IDACIO INJ.SOL 40MG/0.8ML

ADALIMUMAB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΛΟΓΩ ΑΝΑΓΚΗΣ ΚΑΘΟΔΗΓΗΣΗΣ & ΕΠΙΒΛΕΨΗΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΩΝ ΧΟΡΗΓΗΣΕΩΝ & ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

IDACIO INJ.SOL 40MG/0.8ML

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΝΕΣΙΜΟ ΔΙΑΛΥΜΑ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND GMBH, GERMANY

Τελευταία ενημέρωση SmPC

6/8/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - IDACIO 40MG/0.8ML

Ενδείξεις

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Το Idacio σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για:

τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργού ρευματοειδούς αρθρίτιδας των ενηλίκων ασθενών όταν η ανταπόκριση σε τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα συμπεριλαμβανομένης και της μεθοτρεξάτης έχει αποδειχθεί ανεπαρκής.
τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργού και εξελισσόμενης ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουμένως χορηγηθεί μεθοτρεξάτη.

Το Idacio μπορεί να χορηγείται ως μονοθεραπεία στην περίπτωση δυσανεξίας σε μεθοτρεξάτη ή όταν η συνέχιση της θεραπείας με μεθοτρεξάτη κρίνεται ακατάλληλη.

Η αδαλιμουμάμπη έχει αποδειχθεί ότι επιβραδύνει την εξέλιξη της αρθρικής δομικής βλάβης, όπως αξιολογείται ακτινολογικά και ότι βελτιώνει τη λειτουργικότητα όταν χορηγείται σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

Πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

Το Idacio σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού πολυαρθρικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας σε ασθενείς από την ηλικία των 2 ετών των οποίων η ανταπόκριση σε ένα ή περισσότερα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs) είναι ανεπαρκής. Το Idacio μπορεί να χορηγείται ως μονοθεραπεία στην περίπτωση δυσανεξίας σε μεθοτρεξάτη ή όταν η συνέχιση της θεραπείας με μεθοτρεξάτη κρίνεται ακατάλληλη (για την αποτελεσματικότητα στη μονοθεραπεία, βλέπε παράγραφο 5.1). Η αδαλιμουμάμπηδεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών.

Αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού αρθρίτιδας που σχετίζεται με ενθεσίτιδα σε ασθενείς, ηλικίας 6 ετών και άνω, οι οποίοι εμφανίζουν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δεν ανέχονται τη συμβατική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1).

Αξονική σπονδυλαρθρίτιδα

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ)

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σοβαρή ενεργό αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, όταν η ανταπόκριση στη συμβατική θεραπεία έχει αποδειχθεί ανεπαρκής.

Αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σοβαρή αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας (ΑΣ), αλλά με αντικειμενικά σημεία φλεγμονής με αυξημένη CRP και/ή μαγνητική τομογραφία (MRI), που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή έχουν δυσανεξία σε μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

Ψωριασική αρθρίτιδα

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού και εξελισσόμενης ψωριασικής αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς όταν η ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα έχει αποδειχθεί ανεπαρκής. Η αδαλιμουμάμπη έχει αποδειχθεί ότι επιβραδύνει την εξέλιξη της δομικής βλάβης των περιφερικών αρθρώσεων, όπως αξιολογείται ακτινολογικά σε ασθενείς με συμμετρικές πολυαρθρικές υποκατηγορίες της νόσου (βλέπε παράγραφο 5.1) και ότι βελτιώνει τη λειτουργικότητα.

Ψωρίαση

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής χρόνιας ψωρίασης κατά πλάκας σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είναι υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία.

Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία της σοβαρής χρόνιας ψωρίασης κατά πλάκας σε παιδιά και εφήβους από την ηλικία των 4 ετών οι οποίοι εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή είναι ακατάλληλοι υποψήφιοι για τοπική θεραπεία και φωτοθεραπείες.

Διαπυητική ιδρωταδενίτιδα (HS)

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργού διαπυητικής ιδρωταδενίτιδας (ανάστροφης ακµής) σε ενήλικες και εφήβους από 12 ετών με ανεπαρκή ανταπόκριση στη συμβατική συστηματική θεραπεία για τη διαπυητική ιδρωταδενίτιδα (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2).

Nόσος του Crohn

To Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργού νόσου του Crohn, σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν ανταποκριθεί σε πλήρη, επαρκή θεραπευτική αγωγή με ένα κορτικοστεροειδές και /ή με ένα ανοσοκατασταλτικό, ή οι οποίοι έχουν δυσανεξία ή αντένδειξη για τέτοιες θεραπείες.

Παιδιατρική νόσος του Crohn

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργού νόσου του Crohn σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από 6 ετών) που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση στη συμβατική θεραπεία που περιλαμβάνει πρωτογενή διατροφική θεραπεία και ένα κορτικοστεροειδές και/ή ένα ανοσοτροποποιητικό, ή που έχουν δυσανεξία ή αντένδειξη για τέτοιες θεραπείες.

Ελκώδης κολίτιδα

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργού ελκώδους κολίτιδας σε ενήλικες ασθενείς που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση στη συμβατική θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών και των 6-mercaptopurine (6-MP) ή αζαθειοπρίνης (AZA) ή οι οποίοι έχουν δυσανεξία ή αντένδειξη για τέτοιες θεραπείες.

Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργού ελκώδους κολίτιδας σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από 6 ετών) που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση στη συμβατική θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών ή/και των 6-mercaptopurine (6-MP) ή αζαθειοπρίνης (AZA), ή οι οποίοι έχουν δυσανεξία ή αντένδειξη για τέτοιες θεραπείες.

Ραγοειδίτιδα

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία της μη-λοιμώδους ενδιάμεσης, οπίσθιας και πανραγοειδίτιδας σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε κορτικοστεροειδή, σε ασθενείς που απαιτούν σταδιακή μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών, ή στους οποίους δεν είναι κατάλληλη η θεραπεία με κορτικοστεροειδή.

Παιδιατρική Ραγοειδίτιδα

Το Idacio ενδείκνυται για τη θεραπεία της παιδιατρικής χρόνιας μη-λοιμώδους πρόσθιας ραγοειδίτιδας σε ασθενείς από την ηλικία των 2 ετών που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δεν ανέχονται τη συμβατική θεραπεία ή στους οποίους η συμβατική θεραπεία δεν είναι κατάλληλη.

Δοσολογία

Η θεραπεία με το Idacio θα πρέπει να αρχίσει και να παρακολουθείται από ειδικευμένους γιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία νόσων για τις οποίες ενδείκνυται το Idacio. Οι οφθαλμίατροι συνιστάται να συμβουλεύονται έναν ειδικό ιατρό πριν την έναρξη της θεραπείας με Idacio (βλέπε παράγραφο 4.4). Στους ασθενείς που λαμβάνουν Idacio θα πρέπει να δίνεται η κάρτα υπενθύμισης ασθενούς.

Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική ένεσης, οι ασθενείς μπορούν να κάνουν μόνοι τους την ένεση Idacio εάν ο γιατρός τους το κρίνει εφικτό και κάτω από ιατρική παρακολούθηση, εάν κρίνεται αναγκαίο.

Kατά τη διάρκεια της θεραπείας με Idacio, άλλες συγχορηγούμενες θεραπείες (π.χ. κορτικοστεροειδή και/ή ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες) θα πρέπει να βελτιστοποιούνται.

Το Idacio είναι διαθέσιμο μόνο σε προγεμισμένες σύριγγες των 40 mg και σε προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας των 40 mg. Έτσι, δεν είναι δυνατόν να χορηγηθεί το Idacio σε ασθενείς που απαιτούν λιγότερη από μια πλήρη δόση 40 mg. Αν απαιτείται εναλλακτική δόση, θα πρέπει να

χρησιμοποιηθούν άλλα προϊόντα αδαλιμουμάμπης που προσφέρουν αυτή την επιλογή. Δοσολογία

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Η συνιστώμενη δοσολογία του Idacio στους ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι 40 mg αδαλιμουμάμπης ως μία δόση χορηγούμενη υποδόρια κάθε δεύτερη εβδομάδα. Η μεθοτρεξάτη θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Idacio.

Τα γλυκοκορτικοειδή, τα σαλικυλικά, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ή τα αναλγητικά μπορούν να συνεχισθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Idacio. Για το συνδυασμό με τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα εκτός της μεθοτρεξάτης, βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1.

Στη μονοθεραπεία, μερικοί ασθενείς που παρουσιάζουν μειωμένη ανταπόκριση στο Idacio 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα μπορεί να ωφεληθούν από μια αύξηση στη δόση της τάξεως των 40 mg αδαλιμουμάμπης κάθε εβδομάδα ή 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε 12 εβδομάδες θεραπείας. Η συνέχιση της θεραπείας πρέπει να αξιολογείται σε όποιον ασθενή δεν ανταποκρίνεται μέσα σε αυτήν τη χρονική περίοδο.

Διακοπή της δόσης

Μπορεί να υπάρξει ανάγκη για διακοπή της δόσης, π.χ. πριν από εγχείρηση ή εάν προκύψει μία σοβαρή λοίμωξη.

Τα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η επανέναρξη της αδαλιμουμάμπης μετά από διακοπή 70 ημερών ή περισσότερο είχε ως αποτέλεσμα το ίδιο μέγεθος κλινικής ανταπόκρισης και παρόμοιο προφίλ ασφάλειας όπως πριν από τη διακοπή της δόσης.

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας (ΑΣ) και ψωριασική αρθρίτιδα

Η συνιστώμενη δόση Idacio για ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα ΑΣ και για ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα είναι 40 mg αδαλιμουμάμπης ως μία δόση, χορηγούμενη υποδόρια κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Ψωρίαση

Η συνιστώμενη δόση του Idacio για ενήλικες ασθενείς είναι μία αρχική δόση των 80 mg μέσω υποδόριας έγχυσης, ακολουθούμενη από 40 mg μέσω υποδόριας έγχυσης κάθε δεύτερη εβδομάδα, αρχίζοντας μία εβδομάδα μετά την αρχική δόση.

Η συνέχιση της θεραπείας μετά την 16^η εβδομάδα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε όποιον ασθενή δεν ανταποκρίνεται μέσα σε αυτήν τη χρονική περίοδο.

Μετά τις 16 εβδομάδες, οι ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στο Idacio 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα μπορεί να ωφεληθούν από μια αύξηση στη δόση σε 40 mg κάθε εβδομάδα ή 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι της συνεχιζόμενης εβδομαδιαίας θεραπείας των 40 mg ή της θεραπείας των 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα πρέπει να επανεξετάζονται προσεκτικά σε έναν ασθενή με ανεπαρκή ανταπόκριση, μετά την αύξηση της δόσης (βλέπε

παράγραφο 5.1). Σε περίπτωση που επιτευχθεί επαρκής ανταπόκριση με τα 40 mg κάθε εβδομάδα ή 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η δόση μπορεί στη συνέχεια να μειωθεί σε 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Διαπυητική ιδρωταδενίτιδα

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για το Idacio σε ενήλικες ασθενείς με διαπυητική ιδρωταδενίτιδα (HS) είναι αρχικά 160 mg την ημέρα 1 (χορηγούμενα ως τέσσερις ενέσεις των 40 mg σε μία μέρα ή ως δύο ενέσεις των 40 mg ανά ημέρα για δύο συνεχείς ημέρες), ακολουθούμενα από 80 mg δύο εβδομάδες αργότερα την ημέρα 15 (χορηγούμενα ως δύο ενέσεις των 40 mg σε μία ημέρα). Δύο εβδομάδες αργότερα (ημέρα 29) συνεχίστε με μια δόση των 40 mg κάθε εβδομάδα ή 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (χορηγούμενη ως δύο εγχύσεις των 40 mg σε μία ημέρα). Εάν κρίνεται απαραίτητο, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Idacio μπορεί να συνεχισθεί η χρήση αντιβιοτικών. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Idacio ο ασθενής συνιστάται να χρησιμοποιεί σε καθημερινή βάση ένα τοπικό αντισηπτικό σαπούνι στις βλάβες της διαπυητικής ιδρωταδενίτιδας.

Η συνέχιση της θεραπείας μετά τη 12^η εβδομάδα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε όποιον ασθενή δεν έχει παρουσιάσει βελτίωση μέσα σε αυτήν τη χρονική περίοδο.

Σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας, μπορεί να γίνει επανέναρξη με Idacio 40 mg κάθε εβδομάδα ή 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (βλέπε παράγραφο 5.1).

Συνιστάται ότι το όφελος και ο κίνδυνος της συνεχιζόμενης μακροχρόνιας θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται σε ετήσια βάση (βλέπε παράγραφο 5.1).

Nόσος του Crohn

Το συνιστώμενο αρχικό δοσολογικό σχήμα για το Idacio σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργή νόσο του Crohn είναι 80 mg την εβδομάδα 0, ακολουθούμενο από 40 mg την εβδομάδα 2. Στην περίπτωση που υπάρχει η αναγκαιότητα για μια ταχύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία, μπορεί να χορηγηθεί δόση 160 mg την εβδομάδα 0 (χορηγούμενη ως τέσσερις εγχύσεις των 40 mg σε μία ημέρα ή ως δύο εγχύσεις των 40 mg ανά ημέρα για δύο διαδοχικές ημέρες), ακολουθούμενη από 80 mg την εβδομάδα 2 (χορηγούμενη ως δύο εγχύσεις των 40 mg σε μία ημέρα), γνωρίζοντας ότι ο κίνδυνος εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών είναι μεγαλύτερος κατά τη διάρκεια της επαγωγής.

Μετά την αρχική θεραπεία, η συνιστώμενη δόση είναι 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα με υποδόρια χορήγηση. Εναλλακτικά, εάν ένας ασθενής έχει διακόψει το Idacio και τα σημεία και συμπτώματα της νόσου επανεμφανιστούν, το Idacio μπορεί να επαναχορηγηθεί. Υπάρχει μικρή εμπειρία για την επαναχορήγηση μετά από 8 εβδομάδες από την προηγούμενη δόση.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, τα κορτικοστεροειδή μπορούν να διακοπούν σταδιακά με βάση τις οδηγίες της κλινικής πρακτικής.

Μερικοί ασθενείς που εμφανίζουν μειωμένη κλινική ανταπόκριση στο Idacio 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα ενδέχεται να ωφεληθούν από μια αύξηση της δόσης σε 40 mg Idacio κάθε εβδομάδα ή 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Μερικοί ασθενείς που δεν έχουν ανταποκριθεί μέχρι την εβδομάδα 4 είναι πιθανό να επωφεληθούν από τη συνεχιζόμενη θεραπεία συντήρησης μέχρι την εβδομάδα 12. Η συνέχιση της θεραπείας πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε όποιον ασθενή δεν ανταποκρίνεται μέσα σε αυτήν τη χρονική περίοδο.

Ελκώδης κολίτιδα

Το συνιστώμενο αρχικό δοσολογικό σχήμα για το Idacio σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ελκώδη κολίτιδα είναι 160 mg την εβδομάδα 0 (χορηγούμενο ως τέσσερις εγχύσεις των 40 mg σε μία ημέρα ή ως δύο εγχύσεις των 40 mg ανά ημέρα για δύο διαδοχικές ημέρες) ακολουθούμενη από 80 mg την εβδομάδα 2 (χορηγούμενα ως δύο εγχύσεις των 40 mg σε μία ημέρα). Μετά τη θεραπεία εφόδου, η συνιστώμενη δόση είναι 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα με υποδόρια έγχυση.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, η δόση των κορτικοστεροειδών μπορεί να διακοπεί σταδιακά, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της κλινικής πρακτικής.

Μερικοί ασθενείς που εμφανίζουν μείωση της κλινικής ανταπόκρισης στο Idacio 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα ενδέχεται να ωφεληθούν από μια αύξηση της δόσης σε 40 mg Idacio κάθε εβδομάδα ή 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Τα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε 2-8 εβδομάδες θεραπείας. Η θεραπεία με Idacio δεν θα πρέπει να συνεχιστεί σε ασθενείς που απέτυχαν να ανταποκριθούν σε αυτό το χρονικό διάστημα.

Ραγοειδίτιδα

Η συνιστώμενη δόση του Idacio για ενήλικες ασθενείς με ραγοειδίτιδα είναι μία αρχική δόση 80 mg, ακολουθούμενη από 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, αρχίζοντας μία εβδομάδα μετά την αρχική δόση. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία στην έναρξη θεραπείας με αδαλιμουμάμπη σε μονοθεραπεία. Η θεραπεία με Idacio μπορεί να ξεκινήσει σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή και/ή με άλλους μη-βιολογικούς ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες. Η ταυτόχρονη χορήγηση των κορτικοστεροειδών μπορεί να διακοπεί σταδιακά, σύμφωνα με την κλινική πρακτική ξεκινώντας δύο εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με Idacio.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δε χρειάζεται προσαρμογή της δόσης.

Νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία

Η αδαλιμουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Δεν μπορούν να γίνουν υποδείξεις για τη δοσολογία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

Πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα από την ηλικία των 2 ετών

Η συνιστώμενη δόση του Idacio για ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, από την ηλικία των 2 ετών, επιλέγεται βάσει του βάρους σώματος του ασθενούς (Πίνακας 1). Το Idacio χορηγείται μέσω υποδόριας έγχυσης κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Πίνακας 1. Δόση Idacio σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα

Βάρος σώματος ασθενούς	Δοσολογικό σχήμα
10 kg μέχρι < 30 kg
≥ 30 kg	40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα

Δεν υπάρχει μορφή δοσολογίας του Idacio που να επιτρέπει τη δόση βάσει βάρους για παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 30 κιλών.

Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε 12 εβδομάδες θεραπείας. Η συνέχιση της θεραπείας πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε όποιον ασθενή δεν ανταποκρίνεται μέσα σε αυτήν τη χρονική περίοδο.

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της αδαλιμουμάμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών για αυτήν την ένδειξη..

Αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα

Η συνιστώμενη δόση του Idacio για ασθενείς με αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα από την ηλικία των 6 ετών, επιλέγεται βάσει του βάρους σώματος του ασθενούς (Πίνακας 2). Το Idacio χορηγείται μέσω υποδόριας έγχυσης κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Πίνακας 2. Δόση Idacio για ασθενείς με αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα

Βάρος σώματος ασθενούς	Δοσολογικό σχήμα
15 kg μέχρι < 30 kg
≥ 30 kg	40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα

Η αδαλιμουμάμπηδεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών με αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα.

Ψωριασική αρθρίτιδα και αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα συμπεριλαμβανομένης της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της αδαλιμουμάμπης στον παιδιατρικό πληθυσμό για τις ενδείξεις αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας και ψωριασικής αρθρίτιδας.

Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας

Η συνιστώμενη δόση Idacio για ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας, ηλικίας 4 έως 17 ετών, επιλέγεται βάσει του βάρους σώματος του ασθενούς (Πίνακας 3). Το Idacio χορηγείται μέσω υποδόριας έγχυσης.

Πίνακας 3. Δόση Idacio για παιδιατρικούς ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας

Βάρος σώματος ασθενούς	Δοσολογικό σχήμα
15 kg μέχρι < 30 kg

≥ 30 kg

Αρχική δόση 40 mg, ακολουθούμενη από 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα ξεκινώντας μία βδομάδα μετά την αρχική δόση

Σε περίπτωση που ενδείκνυται επανάληψη της θεραπείας με Idacio, πρέπει να ακολουθούνται οι ανωτέρω συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας.

Η ασφάλεια της αδαλιμουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας έχει αξιολογηθεί για ένα μέσο διάστημα 13 μηνών.

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της αδαλιμουμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών, για αυτήν την ένδειξη.

Εφηβική διαπυητική ιδρωταδενίτιδα (από 12 ετών, βάρους τουλάχιστον 30 kg)

Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες με αδαλιμουμάμπη σε έφηβους ασθενείς με διαπυητική ιδρωταδενίτιδα (HS). Η δοσολογία της αδαλιμουμάμπης σε αυτούς τους ασθενείς έχει καθοριστεί με βάση φαρμακοκινητικά μοντέλα και προσομοίωση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η συνιστώμενη δόση του Idacio είναι 80 mg την εβδομάδα 0, ακολουθούμενα από 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα ξεκινώντας την εβδομάδα 1 μέσω υποδόριας ένεσης.

Σε εφήβους ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση σε Idacio 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, μπορεί να εξετασθεί μια αύξηση της δόσης σε 40 mg κάθε εβδομάδα ή 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Εάν κρίνεται απαραίτητο, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Idacio μπορεί να συνεχισθεί η χρήση αντιβιοτικών. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Idacio ο ασθενής συνιστάται να χρησιμοποιεί σε καθημερινή βάση ένα τοπικό αντισηπτικό σαπούνι στις βλάβες της διαπυητικής ιδρωταδενίτιδας.

Σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας, μπορεί να γίνει επανέναρξη με Idacio ανάλογα με την περίπτωση.

Το όφελος και ο κίνδυνος της συνεχιζόμενης μακροχρόνιας θεραπείας πρέπει να επανεξετάζεται περιοδικά (βλέπε δεδομένα ενηλίκων στην παράγραφο 5.1).

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της αδαλιμουμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών για αυτήν την ένδειξη. Δεν υπάρχει μορφή δοσολογίας του Idacio που να επιτρέπει τη δόση βάσει βάρους για παιδιατρικούς ασθενείς που απαιτούν λιγότερη από την πλήρη δόση των 40 mg.

Παιδιατρική νόσος του Crohn

Η συνιστώμενη δόση του Idacio για ασθενείς με νόσο του Crohn, ηλικίας 6 έως 17 ετών, επιλέγεται βάσει του βάρους σώματος του ασθενούς (Πίνακας 4). Το Idacio χορηγείται μέσω υποδόριας έγχυσης.

Πίνακας 4. Δόση Idacio για παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο του Crohn

Βάροςσώματος ασθενούς	Αρχική δόση	Δόση συντήρησηςξεκινώντας την εβδομάδα 4
< 40 kg
≥ 40 kg	Στην περίπτωση που υπάρχει η ανάγκη για μια ταχύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία, γνωρίζοντας ότι ο κίνδυνος εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να είναι μεγαλύτερος με τη χρήση μεγαλύτερης αρχικής δόσης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η παρακάτω δόση:	40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα

80 mg την εβδομάδα 0 και 40 mg την εβδομάδα 2
160 mg την εβδομάδα 0 και 80 mg την εβδομάδα 2

Το Idacio είναι διαθέσιμο μόνο σε προγεμισμένη σύριγγα 40 mg και προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας 40 mg. Επομένως, δεν είναι δυνατόν να χορηγηθεί το Idacio σε ασθενείς που απαιτούν λιγότερη από μια πλήρη δόση 40 mg.

Μερικοί ασθενείς που εμφανίζουν μειωμένη κλινική ανταπόκριση ενδέχεται να ωφεληθούν από μια αύξηση της δόσης σε:

≥ 40 kg: 40 mg κάθε εβδομάδα ή 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα

Η συνέχιση της θεραπείας σε έναν ασθενή που δεν έχει ανταποκριθεί μέχρι την εβδομάδα 12 πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά.

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της αδαλιμουμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών για αυτήν την ένδειξη.

Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα

Η συνιστώμενη δόση του Idacio για ασθενείς από 6 έως 17 ετών με ελκώδη κολίτιδα επιλέγεται βάσει του βάρους σώματος του ασθενούς (Πίνακας 5). Το Idacio χορηγείται μέσω υποδόριας ένεσης.

Πίνακας 5. Δόση Idacio για Παιδιατρικούς Ασθενείς με Ελκώδη Κολίτιδα

Βάρος Σώματος Ασθενούς		Δόση Συντήρησης Ξεκινώντας την Εβδομάδα4*
40 kg		40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα
≥ 40 kg	των 40 mg σε μία ημέρα)	80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα

Δόση Επαγωγής

80 mg την Εβδομάδα 0 (χορηγούμενα ως δύο ενέσεις των 40 mg σε μία ημέρα) και
40 mg την Εβδομάδα 2 (χορηγούμενα ως μία ένεση των 40 mg)

160 mg την Εβδομάδα 0 (χορηγούμενα ως τέσσερις ενέσεις των 40 mg σε μία ημέρα ή δύο ενέσεις των 40 mg ανά ημέρα για δύο διαδοχικές ημέρες) και
80 mg την Εβδομάδα 2 (χορηγούμενα ως δύο ενέσεις

* Οι παιδιατρικοί ασθενείς που γίνονται 18 ετών ενώ λαμβάνουν το Humira θα πρέπει να συνεχίζουν τη συνιστώμενη δόση συντήρησης που τους έχει συνταγογραφηθεί.

Η συνέχιση της θεραπείας πέραν των 8 εβδομάδων θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε ασθενείς που δεν επιδεικνύουν σημεία ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου.

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της αδαλιμουμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών για αυτήν την ένδειξη.

Παιδιατρική ραγοειδίτιδα

Η συνιστώμενη δόση Idacio για παιδιατρικούς ασθενείς με ραγοειδίτιδα, από την ηλικία 2 ετών, επιλέγεται βάσει του βάρους σώματος του ασθενούς (Πίνακας 5). Το Idacio χορηγείται μέσω υποδόριας έγχυσης.

Στην παιδιατρική ραγοειδίτιδα, δεν υπάρχει προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη χωρίς θεραπεία σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.

Πίνακας 6. Δόση Idacio για παιδιατρικούς ασθενείς με ραγοειδίτιδα

Βάρος σώματος ασθενούς	Δοσολογικό σχήμα
< 30 kg
≥ 30 kg	40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη

Δεν υπάρχει μορφή δοσολογίας του Idacio που να επιτρέπει τη δοσολογία με βάση το βάρος για παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 30 κιλών.

Κατά την έναρξη της θεραπείας με Idacio, μπορεί να χορηγηθεί μια δόση εφόδου 40 mg σε ασθενείς < 30 kg ή 80 mg σε ασθενείς ≥ 30 kg μία εβδομάδα πριν από την έναρξη της θεραπείας συντήρησης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της δόσης εφόδου της αδαλιμουμάμπης σε παιδιά ηλικίας < 6 ετών (βλέπε παράγραφο 5.2).

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Idacio σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών για αυτή την ένδειξη.

Τρόπος χορήγησης

Το Idacio χορηγείται με υποδόρια έγχυση. Πλήρεις οδηγίες χρήσης παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης.

Το Idacio είναι διαθέσιμο μόνο σε προγεμισμένη σύριγγα 40 mg και προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας 40 mg. Έτσι, δεν είναι δυνατόν να χορηγηθεί το Idacio σε ασθενείς που απαιτούν λιγότερη από δόση 40 mg. Εάν απαιτείται εναλλακτική δόση, θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν άλλα προϊόντα αδαλιμουμάμπης που προσφέρουν αυτή την επιλογή.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

Ενεργός φυματίωση ή άλλες σοβαρές λοιμώξεις, όπως σήψη και ευκαιριακές λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μέτρια έως σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ class III/IV) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια η ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του φαρμακευτικού προϊόντος που χορηγείται.

Λοιμώξεις

Ασθενείς που λαμβάνουν TNF-ανταγωνιστές είναι περισσότερο ευαίσθητοι σε σοβαρές λοιμώξεις. Η διαταραχή της πνευμονικής λειτουργίας ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων. Οι ασθενείς θα πρέπει ως εκ τούτου, να παρακολουθούνται προσεκτικά για λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης, πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με Idacio. Επειδή η άποβολή της αδαλιμουμάμπης μπορεί να διαρκέσει μέχρι και τέσσερις μήνες, η παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχιστεί στη διάρκεια αυτής της περιόδου.

Η θεραπεία με το Idacio δε θα πρέπει να ξεκινήσει σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένων των χρόνιων ή τοπικών λοιμώξεων, μέχρις ότου οι λοιμώξεις τεθούν υπό έλεγχο. Σε ασθενείς που έχουν εκτεθεί σε φυματίωση και ασθενείς που ταξίδεψαν σε περιοχές υψηλού κινδύνου για φυματίωση ή ενδημικές μυκητιάσεις όπως ιστοπλάσμωση, κοκκιδιοειδομυκητίαση ή βλαστομυκητίαση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος και τα οφέλη της θεραπείας με Idacio πριν από την έναρξη της αγωγής (βλέπε Άλλες Ευκαιριακές λοιμώξεις).

Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μια νέα λοίμωξη ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία με Idacio θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να υποβάλλονται σε πλήρη διαγνωστική αξιολόγηση. Η χορήγηση του Idacio θα πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής εμφανίσει μια νέα σοβαρή λοίμωξη ή σήψη και θα πρέπει να γίνεται έναρξη της κατάλληλης αντιμικροβιακής ή αντιμυκητιασικής αγωγής μέχρις ότου η λοίμωξη τεθεί υπό έλεγχο. Οι γιατροί θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν εξετάζουν τη χρήση του Idacio σε ασθενείς με ένα ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης ή με προϋπάρχουσες καταστάσεις που ενδέχεται να προδιαθέτουν τους ασθενείς για λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης συγχορηγούμενων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων.

Σοβαρές λοιμώξεις

Σοβαρές λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της σήψης, λόγω βακτηριακών, μυκοβακτηριακών, διηθητικών μυκητιασικών, παρασιτικών, ιογενών ή άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων, όπως η λιστερίωση, η λεγιονέλλωση και η πνευμονοκύστη έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη.

Άλλες σοβαρές λοιμώξεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές περιλαμβάνουν πνευμονία, πυελονεφρίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα και σηψαιμία. Έχουν αναφερθεί σχετιζόμενες με λοιμώξεις περιπτώσεις νοσηλείας ή περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση.

Φυματίωση

Φυματίωση, περιλαμβανομένης επανενεργοποίησης και πρωτοεμφανιζόμενης φυματίωσης, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη. Οι αναφορές περιλαμβάνουν περιστατικά πνευμονικής και εξωπνευμονικής (π.χ. κεχροειδούς) φυματίωσης.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Idacio, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογηθούν τόσο για ενεργό όσο και ανενεργό («λανθάνουσα») φυματίωση. Η αξιολόγηση αυτή θα πρέπει να περιλαμβάνει λεπτομερή ιατρική εκτίμηση του ιστορικού φυματίωσης των ασθενών ή πιθανή προηγούμενη έκθεση σε άτομα με ενεργό φυματίωση και προηγούμενη και/ή τρέχουσα ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Οι κατάλληλοι έλεγχοι (π.χ. δερματική δοκιμασία φυματίνης και ακτινογραφία θώρακος) θα πρέπει να διενεργηθούν σε όλους τους ασθενείς (οι τοπικές οδηγίες μπορεί να εφαρμοσθούν). Συνιστάται να καταγράφεται η διεξαγωγή και τα αποτελέσματα αυτών των εξετάσεων στην κάρτα υπενθύμισης ασθενούς. Όσοι συνταγογραφούν θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψιν τους τον κίνδυνο ψευδώς αρνητικού αποτελέσματος της δερματικής δοκιμασίας φυματίνης, ειδικά στους σοβαρά νοσούντες ή στους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς.

Σε περίπτωση διάγνωσης ενεργού φυματίωσης δε θα πρέπει να αρχίσει η θεραπεία με Idacio (βλέπε παράγραφο 4.3).

Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις οι οποίες περιγράφονται παρακάτω, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά ο λόγος οφέλους/ασφάλειας της θεραπείας.

Εάν υπάρχει υποψία για λανθάνουσα φυματίωση, θα πρέπει να ζητηθεί συμβουλή από γιατρό με εμπειρία στη φυματίωση.

Εάν διαγνωσθεί λανθάνουσα φυματίωση, πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία με αντιφυματική προφυλακτική αγωγή πριν από την έναρξη του Idacio και σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες.

Η χρήση της αντιφυματικής προφυλακτικής θεραπείας θα πρέπει, επίσης, να εξεταστεί πριν την έναρξη του Idacio σε ασθενείς με πολλαπλούς ή σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για φυματίωση, ακόμη και εάν έχουν αρνητική δοκιμασία για φυματίωση και σε ασθενείς με παλιό ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργού φυματίωσης, στους οποίους δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί η επαρκής θεραπεία.

Παρά την προφυλακτική θεραπεία για φυματίωση, περιπτώσεις επανενεργοποίησης φυματίωσης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη. Μερικοί ασθενείς οι οποίοι έχουν θεραπευτεί με επιτυχία για ενεργό φυματίωση έχουν αναπτύξει ξανά φυματίωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους με αδαλιμουμάμπη.

Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες να καταφύγουν σε ιατρική συμβουλή εάν προκύψουν σημεία/συμπτώματα που μπορεί να υποδηλώνουν λοίμωξη από φυματίωση (π.χ. επίμονος βήχας, φυσική αδυναμία/απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός, νωθρότητα) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με Idacio.

Άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις

Ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη. Αυτές οι λοιμώξεις δεν αναγνωρίζονται συστηματικά σε ασθενείς που λαμβάνουν TNF-ανταγωνιστές και αυτό έχει συντελέσει σε καθυστερήσεις στη κατάλληλη θεραπεία, με αποτέλεσμα κάποιες φορές να έχουν θανατηφόρα έκβαση.

Για ασθενείς που αναπτύσσουν σημεία και συμπτώματα όπως πυρετό, κακουχία, απώλεια βάρους, εφιδρώσεις, βήχα, δύσπνοια και/ή πνευμονικά διηθήματα ή άλλες σοβαρές συστηματικές ασθένειες με ή χωρίς ταυτόχρονη καταπληξία, θα πρέπει να υπάρχει υποψία για διηθητική μυκητιασική λοίμωξη και η χορήγηση του Idacio θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα. Η διάγνωση και η χορήγηση εμπειρικής αντιμυκητιασικής θεραπείας στους ασθενείς αυτούς θα πρέπει να γίνεται σε συνεννόηση με ιατρό ειδικό στην περίθαλψη ασθενών με διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις.

Επανενεργοποίηση Ηπατίτιδας B

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει προκύψει σε ασθενείς που λαμβάνουν TNF-ανταγωνιστή συμπεριλαμβανομένου της αδαλιμουμάμπης , οι οποίοι είναι χρόνιοι φορείς του ιού (π.χ., αντιγόνο επιφανείας θετικό). Μερικές περιπτώσεις είχαν θανατηφόρα έκβαση. Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για λοίμωξη από ιό ηπατίτιδας Β πριν την έναρξη της θεραπείας με Idacio. Για τους ασθενείς που είναι θετικοί στον έλεγχο για λοίμωξη από ηπατίτιδα Β, συνιστάται να συμβουλεύονται ένα γιατρό με εμπειρία στη θεραπεία της ηπατίτιδας Β.

Οι φορείς του ιού της ηπατίτιδας Β οι οποίοι απαιτούν θεραπεία με Idacio θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από ιό ηπατίτιδας Β κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή δεδομένα από τη θεραπεία ασθενών οι οποίοι είναι φορείς του ιού της ηπατίτιδας Β και λαμβάνουν αντιιική θεραπεία σε συνδυασμό με TNF-ανταγωνιστή, ώστε να εμποδίσουν την επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β. Σε ασθενείς που εμφανίζουν επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β, θα πρέπει να διακοπεί το Idacio και να γίνει έναρξη με αποτελεσματική αντιιική θεραπεία με κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

Νευρολογικά περιστατικά

Οι TNF-ανταγωνιστές, συμπεριλαμβανομένου της αδαλιμουμάμπη, έχουν συσχετισθεί σε σπάνιες περιπτώσεις με την εμφάνιση ή την επιδείνωση κλινικών συμπτωμάτων και/ή ακτινολογικών ευρημάτων απομυελινωτικής νόσου του κεντρικού νευρικού συστήματος συμπεριλαμβανομένης της σκλήρυνσης κατά πλάκας και της οπτικής νευρίτιδας, και περιφερικής απομυελινωτικής νόσου συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Guillain-Barré. Απαιτείται προσοχή από όσους συνταγογραφούν όταν πρόκειται να χορηγήσουν το Idacio σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ή με πρόσφατη εκδήλωση απομυελινωτικών διαταραχών του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήματος. Σε περίπτωση που αναπτυχθεί οποιαδήποτε από αυτές τις διαταραχές πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Idacio. Υπάρχει μια γνωστή συσχέτιση μεταξύ της ενδιάμεσης ραγοειδίτιδας και των απομυελινωτικών διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος. Σε ασθενείς με μη-λοιμώδη ενδιάμεση ραγοειδίτιδα πρέπει να γίνεται νευρολογική εκτίμηση πριν από την έναρξη της θεραπείας με Idacio και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την αξιολόγηση προ-υπαρχουσών ή υπό ανάπτυξη απομυελινωτικών διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Αλλεργικές αντιδράσεις

Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών οι σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις που σχετίζονται με την αδαλιμουμάμπη ήταν σπάνιες. Μη σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την

αδαλιμουμάμπη ήταν όχι συχνές κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών. Αναφορές σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων συμπεριλαμβανομένης και της αναφυλαξίας έχουν προκύψει μετά τη χορήγηση αδαλιμουμάμπης. Εάν προκύψει αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση, η χορήγηση του Idacio πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία.

Ανοσοκαταστολή

Σε μια μελέτη 64 ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα στους οποίους χορηγήθηκε η αδαλιμουμάμπη, δεν παρατηρήθηκε καταστολή της υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου, μείωση των επιπέδων ανοσοσφαιρίνης ή αλλαγή στον αριθμό των ενεργοποιητικών Τ-, Β- ΝΚ κυττάρων, των μονοκυττάρων/μακροφάγων και των ουδετερόφιλων.

Kακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές

Στις ελεγχόμενες ομάδες κλινικών δοκιμών με ΤΝF-ανταγωνιστές, περισσότερες περιπτώσεις κακοήθειας συμπεριλαμβανομένου και του λεμφώματος έχουν παρατηρηθεί μεταξύ ασθενών που λαμβάνουν ΤΝF- ανταγωνιστές συγκριτικά με τους μάρτυρες. Παρόλα αυτά, η συχνότητα εμφάνισης ήταν σπάνια. Μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις λευχαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TNF- ανταγωνιστή. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης λεμφώματος και λευχαιμίας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα πάσχοντες από χρόνια, υψηλής ενεργότητας, φλεγμονώδη νόσο, το οποίο περιπλέκει την αξιολόγηση του κινδύνου. Με την παρούσα γνώση, δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος ανάπτυξης λεμφώματος, λευχαιμίας και άλλων κακοηθειών σε ασθενείς που τους χορηγείται θεραπεία με TNF-ανταγωνιστή.

Μετά την κυκλοφορία, κακοήθειες, μερικές θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες (ηλικίας έως 22 ετών) που έλαβαν θεραπεία με TNF-ανταγωνιστές (έναρξη θεραπείας σε ηλικία ≤ 18 ετών), συμπεριλαμβανομένης της αδαλιμουμάμπης . Το ήμισυ περίπου των περιπτώσεων ήταν λεμφώματα. Οι άλλες περιπτώσεις αντιπροσώπευαν μια ποικιλία διαφορετικών κακοηθειών και συμπεριελάμβαναν σπάνιες κακοήθειες συνήθως συνδεόμενες με ανοσοκαταστολή. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για ανάπτυξη κακοηθειών σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν θεραπεία με TNF- ανταγωνιστές.

Μετά την κυκλοφορία έχουν ταυτοποιηθεί σπάνιες περιπτώσεις ηπατοσπληνικού Τ-cell λεμφώματος σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε αδαλιμουμάμπη. Αυτός ο σπάνιος τύπος T-cell λεμφώματος έχει πολύ επιθετική πορεία και είναι συνήθως θανατηφόρος. Κάποιες από αυτές τις περιπτώσεις ηπατοσπληνικού Τ- cell λεμφώματος έχουν προκύψει σε νεαρούς ενήλικες ασθενείς στους οποίους χορηγείται αδαλιμουμάμπη ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη ή 6-μερκαπτοπουρίνη για φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου. Ο δυνητικός κίνδυνος με τον συνδυασμό αζαθειοπρίνης ή 6-μερκαπτοπουρίνη και αδαλιμουμάμπη θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος ανάπτυξης ηπατοσπληνικού Τ-cell λεμφώματος σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Idacio (βλέπε παράγραφο 4.8).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες που περιέλαβαν ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή με ασθενείς στους οποίους η θεραπεία με αδαλιμουμάμπη συνεχίζεται παρά την ανάπτυξη κακοήθειας. Για αυτό απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση Idacio σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.8).

Όλοι οι ασθενείς και ιδιαίτερα οι ασθενείς με ιατρικό ιστορικό εκτεταμένης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας ή οι ασθενείς με ψωρίαση και με ιστορικό θεραπείας με Ψωραλένιο και υπεριώδες φως A (PUVA) θα πρέπει να εξετάζονται για την ύπαρξη μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Idacio. Μελάνωμα και καρκίνωμα εκ κυττάρων Merkel (Merkel cell carcinoma) έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TNF-ανταγωνιστές συμπεριλαμβανομένου της αδαλιμουμάμπης (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε μία ερευνητική κλινική δοκιμή, η οποία αξιολογεί τη χρήση ενός άλλου TNF-ανταγωνιστή, του infliximab, σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσο (ΧΑΠ), έχουν αναφερθεί περισσότερες κακοήθειες, κυρίως στον πνεύμονα ή στην κεφαλή και στον τράχηλο, στους ασθενείς που λάμβαναν infliximab συγκριτικά με τους μάρτυρες. Όλοι οι ασθενείς είχαν ιστορικό συχνού καπνίσματος. Επομένως, θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή, όταν χρησιμοποιείται οποιοσδήποτε TNF-ανταγωνιστής σε ΧΑΠ ασθενείς, όπως επίσης και σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για κακοήθεια εξαιτίας του συχνού καπνίσματος.

Με βάση τα τρέχοντα δεδομένα δεν είναι γνωστό εάν η θεραπεία με αδαλιμουμάμπη επηρεάζει τον κίνδυνο για ανάπτυξη δυσπλασίας ή καρκίνου του παχέος εντέρου. Όλοι οι ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για δυσπλασία ή καρκίνο του παχέος εντέρου (για παράδειγμα, ασθενείς με μακροχρόνια ελκώδη κολίτιδα ή πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα) ή οι οποίοι είχαν προηγούμενο ιστορικό δυσπλασίας ή καρκίνωμα του παχέος εντέρου θα πρέπει να εξετάζονται για δυσπλασία ανά τακτά χρονικά διαστήματα πριν τη θεραπεία και καθ' όλη την πορεία της νόσου τους. Η αξιολόγηση αυτή θα πρέπει να περιλαμβάνει κολονοσκόπηση και βιοψίες σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες.

Αιματολογικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις πανκυτταροπενίας συμπεριλαμβανομένης και της απλαστικής αναιμίας κατά τη χορήγηση ανταγωνιστών του ΤΝF. Ανεπιθύμητες ενέργειες του αιμοποιητικού

συστήματος, συμπεριλαμβανομένης κλινικά σημαντικής κυτταροπενίας (π.χ. θρομβοπενία, λευκοπενία) έχουν αναφερθεί με την αδαλιμουμάμπη. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να αναζητήσουν άμεση ιατρική υποστήριξη εάν εμφανίσουν σημεία και συμπτώματα ύποπτα για δυσκρασία του αίματος (π.χ. επιμένων πυρετός, μώλωπες, αιμορραγία, ωχρότητα) ενώ τους έχει χορηγηθεί Idacio. Διακοπή της θεραπείας με Idacio θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με επιβεβαιωμένα σημαντικές αιματολογικές ανωμαλίες.

Εμβόλια

Παρόμοιες ανταποκρίσεις αντισωμάτων ως προς το πρότυπο 23-σθενές πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο και του τριδύναμου εμβολιασμού κατά του ιού της γρίπης, παρατηρήθηκαν σε μία μελέτη σε 226 ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα στους οποίους χορηγήθηκε αδαλιμουμάμπη ή εικονικό φάρμακο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη δευτερογενή μετάδοση της λοίμωξης από εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς σε ασθενείς που λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη.

Συνιστάται, εφ’ όσον είναι εφικτό, οι παιδιατρικοί ασθενείς να έχουν πραγματοποιήσει τους απαραίτητους εμβολιασμούς σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες για την ανοσοποίηση πριν από την έναρξη της θεραπείας με αδαλιμουμάμπη

Oι ασθενείς που λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη είναι δυνατό να κάνουν ταυτόχρονα εμβολιασμούς, εκτός των εμβολίων από ζώντες μικροοργανισμούς. Η χορήγηση εμβολίων από ζώντες μικροοργανισμούς (π.χ. εμβόλιο BCG) για τα βρέφη που εκτίθενται σε adalimumab στη μήτρα δεν συνιστάται για 5 μήνες μετά την τελευταία ένεση adalimumab στη μητέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Σε μία κλινική δοκιμή με έναν άλλο ανταγωνιστή του TNF, παρατηρήθηκε επιδείνωση της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και αύξηση της θνησιμότητας λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επιδείνωσης συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη. Το Idacio θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ class I/II). To Idacio αντενδείκνυται στη μέτρια έως σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.3). Η θεραπεία με το Idacio θα πρέπει

να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν νέα συμπτώματα ή εμφανίζουν επιδείνωση συμπτωμάτων συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Αυτοάνοσες διεργασίες

Η θεραπεία με Idacio ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό αυτοάνοσων αντισωμάτων. Η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με αδαλιμουμάμπηστην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων είναι άγνωστη. Εάν ένας ασθενής αναπτύσσει συμπτώματα ύποπτα για σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο μετά τη χορήγηση με το Idacio και έχει θετικά αντισώματα κατά διπλής έλικος DNA, δε θα πρέπει να χορηγείται περαιτέρω θεραπεία με Idacio (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ταυτόχρονη χορήγηση βιολογικών DMARDs ή TNF-ανταγωνιστών

Σοβαρές λοιμώξεις παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές με ταυτόχρονη χορήγηση anakinra και άλλου ΤΝF-ανταγωνιστή, του etanercept, χωρίς κανένα επιπρόσθετο κλινικό όφελος σε σύγκριση με τη χορήγηση του etanercept ως μονοθεραπεία. Εξαιτίας της φύσης των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν με το συνδυασμό etanercept και anakinra, είναι πιθανό να προκύψουν όμοιες τοξικές επιδράσεις με το συνδυασμό anakinra και άλλου TNF-ανταγωνιστή. Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός της αδαλιμουμάμπη με anakinra δε συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση της αδαλιμουμάμπημε άλλα βιολογικά τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDS) (π.χ. anakinra και abatacept) ή άλλους ΤΝF-ανταγωνιστές δεν συνιστάται, λόγω πιθανού αυξημένου κινδύνου για λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών λοιμώξεων και για άλλες πιθανές φαρμακολογικές αλληλεπιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.5).

Χειρουργικές επεμβάσεις

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την ασφάλεια στις χειρουργικές επεμβάσεις ασθενών που λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη. Ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής της αδαλιμουμάμπηθα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν προγραμματίζεται μια χειρουργική επέμβαση. Ο ασθενής o oποίος πρέπει να υποβληθεί σε επέμβαση ενώ είναι υπό θεραπεία με Idacio θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για λοιμώξεις και να λαμβάνονται τα ανάλογα μέτρα. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την ασφάλεια σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αρθροπλαστική επέμβαση ενώ λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη.

Απόφραξη του λεπτού εντέρου

Η μη ανταπόκριση στη θεραπεία για τη νόσο του Crohn είναι πιθανό να υποδηλώνει τη παρουσία ινωτικού στενώματος το οποίο είναι πιθανό να απαιτεί χειρουργική αντιμετώπιση. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι την αδαλιμουμάμπη δεν επιδεινώνει ούτε προκαλεί στενώματα.

Ηλικιωμένοι

Η συχνότητα σοβαρών λοιμώξεων μεταξύ ασθενών που λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη ηλικίας άνω των 65 ετών (3,7%) ήταν υψηλότερη από εκείνη για ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών (1,5%). Μερικοί εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση. Ιδιαίτερη προσοχή σχετικά με τον κίνδυνο λοιμώξεων εφιστάται κατά τη θεραπεία ηλικιωμένων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Βλέπε Εμβόλια παραπάνω.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 0,8 ml

δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Πολυσορβικά

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,8 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε προγεμισμένη σύριγγα και σε κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, που ισοδυναμεί με 1,0 mg/mL. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Η αδαλιμουμάμπη έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα που λαμβάνουν αδαλιμουμάμπησαν μονοθεραπεία και σε ασθενείς που ταυτόχρονα λαμβάνουν και μεθοτρεξάτη. Ο σχηματισμός αντισωμάτων ήταν χαμηλότερος όταν η αδαλιμουμάμπηδόθηκε σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη σε σύγκριση με τη χρήση του ως μονοθεραπεία. Η χορήγηση του αδαλιμουμάμπη χωρίς μεθοτρεξάτη οδήγησε σε αυξημένο σχηματισμό αντισωμάτων, αύξηση της κάθαρσης της αδαλιμουμάμπης και μειωμένη αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπη (βλέπε παράγραφο 5.1).

Ο συνδυασμός του Idacio με anakinra δε συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4 «Ταυτόχρονη χορήγηση βιολογικών DMARDs ή ΤΝF-ανταγωνιστών»).

Ο συνδυασμός του Idacio με abatacept δε συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4 «Ταυτόχρονη χορήγηση βιολογικών DMARDs ή ΤΝF-ανταγωνιστών»).

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να εξετάζεται η χρήση κατάλληλης αντισύλληψης για την αποφυγή εγκυμοσύνης την οποία και να συνεχίζουν για τουλάχιστον πέντε μήνες μετά την τελευταία θεραπεία με Idacio.

Κύηση

Ένας μεγάλος αριθμός (περίπου 2.100) προοπτικά συλλεγμένων κυήσεων που εκτέθηκαν σε αδαλιμουμάμπη έχοντας ως αποτέλεσμα την γέννηση ζώντων νεογνών με γνωστές εκβάσεις, περιλαμβάνοντας περισσότερες από 1.500 κυήσεις με έκθεση στην αδαλιμουμάμπη στη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, δεν υποδεικνύει μια αύξηση στη συχνότητα δυσπλασίας στο νεογνό.

Σε μία προοπτική καταγραφή εγγράφηκαν 257 γυναίκες με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) ή νόσο του Crohn (CD) οι οποίες έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη τουλάχιστον κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου και 120 γυναίκες με ΡΑ ή CD οι οποίες δεν έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο επιπολασμός της γέννησης με σημαντικές συγγενείς διαμαρτίες. Το ποσοστό των κυήσεων οι οποίες έληξαν με μια τουλάχιστον γέννηση ζωντανού νεογέννητου βρέφους με μια μείζονα συγγενή διαμαρτία ήταν 6/69 (8,7%) στις γυναίκες με ΡΑ που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη και 5/74 (6,8%) στις γυναίκες με ΡΑ που δεν έλαβαν θεραπεία (μη προσαρμοσμένο OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) και 16/152 (10,5%) στις γυναίκες με CD που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη και 3/32 (9,4%) στις γυναίκες με CD που δεν έλαβαν θεραπεία (μη προσαρμοσμένο OR 1,14, 95% CI 0,31-4,16). Το προσαρμοσμένο OR (λαμβάνεται υπόψη για τις διαφορές από την αρχική τιμή) ήταν 1,10 (95% CI 0,45-2,73) κατά τον συνδυασμό ΡΑ και CD. Δεν υπήρχαν διακριτές διαφορές μεταξύ των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπηκαι γυναικών που δεν έλαβαν

θεραπεία ως προς τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αυτόματων αποβολών, ελάσσονων συγγενών διαμαρτιών, πρόωρου τοκετού, μεγέθους νεογνού και σοβαρών ή ευκαιριακών λοιμώξεων και δεν αναφέρθηκαν τοκετοί νεκρού εμβρύου ή κακοήθειες. Η ερμηνεία των δεδομένων ενδέχεται να επηρεάστηκε λόγω των μεθοδολογικών περιορισμών της μελέτης, περιλαμβανομένων του μικρού μεγέθους δείγματος και του μη τυχαιοποιημένου σχεδιασμού.

Σε μια μελέτη τοξικότητας στην ανάπτυξη που διεξήχθη σε πιθήκους, δεν υπήρξαν ενδείξεις μητρικής τοξικότητας, εμβρυοτοξικότητας ή τερατογένεσης. Δεν είναι διαθέσιμα προκλινικά δεδομένα για τη νεογνική τοξικότητα της αδαλιμουμάμπη (βλέπε παράγραφο 5.3).

Λόγω της αναστολής του TNFα, το αδαλιμουμάμπηχορηγούμενο κατά τη διάρκεια της κύησης ενδέχεται να επηρεάσει τις φυσιολογικές άνοσες ανταποκρίσεις του νεογέννητου. Η αδαλιμουμάμπη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εφόσον σαφώς χρειάζεται.

Η αδαλιμουμάμπη μπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα και να εισέλθει στον ορό των νεογνών που γεννήθηκαν από γυναίκες που έλαβαν αδαλιμουμάμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Κατά συνέπεια, αυτά τα βρέφη μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για λοίμωξη. Η χορήγηση εμβολίων από ζώντες μικροοργανισμούς (π.χ. εμβόλιο BCG) για τα βρέφη που εκτίθενται σε αδαλιμουμάμπη στη μήτρα δεν συνιστάται για 5 μήνες μετά την τελευταία ένεση αδαλιμουμάμπης στη μητέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Περιορισμένες πληροφορίες από την δημοσιευμένη βιβλιογραφία υποδεικνύουν ότι η αδαλιμουμάμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις με την παρουσία της αδαλιμουμάμπης στο ανθρώπινο γάλα να είναι σε συγκεντρώσεις 0,1% έως 1% σε σχέση με τη συγκέντρωση στον ορό του αίματος της μητέρας. Όταν χορηγούνται από του στόματος, οι πρωτεΐνες των ανοσοσφαιρινών G υφίστανται εντερική πρωτεόλυση και έχουν πτωχή βιοδιαθεσιμότητα. Δεν αναμένονται επιδράσεις στα θηλάζοντα νεογνά/βρέφη. Συνεπώς, το Idacio μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Προκλινικά δεδομένα για τις επιδράσεις της αδαλιμουμάμπης b στη γονιμότητα δεν είναι διαθέσιμα.

Οδήγηση

Το Idacio μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ίλιγγος και διαταραχή της όρασης μπορεί να συμβούν μετά τη χορήγηση του Idacio (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η αδαλιμουμάμπη μελετήθηκε σε 9.506 ασθενείς κατά τη διάρκεια πιλοτικών ελεγχόμενων και ανοιχτών δοκιμών για περίοδο μέχρι 60 μήνες ή περισσότερο. Αυτές οι δοκιμές περιελάμβαναν τόσο ασθενείς με πρώιμη ρευματοειδή αρθρίτιδα όσο και με μακροχρόνια νόσο, νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα), καθώς και ασθενείς με αξονική σπονδυλαρθρίτιδα (αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας), ψωριασική αρθρίτιδα, νόσο του Crohn, ελκώδη κολίτιδα, ψωρίαση, διαπυητική ιδρωταδενίτιδα και ραγοειδίτιδα. Στις πιλοτικές ελεγχόμενες δοκιμές συμμετείχαν

6.089 ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη και 3.801 ασθενείς που έλαβαν εικονικό ή δραστικό, συγκριτικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της περιόδου ελέγχου.

Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της διπλής-τυφλής, ελεγχόμενης φάσης των πιλοτικών μελετών ήταν 5,9% για τους ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπηκαι 5,4% για τους μάρτυρες ασθενείς.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι λοιμώξεις (όπως η ρινοφαρυγγίτιδα, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού και παραρρινοκολπίτιδα), αντιδράσεις στη θέση της ένεσης (ερύθημα, κνησμός, αιμορραγία, πόνος ή οίδημα), κεφαλαλγία και μυοσκελετικός πόνος.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί για την αδαλιμουμάμπη. Οι TNF-ανταγωνιστές, όπως η αδαλιμουμάμπη, επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα και η χρήση τους μπορεί να επηρεάσει την άμυνα του οργανισμού κατά των λοιμώξεων και του καρκίνου.

Θανατηφόρες και απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης της σήψης, ευκαιριακών λοιμώξεων και φυματίωσης), επανενεργοποίηση του ιού ηπατίτιδας Β (HBV) και διάφορες κακοήθειες (συμπεριλαμβανομένης της λευχαιμίας, του λεμφώματος και του ηπατοσπληνικού λεμφώματος εκ Τ- κυττάρων (HSTCL)) έχουν επίσης αναφερθεί με τη χρήση της αδαλιμουμάμπη.

Σοβαρές αιματολογικές, νευρολογικές και αυτοάνοσες αντιδράσεις έχουν επίσης αναφερθεί. Αυτά περιλαμβάνουν σπάνιες αναφορές πανκυτταροπενίας, απλαστικής αναιμίας, απομυελινωτικών συμβάντων κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος και αναφορές για συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, καταστάσεων που προσομοιάζουν με λύκο και σύνδρομο Stevens-Johnson.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιες στη συχνότητα και στον τύπο με εκείνες που εμφανίστηκαν σε ενήλικες ασθενείς.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο παρακάτω κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται στην εμπειρία από κλινικές δοκιμές και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία και παρουσιάζεται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητας στον Πίνακα 6 που ακολουθεί: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Έχει συμπεριληφθεί η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε μεταξύ των διαφόρων ενδείξεων. Ένας αστερίσκος (*) εμφανίζεται στη στήλη Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (ΚΟΣ) εάν περαιτέρω πληροφορίες βρίσκονται σε κάποια άλλα σημεία των παραγράφων 4.3, 4.4 και 4.8.

Πίνακας 7 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία ΟργανικούΣυστήματος	Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις*	Πολύ συχνές	Λοιμώξεις αναπνευστικού συστήματος (συμπεριλαμβάνεται λοίμωξη κατώτερου και ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, πνευμονία, παραρρινοκολπίτιδα, φαρυγγίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα και πνευμονία από ιό του έρπητα)
	Συχνές	Συστηματικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβάνεται σήψη, καντιντίαση και γρίπη),εντερικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβάνεται ιογενής γαστρεντερίτιδα),λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (συμπεριλαμβάνεται παρονυχία, κυτταρίτιδα, μολυσματικό κηρίο, νεκρωτική περιτονίτιδα και έρπητας ζωστήρας), λοιμώξεις των ώτων,στοματικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβάνεται έρπητας απλός, στοματικός έρπητας και οδοντικές λοιμώξεις),λοιμώξεις αναπαραγωγικού συστήματος (συμπεριλαμβάνεται αιδοιοκολπική μυκητιασική λοίμωξη),λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος (συμπεριλαμβάνεται πυελονεφρίτιδα), μυκητιασικές λοιμώξεις,λοιμώξεις των αρθρώσεων
	Όχι συχνές	Νευρολογικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβάνεται ιογενής μηνιγγίτιδα),ευκαιριακές λοιμώξεις και φυματίωση (συμπεριλαμβάνεται κοκκιδιοειδομύκωση, ιστοπλάσμωση και λοίμωξη από mycobacterium avium complex),βακτηριακές λοιμώξεις, λοιμώξεις των οφθαλμών, εκκολπωματίτιδα¹⁾
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)*	Συχνές	Καρκίνος του δέρματος εκτός μελανώματος (συμπεριλαμβάνεται βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και πλακώδες καρκίνωμα),καλοήθες νεόπλασμα

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος	Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)*	Όχι συχνές	Λέμφωμα,νεόπλασμα συμπαγών οργάνων (συμπεριλαμβάνεται καρκίνος μαστού, νεόπλασμα πνεύμονος και νεόπλασμα θυρεοειδούς), μελάνωμα
	Σπάνιες	Λευχαιμία¹⁾
	Μη γνωστής συχνότητας	Ηπατοσπληνικό λέμφωμα εκ Τ-κυττάρων¹⁾, καρκίνωμα εκ κυττάρων Merkel (νευροενδοκρινικό καρκίνωμα δέρματος)¹⁾Σάρκωμα Kaposi
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος*	Πολύ συχνές	Λευκοπενία (συμπεριλαμβάνεται ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία),αναιμία
	Συχνές	Λευκοκυττάρωση,θρομβοπενία
	Όχι συχνές	Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα
	Σπάνιες	Πανκυτταροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος*	Συχνές	Υπερευαισθησία,αλλεργίες (συμπεριλαμβάνεται εποχική αλλεργία)
	Όχι συχνές	Σαρκοείδωση¹⁾, αγγειίτιδα
	Σπάνιες	Αναφυλαξία¹⁾
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Λιπίδια αυξημένα
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Συχνές	Υποκαλιαιμία, ουρικό οξύ αυξημένο,νάτριο αίματος μη φυσιολογικό, υπασβεστιαιμία, υπεργλυκαιμία, υποφωσφοραιμία,αφυδάτωση
Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές	Μεταβολή διάθεσης (συμπεριλαμβάνεται κατάθλιψη),άγχος, αϋπνία

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος	Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Διαταραχές του νευρικού συστήματος*	Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία
	Συχνές	Παραισθησίες (συμπεριλαμβάνεται υπαισθησία), ημικρανία,συμπίεση νευρικής ρίζας
	Όχι συχνές	Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο¹⁾, τρόμος,νευροπάθεια
	Σπάνιες	Σκλήρυνση κατά πλάκας,απομυελινωτικές διαταραχές (π.χ. οπτική νευρίτιδα, σύνδρομο Guillain- Barré)¹⁾
Οφθαλμικές διαταραχές	Συχνές	Οπτική διαταραχή, επιπεφυκίτιδα, βλεφαρίτιδα,οίδημα του οφθαλμού
Οφθαλμικές διαταραχές	Όχι συχνές	Διπλωπία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου	Συχνές	Ίλιγγος
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου	Όχι συχνές	Κώφωση, εμβοές
Καρδιακές διαταραχές*	Συχνές	Ταχυκαρδία
	Όχι συχνές	Έμφραγμα του μυοκαρδίου¹⁾, αρρυθμία,συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
	Σπάνιες	Καρδιακή ανακοπή
Αγγειακές διαταραχές	Συχνές	Υπέρταση, έξαψη, αιμάτωμα
Αγγειακές διαταραχές	Όχι συχνές	Ανεύρυσμα αορτής, απόφραξη αρτηρίας, θρομβοφλεβίτιδα

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος	Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταρχές του μεσοθωρακίου*	Συχνές	Άσθμα, δύσπνοια, βήχας
	Όχι συχνές	Πνευμονική εμβολή¹⁾, διάμεση πνευμονοπάθεια,χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, πνευμονίτιδα,υπεζωκοτική συλλογή¹⁾
	Σπάνιες	Πνευμονική ίνωση¹⁾
Γαστρεντερικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετος
	Συχνές	Αιμορραγία γαστρεντερικού, δυσπεψία,γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, σύνδρομο ξηρότητας
	Όχι συχνές	Παγκρεατίτιδα, δυσφαγία,οίδημα προσώπου
	Σπάνιες	Διάτρηση του εντέρου¹⁾
Ηπατοχολικές δδιαταραχές *	Πολύ συχνές	Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
	Όχι συχνές	Χολοκυστίτιδα και χολολιθίαση, ηπατική στεάτωση, χολερυθρίνη αυξημένη
	Σπάνιες	Ηπατίτιδα,επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β¹⁾ αυτοάνοση ηπατίτιδα¹⁾
	Μη γνωστής συχνότητας	Ηπατική ανεπάρκεια¹⁾
	Πολύ συχνές	Εξάνθημα (συμπεριλαμβάνεται αποφολιδωτικό εξάνθημα)
	Συχνές	Επιδείνωση ή πρόσφατη έναρξη της ψωρίασης (συμπεριλαμβάνεται φλυκταινώδης ψωρίαση παλαμών και πελμάτων)1), κνίδωση, μώλωπες (συμπεριλαμβάνεται πορφύρα),δερματίτιδα (συμπεριλαμβάνεται έκζεμα), ρήξη όνυχα, υπερίδρωση, αλωπεκία1), κνησμός

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος	Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Όχι συχνές	Νυκτερινοί ιδρώτες, ουλή
	Σπάνιες	Πολύμορφο ερύθημα¹⁾, σύνδρομο Stevens-Johnson¹⁾, αγγειοοίδημα¹⁾,δερματική αγγειίτιδα¹⁾ λειχηνοειδήςαντίδραση δέρματος¹⁾
	Μη γνωστής συχνότητας	Επιδείνωση των συμπτωμάτων δερματομυοσίτιδας¹⁾
	Πολύ συχνές	Μυοσκελετικός πόνος
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Συχνές	Μυϊκοί σπασμοί (συμπεριλαμβάνεται κρεατινοφωσφωκινάση αίματος αυξημένη)
	Όχι συχνές	Ραβδομυόλυση,συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
	Σπάνιες	Σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο¹⁾
	Συχνές	Νεφρική δυσλειτουργία, αιματουρία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Όχι συχνές	Νυκτουρία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Όχι συχνές	Στυτική δυσλειτουργία
Διαταραχές του αναπαραγωγικούσυστήματος και του μαστού	Πολύ συχνές	Αντίδραση της θέσης ένεσης (συμπεριλαμβάνεται ερύθημα της θέσης ένεσης)
Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις στη θέση χορήγησης*	Συχνές	Θωρακικό άλγος, οίδημα,πυρεξία¹⁾

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος	Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης*	Όχι συχνές	Φλεγμονή
Παρακλινικές εξετάσεις*	Συχνές	Διαταραχές της πηκτικότητας και αιμορραγικές (συμπεριλαμβάνεται χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης παρατεταμένος),θετικός έλεγχος αυτοαντισωμάτων (συμπεριλαμβάνεται αντίσωμα έναντι της διπλής έλικας του DNA),γαλακτική αφυδρογονάση αίματος αυξημένη
Παρακλινικές εξετάσεις*	Μη γνωστής συχνότητας	Αύξηση βάρους²⁾
Κακώσεις, δηλητηριάσειςκαι επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών	Συχνές	Ανεπαρκής επούλωση

* περαιτέρω πληροφορίες βρίσκονται σε κάποια άλλα σημεία των παραγράφων 4.3, 4.4 και 4.8

** συμπεριλαμβάνονται μελέτες επέκτασης με ανοικτή χορήγηση

1) συμπεριλαμβανομένων στοιχείων από αυθόρμητες αναφορές

2) Η μέση μεταβολή βάρους από την αρχική τιμή με την αδαλιμουμάμπη κυμαινόταν από 0,3 kg έως 1,0 kg για τις ενδείξεις ενηλίκων σε σύγκριση με (μείον) -0,4 kg έως 0,4 kg με το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια θεραπείας 4-6 μηνών. Αύξηση βάρους της τάξης των 5-6 kg παρατηρήθηκε επίσης και σε μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης, με μέση διάρκεια έκθεσης περίπου 1-2 ετών χωρίς ομάδα ελέγχου, ιδίως σε ασθενείς με νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα. Ο μηχανισμός αυτής της επίδρασης δεν είναι σαφής, ενδέχεται όμως να σχετίζεται με την αντιφλεγμονώδη δράση της αδαλιμουμάμπης.

Διαπυητική ιδρωταδενίτιδα

Το προφίλ ασφάλειας για τους ασθενείς με διαπυητική ιδρωταδενίτιδα που έλαβαν εβδομαδιαία θεραπεία με αδαλιμουμάμπηήταν σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του adalimumab.

Ραγοειδίτιδα

Το προφίλ ασφάλειας για τους ασθενείς με ραγοειδίτιδα που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα ήταν σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της αδαλιμουμάμπης.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης

Στις πιλοτικές ελεγχόμενες δοκιμές σε ενήλικες και παιδιά, το 12,9% των ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπη παρουσίασαν αντιδράσεις της θέσης ένεσης (ερύθημα και/ή κνησμός, αιμορραγία, πόνος ή οίδημα), συγκριτικά με το 7,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο ή φάρμακο μάρτυρα. Οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης γενικά δεν οδήγησαν στη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος.

Λοιμώξεις

Στις πιλοτικές ελεγχόμενες δοκιμές σε ενήλικες και παιδιά, το ποσοστό λοίμωξης ήταν 1,51 ανά έτος ασθενή στους ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη και 1,46 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και φάρμακο μάρτυρα. Οι λοιμώξεις περιελάμβαναν κυρίως ρινοφαρυγγίτιδα, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού και παραρρινοκολπίτιδα. Οι

περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη αφού υποχώρησε η λοίμωξη.

Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων ήταν 0,04 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη και 0,03 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και φάρμακο μάρτυρα.

Σε ελεγχόμενες και ανοιχτές μελέτες σε ενήλικες και παιδιά με αδαλιμουμάμπη, έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων και θανατηφόρων λοιμώξεων, οι οποίες εμφανίστηκαν σπάνια), οι οποίες περιλαμβάνουν αναφορές φυματίωσης (περιλαμβάνεται και κεγχροειδής και εξωπνευμονική) και διηθητικές ευκαιριακές λοιμώξεις (π.χ. διάχυτη ή εξωπνευμονική ιστοπλάσμωση, βλαστομυκητίαση, κοκκιδιοειδομυκητίαση, πνευμονοκύστη, καντιντίαση, ασπεργίλλωση και λιστερίωση). Στις περισσότερες περιπτώσεις η φυματίωση εμφανίστηκε μέσα στους πρώτους οκτώ μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας και είναι πιθανό να συνδέεται με υποτροπή λανθάνουσας νόσου.

Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές

Κατά τη διάρκεια μελετών της αδαλιμουμάμπης σε ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα) δεν παρατηρήθηκε καμία κακοήθεια σε 249 παιδιατρικούς ασθενείς με έκθεση 655,6 έτη ασθενών. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν κακοήθειες σε 192 παιδιατρικούς ασθενείς με έκθεση 498,1 έτη ασθενών κατά τη διάρκεια μελετών με την αδαλιμουμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο του Crohn. Κατά τη διάρκεια μιας μελέτης της αδαλιμουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια ψωρίαση κατά πλάκας δεν παρατηρήθηκε καμία κακοήθεια σε 77 παιδιατρικούς ασθενείς με έκθεση 80,0 έτη ασθενών.

Κατά τη διάρκεια μιας δοκιμής της αδαλιμουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, δεν παρατηρήθηκε καμία κακοήθεια σε 93 παιδιατρικούς ασθενείς με έκθεση 65,3 έτη ασθενών. Κατά τη διάρκεια μιας μελέτης της αδαλιμουμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ραγοειδίτιδα δεν παρατηρήθηκαν κακοήθειες σε 60 παιδιατρικούς ασθενείς με έκθεση 58,4 έτη ασθενών.

Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων τμημάτων πιλοτικών μελετών της αδαλιμουμάμπηςσε ενήλικες σε λιγότερο από 12 εβδομάδες διάρκεια σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, ψωριασική αρθρίτιδα, ψωρίαση, διαπυητική ιδρωταδενίτιδα, νόσο του Crohn, ελκώδη κολίτιδα και ραγοειδίτιδα, παρατηρήθηκαν κακοήθειες, εκτός του λεμφώματος και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος, με συχνότητα (95% διάστημα εμπιστοσύνης) 6,8 (4,4, 10,5) ανά 1.000 ασθενείς-έτη

μεταξύ 5.291 ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπηέναντι 6,3 (3,4, 11,8) ανά 1.000 ασθενείς-έτη μεταξύ 3.444 ασθενών μαρτύρων (η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 4,0 μήνες για την αδαλιμουμάμπη και 3,8 μήνες για τους ασθενείς μάρτυρες). Η συχνότητα (95% διάστημα εμπιστοσύνης) των μη μελανωματικών καρκίνων του δέρματος ήταν 8,8 (6,0, 13,0) ανά 1.000

ασθενείς-έτη μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη και 3,2 (1,3, 7,6) ανά 1.000 ασθενείς-έτη μεταξύ των ασθενών μαρτύρων. Από αυτούς τους καρκίνους του δέρματος, έχει παρατηρηθεί καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο με συχνότητα (95% διάστημα εμπιστοσύνης) 2,7 (1,4, 5,4) ανά 1.000 ασθενείς-έτη μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν αδαλιμουμάμπη και

0,6 (0,1, 4,5) ανά 1.000 ασθενείς-έτη μεταξύ των ασθενών μαρτύρων. Η συχνότητα (95%

διάστημα εμπιστοσύνης) των λεμφωμάτων ήταν 0,7 (0,2, 2,7) ανά 1.000 ασθενείς-έτη μεταξύ

των ασθενών που λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη και 0,6 (0,1, 4,5) ανά 1.000 ασθενείς-έτη μεταξύ των ασθενών μαρτύρων.

Όταν συνδυαστούν τα ελεγχόμενα μέρη αυτών των μελετών και οι εν εξελίξει και ολοκληρωμένες ανοιχτές μελέτες επέκτασης με μία μέση διάρκεια περίπου 3,3 χρόνια συμπεριλαμβανομένων 6.427 ασθενών και πάνω από 26.439 ασθενείς-έτη θεραπείας, η παρατηρηθείσα συχνότητα κακοηθειών, εκτός του λεμφώματος και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος είναι περίπου 8,5 ανά 1.000 ασθενείς-έτη. Η παρατηρηθείσα συχνότητα των μη μελανωματικών καρκίνων του δέρματος είναι περίπου 9,6 ανά 1.000 ασθενείς-έτη και η παρατηρηθείσα συχνότητα του λεμφώματος είναι περίπου 1,3 ανά 1.000 ασθενείς-έτη.

Από την μετά την κυκλοφορία από τον Ιανουάριο του 2003 μέχρι το Δεκέμβριο 2010, κυρίως σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η καταγραφείσα αυθόρμητη συχνότητα των κακοηθειών είναι περίπου 2,7 ανά 1.000 ασθενείς-έτη θεραπείας. Η καταγραφείσα αυθόρμητη συχνότητα για τους μη μελανωματικούς καρκίνους του δέρματος και τα λεμφώματα είναι περίπου 0,2 και 0,3 ανά 1.000 ασθενείς-έτη θεραπείας, αντιστοίχως (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σπάνιες περιπτώσεις ηπατοσπληνικού Τ-cell λεμφώματος μετά την κυκλοφορία έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε αδαλιμουμάμπη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αυτοαντισώματα

Δείγματα ορού των ασθενών ελέγχθηκαν για αυτοαντισώματα σε πολλαπλές χρονικές στιγμές στις μελέτες ρευματοειδούς αρθρίτιδας Ι-V. Σε αυτές τις μελέτες, το 11,9% των ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπηκαι το 8,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο καθώς και φάρμακο μάρτυρα με αρνητικούς τίτλους αντιπυρηνικών αντισωμάτων πριν από την έναρξη της θεραπείας παρουσίασαν θετικούς τίτλους κατά την εβδομάδα 24. Δύο από τους 3441 ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη σε όλες τις μελέτες ρευματοειδούς και ψωριασικής αρθρίτιδας ανέπτυξαν κλινικά σημεία ενδεικτικά νέου συνδρόμου τύπου συστηματικού ερυθηματώδους λύκου. Οι ασθενείς παρουσίασαν βελτίωση μετά τη διακοπή της θεραπείας. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε νεφρίτιδα του λύκου ή συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα.

Συμβάματα του ήπατος και των χοληφόρων

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές Φάσης 3 με αδαλιμουμάμπησε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα με διάρκεια περιόδου ελέγχου μεταξύ 4 και 104 εβδομάδων, αυξήσεις της ALT ≥ 3 x ULN παρατηρήθηκαν στο 3,7% των ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπη και στο 1,6% των ασθενών που έλαβαν φάρμακο μάρτυρα.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης 3 με αδαλιμουμάμπησε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ηλικίας 4 έως 17 ετών και ασθενείς με αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα, ηλικίας 6 έως 17 ετών, αυξήσεις της ALT ≥ 3 x ULN παρατηρήθηκαν στο 6,1% των ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπη και στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι περισσότερες αυξήσεις της ALT παρατηρήθηκαν με την ταυτόχρονη χρήση μεθοτρεξάτης. Δεν παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT ≥ 3 x ULN σε κλινικές μελέτες Φάσης 3 με αδαλιμουμάμπησε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ηλικίας 2 έως <4 ετών.

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές Φάσης 3 με αδαλιμουμάμπη σε ασθενείς με νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα με διάρκεια περιόδου ελέγχου μεταξύ 4 και 52 εβδομάδων, αυξήσεις της ALT ≥ 3 x ULN παρατηρήθηκαν στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπη και στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν φάρμακο μάρτυρα.

Στην κλινική μελέτη Φάσης 3 της αδαλιμουμάμπης σε ασθενείς με παιδιατρική νόσο του Crohn, η οποία αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια δύο δοσολογικών σχημάτων συντήρησης προσαρμοσμένων στο σωματικό βάρος που ακολούθησαν θεραπεία επαγωγής έως 52 εβδομάδες προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος, οι αυξήσεις της ALT ≥ 3 x ULN εμφανίστηκαν στο 2,6% (5/192) των ασθενών, 4 εκ των οποίων λάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά κατά την έναρξη.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης 3 με αδαλιμουμάμπησε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας με διάρκεια περιόδου ελέγχου μεταξύ 12 και 24 εβδομάδων, αυξήσεις της ALT ≥ 3 x ULN παρατηρήθηκαν στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπη και στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν φάρμακο μάρτυρα.

Δεν παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT ≥ 3 x ULN σε κλινικές μελέτες Φάσης 3 με αδαλιμουμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με αδαλιμουμάμπη (αρχικές δόσεις 160 mg την εβδομάδα 0 και 80 mg την εβδομάδα 2, ακολουθούμενες από 40 mg κάθε εβδομάδα ξεκινώντας από την εβδομάδα 4), σε ασθενείς με διαπυητική ιδρωταδενίτιδα με διάρκεια περιόδου ελέγχου μεταξύ 12 και 16 εβδομάδων, αυξήσεις της ALT ≥ 3 x ULN παρατηρήθηκαν στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπη και στο 0,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με το adalimumab (αρχικές δόσεις 80 mg την εβδομάδα 0, ακολουθούμενες από 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα ξεκινώντας από την εβδομάδα 1), σε ενήλικες ασθενείς με ραγοειδίτιδα για έως 80 εβδομάδες, με μια διάμεση έκθεση 166,5 ημερών και 105,0 ημερών με αδαλιμουμάμπη και φάρμακο μάρτυρα, αντίστοιχα, αυξήσεις της ALT ≥ 3 x ULN παρατηρήθηκαν στο 2,4% των ασθενών που έλαβαν adalimumab και στο 2,4% των ασθενών που έλαβαν φάρμακο μάρτυρα.

Στην ελεγχόμενη δοκιμή Φάσης 3 της αδαλιμουμάμπης σε ασθενείς με παιδιατρική ελκώδη κολίτιδα (N=93), η οποία αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια μιας δόσης συντήρησης 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε δεύτερη εβδομάδα (N=31) και μιας δόσης συντήρησης 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε εβδομάδα (N=32), μετά από αρχική δόση προσαρμοσμένη ως προς το βάρος σώματος κατά 2,4 mg/kg (μέγιστη δόση 160 mg) την Εβδομάδα 0 και την Εβδομάδα 1 και κατά 1,2 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg) την Εβδομάδα 2 (N=63) ή αρχική δόση 2,4 mg/kg (μέγιστη δόση 160 mg) την Εβδομάδα 0, εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 1, και 1,2 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg) την Εβδομάδα 2 (N=30), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT ≥ 3 x ULN στο 1,1% (1/93) των ασθενών.12

Σε όλες τις ενδείξεις σε κλινικές μελέτες οι ασθενείς με αυξημένη ALT ήταν ασυμπτωματικοί και στις περισσότερες περιπτώσεις οι αυξήσεις ήταν παροδικές και υποχώρησαν κατά τη συνέχιση της θεραπείας. Ωστόσο, υπήρξαν επίσης αναφορές μετά την κυκλοφορία ηπατικής ανεπάρκειας καθώς και λιγότερο σοβαρών ηπατικών διαταραχών που μπορεί να προηγηθούν της ηπατικής ανεπάρκειας, όπως ηπατίτιδα συμπεριλαμβανομένης της αυτοάνοσης ηπατίτιδας σε ασθενείς που λάμβαναν αδαλιμουμάμπη.

Ταυτόχρονη θεραπεία με αζαθειοπρίνη/6-μερκαπτοπουρίνη

Σε μελέτες με ενήλικες με νόσο του Crohn, υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με κακοήθεια ή σοβαρές λοιμώξεις παρατηρήθηκαν με το συνδυασμό adalimumab και αζαθειοπρίνη/6-μερκαπτοπουρίνη συγκριτικά με την αδαλιμουμάμπη μόνο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα που οδήγησε σε περιορισμό της δόσης. Το υψηλότερο επίπεδο δόσης που έχει αξιολογηθεί ήταν οι πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις των 10 mg/kg, το οποίο είναι περίπου 15 φορές μεγαλύτερο από τη συνιστώμενη δόση.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - IDACIO 40MG/0.8ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, Αναστολείς του Παράγοντα Νέκρωσης Όγκων α (TNF-α). Κωδικός ATC: L04AΒ04

Το Idacio είναι ένα βιοομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Μηχανισμός δράσης

Η αδαλιμουμάμπη προσδένεται ειδικά στον TNF και εξουδετερώνει τη βιολογική λειτουργία του TNF παρεμποδίζοντας την αλληλεπίδρασή του με τους p55 και p75 υποδοχείς ΤΝF στη επιφάνεια των κυττάρων.

Η αδαλιμουμάμπη τροποποιεί επίσης τις βιολογικές ανταποκρίσεις που επάγονται ή ρυθμίζονται από τον TNF, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στα επίπεδα των μορίων ^{προσκόλλησης που ευθύνονται για τη} μετακίνηση των λευκοκυττάρων (ELAM-1, VCAM-1 και ICAM-1 με ένα IC⁵⁰ των 0,1-0,2 nM).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μετά τη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη, παρατηρήθηκε μια ταχεία μείωση των επιπέδων των δεικτών της οξείας φάσεως της φλεγμονής (C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και ταχύτητα καθίζησης των ερυθροκυττάρων (ESR)) και των κυτοκινών του ορού (IL-6), συγκριτικά με τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Τα επίπεδα ορού των μέταλλο-πρωτεϊνασών της μεσοκυττάριας ουσίας (ΜΜΡ-1 και ΜΜΡ-3) που προκαλούν ανακατασκευή του ιστού που ευθύνεται για την καταστροφή του χόνδρου μειώθηκαν επίσης μετά τη χορήγηση της αδαλιμουμάμπης. Οι ασθενείς που έλαβαν το adalimumab παρουσίασαν συνήθως βελτίωση των αιματολογικών σημείων της χρόνιας φλεγμονής.

Επίσης, παρατηρήθηκε μία ταχεία μείωση των επιπέδων της CRP σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, νόσο του Crohn, ελκώδη κολίτιδα και διαπυητική ιδρωταδενίτιδα μετά τη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη. Σε ασθενείς με νόσο του Crohn παρατηρήθηκε μείωση του αριθμού των κυττάρων που εκφράζουν δείκτες φλεγμονής στο παχύ έντερο συμπεριλαμβανομένης σημαντικής μείωσης της έκφρασης του TNFα. Ενδοσκοπικές μελέτες του εντερικού βλεννογόνου έδειξαν στοιχεία επούλωσης του βλεννογόνου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Η αδαλιμουμάμπηαξιολογήθηκε σε πάνω από 3.000 ασθενείς σε όλες τις κλινικές μελέτες ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αδαλιμουμάμπη αξιολογήθηκαν σε πέντε τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές και καλώς ελεγχόμενες μελέτες. Μερικοί ασθενείς έλαβαν το φάρμακο για περίοδο μέχρι 120 μήνες.

Η μελέτη RA Ι αξιολόγησε 271 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν ≥ 18 ετών, είχαν αποτύχει στη θεραπεία με ένα τουλάχιστον τροποποιητικό της νόσου αντιρευματικό φάρμακο και είχαν ανεπαρκή αποτελεσματικότητα με χορήγηση μεθοτρεξάτης σε δόσεις των 12,5 έως

25 mg (10 mg σε περίπτωση δυσανεξίας στη μεθοτρεξάτη) ανά εβδομάδα και στους οποίους η δόση της μεθοτρεξάτης παρέμεινε σταθερή σε 10 έως 25 mg ανά εβδομάδα. Δόσεις των 20, 40 ή 80 mg αδαλιμουμάμπης ή εικονικού φαρμάκου χορηγήθηκαν ανά δεύτερη εβδομάδα επί 24 εβδομάδες.

Η μελέτη RA ΙΙ αξιολόγησε 544 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα,

οι οποίοι ήταν ≥ 18 ετών και είχαν αποτύχει στη θεραπεία με ένα τουλάχιστον τροποποιητικό της νόσου αντιρευματικό φάρμακο. Δόσεις των 20 ή 40 mg αδαλιμουμάμπης χορηγήθηκαν με υποδόρια έγχυση ανά δεύτερη εβδομάδα με εικονικό φάρμακο στις ενδιάμεσες εβδομάδες ή κάθε εβδομάδα επί 26 εβδομάδες. Το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε κάθε εβδομάδα για την ίδια χρονική διάρκεια. Δε χορηγήθηκε κανένα άλλο τροποποιητικό της νόσου αντιρευματικό φάρμακο.

Η μελέτη RA ΙΙΙ αξιολόγησε 619 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν ≥ 18 ετών, και οι οποίοι είχαν μη αποτελεσματική ανταπόκριση στη μεθοτρεξάτη σε δόσεις των 12,5 έως 25 mg ή οι οποίοι είχαν δυσανεξία σε 10 mg μεθοτρεξάτης κάθε εβδομάδα. Υπήρχαν τρεις ομάδες σε αυτή τη μελέτη. Η πρώτη έλαβε ενέσεις εικονικού φαρμάκου ανά εβδομάδα επί 52 εβδομάδες. Η δεύτερη έλαβε 20 mg αδαλιμουμάμπης ανά εβδομάδα επί 52 εβδομάδες. Η τρίτη ομάδα έλαβε 40 mg ανά δεύτερη εβδομάδα με ενέσεις εικονικού φαρμάκου στις ενδιάμεσες εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση των πρώτων 52 εβδομάδων, 457 ασθενείς συμμετείχαν σε ανοιχτή μελέτη επέκτασης στην οποία 40 mg adalimumab/ΜΤΧ χορηγήθηκαν κάθε δεύτερη εβδομάδα για περίοδο μέχρι και 10 χρόνια.

Η μελέτη RA ΙV αξιολόγησε κυρίως την ασφάλεια σε 636 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν ≥ 18 ετών. Οι ασθενείς είτε δεν είχαν λάβει τροποποιητικό της νόσου αντιρευματικό φάρμακο ή παρέμειναν στην προϋπάρχουσα αντιρευματική θεραπεία τους με την προϋπόθεση ότι η θεραπεία αυτή ήταν σταθερή για τουλάχιστον 28 ημέρες. Οι θεραπείες αυτές περιλαμβάνουν μεθοτρεξάτη, λεφλουνομίδη, υδροξυχλωροκίνη, σουλφασαλαζίνη και /ή άλατα χρυσού. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 40 mg αδαλιμουμάμπη ή εικονικό φάρμακο ανά δεύτερη εβδομάδα επί 24 εβδομάδες.

Η μελέτη RA V αξιολόγησε 799 ενήλικες ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί ποτέ μεθοτρεξάτη με μέτρια έως σοβαρή πρώιμη ρευματοειδή αρθρίτιδα (μέση διάρκεια θεραπείας λιγότερο από 9 μήνες). Αυτή η μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού μεθοτρεξάτης με αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, του adalimumab 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα ως μονοθεραπεία και της μεθοτρεξάτης ως μονοθεραπεία, όσον αφορά στη μείωση σημείων, συμπτωμάτων και το βαθμό εξέλιξης της αρθρικής βλάβης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα για 104 εβδομάδες. Μετά το πέρας των πρώτων 104 εβδομάδων, 497 ασθενείς συμμετείχαν σε μια ανοιχτή φάση επέκτασης στην οποία χορηγούνταν 40 mg αδαλιμουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα για περίοδο μέχρι και 10 χρόνια.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στις μελέτες RA Ι, ΙΙ και ΙΙΙ και το δευτερεύον καταληκτικό σημείο στη μελέτη RA IV ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση κατά ACR 20 στην εβδομάδα 24 ή 26. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στη μελέτη RA V ήταν το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν ανταπόκριση κατά ACR 50 στην εβδομάδα 52. Η Μελέτη ΙΙΙ και V είχαν ένα επιπρόσθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο κατά την Εβδομάδα 52, την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου (βάσει των ακτινολογικών ευρημάτων). Η μελέτη RA ΙΙΙ είχε επίσης ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο τις αλλαγές στην ποιότητα ζωής.

ACR ανταπόκριση

Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπηκαι εμφάνισαν ανταποκρίσεις ACR 20, 50 και 70 ήταν σταθερό στις μελέτες RA Ι, ΙΙ και ΙΙΙ. Τα αποτελέσματα της δόσης των 40 mg ανά δεύτερη εβδομάδα συνοψίζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8 ACR ανταποκρίσεις σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (ποσοστό ασθενών)

Ανταπόκριση	Μελέτη RA I^α**		Μελέτη RA IΙ^α**		Μελέτη RA ΙΙI^α**
Ανταπόκριση	Εικονικό φάρμακο/ MTX^γ n=60	Αδαλιμουμάμπ η^β/ MTX^γ n=63	Εικονικό φάρμακο n=110	Αδαλιμουμά μπηβn=113	Εικονικό φάρμακο/ MTX^γ n=200	Αδαλιμουμάμπ η^β/ MTX^γ n=207
ACR 20
6 μήνες	13,3%	65,1%	19,1%	46,0%	29,5%	63,3%
12 μήνες	NA	NA	NA	NA	24,0%	58,9%
ACR 50
6 μήνες	6,7%	52,4%	8,2%	22,1%	9,5%	39,1%
12 μήνες	NA	NA	NA	NA	9,5%	41,5%
ACR 70
6 μήνες	3,3%	23,8%	1,8%	12,4%	2,5%	20,8%
12 μήνες	NA	NA	NA	NA	4,5%	23,2%

α Μελέτη RA Ι στις 24 εβδομάδες, μελέτη RA ΙΙ στις 26 εβδομάδες και μελέτη RA ΙΙΙ στις 24 και 52 εβδομάδες

β 40 mg αδαλιμουμάμπης χορηγούμενο ανά δεύτερη εβδομάδα

γ MTX = μεθοτρεξάτη

**p < 0,01, αδαλιμουμάμπης έναντι εικονικού φαρμάκου

Στις μελέτες RA I-IV, όλα τα μεμονωμένα στοιχεία των ανταποκρίσεων σύμφωνα με το ACR (αριθμός επώδυνων και διογκωμένων αρθρώσεων, αξιολόγηση της δραστηριότητας της νόσου και του άλγους από τον γιατρό και τον ασθενή, τιμές δείκτη ανικανότητας (HAQ) και επίπεδα CRP (mg/dl)) βελτιώθηκαν στις 24 ή 26 εβδομάδες έναντι του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη RA ΙΙΙ, οι βελτιώσεις αυτές διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια των 52 εβδομάδων.

Στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης για τη μελέτη RA ΙΙΙ, οι περισσότεροι ασθενείς που είχαν ACR ανταπόκριση διατήρησαν την ανταπόκριση όταν παρακολουθήθηκαν μέχρι και 10 χρόνια. Από 207 ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, 114 ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με adalimumab 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα για 5 χρόνια. Μεταξύ αυτών, 86 ασθενείς (75,4%) είχαν ανταποκρίσεις ACR 20, 72 ασθενείς (63,2%)

είχαν ανταποκρίσεις ACR 50 και 41 ασθενείς (36%) είχαν ανταποκρίσεις ACR 70. Από 207 ασθενείς, 81 ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα για 10 χρόνια. Μεταξύ αυτών, 64 ασθενείς (79,0%) είχαν ανταποκρίσεις ACR 20, 56 ασθενείς

(69,1%) είχαν ανταποκρίσεις ACR 50 και 43 ασθενείς (53,1%) είχαν ανταποκρίσεις ACR 70.

Στη μελέτη RA IV, η ACR 20 ανταπόκριση των ασθενών που έλαβαν adalimumab μαζί με τη συνήθη θεραπεία, ήταν στατιστικά σημαντικά καλύτερη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο μαζί με τη συνήθη θεραπεία (p < 0,001).

Στις μελέτες RA Ι-ΙV, οι ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη πέτυχαν στατιστικά σημαντικές ACR 20 και 50 ανταποκρίσεις συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο για μια περίοδο μιας έως δύο εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας.

Στη μελέτη RA V σε ασθενείς με πρώιμη ρευματοειδή αρθρίτιδα στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί ποτέ μεθοτρεξάτη, η θεραπεία συνδυασμού με αδαλιμουμάμπη και μεθοτρεξάτη οδήγησε σε γρηγορότερες και σημαντικά μεγαλύτερες ACR ανταποκρίσεις από τη μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη και τη μονοθεραπεία με αδαλιμουμάμπη στην εβδομάδα 52 και οι ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν στην εβδομάδα 104 (βλέπε Πίνακα 9).

Πίνακας 9 ACR ανταποκρίσεις στη μελέτη RA V (ποσοστό ασθενών)

Ανταπόκριση	MTX n=257	Adalimum abn=274	Αδαλιμουμάμπ η/ MTX n=268	p-valueα	p-valueβ	p-valueγ
ACR 20
Εβδομάδα 52	62,6%	54,4%	72,8%	0,013	< 0,001	0,043
Εβδομάδα 104	56,0%	49,3%	69,4%	0,002	< 0,001	0,140
ACR 50
Εβδομάδα 52	45,9%	41,2%	61,6%	< 0,001	< 0,001	0,317
Εβδομάδα 104	42,8%	36,9%	59,0%	< 0,001	< 0,001	0,162
ACR 70
Εβδομάδα 52	27,2%	25,9%	45,5%	< 0,001	< 0,001	0,656
Εβδομάδα 104	28,4%	28,1%	46,6%	< 0,001	< 0,001	0,864

α. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της μονοθεραπείας με μεθοτρεξάτη και της θεραπείας συνδυασμού με adalimumab/μεθοτρεξάτη χρησιμοποιώντας το Μann-

Whitney U test

β. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της μονοθεραπείας με αδαλιμουμάμπη και της θεραπείας συνδυασμού με adalimumab/μεθοτρεξάτη χρησιμοποιώντας το Μann-

Whitney U test

γ. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της μονοθεραπείας με αδαλιμουμάμπη και της μονοθεραπείας με μεθοτρεξάτη χρησιμοποιώντας το Μann-Whitney U test.

Στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης για τη μελέτη RA V, τα ποσοστά ανταπόκρισης κατά ACR διατηρήθηκαν όταν παρακολουθήθηκαν για διάστημα έως 10 χρόνια. Από τους 542 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε 40 mg αδαλιμουμάμπηςκάθε δεύτερη εβδομάδα, οι 170 ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα για 10 χρόνια.

Μεταξύ αυτών, 154 ασθενείς (90,6%) είχαν ανταποκρίσεις κατά ACR 20, 127 ασθενείς (74,7%) είχαν ανταποκρίσεις κατά ACR 50, και 102 ασθενείς (60,0%) είχαν ανταποκρίσεις κατά ACR 70.

Στην εβδομάδα 52, το 42,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού αδαλιμουμάμπης/μεθοτρεξάτης πέτυχαν κλινική ύφεση (DAS28 (CRP) < 2,6) συγκριτικά με το 20,6% των ασθενών που έλαβαν μεθοτρεξάτη σε μονοθεραπεία και το 23,4% των ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπη σε μονοθεραπεία. Η θεραπεία συνδυασμού αδαλιμουμάμπης/μεθοτρεξάτης ήταν τόσο κλινικά όσο και στατιστικά ανώτερη από τη μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη (p < 0,001) και τη μονοθεραπεία με αδαλιμουμάμπη (p < 0,001) για την επίτευξη χαμηλής ενεργότητας νόσου σε ασθενείς με προσφάτως διαγνωσθείσα μέτρια έως σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα. H ανταπόκριση για τις δύο μονοθεραπείες ήταν παρόμοια (p=0,447).

Από τους 342 ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με adalimumab ή θεραπεία συνδυασμού αδαλιμουμάμπης/μεθοτρεξάτης που συμμετείχαν στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης, 171 ασθενείς συμπλήρωσαν 10 χρόνια θεραπείας με αδαλιμουμάμπη. Μεταξύ αυτών, 109 άτομα (63,7%) έχουν αναφερθεί να βρίσκονται σε ύφεση στα 10 χρόνια.

Ακτινολογική ανταπόκριση

Στη μελέτη RA ΙΙΙ, όπου οι ασθενείς που λάμβαναν αδαλιμουμάμπη είχαν ρευματοειδή αρθρίτιδα μέσης διάρκειας περίπου 11 ετών, η αρθρική δομική βλάβη αξιολογήθηκε ακτινολογικά και ορίστηκε ως η μεταβολή του τροποποιημένου Τotal Sharp Score (TSS) και των επιμέρους δεικτών του, της βαθμολογίας των διαβρώσεων και της βαθμολογίας της στένωσης του μεσαρθρίου διαστήματος (JSN). Οι ασθενείς που λάμβαναν adalimumab/MTX έδειξαν σημαντικά μικρότερη ακτινολογική επιδείνωση από τους ασθενείς που λάμβαναν ΜΤΧ ως μονοθεραπεία στους 6 και 12 μήνες (βλέπε Πίνακα 10).

Στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης για τη μελέτη RA III, η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης διατηρήθηκε για 8 και 10 χρόνια σε μία υποομάδα ασθενών. Στα 8 χρόνια, 81 από 207 ασθενείς οι οποίοι αρχικά έλαβαν αδαλιμουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα αξιολογήθηκαν ακτινολογικά. Από αυτούς, 48 ασθενείς δεν έδειξαν καμία εξέλιξη της δομικής βλάβης όπως ορίζεται από τη μεταβολή από την αρχική βαθμολογία αναφοράς του τροποποιημένου Total Sharp Score (mTSS) της τάξεως του 0,5 ή λιγότερο. Στα 10 χρόνια, 79 από 207 ασθενείς οι οποίοι αρχικά έλαβαν αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα αξιολογήθηκαν ακτινολογικά. Μεταξύ αυτών, 40 ασθενείς δεν έδειξαν καμία εξέλιξη της δομικής βλάβης όπως ορίζεται από τη μεταβολή από την αρχική βαθμολογία αναφοράς του τροποποιημένου Total Sharp Score (mTSS) της τάξεως του 0,5 ή λιγότερο.

Πίνακας 10 Μέσες ακτινολογικές αλλαγές μετά τους 12 μήνες στη μελέτη RA III

	Εικονικό φάρμακο/MTX^α	Αδαλιμουμάμπη/M TX 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα	Εικονικό φάρμακο/MTX-Αδαλιμουμάμπη/M TX (95%διάστημα εμπιστοσύνης^β)	p-value
Total sharp score	2,7	0,1	2,6 (1,4, 3,8)	< 0,001^γ
Βαθμολογίαδιαβρώσεων	1,6	0,0	1,6 (0,9, 2,2)	< 0,001
Βαθμολογία JSN^δ	1,0	0,1	0,9 (0,3, 1,4)	0,002

αμεθοτρεξάτη

β95% διάστημα εμπιστοσύνης για τις διαφορές στις βαθμολογίες μεταξύ μεθοτρεξάτης και αδαλιμουμάμπη.

γBασίζεται σε ανάλυση κατά σειρά μεγέθους

δΣτένωση του μεσαρθρίου διαστήματος (ΣΜΔ)

Στη μελέτη RA V, η αρθρική δομική βλάβη αξιολογήθηκε ακτινολογικά και ορίστηκε ως η μεταβολή του τροποποιημένου Total Sharp Score (βλέπε Πίνακα 11).

Πίνακας 11 Μέσες ακτινολογικές αλλαγές στην εβδομάδα 52 στη μελέτη RA V

	MTXn=257(95% διάστημα εμπιστοσύνης)	Αδαλιμουμάμπ η n=274(95% διάστημα εμπιστοσύνης)	Αδαλιμουμάμπ η/MTX n=268(95% διάστημα εμπιστοσύνης)	p-value^α	p-value^β	p-value^γ
Total Sharp Score	5,7 (4,2-7,3)	3,0 (1,7-4,3)	1,3 (0,5-2,1)	< 0,001	0,0020	< 0,001
Βαθμολογία διαβρώσεων	3,7 (2,7-4,7)	1,7 (1,0-2,4)	0,8 (0,4-1,2)	< 0,001	0,0082	< 0,001
ΒαθμολογίαJSN	2,0 (1,2-2,8)	1,3 (0,5-2,1)	0,5 (0-1,0)	< 0,001	0,0037	0,151

α το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της μονοθεραπείας με μεθοτρεξάτη και της θεραπείας συνδυασμού με αδαλιμουμάμπη/μεθοτρεξάτη χρησιμοποιώντας το Μann-Whitney U test. ^β το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της μονοθεραπείας με αδαλιμουμάμπη και της θεραπείας συνδυασμού με αδαλιμουμάμπη/μεθοτρεξάτη χρησιμοποιώντας το Μann-Whitney U test

γ το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της μονοθεραπείας με αδαλιμουμάμπη και της μονοθεραπείας με μεθοτρεξάτη χρησιμοποιώντας το Μann-Whitney U test.

Μετά από 52 και 104 εβδομάδες θεραπείας, το ποσοστό ασθενών χωρίς ακτινολογική εξέλιξη (διαφορά από την αρχή της θεραπείας του τροποποιημένου Total Sharp Score ≤ 0,5) ήταν

σημαντικά υψηλότερη στη θεραπεία συνδυασμού αδαλιμουμάμπης/μεθοτρεξάτης (63,8% και 61,2% αντιστοίχως) συγκριτικά με τη μεθοτρεξάτη ως μονοθεραπεία (37,4% και 33,5% αντιστοίχως, p < 0,001) και με το αδαλιμουμάμπη ως μονοθεραπεία (50,7%, p < 0,002 και 44,5%, p < 0,001 αντιστοίχως).

Στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης για τη μελέτη RA V, η μέση μεταβολή του τροποποιημένου Τotal Sharp Score από την αρχική τιμή έως το 10^ο Έτος ήταν 10,8, 9,2 και 3,9 σε ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη, μονοθεραπεία με αδαλιμουμάμπη και θεραπεία συνδυασμού αδαλιμουμάμπη/μεθοτρεξάτης, αντίστοιχα. Τα αντίστοιχα ποσοστά των ασθενών χωρίς ακτινολογική εξέλιξη ήταν 31,3%, 23,7% και 36,7%, αντίστοιχα.

Ποιότητα ζωής και λειτουργικότητα

Η ποιότητα ζωής σχετικά με την κατάσταση της υγείας και τη λειτουργικότητα του ασθενή αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το βαθμό ανικανότητας του Ερωτηματολογίου Αξιολόγησης της Υγείας (HAQ) στις τέσσερις πιλοτικές επαρκώς και καλώς ελεγχόμενες μελέτες, και ήταν ένα προκαθορισμένο πρωτεύον καταληκτικό σημείο στην εβδομάδα 52 της μελέτης RA ΙΙΙ. Όλες οι δόσεις /σχήματα της αδαλιμουμάμπης στις τέσσερις μελέτες έδειξαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στο δείκτη ανικανότητας του HAQ από την αρχή της θεραπείας μέχρι το Μήνα 6 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και το ίδιο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε στη μελέτη RA ΙΙΙ κατά την εβδομάδα 52. Τα αποτελέσματα από το Short Form Health Survey (SF 36) για όλες τις δόσεις /σχήματα της αδαλιμουμάμπης στις τέσσερις μελέτες υποστηρίζουν τα ευρήματα αυτά, με στατιστικά σημαντικές περιληπτικές βαθμολογίες σωματικών παραμέτρων (PCS), όπως και με στατιστικά σημαντικές βαθμολογίες των παραμέτρων του πόνου και της ζωτικότητας για τη δόση των 40 mg ανά δεύτερη εβδομάδα.

Μια στατιστικά σημαντική ελάττωση της κόπωσης, όπως μετράται από τη λειτουργική εκτίμηση της βαθμολογίας της θεραπείας χρόνιας νόσου (FACIT) παρατηρήθηκε και στις τρεις μελέτες όπου αξιολογήθηκε η παράμετρος αυτή (μελέτες RA Ι, ΙΙΙ, IV).

Στη μελέτη RA ΙΙΙ, οι περισσότεροι ασθενείς που πέτυχαν βελτίωση της λειτουργικότητας και συνέχισαν τη θεραπεία διατήρησαν τη βελτίωση έως και την εβδομάδα 520 (120 μήνες) ανοικτής θεραπείας. Η βελτίωση της ποιότητας ζωής μετρήθηκε την εβδομάδα 156 (36 μήνες) και η βελτίωση διατηρήθηκε στη διάρκεια αυτής της περιόδου.

Στη μελέτη RA V, αποδείχθηκε μεγαλύτερη βελτίωση στο δείκτη ανικανότητας του HAQ και τα αποτελέσματα της σωματικής παραμέτρου του SF 36 έδειξαν μεγαλύτερη βελτίωση (p < 0,001) για τη θεραπεία συνδυασμού αδαλιμουμάμπης/μεθοτρεξάτης σε σχέση με τη μεθοτρεξάτη σε μονοθεραπεία και με την αδαλιμουμάμπη σε μονοθεραπεία στην εβδομάδα 52, η οποία διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 104. Μεταξύ των 250 ασθενών που ολοκλήρωσαν την ανοιχτή μελέτη επέκτασης, οι βελτιώσεις στη λειτουργικότητα διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των 10 χρόνων θεραπείας.

Αξονική σπονδυλαρθρίτιδα Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ)

Η αδαλιμουμάμπη 40 mg χορηγούμενο κάθε δεύτερη εβδομάδα μελετήθηκε σε 393 ασθενείς σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες 24 εβδομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ενεργό αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (μέση αρχική βαθμολογία ενεργότητας της νόσου [Βath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6,3 σε όλες τις ομάδες) που είχαν μη ικανοποιητική ανταπόκριση στη συμβατική θεραπεία. Σε εβδομήντα εννέα (20,1%) ασθενείς χορηγήθηκαν ταυτόχρονα άλλα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα και σε 37 (9,4%) ασθενείς γλυκοκορτικοειδή. Η τυφλή περίοδος ακολουθήθηκε από μία ανοιχτή μελέτη κατά τη διάρκεια της οποίας ασθενείς έλαβαν αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα μέσω υποδόριας έγχυσης για επιπλέον 28 εβδομάδες. Οι ασθενείς (n=215, 54,7%) οι οποίοι δεν πέτυχαν ΑSAS 20 στις εβδομάδες 12 ή 16 ή 20 έλαβαν adalimumab 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα μέσω υποδόριας έγχυσης, πρώιμα ως ανοιχτής χορήγησης θεραπεία διάσωσης και, ως εκ τούτου, αντιμετωπίστηκαν σαν μη αποκρινόμενοι στη θεραπεία στη διπλά

τυφλή στατιστική ανάλυση.

Σε μία μεγαλύτερη μελέτη ΑΣ Ι με 315 ασθενείς, τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε αδαλιμουμάμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Σημαντική ανταπόκριση αρχικά παρατηρήθηκε στην εβδομάδα 2 και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων (Πίνακας 12).

Πίνακας 12 Ανταποκρίσεις της αποτελεσματικότητας στη Μελέτη της Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο

– Μελέτη Ι μείωση των σημείων και συμπτωμάτων

Ανταπόκριση	Εικονικό φάρμακοN=107	Αδαλιμουμάμπη N=208
ASAS^α 20
Εβδομάδα 2	16%	42%***
Εβδομάδα 12	21%	58%***
Εβδομάδα 24	19%	51%***
ASAS 50
Εβδομάδα 2	3%	16%***
Εβδομάδα 12	10%	38%***
Εβδομάδα 24	11%	35%***
ASAS 70
Εβδομάδα 2	0%	7%**
Εβδομάδα 12	5%	23%***
Εβδομάδα 24	8%	24%***

BASDAI^β 50
Εβδομάδα 2	4%	20%***
Εβδομάδα 12	16%	45%***
Εβδομάδα 24	15%	42%***

***,** Στατιστικά σημαντικό με p < 0.001, < 0.01 για όλες τις συγκρίσεις μεταξύ adalimumab και εικονικού φαρμάκου στις εβδομάδες 2, 12 και 24

α Αssessments in Ankylosing Spondylitis

β Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε αδαλιμουμάμπη είχαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στην εβδομάδα 12, η οποία διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 24 και στο SF36 και στο Αnkylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).

Παρόμοιες τάσεις (όχι όλες στατιστικά σημαντικές) εμφανίστηκαν στη μικρότερη τυχαιοποιημένη, διπλά- τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ΑΣ ΙΙ με 82 ενήλικες ασθενείς με ενεργό αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα.

Αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας (ΑΣ)

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με μη-ακτινολογικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλαρθρίτιδα (nr-axSpA). Στη μελέτη nr-axSpA I αξιολογήθηκαν ασθενείς με ενεργό μη- ακτινολογικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλαρθρίτιδα. Η μελέτη nr-axSpA II ήταν μια μελέτη για την απόσυρση της αγωγής σε ασθενείς με ενεργό μη-ακτινολογικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλαρθρίτιδα οι οποίοι πέτυχαν ύφεση κατά την θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με αδαλιμουμάμπη.

Μελέτη nr-axSpA I

Στην Μελέτη nr-axSpA I, η αδαλιμουμάμπη 40 mg χορηγούμενο κάθε δεύτερη εβδομάδα μελετήθηκε σε 185 ασθενείς σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη 12 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ενεργό μη-ακτινολογικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλαρθρίτιδα (η μέση αρχική βαθμολογία ενεργότητας της νόσου [Βath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] ήταν 6,4 στην ομάδα ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπη και 6,5 στην ομάδα ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο) που είχαν μη ικανοποιητική ανταπόκριση ή δυσανεξία σε ≥ 1 NSAIDs, ή αντένδειξη σε NSAIDs.

Σε 33 (18%) ασθενείς χορηγούνταν ταυτόχρονα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα και σε 146 (79%) ασθενείς μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (NSAIDs) κατά την έναρξη της μελέτης. Η διπλά τυφλή περίοδος ακολουθήθηκε από μία περίοδο ανοιχτής χορήγησης κατά τη διάρκεια της οποίας ασθενείς έλαβαν αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα μέσω υποδόριας έγχυσης για επιπλέον 144 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα της Εβδομάδας 12 έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων της ενεργού μη-ακτινολογικά επιβεβαιωμένης αξονικής σπονδυλαρθρίτιδας στους ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 13).

Πίνακας 13 Ανταποκρίσεις της αποτελεσματικότητας στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη nr-axSpA I

Διπλά - τυφλή ανταπόκριση στην εβδομάδα 12	ΕικονικόφάρμακοN=94	ΑδαλιμουμάμπηN=91
ASAS^α 40	15%	36%***
ASAS 20	31%	52%**
ASAS 5/6	6%	31%***
ASAS μερική ύφεση	5%	16%*
BASDAI^β 50	15%	35%**
ASDASγ,δ,ε	-0,3	-1,0***
ASDAS ανενεργή νόσος	4%	24%***
hs-CRPδ,στ,ζ	-0,3	-4,7***
SPARCCh MRI ιερολαγόνιων αρθρώσεων ^δ,θ	-0,6	-3,2**
SPARCC MRI σπονδυλικής στήλης ^δ,ι	-0,2	-1,8**

α Διεθνής Εταιρεία Αξιολόγησης Σπονδυλαρθρίτιδας

β Δείκτης Ενεργότητας Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας του Bath

γ Kλίμακα ενεργότητας της νόσου της Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας

δ μέση μεταβολή από την αρχική τιμή

ε n=91 εικονικό φάρμακο και n=87 αδαλιμουμάμπη

στ Υψηλής Ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (mg/L)

ζ n=73 εικονικό φάρμακο και n=70 αδαλιμουμάμπη

η Καναδική Κοινοπραξία Έρευνας της Σπονδυλαρθρίτιδας

θ n=84 εικονικό φάρμακο και αδαλιμουμάμπη

ι n=82 εικονικό φάρμακο και n=85 αδαλιμουμάμπη

***, **, * Στατιστικά σημαντικό με p < 0,001, < 0,01, και < 0,05, αντίστοιχα, για όλες τις συγκρίσεις μεταξύ αδαλιμουμάμπη και εικονικού φαρμάκου.

Στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης, με τη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη η βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 156.

Αναστολή της φλεγμονής

Σημαντική βελτίωση των σημείων της φλεγμονής, όπως μετράται με την hs-CRP και τη μαγνητική τομογραφία των Ιερολαγόνιων αρθρώσεων και της Σπονδυλικής στήλης, διατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη έως την εβδομάδα 156 και την εβδομάδα 104, αντίστοιχα.

Ποιότητα ζωής και λειτουργικότητα

Η ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με την υγεία και τη λειτουργικότητα αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τα ερωτηματολόγια HAQ-S και SF-36. Η αδαλιμουμάμπη παρουσίασε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στο συνολικό αποτέλεσμα του HAQ-S και στο αποτέλεσμα σωματικής παραμέτρου του SF-36 (PCS) από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής και λειτουργικότητας διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της ανοιχτής επέκτασης έως την εβδομάδα 156.

Μελέτη nr-axSpA II

673 ασθενείς με ενεργό μη-ακτινολογικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλαρθρίτιδα (η μέση αρχική τιμή ενεργότητας της νόσου [BASDAI] ήταν 7,0) οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε ≥ 2 μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs), ή δυσανεξία σε ή αντένδειξη για NSAIDs συμμετείχαν στην περίοδο ανοικτής επισήμανσης της Μελέτης nr-axSpA II κατά τη διάρκεια της οποίας έλαβαν αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα για 28 εβδομάδες.

Επίσης, αυτοί οι ασθενείς είχαν αντικειμενικά ευρήματα φλεγμονής στις ιερολαγόνιες αρθρώσεις ή στη σπονδυλική στήλη στη μαγνητική τομογραφία (MRI) ή αυξημένη hs-CRP. Κατόπιν, οι ασθενείς οι οποίοι πέτυχαν παρατεταμένη ύφεση για τουλάχιστον 12 εβδομάδες (Ν=305) (ASDAS < 1,3 στις εβδομάδες 16, 20, 24 και 28) κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοικτής επισήμανσης τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε συνεχή αγωγή με αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (N=152) ή εικονικό φάρμακο (Ν=153) για περαιτέρω 40 εβδομάδες σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο (η συνολική διάρκεια της μελέτης ήταν 68 εβδομάδες). Στoυς συμμετέχοντες οι οποίοι ήταν σε έξαρση κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου επιτρεπόταν η χορήγηση θεραπείας διάσωσης με αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα για τουλάχιστον 12 εβδομάδες.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών χωρίς έξαρση έως την εβδομάδα 68 της μελέτης. Η έξαρση οριζόταν ως ASDAS ≥ 2,1 σε δύο διαδοχικές επισκέψεις σε διάστημα τεσσάρων εβδομάδων. Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών σε αδαλιμουμάμπη δεν είχε έξαρση της νόσου κατά την διπλά τυφλή περίοδο σε σύγκριση με εκείνους σε εικονικό φάρμακο (70,4% έναντι 47,1%, p<0,001) (Σχήμα 1).

Σχήμα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier που συνοψίζουν τον χρόνο έως την έξαρση στη μελέτη nr-axSpA II

ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΜΗ ΕΞΑΡΣΗΣ
	ΧΡΟΝΟΣ (ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ)
	Θεραπεία Εικονικό φάρμακο Adalimumab ∆ Ευαισθητοποιημένοι

Σημείωση: P = Εικονικό φάρμακο (αριθμός σε κίνδυνο (σε έξαρση)), A = Αδαλιμουμάμπη (αριθμός σε κίνδυνο (σε έξαρση)).

Μεταξύ των 68 ασθενών οι οποίοι βρέθηκαν σε έξαρση στην ομάδα που κατανεμήθηκε στην απόσυρση της θεραπείας, 65 συμπλήρωσαν 12 εβδομάδες θεραπείας διάσωσης με αδαλιμουμάμπη, εκ των οποίων 37 (56,9%) είχαν ανακτήσει ύφεση (ASDAS < 1,3) ύστερα από 12 εβδομάδες επανέναρξης της αγωγής ανοικτής επισήμανσης.

Έως την εβδομάδα 68, οι ασθενείς που έλαβαν συνεχή θεραπεία με Idacio έδειξαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων της ενεργού μη-ακτινολογικά επιβεβαιωμένης αξονικής σπονδυλαρθρίτιδας σε σύγκριση με τους ασθενείς οι οποίοι κατανεμήθηκαν στην απόσυρση της θεραπείας κατά την διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου της μελέτης (Πίνακας 14).

Πίνακας 14 Απόκριση αποτελεσματικότητας στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο για την μελέτη nr-axSpA II

Διπλά τυφλή απόκριση στην εβδομάδα 68	Εικονικό φάρμακοN=153	ΑδαλιμουμάμπηN=152
ASAS^α,β 20	47,1%	70,4%***
ASAS^α,β 40	45,8%	65,8%***
ASAS^α μερική ύφεση	26,8%	42,1%**
ASDAS^γ ανενεργός νόσος	33,3%	57,2%***
Μερική έξαρση^δ	64,1%	40,8%***

α Διεθνής Εταιρεία Αξιολόγησης Σπονδυλαρθρίτιδας

β Η αρχική τιμή ορίζεται ως η αρχική τιμή της ανοικτής επισήμανσης όταν οι ασθενείς έχουν ενεργό νόσο.

γ Kλίμακα ενεργότητας της νόσου της Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας

δ Η Μερική έξαρση ορίζεται ως ASDAS ≥ 1,3 αλλά < 2,1 σε 2 διαδοχικές επισκέψεις.

***, ** Στατιστικά σημαντική στο p < 0,001 και < 0,01, αντίστοιχα, για όλες τις συγκρίσεις μεταξύ της αδαλιμουμάμπης και του εικονικού φαρμάκου.

Ψωριασική αρθρίτιδα

Η χορήγηση αδαλιμουμάμπης 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, μελετήθηκε σε ασθενείς με

μέτρια έως σοβαρή ενεργό ψωριασική αρθρίτιδα σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, τις μελέτες ΨΑ I και II. Στη μελέτη ΨΑ I με διάρκεια 24 εβδομάδων, συμμετείχαν 313 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη και από αυτούς περίπου το 50% λάμβαναν μεθοτρεξάτη. Στη μελέτη ΨΑ II με διάρκεια 12 εβδομάδων συμμετείχαν 100 ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε θεραπεία με DMARD. Μετά την ολοκλήρωση και των δύο μελετών, 383 ασθενείς συμμετείχαν σε μία ανοιχτή μελέτη επέκτασης, στην οποία χορηγήθηκαν 40 mg αδαλιμουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία για την αποτελεσματικότητα του Idacio σε ασθενείς με αγκυλοποιητικής σπονδυλαρθρίτιδας ψωριασική αρθροπάθεια (ψωριασική σπονδυλίτιδα), εξαιτίας του μικρού αριθμού ασθενών οι οποίοι μελετήθηκαν.

Πίνακας 15 ACR ανταποκρίσεις σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ψωριασικής αρθρίτιδας (ποσοστό ασθενών)

	Μελέτη ΨΑI		Μελέτη ΨΑ II
Ανταπόκριση	Εικονικόφάρμακο N=162	Αδαλιμουμάμπη N=151	Εικονικόφάρμακο N=49	Αδαλιμουμάμπη N=51
ACR 20
Εβδομάδα 12	14%	58%***	16%	39%^*
Εβδομάδα 24	15%	57%***	N/A	N/A
ACR 50		57%***
Εβδομάδα 12	4%	36%***	2%	25%***
Εβδομάδα 24	6%	39%***	N/A	N/A
ACR 70		39%***
Εβδομάδα 12	1%	20%***	0%	14%^*
Εβδομάδα 24	1%	23%***	N/A	N/A

*** p < 0,001 για όλες τις συγκρίσεις μεταξύ αδαλιμουμάμπης και εικονικού φαρμάκου

* p < 0,05 για όλες τις συγκρίσεις μεταξύ αδαλιμουμάμπης και εικονικού φαρμάκου Ν/Α δεν εφαρμόζεται

Οι ανταποκρίσεις κατά ACR στη μελέτη ΨΑ I ήταν παρόμοιες είτε με είτε χωρίς συγχορηγούμενη θεραπεία με μεθοτρεξάτη.

Οι ανταποκρίσεις κατά ACR διατηρήθηκαν στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης για περίοδο μέχρι

136 εβδομάδες.

Ακτινολογικές αλλοιώσεις αξιολογήθηκαν στις μελέτες ψωριασικής αρθρίτιδας. Ακτινογραφίες χειρών, καρπών και ποδών ελήφθησαν στην έναρξη και στην εβδομάδα 24 κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου όταν οι ασθενείς λάμβαναν αδαλιμουμάμπη ή εικονικό φάρμακο και στην εβδομάδα 48 όταν όλοι οι ασθενείς λάμβαναν adalimumab σε ανοιχτή μελέτη.

Χρησιμοποιήθηκε η τροποποιημένη βαθμολογία Total Sharp Score (mTSS), η οποία περιελάμβανε τις άπω φαλλαγγοφαλλαγγικές αρθρώσεις (π.χ., διαφορετική από το ΤSS ο οποίος χρησιμοποιήθηκε για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα).

Η θεραπεία με αδαλιμουμάμπη μείωσε το ρυθμό της εξέλιξης της δομικής βλάβης των περιφερικών αρθρώσεων συγκρινόμενη με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο όπως μετρήθηκε από τη μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα του mTSS (μέσο ± SD) 0,8 ± 2,5 στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (την εβδομάδα 24) συγκρινόμενο με το 0,0 ± 1,9 (p <0,001) στην ομάδα που έλαβε αδαλιμουμάμπη (την εβδομάδα 48).

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αδαλιμουμάμπη χωρίς ακτινολογική εξέλιξη από τα αρχικά επίπεδα έως την εβδομάδα 48 (n=102), το 84% συνέχισε να μη δείχνει καμία ακτινολογική

εξέλιξη κατά τη διάρκεια των 144 εβδομάδων θεραπείας. Οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αδαλιμουμάμπη κατέδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση της λειτουργικότητας όπως αξιολογήθηκε από τον HAQ και τον SF 36 (Short Form Health Survey) συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24. Η βελτιωμένη λειτουργικότητα συνεχίστηκε κατά τη διάρκεια της ανοικτής μελέτης επέκτασης μέχρι την εβδομάδα 136.

Ψωρίαση

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπης μελετήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια ψωρίαση κατά πλάκας (≥ 10% επιφάνεια σώματος (BSA, body surface area) και Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 ή ≥ 10) οι οποίοι ήταν υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία ή φωτοθεραπεία σε τυχαιοποιημένες διπλά-τυφλές μελέτες. Το 73% των ασθενών που συμμετείχε σε Μελέτες Ψωρίασης Ι και ΙΙ είχε λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία ή φωτοθεραπεία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του adalimumab μελετήθηκαν επίσης σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή χρόνια ψωρίαση κατά πλάκας με ταυτόχρονη ψωρίαση παλαμών/πελμάτων οι οποίοι ήταν υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά- τυφλή μελέτη (Μελέτη Ψωρίασης III).

Η μελέτη Ψωρίασης Ι (REVEAL) αξιολόγησε 1.212 ασθενείς σε τρεις περιόδους θεραπείας. Στην περίοδο Α, οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο ή αδαλιμουμάμπη σε μια αρχική δόση 80 mg, ακολουθούμενη από 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, αρχίζοντας μία εβδομάδα μετά την αρχική δόση. Μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς οι οποίοι είχαν τουλάχιστον ανταπόκριση PASI 75 (βελτίωση PASI score τουλάχιστον κατά 75% σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα) συμπεριλήφθηκαν στην περίοδο Β και έλαβαν ανοικτή θεραπεία με αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα. Οι ασθενείς που διατήρησαν ανταπόκριση ≥ PASI 75 την εβδομάδα 33 και είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε ενεργό θεραπεία την περίοδο Α, επανατυχαιοποιήθηκαν την περίοδο Γ, ώστε να λάβουν είτε 40 mg αδαλιμουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα ή εικονικό φάρμακο για 19 επιπλέον εβδομάδες. Συνολικά σε όλες τις ομάδες θεραπείας, ο μέσος δείκτης PASI στα αρχικά επίπεδα ήταν 18,9 και τα αρχικά επίπεδα του δείκτη Physician’s Global Assessment (PGA) κυμάνθηκαν από “μέτρια” (53% των ασθενών που συμμετείχαν) έως “σοβαρή” (41%) έως “πολύ σοβαρή” (6%).

Η μελέτη ΙΙ της ψωρίασης (CHAMPION) συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αδαλιμουμάμπης έναντι της μεθοτρεξάτης και του εικονικού φαρμάκου σε 271 ασθενείς. Οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο, μεθοτρεξάτη σε αρχική δόση 7,5 mg και ακολούθως η δόση αυξήθηκε μέχρι την εβδομάδα 12 στη μέγιστη δόση των 25 mg ή adalimumab σε αρχική δόση 80 mg ακολουθούμενη από 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (ξεκινώντας μία εβδομάδα μετά την αρχική δόση) για 16 εβδομάδες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία τα οποία συγκρίνουν το adalimumab και τη μεθοτρεξάτη για πάνω από 16 εβδομάδες θεραπείας. Στους ασθενείς που λάμβαναν μεθοτρεξάτη και πέτυχαν ανταπόκριση ≥ PASI 50 την εβδομάδα 8 και /ή την 12 δεν έγιναν επιπρόσθετες αυξήσεις δόσης. Σε όλες τις θεραπευτικές ομάδες, τα μέσα αρχικά επίπεδα ανταπόκρισης PASI ήταν 19,7 και τα αρχικά επίπεδα PGA κυμαίνονται από “ήπια” (< 1%) έως “μέτρια” (48%) έως “σοβαρή” (46%) έως “πολύ σοβαρή” (6%).

Οι ασθενείς που συμμετείχαν σε όλες τις μελέτες ψωρίασης Φάσης 2 και Φάσης 3 κρίθηκαν κατάλληλοι για εισαγωγή σε μία ανοιχτή μελέτη επέκτασης, όπου η αδαλιμουμάμπη χορηγήθηκε για τουλάχιστον 108 επιπλέον εβδομάδες.

Στις Μελέτες Ψωρίασης Ι και ΙΙ, ένα πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών οι οποίοι πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75 από τα αρχικά επίπεδα μέχρι την εβδομάδα 16 (βλέπε Πίνακες 16 και 17).

Πίνακας 16 Μελέτη Ψωρίασης I (REVEAL) - αποτελεσματικότητα στις 16 εβδομάδες

	Εικονικό φάρμακο N=398n (%)	Αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα N=814 n (%)
≥PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)^β
PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)^β
PGA: Καθαρό /ελάχιστο	17 (4,3)	506 (62,2)^β

α Το ποσοστό ασθενών οι οποίοι πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75 υπολογίστηκε ως ποσοστό προσαρμοσμένο ανάλογα με το κέντρο

β p< 0,001, adalimumab έναντι εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 17 Μελέτη Ψωρίασης II (CHAMPION) αποτελεσματικότητα στις 16 εβδομάδες

	Εικονικό φάρμακο N=53n (%)	MTX N=110 n (%)	Αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα N=108 n (%)
≥PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6) ^α,^β
PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7) ^γ,^δ
PGA:Καθαρό/ελάχιστο	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1) ^α,^β

α p< 0,001 αδαλιμουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου

β p< 0,001 αδαλιμουμάμπη έναντι μεθοτρεξάτης

γ p< 0,01 αδαλιμουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου

δ p< 0,05 αδαλιμουμάμπη έναντι μεθοτρεξάτης

Στη μελέτη Ψωρίασης Ι, το 28% των ασθενών που είχαν ανταπόκριση PASI 75 και επανατυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 33 σε σχέση με το 5% των ασθενών οι οποίοι συνέχισαν με αδαλιμουμάμπη, p< 0,001, εμφάνισαν “απώλεια επαρκούς ανταπόκρισης” (δείκτης PASI μετά την εβδομάδα 33 και κατά τη διάρκεια ή πριν την εβδομάδα 52 που οδήγησε σε ανταπόκριση

< PASI 50 σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα με ελάχιστη αύξηση 6 βαθμών στο δείκτη PASI σε σχέση με την εβδομάδα 33). Από τους ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν απώλεια επαρκούς ανταπόκρισης μετά την επανατυχαιοποίηση σε εικονικό φάρμακο και οι οποίοι τότε εντάχθηκαν στην ανοιχτή φάση της μελέτης επέκτασης, το 38% (25/66) και το 55% (36/66) επανέκτησαν ανταπόκριση PASI 75 μετά από 12 και 24 εβδομάδες επαναχορήγησης, αντίστοιχα.

Συνολικά 233 ασθενείς που είχαν ανταπόκριση PASI 75 την εβδομάδα 16 και την εβδομάδα 33 έλαβαν συνεχή θεραπεία με αδαλιμουμάμπη επί 52 εβδομάδες στη μελέτη Ψωρίασης Ι, και συνέχισαν την αδαλιμουμάμπη στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης. Τα ποσοστά ανταπόκρισης κατά PASI 75 και PGA καθαρό ή ελάχιστο σε αυτούς τους ασθενείς ήταν 74,7% και 59,0% αντίστοιχα μετά από επιπλέον 108 εβδομάδες ανοικτής θεραπείας (συνολικά 160 εβδομάδες). Σε μια ανάλυση όπου όλοι οι ασθενείς που αποσύρθηκαν από τη μελέτη λόγω ανεπιθυμήτων ενεργειών ή έλλειψης αποτελεσματικότητας ή όπου αυξήθηκε η δόση, θεωρήθηκαν ως μη ανταποκρινόμενοι, τα ποσοστά ανταπόκρισης κατά PASI 75 και PGA καθαρό ή ελάχιστο σε αυτούς τους ασθενείς ήταν 69,6% και 55,7%, αντίστοιχα, μετά από επιπλέον 108 εβδομάδες ανοικτής θεραπείας (συνολικά 160 εβδομάδες).

Συνολικά 347 ασθενείς με σταθερή ανταπόκριση συμμετείχαν σε μια ανοιχτή μελέτη επέκτασης με σκοπό την αξιολόγηση της απόσυρσης και της επαναθεραπείας. Κατά τη διάρκεια της περιόδου απόσυρσης, τα συμπτώματα της ψωρίασης επέστρεψαν με την πάροδο του χρόνου με μέσο χρόνο υποτροπής περίπου 5 μήνες (μείωση του PGA σε “μέτρια” ή σοβαρή νόσο).

Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν παρουσίασε υποτροπή (rebound) κατά τη διάρκεια της

περιόδου απόσυρσης. Ένα σύνολο 76,5% (218/285) των ασθενών οι οποίοι εισήλθαν στην περίοδο επαναθεραπείας είχε μια ανταπόκριση του PGA "καθαρή" ή "ελάχιστη" μετά από 16 εβδομάδες επαναθεραπείας, ανεξάρτητα από το εάν υποτροπίασαν κατά την απόσυρση (69,1% [123/178] και 88,8% [95/107] ήταν ασθενείς που υποτροπίασαν και που δεν υποτροπίασαν κατά τη διάρκεια της περιόδου απόσυρσης, αντίστοιχα). Ένα παρόμοιο προφίλ ασφαλείας παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια επαναθεραπείας όπως πριν την απόσυρση.

Σημαντικές βελτιώσεις στην εβδομάδα 16 από τα αρχικά επίπεδα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (Μελέτες Ι και ΙΙ) και τη μεθοτρεξάτη (μελέτη ΙΙ) επιτεύχθηκαν στο DLQI (Dermatology Life Quality Index). Στη μελέτη Ι, οι βελτιώσεις στις σωματικές και ψυχολογικές παραμέτρους του SF-36 ήταν επίσης σημαντικές σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Σε μία ανοιχτή μελέτη επέκτασης, για τους ασθενείς στους οποίους η δόση διαμορφώθηκε από 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα σε 40 mg κάθε εβδομάδα εξαιτίας της ανταπόκρισης PASI κάτω από 50%, 26,4% (93/349) και 37,8% (132/349) των ασθενών πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75

την εβδομάδα 12 και 24, αντίστοιχα.

Η μελέτη Ψωρίασης III (REACH) συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αδαλιμουμάμπης έναντι εικονικού φαρμάκου σε 72 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή χρόνια ψωρίαση κατά πλάκας και ψωρίαση παλαμών και/ή πελμάτων. Οι ασθενείς έλαβαν μία αρχική δόση 80 mg αδαλιμουμάμπης ακολουθούμενη από 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (ξεκινώντας μία εβδομάδα μετά την αρχική δόση) ή εικονικό φάρμακο για 16 εβδομάδες. Την εβδομάδα 16, ένα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν αδαλιμουμάμπη πέτυχε «εξάλειψη των βλαβών» ή «σχεδόν εξάλειψη των βλαβών» κατά PGA στις παλάμες και/ή στα πέλματα σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (30,6% έναντι 4,3%, αντίστοιχα [p = 0,014]).

Η μελέτη Ψωρίασης IV συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αδαλιμουμάμπης έναντι εικονικού φαρμάκου σε 217 ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωριασική ονυχία. Οι ασθενείς έλαβαν μία αρχική δόση 80 mg αδαλιμουμάμπης ακολουθούμενη από 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (ξεκινώντας μία εβδομάδα μετά την αρχική δόση) ή εικονικό φάρμακο για 26 εβδομάδες, ακολουθούμενο από μια ανοιχτή θεραπεία με αδαλιμουμάμπη για επιπλέον 26 εβδομάδες. Οι αξιολογήσεις της ψωριασικής ονυχίας περιλάμβαναν τον τροποποιημένο Δείκτη Σοβαρότητας της Ψωριασικής Ονυχίας (mNAPSI), τη Συνολική Εκτίμηση του Γιατρού για την Ψωριασική Ονυχία (PGA-F) και τον Δείκτη Σοβαρότητας της Ψωριασικής Ονυχίας (NAPSI) (βλέπε Πίνακα 18). Η αδαλιμουμάμπη κατέδειξε όφελος της θεραπείας σε ασθενείς με ψωριασική ονυχία με διαφορετικές εκτάσεις δερματικών βλαβών (BSA≥10% (60% των ασθενών) και BSA<10% και ≥5% (40% των ασθενών)).

Πίνακας 18 Μελέτη Ψωρίασης IV αποτελεσματικότητα στις 16, 26 και 52 εβδομάδες

Καταληκτικό σημείο	Εβδομάδα 16ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο		Εβδομάδα 26ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο		Εβδομάδα 52 ανοιχτή
Καταληκτικό σημείο	Εικονικό φάρμακο N=108	Αδαλιμουμάμ πη 40 mg κάθε δεύτερηεβδομάδα N=109	Εικονικό φάρμακο N=108	Αδαλιμουμάμ πη 40 mg κάθε δεύτερηεβδομάδα N=109	Αδαλιμουμάμ πη 40 mg κάθε δεύτερηεβδομάδα N=80
≥ mNAPSI 75 (%)	2,9	26,0^a	3,4	46,6^α	65,0
PGA-F καθαρό/ελάχιστο και βελτίωση ≥ 2 βαθμούς(%)	2,9	29,7^a	6,9	48,9^α	61,3
Ποσοστιαία μεταβολή του δείκτη NAPSI για όλο το νύχι (%)	-7,8	-44,2 ^a	-11,5	-56,2^α	-72,2

^α p<0,001, αδαλιμουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου

Οι ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη έδειξαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην Εβδομάδα 26 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στην DLQI.

Διαπυητική ιδρωταδενίτιδα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε τυχαιοποιημένες, διπλά- τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και μία ανοιχτή μελέτη επέκτασης σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή διαπυητική ιδρωταδενίτιδα (HS) που ήταν ανθεκτικοί, είχαν αντένδειξη ή εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε τουλάχιστον μια 3-μηνη περίοδο συστηματικής αντιβιοτικής θεραπευτικής αγωγής. Οι ασθενείς στις μελέτες HS-I και HS-ΙΙ είχαν νόσο Hurley Σταδίου II ή III με τουλάχιστον 3 αποστήματα ή φλεγμονώδη οζίδια.

Η Μελέτη HS-Ι (PIONEER Ι) αξιολόγησε 307 ασθενείς σε δύο περιόδους θεραπείας. Στην Περίοδο Α, οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο ή αδαλιμουμάμπη σε αρχική δόση 160 mg την εβδομάδα 0, 80 mg την εβδομάδα 2 και 40 mg κάθε εβδομάδα ξεκινώντας από την εβδομάδα 4 έως την εβδομάδα 11. Κατά τη διάρκεια της μελέτης δεν επιτρεπόταν η ταυτόχρονη χρήση αντιβιοτικών. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς που είχαν λάβει αδαλιμουμάμπη την Περίοδο Α επανατυχαιοποιήθηκαν στην Περίοδο Β σε 1 από τις 3 ομάδες θεραπείας (αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε εβδομάδα, αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, ή εικονικό φάρμακο από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 35). Οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο την Περίοδο Α, έλαβαν αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε εβδομάδα στην Περίοδο Β.

Η Μελέτη HS-ΙΙ (PIONEER II) αξιολόγησε 326 ασθενείς σε δύο περιόδους θεραπείας. Στην Περίοδο Α, οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο ή αδαλιμουμάμπη σε αρχική δόση 160 mg την εβδομάδα 0 και 80 mg την εβδομάδα 2 και 40 mg κάθε εβδομάδα ξεκινώντας από την εβδομάδα 4 έως την εβδομάδα 11. Το 19,3% των ασθενών συνέχισε την από του στόματος αντιβιοτική θεραπεία που λάμβανε κατά την έναρξη της μελέτης. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς που είχαν λάβει αδαλιμουμάμπη την Περίοδο Α επανατυχαιοποιήθηκαν στην Περίοδο Β σε 1 από τις 3 ομάδες θεραπείας (αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε εβδομάδα, αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, ή εικονικό φάρμακο από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 35). Οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο την Περίοδο Α, έλαβαν εικονικό φάρμακο στην Περίοδο Β.

Οι ασθενείς που συμμετείχαν στις μελέτες HS-I και HS-ΙΙ είχαν τη δυνατότητα να ενταχθούν σε μια ανοικτή μελέτη επέκτασης στην οποία χορηγούνταν αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε εβδομάδα. Ο μέσος χρόνος έκθεσης στον πληθυσμό αδαλιμουμάμπης ήταν 762 ημέρες. Και στις 3 μελέτες οι ασθενείς χρησιμοποιούσαν τοπικό αντισηπτικό σαπούνι καθημερινά.

Κλινική aνταπόκριση

Η μείωση των φλεγμονωδών βλαβών και η αποφυγή της επιδείνωσης των αποστημάτων και των παραγωγικών συριγγίων αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τον Δείκτη Κλινικής Ανταπόκρισης στη Διαπυητική Ιδρωταδενίτιδα (HiSCR, μείωση τουλάχιστον κατά 50% του συνολικού αριθμού των αποστημάτων και των φλεγμονωδών οζιδίων χωρίς αύξηση του αριθμού των αποστημάτων και χωρίς αύξηση του αριθμού των παραγωγικών συριγγίων, σε σχέση με τον αριθμό τους στην έναρξη της μελέτης). Η μείωση του συνδεόμενου με τη διαπυητική ιδρωταδενίτιδα άλγους αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μια Αριθμητική Κλίμακα Αξιολόγησης σε ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη με αρχική τιμή 3 ή μεγαλύτερη, σε μια 11-βάθμια κλίμακα.

Την εβδομάδα 12, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη πέτυχε HiSCR έναντι αυτών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 12, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών της μελέτης HS-ΙΙ παρουσίασαν κλινικά

σημαντική μείωση του συνδεόμενου με τη διαπυητική ιδρωταδενίτιδα άλγους (βλέπε Πίνακα 19). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη εμφάνισαν σημαντικά μικρότερο κίνδυνο έξαρσης της νόσου κατά τη διάρκεια των 12 πρώτων εβδομάδων της θεραπείας.

Πίνακας 19: Αποτελεσματικότητα στις 12 εβδομάδες, Μελέτες HS I και II

	Μελέτη HS I		Μελέτη HS II
	Εικονικό φάρμακο	40 mg Αδαλιμουμάμπ ηκάθε εβδομάδα	Εικονικό φάρμακο	40 mg Αδαλιμουμά μπηκάθε εβδομάδα
Κλινική ανταπόκριση στη	N = 154	N = 153	N=163	N=163
διαπυητική ιδρωταδενίτιδα	40 (26,0%)	64 (41,8%) ^*	45 (27,6%)	96 (58,9%) ^***
(HiSCR)^α
≥30% Μείωση του	N = 109	N = 122	N=111	N=105
δερματικού άλγους^β	27 (24,8%)	34 (27,9%)	23 (20,7%)	48 (45,7%) ^***

* P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab έναντι εικονικού φαρμάκου

α Μεταξύ όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών.

β Μεταξύ των ασθενών με αρχική τιμή αξιολόγησης του συνδεόμενου με τη διαπυητική ιδρωταδενίτιδα άλγους του δέρματος ≥ 3, με βάση την Αριθμητική Κλίμακα Αξιολόγησης 0-10, όπου 0 = χωρίς άλγος, 10 = αφόρητο άλγος στο δέρμα.

Η θεραπεία με 40 mg αδαλιμουμάμπη κάθε εβδομάδα μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο επιδείνωσης των αποστημάτων και των παραγωγικών συριγγίων. Σχεδόν ο διπλάσιος αριθμός των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο τις πρώτες 12 εβδομάδες των Μελετών HS-Ι και HS-ΙΙ, συγκριτικά με τους ασθενείς που μετείχαν στην ομάδα της αδαλιμουμάμπης, παρουσίασαν επιδείνωση των αποστημάτων (23,0% έναντι 11,4%, αντίστοιχα) και των παραγωγικών συριγγίων (30,0 % έναντι 13,9%, αντίστοιχα).

Μεγαλύτερη βελτίωση κατά την εβδομάδα 12 από την έναρξη της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο παρουσιάστηκε στην ειδική για το δέρμα σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετράται με τον Δερματολογικό Δείκτη Ποιότητας Ζωής (DLQI, Μελέτες HS-I και HS-ΙΙ), στη γενική ικανοποίηση των ασθενών από το φάρμακο, όπως μετράται με το Ερωτηματολόγιο Ικανοποίησης από τη φαρμακευτική αγωγή (TSQM, Μελέτες HS-Ι και HS-II), και στη σωματική υγεία, όπως μετράται από τη συνολική βαθμολογία των συνιστωσών του SF-36 για τη σωματική υγεία (μελέτη HS-I).

Σε ασθενείς με τουλάχιστον μερική ανταπόκριση σε αδαλιμουμάμπη 40 mg εβδομαδιαίως την εβδομάδα 12, το ποσοστό HiSCR την εβδομάδα 36 ήταν υψηλότερο στους ασθενείς που συνέχισαν την εβδομαδιαία λήψη αδαλιμουμάμπης συγκριτικά με τους ασθενείς στους οποίους η συχνότητα της δόσης μειώθηκε σε κάθε δεύτερη εβδομάδα, ή σε ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία (βλέπε Πίνακα 20).

Πίνακας 20: Ποσοστό ασθενών^α που πέτυχαν HiSCR^β τις εβδομάδες 24 και 36 αφού τυχαιοποιήθηκαν πάλι σε θεραπεία μετά από εβδομαδιαία λήψη αδαλιμουμάμπης έως την εβδομάδα 12

	Εικονικό φάρμακο (διακοπή θεραπείας) N = 73	40 mg Αδαλιμουμάμπ η κάθε δεύτερη εβδομάδαN = 70	40 mg Αδαλιμουμάμπη κάθε εβδομάδαN = 70
Εβδομάδα 24	24 (32,9%)	36 (51,4%)	40 (57,1%)
Εβδομάδα 36	22 (30,1%)	28 (40,0%)	39 (55,7%)

α Ασθενείς με τουλάχιστον μερική ανταπόκριση σε αδαλιμουμάμπη 40 mg

κάθε βδομάδα μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας.

β Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια που ορίζονται από το πρωτόκολλο για την απώλεια της ανταπόκρισης ή την απουσία βελτίωσης υποχρεώθηκαν να διακόψουν τη συμμετοχή τους στις μελέτες και συμπεριλήφθηκαν στους μη ανταποκρινόμενους.

Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν τουλάχιστον μερική ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 12, και οι οποίοι έλαβαν συνεχή εβδομαδιαία θεραπεία με αδαλιμουμάμπη, το ποσοστό HiSCR την εβδομάδα 48 ήταν 68,3% και την εβδομάδα 96 ήταν 65,1%. Η μακροπρόθεσμη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη 40 mg εβδομαδιαίως για 96 εβδομάδες δεν παρουσίασε καινούρια ευρήματα ασφαλείας.

Μεταξύ των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη την εβδομάδα 12 στις Μελέτες HS-I και HS-ΙΙ, το ποσοστό HiSCR 12 εβδομάδες μετά τη χορήγηση αδαλιμουμάμπης 40 mg την εβδομάδα επέστρεψε σε επίπεδα όμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν πριν από τη λήψη του εικονικού φαρμάκου (56,0%).

Νόσος του Crohn

H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε πάνω από

1.500 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό νόσο του Crohn (Crohn’s Disease Activity (CDAI) ≥ 220 και ≤ 450) σε τυχαιοποιημένες διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Συγχορήγηση σταθερών δόσεων αμινοσαλικυλικών, κορτικοστεροειδών και/ή ανοσοτροποποιητικών παραγόντων επιτράπηκαν και το 80% των ασθενών συνέχισαν να λαμβάνουν τουλάχιστον ένα από τα παραπάνω φάρμακα.

Η επαγωγή της κλινικής ύφεσης (οριζόμενη με CDAI < 150) αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες, τη μελέτη CD I (CLASSIC I) και τη μελέτη CD II (GAIN). Στην μελέτη CD I, 299 ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί ξανά ΤNF-ανταγωνιστής τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τέσσερις θεραπευτικές ομάδες: εικονικό φάρμακο τις εβδομάδες 0 και 2, 160 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0 και 80 mg την εβδομάδα 2, 80 mg

την εβδομάδα 0 και 40 mg την εβδομάδα 2 και 40 mg την εβδομάδα 0 και 20 mg την εβδομάδα 2. Στην μελέτη CD II, 325 ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίνονταν ή εμφάνισαν δυσανεξία στο infliximab τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν είτε 160 mg aαδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0 και 80 mg την εβδομάδα 2 είτε εικονικό φάρμακο τις εβδομάδες 0 και 2. Οι ασθενείς που δεν είχαν πρωτογενή κλινική ανταπόκριση αποκλείστηκαν από τη μελέτη και επομένως αυτοί οι ασθενείς δεν αξιολογήθηκαν περαιτέρω.

Η διατήρηση της κλινικής ύφεσης αξιολογήθηκε στη μελέτη CD III (CHARM). Στη μελέτη CD III, 854 ασθενείς έλαβαν σε ανοιχτή χορήγηση 80 mg την εβδομάδα 0 και 40 mg την εβδομάδα

2. Την εβδομάδα 4 οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, είτε σε 40 mg κάθε εβδομάδα, είτε σε εικονικό φάρμακο με συνολική διάρκεια μελέτης 56 εβδομάδων. Οι ασθενείς με κλινική ανταπόκριση (μείωση CDAI≥ 70) την εβδομάδα 4 κατηγοριοποιήθηκαν και αναλύθηκαν ξεχωριστά από αυτούς οι οποίοι δεν είχαν κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 4. Η σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών επιτράπηκε μετά την εβδομάδα 8.

Η επαγωγή της ύφεσης στη μελέτη CD Ι και την μελέτη CD II καθώς και τα ποσοστά ανταπόκρισης παρουσιάζονται στον Πίνακα 21.

Πίνακας 21 Έναρξη κλινικής ύφεσης και κλινικής ανταπόκρισης (ποσοστό ασθενών)

Μελέτη CD I: Ασθενείς στους οποίουςδεν έχει χορηγηθεί Infliximab

Μελέτη CD IΙ: Ασθενείςστους οποίους έχει χορηγηθείInfliximab

	Εικονικό Φάρμακ οN=74	Αδαλιμουμά μπη80/40 mg N=75	Αδαλιμουμά μπη160/80 mg N=76	Εικονικό Φάρμακ οN=166	Αδαλιμουμά μπη160/80 mg N=159
Εβδομάδα 4
Κλινική ύφεση	12%	24%	36%^*	7%	21%^*
Κλινικήανταπόκριση (CR- 100)	24%	37%	49%^**	25%	38%^**

Όλες οι p-τιμές είναι συγκρίσεις κατά ζεύγη των ποσοστών για το αδαλιμουμάμπη έναντι

εικονικού φαρμάκου

* p < 0,001

** p < 0,01

Παρόμοια ποσοστά κλινικής ύφεσης παρατηρήθηκαν για τα 160/80 mg και 80/40 mg αρχικά σχήματα την εβδομάδα 8 και παρατηρήθηκαν πιο συχνά ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα που έλαβε 160/80 mg.

Στην μελέτη CD ΙΙΙ, την εβδομάδα 4 το 58% (499/854) των ασθενών είχαν κλινική ανταπόκριση και αξιολογήθηκαν στην πρωτεύουσα ανάλυση. Από τους ασθενείς που εμφάνισαν κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 4, το 48% είχαν λάβει στο παρελθόν άλλον TNF-ανταγωνιστή. Η διατήρηση της ύφεσης και τα ποσοστά ανταπόκρισης παρουσιάζονται στον Πίνακα 22.

Τα ποσοστά της κλινικής ύφεσης παρέμειναν σχετικά σταθερά ανεξαρτήτως προηγούμενης έκθεσης σε TNF-ανταγωνιστές.

Νοσηλείες και χειρουργικές επεμβάσεις σχετιζόμενες με τη νόσο ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένες με το αδαλιμουμάμπη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στην εβδομάδα 56.

Πίνακας 22 Διατήρηση κλινικής ύφεσης και κλινικής ανταπόκρισης (ποσοστό ασθενών)

	Εικονικόφάρμακο	40 mgΑδαλιμουμάμ πη κάθε δεύτερη εβδομάδα	40 mgΑδαλιμουμάμ πη κάθε εβδομάδα
Εβδομάδα 26	N=170	N=172	N=157
Κλινική ύφεση	17%	40%*	47%*
Κλινική ανταπόκριση (CR-100)	27%	52%*	52%*
Ασθενείς σε ελεύθερη στεροειδώνύφεση για >=90 ημέρες^α	3% (2/66)	19%(11/58)**	15%(11/74)**
Εβδομάδα 56	N=170	N=172	N=157
Κλινική ύφεση	12%	36%*	41%*
Κλινική ανταπόκριση (CR-100)	17%	41%*	48%*
Ασθενείς σε ελεύθερη στεροειδώνύφεση για >=90 ημέρες^α	5% (3/66)	29% (17/58)*	20%(15/74)**

* p < 0,001 για συγκρίσεις κατά ζεύγη των ποσοστών για την αδαλιμουμάμπηςέναντι εικονικού φαρμάκου

** p < 0,02 για συγκρίσεις κατά ζεύγη των ποσοστών για την αδαλιμουμάμπης έναντι εικονικού φαρμάκου

α Από αυτούς οι οποίοι λάμβαναν κορτικοστεροειδή στην έναρξη της μελέτης

Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν στην εβδομάδα 4, το 43% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν δόση συντήρησης αδαλιμουμάμπης ανταποκρίθηκαν μέχρι την εβδομάδα 12 συγκριτικά με το 30% που έλαβαν δόση συντήρησης με εικονικό φάρμακο. Αυτά τα

αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι μερικοί ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν ανταποκριθεί μέχρι την εβδομάδα 4, ωφελούνται από τη συνέχιση της θεραπείας συντήρησης μέχρι την εβδομάδα 12. Η θεραπεία που συνεχίστηκε μετά τις 12 εβδομάδες δεν οδήγησε σε σημαντικά περισσότερες ανταποκρίσεις (βλέπε παράγραφο 4.2).

117/276 ασθενείς από τη μελέτη CD I και 272/777 ασθενείς από μελέτες CD ΙΙ και ΙΙΙ παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 3 χρόνια της θεραπείας ανοικτής επέκτασης (open-label) με αδαλιμουμάμπη. 88 και 189 ασθενείς αντίστοιχα, συνέχισαν να είναι σε κλινική ύφεση.

Κλινική ανταπόκριση (CR-100) διατηρήθηκε σε 102 και 233 ασθενείς, αντίστοιχα.

Ποιότητα ζωής

Στις μελέτες CD Ι και CD II για τη νόσο του Crohn, επιτεύχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική βαθμολογία του ειδικού ερωτηματολογίου για τα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου (ΙΒDQ) την εβδομάδα 4 σε ασθενείς τυχαιοποιημένους σε adalimumab 80/40 mg και 160/80 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και επίσης παρατηρήθηκε στις εβδομάδες 26 και 56 στη μελέτη CD ΙII μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων που έλαβαν αδαλιμουμάμπη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Ελκώδης κολίτιδα

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα πολλαπλών δόσεων του adalimumab αξιολογήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ελκώδη κολίτιδα (βαθμολογία Mayo 6 έως 12 με υποβαθμολογία ενδοσκόπησης από 2 έως 3) σε τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.

Στη μελέτη UC-I, 390 ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με TNF-ανταγωνιστή τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εικονικό φάρμακο τις εβδομάδες 0 και 2, 160 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0 ακολουθούμενο από 80 mg την εβδομάδα 2, ή 80 mg αδαλιμουμάμπη την εβδομάδα 0 ακολουθούμενο από 40 mg την εβδομάδα 2. Μετά από την εβδομάδα 2, οι ασθενείς και στα δύο σκέλη adalimumab έλαβαν 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα. Η κλινική ύφεση (οριζόμενη ως βαθμολογία Mayo ≤ 2 χωρίς υποβαθμολογία> 1) εκτιμήθηκε την εβδομάδα 8.

Στη μελέτη UC-ΙΙ, 248 ασθενείς έλαβαν 160 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0,80 mg την εβδομάδα 2 και, εν συνεχεία, 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα και 246 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα κλινικά αποτελέσματα για επαγωγή της ύφεσης αξιολογήθηκαν την εβδομάδα 8 και για τη διατήρηση της ύφεσης την εβδομάδα 52.

Ασθενείς που άρχισαν τη θεραπεία με 160/80 mg αδαλιμουμάμπης πέτυχαν κλινική ύφεση έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 8 σε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά στη μελέτη UC-Ι (18% έναντι 9% αντίστοιχα, p = 0,031) και τη μελέτη UC-ΙΙ (17% έναντι 9 % αντίστοιχα, p = 0,019). Στη μελέτη UC-ΙΙ, μεταξύ εκείνων που έλαβαν αδαλιμουμάμπηκαι ήταν σε ύφεση την εβδομάδα 8, 21/41 (51%) ήταν σε ύφεση την εβδομάδα 52.

Τα αποτελέσματα από το συνολικό πληθυσμό της μελέτης UC-ΙΙ παρουσιάζονται στον Πίνακα 23.

Πίνακας 23 Ανταπόκριση, ύφεση και επούλωση βλεννογόνου στη μελέτη UC-ΙΙ (ποσοστό ασθενών)

	Εικονικό φάρμακο	Αδαλιμουμάμπη 40mg κάθε δεύτερη εβδομάδα
Εβδομάδα 52	N=246	N=248
Κλινική ανταπόκριση	18%	30%*
Κλινική ύφεση	9%	17%*
Επούλωση βλεννογόνου ⁴⁹	15%	25%*
Ύφεση χωρίς στεροειδή για ≥ 90 ημέρες ^α	6% (N=140)	13% * (N=150)

Κλινική ύφεση είναι η βαθμολογία Mayo ≤ 2 χωρίς υποβαθμολογία> 1,

Κλινική ανταπόκριση είναι η μείωση, από την αρχική τιμή, της βαθμολογίας Mayo κατά ≥ 3 πόντους και ≥ 30%, συνοδευόμενη από μία μείωση της υποβαθμολογίας ορθικής αιμορραγίας [RBS] κατά ≥ 1 ή από μια απόλυτη RBS 0 ή 1,

* p< 0,05 για την αδαλιμουμάμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου σχετικά με τη σύγκριση αναλογιών σε ζεύγη

** p< 0,001 για την αδαλιμουμάμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου σχετικά με τη σύγκριση αναλογιών σε ζεύγη

α Από εκείνους που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή στην έναρξη της θεραπείας

Από εκείνους τους ασθενείς που εμφάνισαν ανταπόκριση την εβδομάδα 8, το 47% βρισκόταν σε κατάσταση ανταπόκρισης, το 29% ήταν σε ύφεση, το 41% είχε επούλωση του βλεννογόνου, και το 20% ήταν σε ελεύθερη στεροειδών ύφεση για ≥ 90 ημέρες την εβδομάδα 52.

Περίπου το 40% των ασθενών στη μελέτη UC-ΙΙ είχαν αποτύχει σε προηγούμενη αντι-TNF θεραπεία με infliximab. Η αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπης σε αυτούς τους ασθενείς ήταν μειωμένη συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αντι-TNF θεραπεία. Μεταξύ των ασθενών που είχαν αποτύχει σε προηγούμενη αντι-TNF θεραπεία, η ύφεση την εβδομάδα 52 επιτεύχθηκε στο 3% για το εικονικό φάρμακο και στο 10% για την αδαλιμουμάμπη .

Ασθενείς από τις μελέτες UC-Ι και UC-ΙΙ είχαν τη δυνατότητα να μεταβούν σε μια ανοικτή μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (UC-ΙΙΙ). Μετά από 3 χρόνια θεραπείας με αδαλιμουμάμπη το 75% (301/402) συνέχισε να βρίσκεται σε κλινική ύφεση κατά την επιμέρους βαθμολογία Mayo

Ποσοστά νοσηλειών

Κατά τη διάρκεια των 52 εβδομάδων των μελετών UC-I και UC-II, παρατηρήθηκαν χαμηλότερα ποσοστά νοσηλειών από όλα τα αίτια και από αίτια σχετιζόμενα με UC για το σκέλος θεραπείας με αδαλιμουμάμπηςσε σύγκριση με το σκέλος θεραπείας με εικονικό φάρμακο. Ο αριθμός των νοσηλειών από όλα τα αίτια στην ομάδα θεραπείας με αδαλιμουμάμπη ήταν 0,18 ανά έτος ασθενή έναντι 0,26 ανά έτος ασθενή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και οι αντίστοιχοι αριθμοί για τις UC-σχετιζόμενες νοσηλείες ήταν 0,12 ανά έτος ασθενή έναντι 0,22 ανά έτος ασθενή.

Ποιότητα ζωής

Στη μελέτη UC-ΙΙ, η θεραπεία με αδαλιμουμάμπη οδήγησε σε βελτίωση της βαθμολογίας στο Ερωτηματολόγιο για τη Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (IBDQ).

Ραγοειδίτιδα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με μη- λοιμώδη ενδιάμεση, οπίσθια, και πανραγοειδίτιδα, με εξαίρεση τους ασθενείς με μεμονωμένη πρόσθια ραγοειδίτιδα, σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (UV Ι και ΙΙ). Οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο ή αδαλιμουμάμπη σε αρχική δόση 80 mg, ακολουθούμενη από

40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, αρχίζοντας μία εβδομάδα μετά την αρχική δόση. Επιτρέπονταν ταυτόχρονες σταθερές δόσεις ενός μη-βιολογικού ανοσοκατασταλτικού.

Η Μελέτη UV Ι αξιολόγησε 217 ασθενείς με ενεργό ραγοειδίτιδα παρά τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή (από στόματος πρεδνιζόνη σε δόση 10 έως 60 mg/ημέρα). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν για 2 εβδομάδες τυποποιημένη δόση πρεδνιζόνης 60 mg/ημέρα κατά την έναρξη της μελέτης ακολουθούμενη από ένα υποχρεωτικό πρόγραμμα σταδιακής μείωσης, με πλήρη διακοπή των κορτικοστεροειδών μέχρι την εβδομάδα 15.

Η Μελέτη UV ΙΙ αξιολόγησε 226 ασθενείς με ανενεργό ραγοειδίτιδα που απαιτούν χρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή (10-35 mg/ημέρα από στόματος πρεδνιζόνη) κατά την έναρξη για τον έλεγχο της νόσου τους. Οι ασθενείς στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε ένα υποχρεωτικό πρόγραμμα σταδιακής μείωσης, με πλήρη διακοπή των κορτικοστεροειδών μέχρι την εβδομάδα 19.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας και στις δύο μελέτες ήταν ο “χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας”. Η αποτυχία της θεραπείας ορίσθηκε από το αποτέλεσμα πολλών συνιστωσών που βασίζεται στις φλεγμονώδεις χοριοαμφιβληστροειδικές και/ή φλεγμονώδεις αγγειακές βλάβες του αμφιβληστροειδούς, στη βαθμολογία κυττάρων στον πρόσθιο θάλαμο (AC), στη θόλωση του υαλοειδούς σώματος (VH) και την καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα (BCVA).

Οι ασθενείς οι οποίοι ολοκλήρωσαν τις Μελέτες UV I και UV II ήταν κατάλληλοι για να ενταχθούν σε μια μη-ελεγχόμενη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης με αρχικά σχεδιασμένη διάρκεια 78 εβδομάδων.

Στους ασθενείς επιτράπηκε να συνεχίσουν το φάρμακο της μελέτης πέραν της Εβδομάδας 78 έως ότου είχαν πρόσβαση στο adalimumab.

Κλινική aνταπόκριση

Τα αποτελέσματα και από τις δύο μελέτες έδειξαν στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου αποτυχίας της θεραπείας σε ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη έναντι των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλέπε Πίνακα 24). Και οι δύο μελέτες έδειξαν μια πρώιμη και παρατεταμένη επίδραση της αδαλιμουμάμπης επί του ποσοστού αποτυχίας της θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου (βλέπε Σχήμα 2).

Πίνακας 24 Χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας στις μελέτες UV I και UV II

Ανάλυσηθεραπεία	N	Αποτυχία N (%)	Διάμεσος χρόνος αποτυχίας (μήνες)	HRα	CI 95%για HRa	Τιμή p β
Χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας στην ή μετά την εβδομάδα 6 στη μελέτη UV I
Κύρια ανάλυση (ITT)
Εικονικό φάρμακο	107	84 (78,5)	3,0	--	--	--
Adalimumab	110	60 (54,5)	5,6	0,50	0,36, 0,70	< 0,001
Χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας στην ή μετά την εβδομάδα 2 στη μελέτη UV II
Κύρια ανάλυση (ITT)
Εικονικό φάρμακο	111	61 (55,0)	8,3	--	--	--
Adalimumab	115	45 (39,1)	NE^γ	0,57	0,39, 0,84	0,004

Σημείωση: Η αποτυχία της θεραπείας στην ή μετά την εβδομάδα 6 (μελέτη UV I), ή στην ή μετά την εβδομάδα 2 (μελέτη UV II), μετρήθηκε ως γεγονός. Οι ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν τη θεραπεία για λόγους άλλους εκτός από την αποτυχία της θεραπείας, δεν υπολογίστηκαν κατά το χρόνο που εγκατέλειψαν τη μελέτη.

α HR του adalimumab έναντι του εικονικού φαρμάκου από αναλογική παλινδρόμηση κινδύνου με τη θεραπεία ως παράγοντα.

^β 2-όψεων τιμή p από τη δοκιμασία log rank.

γ NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί. Λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς που

διέτρεχαν κίνδυνο είχαν ένα συμβάν.

Σχήμα 2: Καμπύλες Kaplan-Meier που συνοψίζουν το χρόνο έως την αποτυχία της θεραπείας στην ή μετά την εβδομάδα 6 (μελέτη UV I) ή εβδομάδα 2 (μελέτη UV II)

ΠΟΣΟΣΤΟ ΑΠΟΤΥΧΊΑΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΊΑΣ (%)

ΧΡΟΝΟΣ (ΜΗΝΕΣ)

Μελέτη UV I Θεραπεία Εικονικό φάρμακο Adalimumab

ΠΟΣΟΣΤΟ ΑΠΟΤΥΧΊΑΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΊΑΣ (%)

ΧΡΟΝΟΣ (ΜΗΝΕΣ)

Μελέτη UV II Θεραπεία Εικονικό φάρμακο Adalimumab

Σημείωση: P# = Εικονικό φάρμακο (Αριθμός Συμβάντων/Αριθμός ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο), A# = Adalimumab (Αριθμός Συμβάντων/Αριθμός ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο).

Στη μελέτη UV I παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές υπέρ του adalimumab έναντι του εικονικού φαρμάκου για κάθε συνιστώσα ορισμού της αποτυχίας της θεραπείας. Στη μελέτη UV II, παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μόνο για την οπτική οξύτητα, αλλά οι άλλες συνιστώσες ήταν αριθμητικά υπέρ του adalimumab.

Από τους 424 ασθενείς που συμπεριλήφθησαν στις μη ελεγχόμενες μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης UV I και UV II, 60 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως ακατάλληλοι (π.χ. λόγω αποκλίσεων ή λόγω δευτερογενών επιπλοκών διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, εξαιτίας χειρουργικής επέμβασης καταρράκτη ή εκτομής υαλώδους σώματος) και αποκλείστηκαν από την πρωτογενή ανάλυση της αποτελεσματικότητας. Από τους 364 εναπομείναντες ασθενείς, 269 αξιολογήσιμοι ασθενείς (74%) έφτασαν στις 78 εβδομάδες θεραπείας ανοιχτής φάσης με adalimumab. Βάσει της προσέγγισης των παρατηρούμενων δεδομένων, 216 (80,3%) ήταν σε ύφεση (μη ενεργές φλεγμονώδεις βλάβες, βαθμολόγηση κυττάρων AC ≤ 0,5+, βαθμολόγηση VH ≤ 0,5+) με ταυτόχρονη χορήγηση δόσης στεροειδούς ≤ 7.5 mg ημερησίως, και 178 (66,2%) ήταν σε ύφεση χωρίς στεροειδή. Η BCVA είτε βελτιώθηκε είτε διατηρήθηκε (< αλλοίωση 5 γραμμάτων) στο 88,6% των οφθαλμών την εβδομάδα 78. Τα δεδομένα πέραν της Εβδομάδας 78 γενικώς συμβάδιζαν με αυτά τα αποτελέσματα αλλά ο αριθμός των εντεταγμένων ασθενών μειώθηκε ύστερα από αυτό το χρονικό διάστημα. Συνολικά, μεταξύ των ασθενών που διέκοψαν την μελέτη , το 18% διέκοψε λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, και το 8% εξαιτίας ανεπαρκούς ανταπόκρισης στη θεραπεία με adalimumab.

Ποιότητα ζωής

Οι παράμετροι αυτοαξιολόγησης των ασθενών σχετικά με τη λειτουργία της όρασης μετρήθηκαν και στις δύο κλινικές μελέτες χρησιμοποιώντας το NEI VFQ-25. Το adalimumab υπερίσχυσε αριθμητικά στην πλειονότητα των επιμέρους βαθμολογιών με στατιστικά σημαντικές μέσες διαφορές για τη γενική όραση, το οφθαλμικό άλγος, την κοντινή όραση, την ψυχική υγεία και τη συνολική βαθμολογία στη μελέτη UV Ι, και για τη γενική όραση και την ψυχική υγεία στη Μελέτη UV II. Το adalimumab δεν υπερίσχυσε αριθμητικά στις επιδράσεις που σχετίζονταν με την όραση για την αντίληψη των χρωμάτων στη μελέτη UV I και για την αντίληψη των χρωμάτων, την περιφερική όραση και την κοντινή όραση στη μελέτη UV II.

Ανοσογονικότητα

Ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα έναντι του adalimumab κατά τη διάρκεια της θεραπείας με

adalimumab. Ο σχηματισμός αντισωμάτων έναντι του adalimumab συνδέεται με αυξημένη κάθαρση και μειωμένη αποτελεσματικότητα του adalimumab. Δεν υπάρχει εμφανής

συσχετισμός μεταξύ της παρουσίας των αντισωμάτων αέναντι του adalimumab και της εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα (JΙΑ)

Πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα (pJIA)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του adalimumab αξιολογήθηκαν σε δύο μελέτες (pJIA I και II) σε παιδιά με ενεργό πολυαρθρική ή πολυαρθρικής μορφής νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, τα οποία είχαν μια ποικιλία τύπων εμφάνισης νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (JΙΑ) (πιο συχνά πολυαρθρίτιδα με αρνητικό ή θετικό ρευματοειδή παράγοντα και εκτεταμένη ολιγοαρθρίτιδα).

pJIA I

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του adalimumab αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παραλλήλων ομάδων μελέτη σε 171 παιδιά (4-17 ετών) με πολυαρθρική ΝΙΑ. Στην αρχική φάση ανοικτής επέκτασης (OL LI) οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, θεραπεία με MTX (μεθοτρεξάτη) ή θεραπεία χωρίς ΜΤΧ. Οι ασθενείς που ήταν στο σκέλος χωρίς MTX είτε δεν είχαν λάβει στο παρελθόν ΜΤΧ είτε είχαν αποσυρθεί από τη MTX τουλάχιστον δύο εβδομάδες πριν από τη χορήγηση του φαρμάκου μελέτης. Οι ασθενείς παρέμειναν σε σταθερές δόσεις ΜΣΑΦ και / ή πρεδνιζόνης (≤ 0,2 mg/kg

/ημέρα ή 10 mg/ημέρα κατ' ανώτατο όριο). Στη φάση OL LI όλοι οι ασθενείς έλαβαν 24 mg / m² μέχρι μέγιστης δόσης 40 mg adalimumab κάθε δεύτερη εβδομάδα για 16 εβδομάδες. Η κατανομή των ασθενών ανά ηλικία και ελάχιστη, μέση και μέγιστη δόση που έλαβαν κατά τη φάση OL LI παρουσιάζεται στον Πίνακα 25.

Πίνακας 25 Κατανομή ασθενών ανά ηλικία και δόση adalimumab που έλαβαν στη φάση OL LI

Ηλικιακή ομάδα	Αριθμός ασθενών στην έναρξηn (%)	Ελάχιστη, μέση και μέγιστη δόση
4 έως 7 έτη	31 (18,1)	10, 20 και 25 mg
8 έως 12 έτη	71 (41,5)	20, 25 και 40 mg
13 έως 17 έτη	69 (40,4)	25, 40 και 40 mg

Οι ασθενείς που κατέδειξαν μια ανταπόκριση κατά Pediatric ACR 30 την εβδομάδα 16 ήταν επιλέξιμοι προς τυχαιοποίηση στη διπλά τυφλή (DB) φάση και έλαβαν είτε adalimumab 24 mg/ m² μέχρι μέγιστης δόσης 40 mg ή εικονικό φαρμάκου κάθε δεύτερη εβδομάδα για επιπλέον 32 εβδομάδες ή μέχρι την έξαρση της νόσου. Τα κριτήρια έξαρσης της νόσου ορίστηκαν ως επιδείνωση ≥ 30% από την έναρξη σε ≥ 3 από 6 Pediatric ACR βασικά κριτήρια, ≥ 2 ενεργές αρθρώσεις και βελτίωση > 30% σε όχι περισσότερα του 1 από τα 6 κριτήρια. Μετά από 32 εβδομάδες ή στην έξαρση της νόσου, οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι να εισαχθούν στην ανοικτή φάση επέκτασης.

Πίνακας 26 Ανταποκρίσεις κατά Ped ACR 30 στη μελέτη Πολυαρθρικής ΝΙΑ

Σκέλος	MTX		Χωρίς MTX
Φάση
OL-LI 16 εβδομάδες
Aνταποκρίσεις κατά Ped ACR 30 (n/N)	94,1% (80/85)		74,4% (64/86)
Αποτελεσματικότητα
Διπλά τυφλή 32εβδομάδες	Αδαλιμουμάμ πη/ MTX(N = 38)	Εικονικό φάρμακο/ MTX (N = 37)	Αδαλιμουμάμπ η (N = 30)	Εικονικό Φάρμακο (N = 28)
Εξάρσεις της νόσου στο τέλος των 32εβδομάδων^α (n/N)	36,8% (14/38)	64,9% (24/37)^β	43,3% (13/30)	71,4% (20/28)^γ
Μέσος χρόνος ως την έξαρση της νόσου	>32 εβδομάδες	20 εβδομάδες	>32 εβδομάδες	14 εβδομάδες

α Aνταποκρίσεις κατά Ped ACR 30/50/70 την εβδομάδα 48 σημαντικά μεγαλύτερες από εκείνες των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο

β p = 0,015

γ p = 0,031

Μεταξύ εκείνων που ανταποκρίθηκαν στην εβδομάδα 16 (n = 144), οι ανταποκρίσεις κατά Pediatric ACR 30/50/70/90 διατηρήθηκαν μέχρι και έξι χρόνια στη φάση OLE σε ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη καθ΄όλη τη διάρκεια της μελέτης. Συνολικά 19 άτομα έλαβαν θεραπεία 6 ετών ή περισσότερο, 11 εκ των οποίων από την ηλικιακή ομάδα αναφοράς 4 έως 12 ετών και 8 της ηλικιακής ομάδας αναφοράς 13 έως 17 ετών.

Οι ανταποκρίσεις στο σύνολό τους ήταν γενικά καλύτερες και λιγότεροι ασθενείς ανέπτυξαν αντισώματα όταν έλαβαν θεραπεία συνδυασμού αδαλιμουμάμπης και μεθοτρεξάτης συγκριτικά με την αδαλιμουμάμπη σε μονοθεραπεία. Λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα αυτά, το Idacio συνιστάται για χρήση σε συνδυασμό με MTX και για χρήση ως μονοθεραπεία σε ασθενείς στους οποίους η χρήση της ΜΤΧ κρίνεται ακατάλληλη (βλέπε παράγραφο 4.2).

pJIA II

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπηςαξιολογήθηκαν σε μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη σε 32 παιδιά (2 - <4 ετών ή ηλικίας 4 ετών και άνω με βάρος <15 kg) με μέτρια έως σοβαρή ενεργό πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα. Οι ασθενείς έλαβαν αδαλιμουμάμπη 24 mg/m² επιφάνειας σώματος (BSA) με μέγιστη δόση τα 20 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, ως μία δόση χορηγούμενη με υποδόρια έγχυση για τουλάχιστον 24 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, τα περισσότερα άτομα έλαβαν ταυτόχρονα μεθοτρεξάτη (MTX), ενώ λιγότερα ανέφεραν χρήση κορτικοστεροειδών ή ΜΣΑΦ.

Στην εβδομάδα 12 και εβδομάδα 24, η ανταπόκριση PedACR30 ήταν 93,5% και 90,0%, αντίστοιχα, με τη χρήση της προσέγγισης των παρατηρούμενων δεδομένων. Τα ποσοστά των ασθενών με PedACR50/70/90 την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 24 ήταν 90,3% / 61,3% / 38,7% και 83,3% / 73,3% / 36,7%, αντίστοιχα. Μεταξύ εκείνων που ανταποκρίθηκαν (PedACR30) την Εβδομάδα 24 (n = 27 από 30 ασθενείς), οι ανταποκρίσεις στο PedACR30 διατηρήθηκαν για διάστημα έως 60 εβδομάδες στη φάση OLE σε ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη καθ’ όλη τη χρονική αυτή περίοδο. Συνολικά, 20 ασθενείς

υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 60 εβδομάδες ή περισσότερο.

Αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη σε 46 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 έως 17 ετών) με μέτρια αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν είτε αδαλιμουμάμπη

24 mg/m² επιφάνειας σώματος (BSA), με μέγιστη δόση τα 40 mg, ή εικονικό φάρμακο κάθε δεύτερη εβδομάδα για 12 εβδομάδες. Η διπλά-τυφλή περίοδος ακολουθήθηκε από μια περίοδο ανοιχτής θεραπείας (OL, open-label), κατά την οποία οι ασθενείς έλαβαν αδαλιμουμάμπη 24 mg/m² επιφάνειας σώματος, με μέγιστη δόση τα 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, χορηγούμενο μέσω υποδόριας έγχυσης, για 192 επιπλέον εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 12 στον αριθμό των ενεργών αρθρώσεων με αρθρίτιδα (οίδημα που δεν οφείλεται σε δυσµορφία ή αρθρώσεις με απώλεια κίνησης και πόνο και/ή ευαισθησία), η οποία επιτεύχθηκε με μέση ποσοστιαία μείωση -62,6% (διάμεση ποσοστιαία μεταβολή -88,9%) στους ασθενείς της ομάδας που έλαβε αδαλιμουμάμπη σε σύγκριση με -11,6% (διάμεση ποσοστιαία μεταβολή -50,0%) στους ασθενείς της ομάδας που έλαβε εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση του αριθμού των ενεργών αρθρώσεων με αρθρίτιδα διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοιχτής θεραπείας έως την εβδομάδα 156 για τους 26 από τους 31 (84%) ασθενείς της ομάδας της αδαλιμουμάμπης που παρέμειναν στη μελέτη. Αν και δεν είναι στατιστικά σημαντικό, η πλειοψηφία των ασθενών παρουσίασε βελτίωση της κλινικής τους εικόνας σε δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, όπως ο αριθμός των θέσεων με ενθεσίτιδα, ο αριθμός των επώδυνων αρθρώσεων (TJC), ο αριθμός των διογκωμένων αρθρώσεων (SJC), η ανταπόκριση κατά Pediatric ACR 50 και η ανταπόκριση κατά Pediatric ACR 70.

Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας

Η αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπης αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη σε 114 παιδιατρικούς ασθενείς, ηλικίας άνω των 4 ετών, με σοβαρή χρόνια ψωρίαση κατά πλάκας (όπως ορίζεται από PGA ≥ 4 ή > 20% BSA ή > 10% BSA με πολύ παχιές βλάβες ή PASI ≥ 20 ή ≥ 10 με προσβολή κλινικά του προσώπου, της γεννητικής χώρας ή των παλαμών/πελμάτων), οι οποίοι δεν ελέγχονταν επαρκώς με τοπική θεραπεία και ηλιοθεραπεία ή φωτοθεραπεία.

Οι ασθενείς λάμβαναν αδαλιμουμάμπη 0,8 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα (έως 40 mg), 0,4 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα (έως 20 mg) ή μεθοτρεξάτη 0,1-0,4 mg/kg την εβδομάδα (έως 25 mg). Την εβδομάδα 16, περισσότεροι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε adalimumab 0,8 mg/kg εμφάνισαν ανταπόκριση (π.χ., PASI 75) σε σχέση με εκείνους που τυχαιοποιήθηκαν σε 0,4 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα ή σε ΜΤΧ.

Πίνακας 27: Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας αποτελεσματικότητα στις 16 εβδομάδες

	MTX^αN=37	Αδαλιμουμάμπη 0,8 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα N=38
PASI 75^β	12 (32,4%)	22 (57,9%)
PGA: Καθαρό /ελάχιστο^γ	15 (40,5%)	23 (60,5%)

α MTX = μεθοτρεξάτη

β P=0,027, αδαλιμουμάμπη 0,8 mg/kg έναντι MTX

γ P=0,083, αδαλιμουμάμπη 0,8 mg/kg έναντι MTX

Οι ασθενείς που πέτυχαν PASI 75 και PGA καθαρό ή ελάχιστο αποσύρθηκαν από τη θεραπεία

για έως και 36 εβδομάδες και παρακολουθήθηκαν για απώλεια του ελέγχου της νόσου (δηλαδή επιδείνωση του PGA κατά 2 βαθμούς τουλάχιστον). Οι ασθενείς στη συνέχεια έλαβαν και πάλι αγωγή με αδαλιμουμάμπη

0,8 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα για 16 επιπλέον εβδομάδες και τα ποσοστά ανταπόκρισης που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της επαναθεραπείας ήταν παρόμοια με αυτά της προηγούμενης διπλά- τυφλής περιόδου: ανταπόκριση PASI 75 78,9% (15 από τους 19 ασθενείς) και PGA καθαρό ή ελάχιστο 52,6% (10 από τους 19 ασθενείς).

Κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοιχτής επισήμανσης της μελέτης, διατηρήθηκε η ανταπόκριση PASI 75 και το PGA καθαρό ή ελάχιστο για έως και 52 επιπλέον εβδομάδες χωρίς νέα δεδομένα ασφάλειας.

Εφηβική διαπυητική ιδρωταδενίτιδα

Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες με αδαλιμουμάμπησε έφηβους ασθενείς με HS. Η αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπης για τη θεραπεία των εφήβων ασθενών με HS προβλέπεται με βάση την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα και τη σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης σε ενήλικες ασθενείς με HS και την πιθανότητα η πορεία της νόσου, η παθοφυσιολογία, και οι επιδράσεις του φαρμάκου να παρουσιάζουν ουσιαστικές ομοιότητες με εκείνες των ενηλίκων στα ίδια επίπεδα έκθεσης. Η ασφάλεια της συνιστώμενης δόσης adalimumab στον πληθυσμό των εφήβων ασθενών με HS βασίζεται στο προφίλ ασφάλειας στις διάφορες ενδείξεις του adalimumab σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν παρόμοιες ή πιο συχνές δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρική νόσος του Crohn

Η αδαλιμουμάμπη αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά - τυφλή κλινική μελέτη που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της θεραπείας επαγωγής και συντήρησης με δόσεις ανάλογα με το σωματικό βάρος (< 40 kg ή ≥ 40 kg) σε 192 παιδιατρικούς ασθενείς μεταξύ 6 και 17 (συμπεριλαμβανομένου) ετών, με μέτρια έως σοβαρή νόσο του Crohn (CD), που ορίζεται ως PCDAI > 30. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν αποτύχει στη συμβατική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένου ενός κορτικοστεροειδούς και/ή ενός ανοσοτροποποιητικού) για CD. Οι ασθενείς μπορεί επίσης να είχαν προηγουμένως χάσει την ανταπόκριση ή να είχαν δυσανεξία στο infliximab.

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν αρχική θεραπεία ανοιχτής χορήγησης σε δόση με βάση το σωματικό βάρος τους στην έναρξη: 160 mg την εβδομάδα 0 και 80 mg την εβδομάδα 2 για ασθενείς ≥ 40 kg, και 80 mg και

40 mg, αντίστοιχα, για ασθενείς <40 kg.

Την εβδομάδα 4, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 με βάση το σωματικό τους βάρος εκείνη τη στιγμή είτε στη Χαμηλή Δόση ή στην Τυπική Δόση θεραπείας συντήρησης όπως φαίνεται στον Πίνακα 28.

Πίνακας 28 Δόση συντήρησης

Βάρος ασθενούς	Χαμηλή δόση	Τυπική Δόση
< 40 kg	10 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα	20 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα
≥ 40 kg	20 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα	40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα

Αποτελεσματικότητα

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η κλινική ύφεση την εβδομάδα 26, όπως ορίζεται ως PCDAI ≥ 10.

Τα ποσοστά κλινικής ύφεσης και κλινικής ανταπόκρισης (που ορίζονται ως μείωση του PCDAI

κατά τουλάχιστον 15 βαθμούς από την τιμή Έναρξης) παρουσιάζονται στον Πίνακα 29. Τα ποσοστά διακοπής των κορτικοστεροειδών ή των ανοσοτροποποιητικών παρουσιάζονται στον Πίνακα 30.

Πίνακας 29 Παιδιατρική μελέτη CD PCDAI κλινική ύφεση και κλινική ανταπόκριση

	Τυπική δόση 40/20 mg κάθε δεύτερη εβδομάδαN = 93	Χαμηλή δόση 20/10 mg κάθε δεύτερη εβδομάδαN = 95	Τιμή p*
Εβδομάδα 26
Κλινική ύφεση	38,7%	28,4%	0,075
Κλινική ανταπόκριση	59,1%	48,4%	0,073
Εβδομάδα 52
Κλινική ύφεση	33,3%	23,2%	0,100
Κλινική ανταπόκριση	41,9%	28,4%	0,038

* τιμή p για την σύγκριση της Τυπικής Δόσης έναντι της Χαμηλής Δόσης

Πίνακας 30 Παιδιατρική μελέτη CD Διακοπή κορτικοστεροειδών ή ανοσοτροποποιητικών και σύγκλιση συριγγίων

	Τυπική δόση40/20 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα	Χαμηλή δόση20/10 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα	τιμή p1
Διακοπή κορτικοστεροειδών	N= 33	N=38
Εβδομάδα 26	84,8%	65,8%	0,066
Εβδομάδα 52	69,7%	60,5%	0,420
Διακοπή ανοσοτροποποιητικών 2	N=60	N=57
Εβδομάδα 52	30,0%	29,8%	0,983
Σύγκλιση συριγγίων 3	N=15	N=21
Εβδομάδα 26	46,7%	38,1%	0,608
Εβδομάδα 52	40,0%	23,8%	0,303

¹ τιμή p για την σύγκριση της Τυπικής Δόσης έναντι της Χαμηλής Δόσης

2 η ανοσοκατασταλτική θεραπεία μπορεί να διακοπεί μόνο κατά ή μετά την εβδομάδα 26, κατά την κρίση του ερευνητή, αν ο ασθενής πέτυχε το κριτήριο κλινικής ανταπόκρισης

3 ορίζεται ως το κλείσιμο όλων των συριγγίων που παροχέτευαν στην Έναρξη, για τουλάχιστον 2 συνεχείς επισκέψεις μετά την Έναρξη

Στατιστικά σημαντικές αυξήσεις (βελτίωση) από την Έναρξη του Δείκτη Μάζας Σώματος και της ταχύτητας ύψους παρατηρήθηκαν και για τις δύο ομάδες θεραπείας την εβδομάδα 26 και 52.

Στατιστικά και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις από την Έναρξη παρατηρήθηκαν επίσης και στις δύο ομάδες θεραπείας για παραμέτρους ποιότητας ζωής (συμπεριλαμβανομένης της IMPACT III).

Εκατό ασθενείς (n = 100) από την Παιδιατρική μελέτη CD συνέχισαν σε μια ανοικτή μακροχρόνια μελέτη επέκτασης. Έπειτα από 5 χρόνια θεραπείας με αδαλιμουμάμπη, 74,0% (37/50) των 50 ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη συνέχισαν να είναι σε κλινική ύφεση και 92,0% (46/50) των ασθενών συνέχισαν να έχουν κλινική ανταπόκριση κατά PCDAI.

Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Idacio αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δοκιμή σε 93 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 5 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ελκώδη κολίτιδα (βαθμολογία Mayo 6 έως 12 με υποβαθμολογία ενδοσκόπησης από

2 έως 3 βαθμούς, επιβεβαιωμένη μέσω κεντρικής ερμηνείας της ενδοσκόπησης), οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στη συμβατική θεραπεία. Περίπου το 16% των ασθενών στη μελέτη είχαν αποτύχει σε προηγούμενη αντι-TNF θεραπεία. Στους ασθενείς που λάμβαναν κορτικοστεροειδή κατά την εισαγωγή στη μελέτη, επιτράπηκε η σταδιακή μείωση της θεραπείας με κορτικοστεροειδή μετά την Εβδομάδα 4.

Στην περίοδο αρχικής δόσης της μελέτης, 77 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:2 στη λήψη διπλά τυφλής θεραπείας με Humira σε αρχική δόση 2,4 mg/kg (μέγιστη δόση 160 mg) την Εβδομάδα 0 και την Εβδομάδα 1, και 1,2 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg) την Εβδομάδα 2, ή αρχική δόση 2,4 mg/kg (μέγιστη δόση 160 mg) την Εβδομάδα 0, εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 1 και 1,2 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg) την Εβδομάδα 2. Αμφότερες οι ομάδες έλαβαν 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) την Εβδομάδα 4 και την Εβδομάδα 6. Μετά από τροποποίηση στον σχεδιασμό της μελέτης, οι υπόλοιποι 16 ασθενείς που εγγράφηκαν στην αρχική περίοδο έλαβαν ανοικτή θεραπεία με Idacio στην αρχική δόση των 2,4 mg/kg (μέγιστη δόση 160 mg) την Εβδομάδα 0 και την Εβδομάδα 1, και 1,2 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg) την Εβδομάδα 2.

Την Εβδομάδα 8, 62 ασθενείς που επέδειξαν κλινική ανταπόκριση κατά την επιμέρους βαθμολογία Mayo (PMS, οριζόμενη ως μείωση της PMS ≥ 2 βαθμούς και ≥ 30% σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα), τυχαιοποιήθηκαν ισομερώς στη λήψη διπλά τυφλής θεραπείας συντήρησης με Idacio σε δόση 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε εβδομάδα ή δόσης συντήρησης 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε δεύτερη εβδομάδα. Πριν από την τροποποίηση στον σχεδιασμό της μελέτης, 12 ακόμα ασθενείς που επέδειξαν κλινική ανταπόκριση κατά PMS τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εικονικού φαρμάκου, αλλά δεν συμπεριλήφθηκαν στην επιβεβαιωτική ανάλυση αποτελεσματικότητας.

Ως έξαρση της νόσου ορίστηκε αύξηση στην PMS τουλάχιστον 3 βαθμών (για ασθενείς με PMS

0 έως 2 την Εβδομάδα 8), τουλάχιστον 2 βαθμών (για ασθενείς με PMS 3 έως 4 την Εβδομάδα

8) ή τουλάχιστον 1 βαθμού (για ασθενείς με PMS 5 έως 6 την Εβδομάδα 8).

Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια για την έξαρση της νόσου από την Εβδομάδα 12 και μετά τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη νέας αρχικής δόσης 2,4 mg/kg (μέγιστη δόση 160 mg) ή δόσης 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) και συνέχισαν να λαμβάνουν το αντίστοιχο σχήμα δόσης συντήρησης εφεξής.

Αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η κλινική ύφεση κατά PMS (οριζόμενη ως PMS

≤ 2 και χωρίς επιμέρους υποβαθμολογία > 1) την Εβδομάδα 8 και η κλινική ύφεση κατά FMS (πλήρης βαθμολογία Mayo) (οριζόμενη ως βαθμολογία Mayo ≤ 2 και χωρίς επιμέρους υποβαθμολογία > 1) την Εβδομάδα 52 στους ασθενείς που επέτυχαν κλινική ανταπόκριση κατά PMS την Εβδομάδα 8.

Τα ποσοστά κλινικής ύφεσης κατά PMS την Εβδομάδα 8 για τους ασθενείς σε έκαστη των δύο διπλά τυφλών ομάδων αρχικής δόσης του Idacio παρέχονται στον Πίνακα 31.

Πίνακας 31: Κλινική ύφεση κατά PMS στις 8 εβδομάδες

	Αδαλιμουμάμπηα Μέγιστη δόση 160 mg τηνΕβδομάδα 0/Εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 1 N = 30	Αδαλιμουμάμπηβ, γ Μέγιστη δόση 160 mg την Εβδομάδα 0 και την ΕβδομάδαN = 47
Κλινική ύφεση	13/30 (43.3%)	28/47 (59.6%)

α Αδαλιμουμάμπη 2,4 mg/kg (μέγιστη δόση 160 mg) την Εβδομάδα 0, εικονικό

φάρμακο την Εβδομάδα 1 και αδαλιμουμάμπη 1,2 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg) την Εβδομάδα

β Αδαλιμουμάμπη 2,4 mg/kg (μέγιστη δόση 160 mg) την Εβδομάδα 0 και την Εβδομάδα 1, και 1,2 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg) την Εβδομάδα 2

γ Μη συμπεριλαμβανομένης της ανοικτής αρχικής δόσης Αδαλιμουμάμπη 2,4 mg/kg (μέγιστη δόση 160 mg) την Εβδομάδα 0 και την Εβδομάδα 1 και 1,2 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg)

την Εβδομάδα 2 Σημείωση 1: Αμφότερες οι ομάδες αρχικής δόσης έλαβαν 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) την Εβδομάδα 4 και την Εβδομάδα 6

Σημείωση 2: Οι ασθενείς με ελλείπουσες τιμές την Εβδομάδα 8 θεωρήθηκε ότι δεν πληρούσαν το καταληκτικό σημείο

Την Εβδομάδα 52, αξιολογήθηκε η κλινική ύφεση κατά FMS στους ασθενείς που είχαν ανταπόκριση την Εβδομάδα 8, η κλινική ύφεση κατά FMS (οριζόμενη ως μείωση στη βαθμολογία Mayo ≥ 3 βαθμούς και

≥ 30% από τις αρχικές τιμές) στους ασθενείς που είχαν ανταπόκριση την Εβδομάδα 8, η επούλωση του βλεννογόνου (οριζόμενη ως υποβαθμολογία ενδοσκόπησης Mayo ≤ 1) στους ασθενείς που είχαν ανταπόκριση την Εβδομάδα 8, η κλινική ύφεση κατά FMS στους ασθενείς που παρουσίαζαν ύφεση την Εβδομάδα 8 και το ποσοστό ασθενών σε ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή κατά FMS στους ασθενείς που είχαν ανταπόκριση την Εβδομάδα 8, σε ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη στις διπλά τυφλές μέγιστες δόσεις συντήρησης των 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (0,6 mg/kg) και των 40 mg κάθε εβδομάδα (0,6 mg/kg) (Πίνακας 32).

Πίνακας 32: Αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα στις 52 εβδομάδες

	Αδαλιμουμάμ πηα Μέγιστη δόση 40 mg κάθεδεύτερη εβδομάδα N = 31	Αδαλιμουμάμπ ηβ Μέγιστηδόση 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα N = 31
Κλινική ύφεση στους ασθενείς που είχαν ανταπόκριση κατά PMS την Εβδομάδα 8	9/31 (29.0%)	14/31 (45.2%)
Κλινική ανταπόκριση στους ασθενείς που είχαν ανταπόκριση κατά PMS την Εβδομάδα 8	19/31 (61.3%)	21/31 (67.7%)
Επούλωση του βλεννογόνου στους ασθενείς που είχαν ανταπόκριση κατά PMS την Εβδομάδα 8	12/31 (38.7%)	16/31 (51.6%)
Κλινική ύφεση στους ασθενείς που παρουσίαζαν ύφεση κατά PMS την Εβδομάδα 8	9/21 (42.9%)	10/22 (45.5%)
Ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή στους ασθενείς που είχαν ανταπόκριση κατά PMS την Εβδομάδα 8^γ	4/13 (30.8%)	5/16 (31.3%)

αΑδαλιμουμάμπη 0.6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε δεύτερη εβδομάδα

β Αδαλιμουμάμπη 0.6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε εβδομάδα

γ Σε ασθενείς που λάμβαναν συγχορηγούμενα κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη Σημείωση: Οι ασθενείς με ελλείπουσες τιμές την Εβδομάδα 52 ή εκείνοι που τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν θεραπεία νέας αρχικής δόσης ή θεραπεία συντήρησης θεωρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες για τα καταληκτικά σημεία της Εβδομάδας 52

Τα επιπρόσθετα διερευνητικά καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την κλινική ανταπόκριση κατά τον δείκτη ενεργότητας παιδιατρικής ελκώδους κολίτιδας (PUCAI) (οριζόμενη ως μείωση στον PUCAI ≥ 20 βαθμούς από τις αρχικές τιμές) και κλινική ύφεση κατά PUCAI (οριζόμενη ως PUCAI

< 10) την Εβδομάδα 8 και την Εβδομάδα 52 (Πίνακας 33).

Πίνακας 33: Αποτελέσματα διερευνητικών καταληκτικών σημείων κατά PUCAI

	Εβδομάδα 8
	Αδαλιμουμάμπηα Μέγιστη δόση 160 mg τηνΕβδομάδα 0/Εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 1 N = 30	Αδαλιμουμάμπ ηβ,γ Μέγιστη δόση160 mg την Εβδομάδα0 και την Εβδομάδα 1 N = 47
Κλινική ύφεση κατά PUCAI	10/30 (33.3%)	22/47 (46.8%)
Κλινική ανταπόκριση κατά PUCAI	15/30 (50.0%)	32/47 (68.1%)
	Εβδομάδα 52
	Αδαλιμουμάμπηd Μέγιστη δόση 40 mg κάθεδεύτερη εβδομάδαN=31	Αδαλιμουμάμπηe Μέγιστη δόση 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα N=31
Κλινική ύφεση κατά PUCAI στους ασθενείς που είχαν ανταπόκριση κατά PMS την Εβδομάδα 8	14/31 (45.2%)	18/31 (58.1%)
Κλινική ανταπόκριση κατά PUCAI στους ασθενείς που είχαν ανταπόκριση κατά PMS την Εβδομάδα 8	18/31 (58.1%)	16/31 (51.6%)

αΑδαλιμουμάμπη 2,4 mg/kg (μέγιστη δόση 160 mg) την Εβδομάδα 0, εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 1 και αδαλιμουμάμπη 1,2 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg) την Εβδομάδα 2

γ Μη συμπεριλαμβανομένης της ανοικτής αρχικής δόσης Humira 2,4 mg/kg (μέγιστη δόση 160 mg) την Εβδομάδα 0 και την Εβδομάδα 1 και 1,2 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg) την Εβδομάδα 2

δ Αδαλιμουμάμπη 0.6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε δεύτερη εβδομάδα

ε Αδαλιμουμάμπη 0.6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε εβδομάδα

Σημείωση 1: Αμφότερες οι ομάδες αρχικής δόσης έλαβαν 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση

40 mg) την Εβδομάδα 4 και την Εβδομάδα 6

Σημείωση 2: Οι ασθενείς με ελλείπουσες τιμές την Εβδομάδα 8 θεωρήθηκε ότι δεν πληρούσαν τα καταληκτικά σημεία

Σημείωση 3: Οι ασθενείς με ελλείπουσες τιμές την Εβδομάδα 52 ή εκείνοι που τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν θεραπεία νέας αρχικής δόσης ή θεραπεία συντήρησης θεωρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες για τα καταληκτικά σημεία της Εβδομάδας 52

Από τους ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη και έλαβαν θεραπεία επαν-επαγωγής κατά τη

διάρκεια της περιόδου συντήρησης, 2/6 (33%) πέτυχαν κλινική ανταπόκριση ανά FMS την Εβδομάδα 52.

Ποιότητα ζωής

Για τις ομάδες που λάμβαναν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη, παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις από τις αρχικές τιμές όσον αφορά την IMPACT III και τις βαθμολογίες παραγωγικότητας στην εργασία και αδυναμίας διεκπεραίωσης δραστηριοτήτων (WPAI) κατά τον φροντιστή.

Για τις ομάδες που λάμβαναν αδαλιμουμάμπη, παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αυξήσεις (βελτίωση) στην ταχύτητα ύψους σε σχέση με τις αρχικές τιμές και για τους ασθενείς που λάμβαναν την υψηλή δόση συντήρησης με μέγιστη τιμή τα 40 mg (0,6 mg/kg) κάθε εβδομάδα, παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αυξήσεις (βελτίωση) στον δείκτη μάζας σώματος σε σχέση με τις αρχικές τιμές.

Παιδιατρική Ραγοειδίτιδα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά συγκαλυμμένη, ελεγχόμενη μελέτη 90 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 2 έως < 18 ετών με ενεργή μη- λοιμώδη πρόσθια ραγοειδίτιδα που σχετίζονταν με JIA, οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν σε θεραπεία με μεθοτρεξάτη τουλάχιστον 12 εβδομάδων. Οι ασθενείς έλαβαν είτε εικονικό φάρμακο ή 20 mg αδαλιμουμάμπη (εάν < 30 kg) ή 40 mg αδαλιμουμάμπη (εάν ≥ 30 kg) κάθε δεύτερη εβδομάδα σε συνδυασμό με την αρχική δόση μεθοτρεξάτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο «χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας». Τα κριτήρια που καθορίζουν την αποτυχία της θεραπείας ήταν η επιδείνωση ή η παρατεταμένη μη βελτίωση της οφθαλμικής φλεγμονής, η μερική βελτίωση με ανάπτυξη συνεχών οφθαλμικών συννοσηρότητων ή η επιδείνωση οφθαλμικών συννοσηρότητων, η μη επιτρεπόμενη χρήση συγχορηγούμενων φαρμάκων και η αναστολή της θεραπείας για παρατεταμένη χρονική περίοδο.

Κλινική aνταπόκριση

Η αδαλιμουμάμπη μείωσε σημαντικά τον χρόνο έως την αποτυχία της θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (βλέπε Σχήμα 3, P < 0,0001 από τη δοκιμασία log rank). Ο διάμεσος χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας ήταν 24,1 εβδομάδες για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, ενώ ο διάμεσος χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη δεν μπορεί να εκτιμηθεί, επειδή λιγότερο από τους μισούς ασθενείς εμφάνισαν αποτυχία στη θεραπεία. Το adalimumab μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας κατά 75% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, όπως φαίνεται από τον λόγο κινδύνου (HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]).

Σχήμα 3: Καμπύλες Kaplan-Meier που συνοψίζουν το χρόνο έως την αποτυχία της θεραπείας στην παιδιατρική μελέτη για τη ραγοειδίτιδα

ΠΙΘΑΝΌΤΗΤΑ ΑΠΟΤΥΧΙΑΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΊΑΣ ΧΡΟΝΟΣ (ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ)

Θεραπεία Εικονικό φάρμακο Αδαλιμουμάμπη Σημείωση: P = Εικονικό φάρμακο (Αριθμός ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο), A = Αδαλιμουμάμπη (Αριθμός ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση και κατανομή

Μετά από υποδόρια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης των 40 mg, η απορρόφηση και η κατανομή του adalimumab ήταν αργή και με επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό στις 5 ημέρες μετά από τη χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της αδαλιμουμάμπης που υπολογίσθηκε σε τρεις μελέτες μετά από μια υποδόρια εφάπαξ δόση των 40 mg ήταν 64%.

Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων που κυμαίνονται από 0,25 έως 10 mg/kg, οι συγκεντρώσεις ήταν ανάλογες της δόσης. Mετά από ^{δόσεις 0,5 mg/kg (~40 mg), οι καθάρσεις} κυμάνθηκαν από 11 έως 15 ml/ώρα, ο όγκος κατανομής (V^ss) ^{κυμαινόταν από 5 έως 6 λίτρα} και η μέση τελική φάση ημιζωής ήταν περίπου δυο εβδομάδες. Οι συγκεντρώσεις της αδαλιμουμάμπης στο αρθρικό υγρό ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα κυμαινόταν από 31-96% εκείνων του ορού.

Μετά από υποδόρια χορήγηση 40 mg αδαλιμουμάμπης ανά δεύτερη εβδομάδα σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι μέσες κατώτερες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 5 μg/ml (άνευ συγχορηγούμενης μεθοτρεξάτης) και 8 έως 9 μg/ml (με

παράλληλη χορήγηση μεθοτρεξάτης), αντίστοιχα. Τα ελάσσονα επίπεδα της αδαλιμουμάμπης στον ορό σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν περίπου αναλογικά με τη δόση μετά από υποδόρια δόση των 20, 40 και 80 mg ανά δεύτερη εβδομάδα και ανά εβδομάδα.

Μετά από χορήγηση 24 mg/m² ( μέγιστο των 40 mg) μέσω υποδόριας έγχυσης κάθε δεύτερη εβδομάδα σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (ΝΙΑ) ηλικίας 4 έως 17 ετών οι μέσες κατώτερες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση (τιμές μέτρησης από την εβδομάδα 20 έως την 48) της συγκέντρωσης της αδαλιμουμάμπηςστον ορό ήταν 5,6 ±5,6 μg/ml (102% CV) για την αδαλιμουμάμπη χωρίς συγχορήγηση μεθοτρεξάτης και 10,9 ±5,2 μg/ml (47,7% CV) με συγχορήγηση μεθοτρεξάτης.

Σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (JIA) ηλικίας 2 έως <4 ετών ή ηλικίας 4 ετών και άνω με σωματικό βάρος <15 kg και έλαβαν δόση αδαλιμουμάμπης 24 mg/m², οι μέσες κατώτερες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό σε σταθερή κατάσταση ήταν 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) για την αδαλιμουμάμπη χωρίς συγχορήγηση μεθοτρεξάτης και 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV) με συγχορήγηση μεθοτρεξάτης.

Μετά τη χορήγηση 24 mg/m² (μέχρι 40 mg μέγιστη δόση) μέσω υποδόριας έγχυσης κάθε δεύτερη εβδομάδα σε ασθενείς με αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα, ηλικίας 6 έως 17 ετών, οι μέσες κατώτερες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό σε σταθερή κατάσταση (τιμές που μετρώνται κατά την εβδομάδα 24) ήταν 8,8 ± 6,6 μg/ml για την αδαλιμουμάμπη χωρίς συγχορήγηση μεθοτρεξάτης και 11,8 ± 4,3 μg/ml με συγχορήγηση μεθοτρεξάτης.

Μετά τη χορήγηση 40 mg αδαλιμουμάμπη μέσω υποδόριας έγχυσης κάθε δεύτερη εβδομάδα σε ενήλικες ασθενείς με μη-ακτινολογικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλαρθρίτιδα, η μέση (± SD) συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση την Εβδομάδα 68 ήταν 8,0 ± 4,6 μg/ml.

Σε ενήλικες ασθενείς με ψωρίαση, η μέση συγκέντρωση στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 5 μg/ml κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μονοθεραπεία αδαλιμουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Μετά τη χορήγηση 0,8 mg/kg (μέγιστο των 40 mg) μέσω υποδόριας έγχυσης κάθε δεύτερη εβδομάδα σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια ψωρίαση κατά πλάκας, η μέση (± SD) συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση αδαλιμουμάμπης ήταν περίπου 7,4 ± 5,8 μg/ml (79% CV).

Σε ενήλικες ασθενείς με διαπυητική ιδρωταδενίτιδα, μία δόση 160 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0 και ακολούθως 80 mg την εβδομάδα 2 επιτυγχάνει συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό περίπου 7 με

8 μg/ml την εβδομάδα 2 και την εβδομάδα 4. Η μέση συγκέντρωση στη σταθεροποιημένη κατάσταση την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 36 ήταν περίπου 8 με 10 μg/ml κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε εβδομάδα.

Η έκθεση σε αδαλιμουμάμπη σε ασθενείς με εφηβική HS προβλέφθηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικά μοντέλα πληθυσμού και προσομοίωση με βάση τη φαρμακοκινητική στις διάφορες ενδείξεις σε άλλους παιδιατρικούς ασθενείς (παιδιατρική ψωρίαση, νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, παιδιατρική νόσος του Crohn, και αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα). To συνιστώμενο για την εφηβική HS δοσολογικό σχήμα είναι 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα. Δεδομένου ότι η έκθεση σε αδαλιμουμάμπη μπορεί να επηρεάζεται από το μέγεθος του σώματος, οι έφηβοι με μεγαλύτερο σωματικό βάρος και ανεπαρκή ανταπόκριση μπορεί να ωφεληθούν από τη λήψη της συνιστώμενης για τους ενήλικες δόση των 40 mg κάθε εβδομάδα.

Σε ασθενείς με νόσο του Crohn, η δόση εφόδου 80 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0 και ακολούθως 40 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 2 επιτυγχάνει συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό περίπου 5,5 μg/ml κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου. Μία δόση εφόδου 160 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0 και ακολούθως

80 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 2 επιτυγχάνει συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό

περίπου 12 μg/ml κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου. Μέσες ελάχιστες συγκεντρώσεις στη σταθεροποιημένη κατάσταση της τάξης των 7 μg/ml παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νόσο του Crohn οι οποίοι έλαβαν δόση συντήρησης 40 mg αδαλιμουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νόσο του Crohn, η αρχική δόση ανοιχτής χορήγησης (open-label) αδαλιμουμάμπης ήταν 160/80 mg ή 80/40 mg τις εβδομάδες 0 και 2, αντίστοιχα, εξαρτώμενη από ένα ανώτερο όριο σωματικού βάρους των 40 kg. Την εβδομάδα 4, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 είτε στην Τυπική Δόση (40/20 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα) ή στην Χαμηλή Δόση (20/10 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα) σε ομάδες θεραπείας συντήρησης με βάση το σωματικό τους βάρος. Οι μέσες (± SD) ελάχιστες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό που επιτεύχθηκαν την εβδομάδα 4 ήταν 15,7 ± 6,6 µg/ml για ασθενείς ≥ 40 kg (160/80 mg) και 10,6 ± 6,1 µg/ml για ασθενείς < 40 kg (80/40 mg).

Για ασθενείς που έμειναν στην τυχαιοποιημένη θεραπεία τους, οι μέσες (± SD) ελάχιστες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 52 ήταν 9,5 ± 5,6 µg/ml για την ομάδα Τυπικής Δόσης και 3,5 ± 2,2 µg/ml για την ομάδα Χαμηλής Δόσης. Οι μέσες ελάχιστες συγκεντρώσεις διατηρήθηκαν σε ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα για 52 εβδομάδες. Σε ασθενείς για τους οποίους η δόση διαμορφώθηκε από κάθε δεύτερη εβδομάδα σε εβδομαδιαίο σχήμα, η μέση (± SD) συγκέντρωση adalimumab στον ορό κατά την εβδομάδα 52 ήταν 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, εβδομαδιαία) και 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg, εβδομαδιαία).

Σε ενήλικες ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, μία δόση εφόδου των 160 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0 ακολουθούμενη από 80 mg ς την εβδομάδα 2 επιτυγχάνει ελάχιστες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό περίπου 12 µg/ml κατά τη διάρκεια της περιόδου επαγωγής. Τα μέσα κατώτερα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 8 µg/ml σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που έλαβαν δόση συντήρησης 40 mg αδαλιμουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Μετά την υποδόρια χορήγηση δόσης βάσει βάρους σώματος 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε δεύτερη εβδομάδα σε παιδιατρικούς ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, η μέση κατώτερη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση της αδαλιμουμάμπης στον ορό ήταν 5,01±3,28 μg/ml την Εβδομάδα 52. Για τους ασθενείς που λάμβαναν 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε εβδομάδα, η μέση (±SD) κατώτερη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση της αδαλιμουμάμπης στον ορό ήταν 15,7±5,60 μg/ml την Εβδομάδα 52 Σε ενήλικες ασθενείς με ραγοειδίτιδα, μια δόση εφόδου 80 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0, ακολουθούμενη από 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα ξεκινώντας την εβδομάδα 1, οδήγησε σε μέσες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης περίπου 8 με 10 μg/ml.

Η έκθεση σε αδαλιμουμάμπη σε ασθενείς με παιδιατρική ραγοειδίτιδα προβλέφθηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικά μοντέλα πληθυσμού και προσομοίωση με βάση τη φαρμακοκινητική στις διάφορες ενδείξεις σε άλλους παιδιατρικούς ασθενείς (παιδιατρική ψωρίαση, νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, παιδιατρική νόσος του Crohn, και αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση δόσης εφόδου σε παιδιά ηλικίας < 6 ετών. Οι προβλεπόμενες εκθέσεις συνιστούν ότι ελλείψει μεθοτρεξάτης, μια δόση εφόδου μπορεί να οδηγήσει σε μια αρχική αύξηση συστημικής έκθεσης

Η φαρμακοκινητική και φαρμακοκινητική / φαρμακοδυναμική μοντελοποίηση και προσομοίωση του πληθυσμού προέβλεψαν συγκρίσιμη έκθεση στην αδαλιμουμάμπη και αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα όταν συγκρίνονταν με τη θεραπεία των 40 mg κάθε εβδομάδα (περιλαμβανομένων των ενηλίκων ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, διαπυητική ιδρωταδενίτιδα, ελκώδη κολίτιδα, νόσο του Crohn, ασθενείς με εφηβική διαπυητική ιδρωταδενίτιδα και παιδιατρικούς ασθενείς σωματικού βάρους ≥ 40 kg με νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα).

Σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης στον παιδιατρικό πληθυσμό

Βάσει των δεδομένων από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με JIA (pJIA και ERA), η σχέση έκθεσης- ανταπόκρισης μεταξύ συγκέντρωσης πλάσματος και ανταπόκρισης PedACR 50 τεκμηριώθηκε. Η φαινομενική συγκέντρωση πλάσματος αδαλιμουμάμπης που οδηγεί στο ήμισυ της μέγιστης πιθανότητας PedACR 50 ανταπόκρισης ήταν 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml).

Η σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης μεταξύ συγκέντρωσης αδαλιμουμάμπης; και αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή χρόνια ψωρίαση κατά πλάκας τεκμηριώθηκαν για την PASI 75 και το PGA καθαρό ή ελάχιστο, αντιστοίχως. H PASI 75 και το PGA καθαρό ή ελάχιστο αυξήθηκαν με αυξανόμενες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης, με παρόμοιο φαινομενικό EC50 4,5 μg/ml περίπου (95% CI 0,4-47,6 και 1,9-10,5, αντιστοίχως).

Αποβολή

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού βάσει δεδομένων από 1.300 και άνω ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έδειξαν μια τάση για αυξημένη φαινομενική κάθαρση της αδαλιμουμάμπης όσο αυξάνεται το σωματικό βάρος. Μετά από προσαρμογή στη διαφοροποίηση του σωματικού βάρους, του γένους και της ηλικίας φαίνεται οι παράγοντες αυτοί να έχουν μικρή επίδραση στην κάθαρση της αδαλιμουμάμπης. Παρατηρήθηκε ότι τα επίπεδα της ελεύθερης αδαλιμουμάμπης στον ορό (μη δεσμευμένα στα αντισώματα έναντι της αδαλιμουμάμπης, AAA) ήταν χαμηλότερα στους ασθενείς με μετρήσιμα ΑΑΑ.

Ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια

Η αδαλιμουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - IDACIO 40MG/0.8ML

Κατάλογος εκδόχων

Παγόμορφο οξικό οξύ Διένυδρη τρεχαλόζη Χλωριούχο νάτριο Πολυσορβικό 80 (Ε 433)

Υδροξείδιο του νατρίου και/ή οξικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα ή την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας στο εξωτερικό κουτί της για να προστατεύεται από το φως.

Η κάθε προγεμισμένη σύριγγα ή η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασίες μέχρι 25°C για ένα μόνο χρονικό διάστημα έως και 28 ημέρες. Η προγεμισμένη σύριγγα ή η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πρέπει να προστατεύεται από το φως, και να απορρίπτεται εάν δεν χρησιμοποιηθεί μέσα στην περίοδο των 28 ημερών.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Idacio 40 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

0,8 ml διαλύματος σε προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου Ι) με μία βελόνα Λεπτού-Τοιχώματος 29G,

½ ίντσας με πώμα βελόνας ελεύθερο λάτεξ, ένα έμβολο με πώμα (από συνθετικό ελαστικό), επεκτεινόμενο κάλυμμα για να μην γλυστρούν τα δάκτυλα και ένα παθητικό προστατευτικό κάλυμμα βελόνας.

Συσκευασίες των:

2 προγεμισμένων συριγγών με 2 επιθέματα αλκοόλης
6 προγεμισμένων συριγγών με 2 επιθέματα αλκοόλης

Idacio 40 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

0,8 ml διαλύματος σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Physioject^TM που περιέχει μία προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου Ι) με μία βελόνα Λεπτού-Τοιχώματος 29G, ½ ίντσας με πώμα βελόνας ελεύθερο λάτεξ και ένα έμβολο με πώμα (από συνθετικό ελαστικό). Η συσκευή τύπου πένας είναι συσκευή μίας χρήσης, άμεσα διαθέσιμη, χειρός και μηχανικής ένεσης.

Συσκευασίες των:
- 2 προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας με 2 επιθέματα αλκοόλης
- 6 προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας με 2 επιθέματα αλκοόλης Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι μορφές.