνει ότι η ηλικία μπορεί να αποτελεί προγνωστικό παράγοντα της μεταβλητότητας για τη φαινόμενη από του στόματος κάθαρση του ponatinib (CL/F). Το φύλο, η φυλή και το σωματικό βάρος δεν ήταν παράγοντες πρόβλεψης για την επεξήγηση της μεταβλητότητας της φαρμακοκινητικής του ponatinib μεταξύ ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μετά τη χορήγηση του ponatinib σε 61 παιδιατρικούς ασθενείς χρησιμοποιώντας προσέγγιση βάσει βάρους άπαξ ημερησίως, η έκθεση στο ponatinib σε σταθερή κατάσταση διαπιστώθηκε ότι ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των ενήλικων ασθενών που λάμβαναν 45 mg άπαξ ημερησίως. Η φαρμακοκινητική έκθεση στο ponatinib μετά από πολλαπλές δόσεις φάνηκε να είναι συγκρίσιμη μεταξύ παιδιατρικών ασθενών ηλικίας από 6 ετών έως < 12 ετών και από ≥ 12 ετών έως < 18 ετών.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - ICLUSIG 30MG/TAB

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Αμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο

Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη δισκίου Τάλκης Πολυαιθυλενογλυκόλη Πολυβινυλαλκοόλη Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύεται από την υγρασία. .

Η φιάλη περιέχει ένα σφραγισμένο δοχείο που περιέχει αποξηραντικό μοριακό κόσκινο. Διατηρείτε το δοχείο εντός της φιάλης.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Iclusig 15 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με βιδωτά πώματα που περιέχουν 30, 60 ή 180 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, καθώς και ένα πλαστικό δοχείο που περιέχει αποξηραντικό μοριακό κόσκινο.

Iclusig 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με βιδωτά πώματα που περιέχουν

30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, καθώς και ένα πλαστικό δοχείο που περιέχει αποξηραντικό μοριακό κόσκινο.

Iclusig 45 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με βιδωτά πώματα που περιέχουν 30 ή 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, καθώς και ένα πλαστικό δοχείο που περιέχει αποξηραντικό μοριακό κόσκινο.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.