IMBRUVICA F.C.TAB 280MG/ΤΑΒ
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - IMBRUVICA 280MG/
Το IMBRUVICA σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη και πρεδνιζολόνη (IMBRUVICA + R-CHOP) εναλλάξ με R-DHAP (ή R-DHAOx) χωρίς IMBRUVICA, ακολουθούμενο από IMBRUVICA ως μονοθεραπεία, ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ενηλίκων ασθενών με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) οι οποίοι είναι επιλέξιμοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT).
Το IMBRUVICA ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό ΛΚΜ.
Το IMBRUVICA ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη ή obinutuzumab ή venetoclax ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ενηλίκων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) (βλέπε παράγραφο 5.1.).
Το IMBRUVICA ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μπενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (BR) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ΧΛΛ οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία.
Το IMBRUVICA ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μακροσφαιριναιμία του Waldenström (WM), οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία, ή ως πρώτης γραμμής θεραπεία για ασθενείς οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για χημειο-ανοσοθεραπεία. Το IMBRUVICA σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με WM.
Η θεραπεία με το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Δοσολογία
ΛΚM
Θεραπεία μη προθεραπευμένων ενηλίκων ασθενών με ΛΚΜ
Η συνιστώμενη δόση για τη θεραπεία του μη προθεραπευμένου ΛΚΜ είναι ibrutinib 560 mg μία φορά την ημέρα (βλ. Πίνακα 1).
Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα του IMBRUVICA για μη προθεραπευμένο ΛΚΜ
| Θεραπεία | Αριθμός κύκλου | Θεραπεία | IMBRUVICA |
| Μέρος I* | 1, 3, 5 | IMBRUVICA σε συνδυασμό με R-CHOP§ | Τις ημέρες 1-19 |
| 2, 4, 6 | R-DHAP#§ | Χωρίς IMBRUVICA | |
| Μέρος II± | IMBRUVICA | Καθημερινά για 24 Μήνες |
R-CHOP= ριτουξιμάμπη, κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη και πρεδνιζολόνη, R-DHAP= ριτουξιμάμπη, δεξαμεθαζόνη, κυταραβίνη, σισπλατίνη
*6 κύκλοι, κάθε κύκλος είναι 21 ημέρες
§Βλ. την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για πληροφορίες δοσολογίας για κάθε φαρμακευτικό προϊόν.
#Ανταλλάξιμο με R-DHAOx (ριτουξιμάμπη, δεξαμεθαζόνη, κυταραβίνη, oξαλιπλατίνη)§
±Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά μετά την ανάκαμψη του αριθμού των κυττάρων στο περιφερικό αίμα. Η ριτουξιμάμπη μπορεί να προστεθεί σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας.
Θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό ΛΚΜ
Η συνιστώμενη δόση για τη θεραπεία του προθεραπευμένου ΛΚΜ είναι ibrutinib 560 mg μία φορά την ημέρα ως μονοθεραπεία.Η θεραπεία με IMBRUVICA ως μονοθεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή να μην γίνεται πλέον ανεκτή από τον ασθενή.
ΧΛΛ και WM
Η συνιστώμενη δόση για τη θεραπεία της ΧΛΛ και της WM, είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό, είναι 420 mg μία φορά την ημέρα (για τις λεπτομέρειες των σχημάτων συνδυασμού, βλέπε παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία με IMBRUVICA ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με anti-CD20 θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή να μην γίνεται πλέον ανεκτή από τον ασθενή. Σε συνδυασμό με venetoclax για τη θεραπεία της ΧΛΛ, το IMBRUVICA θα πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία για 3 κύκλους (1 κύκλος είναι 28 ημέρες), ακολουθούμενους από 12 κύκλους IMBRUVICA συν venetoclax. Βλέπε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του venetoclax για τις πλήρεις πληροφορίες δοσολόγησης του venetoclax.
Κατά τη χορήγηση του IMBRUVICA σε συνδυασμό με anti-CD20 θεραπεία, το IMBRUVICA συνιστάται να χορηγείται πριν από την anti-CD20 θεραπεία όταν η χορήγηση πραγματοποιείται την ίδια ημέρα.
Προσαρμογές της δόσης
Οι μέτριοι και ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν την έκθεση σε ibrutinib (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Η δόση του ibrutinib θα πρέπει να μειώνεται στα 280 mg μία φορά την ημέρα όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με μέτριους αναστολείς του CYP3A4.
Η δόση του ibrutinib θα πρέπει να μειώνεται στα 140 mg μία φορά την ημέρα ή να διακόπτεται για έως και 7 ημέρες όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4.
Η θεραπεία με IMBRUVICA θα πρέπει να αναστέλλεται σε περίπτωση οποιασδήποτε νέας εμφάνισης ή επιδείνωσης καρδιακής ανεπάρκειας 2ου βαθμού, καρδιακών αρρυθμιών 3ου βαθμού, μη αιματολογικής τοξικότητας ≥ 3ου βαθμού, ουδετεροπενίας 3ου ή μεγαλύτερου βαθμού με λοίμωξη ή πυρετό, ή αιματολογικών τοξικοτήτων 4ου βαθμού. Μόλις τα συμπτώματα της τοξικότητας έχουν αποδράμει σε 1ου βαθμού ή στις αρχικές τιμές (ανάκαμψη), ξεκινήστε εκ νέου τη θεραπεία με IMBRUVICA στη συνιστώμενη δόση σύμφωνα με τους παρακάτω πίνακες.
Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για μη καρδιακά συμβάματα περιγράφονται στη συνέχεια:
| Συμβάματα† | Εμφάνιση τοξικότητας | Τροποποίηση της δόσης στο ΛΚΜ μετά από την ανάκαμψη | Τροποποίηση της δόσης στη ΧΛΛ/WM μετά από την ανάκαμψη |
| Μη αιματολογικές τοξικότητες 3ου ή4ου βαθμού | Πρώτη* | ξαναρχίστε στα 560 mg ημερησίως | ξαναρχίστε στα 420 mg ημερησίως |
| Ουδετεροπενία με λοίμωξη ή πυρετό 3ου ή 4ου βαθμού | Δεύτερη | ξαναρχίστε στα 420 mg ημερησίως | ξαναρχίστε στα 280 mg ημερησίως |
| ξαναρχίστε στα 280 mg ημερησίως | ξαναρχίστε στα 140 mg ημερησίως | ||
| Αιματολογικές τοξικότητες 4ου βαθμού | Τρίτη | ||
| Τέταρτη | διακόψτε το IMBRUVICA | διακόψτε το IMBRUVICA |
* Όταν ξεκινάτε εκ νέου τη θεραπεία, επανεκκινήστε στην ίδια ή χαμηλότρη δόση με βάση την αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου. Αν η τοξικότητα επανεμφανιστεί, μειώστε την ημερήσια δόση κατά 140 mg.
Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για συμβάματα καρδιακής ανεπάρκειας ή καρδιακών αρρυθμιών περιγράφονται στη συνέχεια:
| Συμβάματα | Εμφάνιση τοξικότητας | Τροποποίηση της δόσηςστο ΛΚΜ μετά από την ανάκαμψη | Τροποποίηση της δόσηςστη ΧΛΛ/WM μετά από την ανάκαμψη |
| Καρδιακή ανεπάρκεια 2ου βαθμού | Πρώτη | ξαναρχίστε στα 420 mg ημερησίως | ξαναρχίστε στα 280 mg ημερησίως |
| Δεύτερη | ξαναρχίστε στα 280 mg ημερησίως | ξαναρχίστε στα 140 mg ημερησίως | |
| Τρίτη | διακόψτε το IMBRUVICA | ||
| Καρδιακέςαρρυθμίες 3ου βαθμού | Πρώτη | ξαναρχίστε στα 420 mg ημερησίως† | ξαναρχίστε στα 280 mg ημερησίως† |
| Δεύτερη | διακόψτε το IMBRUVICA | ||
| Καρδιακή ανεπάρκεια 3ου ή 4ου βαθμούΚαρδιακέςαρρυθμίες 4ου βαθμού | Πρώτη | διακόψτε το IMBRUVICA | |
† Αξιολογήστε τη σχέση οφέλους-κινδύνου πριν ξεκινήσετε εκ νέου τη θεραπεία.
Παράλειψη δόσης
Εάν η δόση δεν ληφθεί στον προγραμματισμένο χρόνο, μπορεί να ληφθεί το συντομότερο δυνατό κατά την ίδια ημέρα με επιστροφή στο φυσιολογικό σχήμα κατά την επόμενη ημέρα. Ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει επιπλέον δισκία για να αναπληρώσει τη δόση που παρέλειψε.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται ειδική τροποποίηση της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν θεραπεία στις κλινικές μελέτες του IMBRUVICA. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μεγαλύτερη από 30 ml/λεπτό). Θα πρέπει να διατηρείται η ενυδάτωση και τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά. Χορηγήστε IMBRUVICA σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό) μόνο εάν το όφελος υπερσκελίζει τον κίνδυνο και παρακολουθήστε στενά τους ασθενείς για σημεία τοξικότητας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 5.2).
Έκπτωση της ηπατικής σλειτουργίας
Το ibrutinib μεταβολίζεται στο ήπαρ. Σε μία μελέτη για την έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, τα δεδομένα έδειξαν αύξηση στην έκθεση σε ibrutinib (βλέπε παράγραφο 5.2). Για ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία Α κατά Child-Pugh), η συνιστώμενη δόση είναι τα 280 mg ημερησίως. Για ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh), η συνιστώμενη δόση είναι τα 140 mg ημερησίως. Παρακολουθήστε τους ασθενείς για
σημεία τοξικότητας στο IMBRUVICA και ακολουθήστε τις οδηγίες τροποποίησης της δόσης ανάλογα με τις ανάγκες. Δεν συνιστάται η χορήγηση του IMBRUVICA σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία C κατά Child-Pugh).
Σοβαρή καρδιακή νόσος
Οι ασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες του IMBRUVICA.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το IMBRUVICA δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 18 ετών, καθώς η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με μη Hodgkin λέμφωμα από ώριμα B κύτταρα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2.
Τρόπος χορήγησης
Το IMBRUVICA θα πρέπει να χορηγείται από στόματος μία φορά την ημέρα με ένα ποτήρι νερό την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και δεν θα πρέπει να θρυμματίζονται ή να μασώνται. Το IMBRUVICA δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με χυμό γκρέιπφρουτ ή πορτοκάλια Σεβίλλης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η χρήση σκευασμάτων που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο (St. John’s Wort), αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με IMBRUVICA.
Σχετιζόμενα με αιμορραγία συμβάματα
Έχουν υπάρξει αναφορές συμβαμάτων αιμορραγίας σε ασθενείς που έχουν ακολουθήσει θεραπεία με IMBRUVICA, τόσο με όσο και χωρίς θρομβοπενία. Σε αυτές περιλαμβάνονται ήσσονα συμβάματα αιμορραγίας, όπως μώλωπας, επίσταξη και πετέχειες, και μείζονα συμβάματα αιμορραγίας, μερικά θανατηφόρα, συμπεριλαμβανομένων γαστρεντερικής αιμορραγίας, ενδοκρανιακής αιμορραγίας και αιματουρίας.
Η βαρφαρίνη ή οι άλλοι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ δεν θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με το IMBRUVICA.
Η χρήση είτε αντιπηκτικών είτε φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν την λειτουργία των αιμοπεταλίων (αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες) ταυτόχρονα με το IMBRUVICA αυξάνει τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας. Υψηλότερος κίνδυνος για μείζονα αιμορραγία παρατηρήθηκε με τα αντιπηκτικά παρά με τους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες. Λάβετε υπόψη τους κινδύνους και τα οφέλη της αντιπηκτικής ή της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας όταν συγχορηγούνται με το IMBRUVICA. Παρακολουθήστε για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας.
Συμπληρώματα διατροφής όπως ιχθυέλαιο και σκευάσματα βιταμίνης Ε θα πρέπει να αποφεύγονται.
Το IMBRUVICA θα πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 3 έως 7 ημέρες πριν και μετά από χειρουργική επέμβαση ανάλογα με το είδος της χειρουργικής επέμβασης και τον κίνδυνο αιμορραγίας.
Ο μηχανισμός των σχετιζόμενων με αιμορραγία συμβαμάτων δεν είναι πλήρως κατανοητός. Ασθενείς με συγγενή αιμορραγική προδιάθεση δεν έχουν μελετηθεί.
Λευκόσταση
Έχουν αναφερθεί περιστατικά λευκόστασης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA. Ο υψηλός αριθμός λεμφοκυττάρων στην κυκλοφορία (> 400.000/mcl) ενδέχεται να συνεπάγεται αυξημένο κίνδυνο. Εξετάστε το ενδεχόμενο προσωρινής αναστολής του IMBRUVICA. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Χορηγήστε υποστηρικτική αγωγή, συμπεριλαμβανομένης της ενυδάτωσης και/ή της κυτταρομειωτικής αγωγής, ως ενδείκνυται.
Ρήξη σπληνός
Έχουν αναφερθεί περιστατικά ρήξης σπληνός μετά τη διακοπή της θεραπείας με IMBRUVICA. Η κατάσταση της νόσου και το μέγεθος του σπληνός θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (π.χ.,
κλινική εξέταση, υπερηχογράφημα) όταν η θεραπεία με IMBRUVICA διακόπτεται προσωρινά ή οριστικά. Οι ασθενείς που εμφανίζουν άλγος στο αριστερό άνω τεταρτημόριο της κοιλιακής χώρας ή στο άκρο του ώμου θα πρέπει να αξιολογούνται και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διάγνωσης ρήξης του σπληνός.
Λοιμώξεις
Παρατηρήθηκαν λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης σηψαιμίας, ουδετεροπενικής σηψαιμίας, βακτηριακών, ιογενών ή μυκητιασικών λοιμώξεων) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA. Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις έχουν συσχετιστεί με νοσηλεία και θάνατο. Οι περισσότεροι ασθενείς με θανατηφόρες λοιμώξεις είχαν, επίσης, ουδετεροπενία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πυρετό, μη φυσιολογικά αποτελέσματα στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας, ουδετεροπενία και λοιμώξεις και θα πρέπει να τους χορηγηθεί κατάλληλη αντιβιοτική θεραπεία, ως ενδείκνυται. Εξετάστε το ενδεχόμενο προφυλακτικής αγωγής σύμφωνα με τις συνήθεις πρακτικές, σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Ασπεργίλλωσης, Κρυπτοκοκκίωσης και λοιμώξεων από Pneumocystis jiroveci, μετά τη χρήση του ibrutinib. Αναφερθέντα περιστατικά διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων έχουν συσχετιστεί με θανατηφόρες εκβάσεις.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), συμπεριλαμβανομένων και θανατηφόρων περιστατικών, μετά τη χρήση του ibrutinib στο πλαίσιο προηγούμενης ή συγχορηγούμενης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Οι ιατροί πρέπει να συμπεριλαμβάνουν στη διαφορική διάγνωση την PML σε ασθενείς με νέα εμφάνιση ή επιδείνωση νευρολογικών, νοητικών ή συμπεριφορικών σημείων και συμπτωμάτων. Εάν πιθανολογείται η παρουσία PML, θα πρέπει να διενεργείται κατάλληλη διαγνωστική αξιολόγηση και η θεραπεία θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι τον αποκλεισμό της PML. Εάν υπάρχει οποιαδήποτε αμφιβολία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής σε νευρολόγο, διενέργειας κατάλληλων διαγνωστικών εξετάσεων για PML, όπως MRI, κατά προτίμηση με χρήση σκιαγραφικής ουσίας, ελέγχου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA του ιού JC, καθώς και επαναληπτικών νευρολογικών αξιολογήσεων.
Ηπατικά συμβάματα
Έχουν παρουσιαστεί περιστατικά ηπατοτοξικότητας, επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας B, και περιστατικά ηπατίτιδας Ε, τα οποία μπορεί να είναι χρόνια, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με IMBRUVICA. Ηπατική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων συμβαμάτων με θανατηφόρο κατάληξη, έχει παρουσιαστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με IMBRUVICA. Η ηπατική λειτουργία και η κατάσταση σχετικά με ιογενή ηπατίτιδα θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξης της θεραπείας με IMBRUVICA. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά για αλλαγές στις παραμέτρους της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ως ενδείκνυται κλινικά, θα πρέπει να διενεργείται έλεγχος ιικού φορτίου και ορολογικός έλεγχος για λοιμώδη ηπατίτιδα σύμφωνα με τις τοπικές ιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες. Για ασθενείς που διαγνώσκονται με ηπατικά συμβάματα, εξετάστε το ενδεχόμενο να αναζητήσετε τη συμβουλή ενός ειδικού στα ηπατικά νοσήματα για τη διαχείριση του ασθενή.
Κυτταροπενίες
Οφειλόμενες στη θεραπεία κυτταροπενίες 3ου ή 4ου βαθμού (ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία) αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA. Παρακολουθείτε το πλήρες αιμοδιάγραμμα σε μηνιαία βάση.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)
Σε ασθενείς υπό θεραπεία με IMBRUVICA, έχουν αναφερθεί περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD). Παρακολουθείτε τους ασθενείς για πιθανή ανάπτυξη πνευμονικών συμπτωμάτων ενδεικτικών για ILD. Αν αναπτυχθούν συμπτώματα, διακόψτε το IMBRUVICA και αντιμετωπίστε κατάλληλα τη διάμεση πνευμονοπάθεια. Αν τα συμπτώματα επιμένουν εξετάσετε τους κινδύνους και τα οφέλη της θεραπείας με IMBRUVICA και ακολουθείστε τις οδηγίες τροποποίησης της δόσης.
Καρδιακές αρρυθμίες και καρδιακή ανεπάρκεια
Έχουν σημειωθεί θανατηφόρες και σοβαρές καρδιακές αρρυθμίες και καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA. Οι ασθενείς προχωρημένης ηλικίας, με κατάσταση λειτουργικότητας κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2, ή με καρδιακές συννοσηρότητες μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένων των αιφνίδιων θανατηφόρων καρδιακών συμβαμάτων. Κολπική μαρμαρυγή, κολπικός πτερυγισμός, κοιλιακή ταχυαρρυθμία και καρδιακή ανεπάρκεια έχουν αναφερθεί, ειδικά σε ασθενείς με οξείες λοιμώξεις ή καρδιακούς παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης, του σακχαρώδους διαβήτη, και του προηγούμενου ιστορικού καρδιακής αρρυθμίας.
Θα πρέπει να διενεργείται κατάλληλη κλινική αξιολόγηση του καρδιακού ιστορικού και της καρδιακής λειτουργίας πριν από την έναρξη του IMBRUVICA. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας για σημεία κλινικής επιδείνωσης της καρδιακής λειτουργίας και να αντιμετωπίζονται κλινικά. Εξετάστε το ενδεχόμενο περαιτέρω αξιολόγησης (π.χ. ΗΚΓ, ηχοκαρδιογράφημα), όπως ενδείκνυται για τους ασθενείς για τους οποίους υπάρχουν καρδιαγγειακές ανησυχίες.
Για τους ασθενείς με σχετικούς παράγοντες κινδύνου για καρδιακά συμβάματα, αξιολογήστε προσεκτικά τη σχέση οφέλους/κινδύνου πριν την έναρξη της θεραπείας με το IMBRUVICA. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας.
Σε ασθενείς που αναπτύσσουν σημεία και / ή συμπτώματα κοιλιακής ταχυαρρυθμίας, το IMBRUVICA θα πρέπει προσωρινά να διακόπτεται και να διενεργείται μία λεπτομερής αξιολόγηση κλινικού οφέλους/κινδύνου πριν την πιθανή επανέναρξη της θεραπείας.
Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα κολπική μαρμαρυγή, η οποία χρήζει αντιπηκτικής θεραπείας, θα πρέπει να εξεταστούν οι εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές στο IMBRUVICA. Στους ασθενείς που αναπτύσσουν κολπική μαρμαρυγή υπό θεραπεία με IMBRUVICA, θα πρέπει να πραγματοποιείται εκτενής εκτίμηση του κινδύνου θρομβοεμβολικής νόσου. Στους ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο και όπου οι εναλλακτικές στο IMBRUVICA δεν είναι κατάλληλες, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αυστηρά ελεγχόμενης θεραπείας με αντιπηκτικά.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IMBRUVICA. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις η καρδιακή ανεπάρκεια απέδραμε ή βελτιώθηκε μετά τη διακοπή του IMBRUVICA ή τη μείωση της δόσης.
Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια
Έχουν αναφερθεί περιστατικά αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων και ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων, ενίοτε θανατηφόρων, με ή χωρίς συνοδό κολπική μαρμαρυγή και/ή υπέρταση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA. Μεταξύ των περιστατικών με αναφερθείσα καθυστέρηση, η περίοδος από την έναρξη της θεραπείας με IMBRUVICA έως την εμφάνιση ισχαιμικών αγγειακών παθήσεων του κεντρικού νευρικού συστήματος είχε στις περισσότερες περιπτώσεις διάρκεια αρκετών μηνών (μεγαλύτερη του 1 μήνα στο 78% των περιπτώσεων και μεγαλύτερη των 6 μηνών στο 44% των περιπτώσεων), γεγονός που υπογραμμίζει την ανάγκη τακτικής παρακολούθησης των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4 Καρδιακή αρρυθμία και Υπέρταση και παράγραφο 4.8).
Σύνδρομο λύσης όγκου
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) έχει αναφερθεί με θεραπεία με IMBRUVICA. Οι ασθενείς σε κίνδυνο για σύνδρομο λύσης όγκου είναι εκείνοι με υψηλό φορτίο όγκου πριν τη θεραπεία. Παρακολουθήστε στενά τους ασθενείς και λάβετε τις κατάλληλες προφυλάξεις.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Μη μελανωματικοί καρκίνοι του δέρματος αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φάρμακα σύγκρισης σε
συγκεντρωτικές συγκριτικές τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3. Παρακολουθήστε τους ασθενείς για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.
Υπέρταση
Έχει παρουσιαστεί υπέρταση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA (βλέπε παράγραφο 4.8). Παρακολουθήστε τακτικά την αρτηριακή πίεση σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με IMBRUVICA και ξεκινήστε ή προσαρμόστε την αντιυπερτασική φαρμακευτική αγωγή καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με IMBRUVICA, ως ενδείκνυται.
Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH)
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις HLH (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA. Η HLH είναι ένα απειλητικό για τη ζωή σύνδρομο παθολογικής ανοσολογικής ενεργοποίησης που χαρακτηρίζεται από κλινικά σημεία και συμπτώματα ακραίας συστηματικής φλεγμονής. Η HLH χαρακτηρίζεται από πυρετό, ηπατοσπληνομεγαλία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υψηλά επίπεδα φερριτίνης ορού και κυτταροπενία. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα συμπτώματα της HLH. Οι ασθενείς που εμφανίζουν πρώιμες εκδηλώσεις παθολογικής ανοσολογικής ενεργοποίησης θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διάγνωσης HLH.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου
Η συγχορήγηση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A4 με IMBRUVICA ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση σε ibrutinib και συνεπώς σε μεγαλύτερο κίνδυνο τοξικότητας. Αντίθετα, η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A4 ενδέχεται να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στο IMBRUVICA και, κατά συνέπεια, σε κίνδυνο έλλειψης αποτελεσματικότητας. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση του IMBRUVICA με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 και ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται, όταν είναι δυνατό, και η συγχορήγηση θα πρέπει να εξετάζεται μόνο όταν το πιθανό όφελος υπερσκελίζει σαφώς τους δυνητικούς κινδύνους. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας από το IMBRUVICA, εάν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αναστολέας του CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Εάν πρέπει να χρησιμοποιηθεί επαγωγέας του CYP3A4, παρακολουθήστε στενά τους ασθενείς για σημεία έλλειψης αποτελεσματικότητας στο IMBRUVICA.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της λήψης του IMBRUVICA (βλέπε παράγραφο 4.6).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg), είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Το ibrutinib μεταβολίζεται κυρίως από το ένζυμο 3Α4 του κυτοχρώματος P450 (CYP3A4). Παράγοντες, οι οποίοι ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του ibrutinib στο πλάσμα
Η ταυτόχρονη χρήση του IMBRUVICA και φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν ισχυρά ή
μετρίως το CYP3A4 μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο ibrutinib και οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγονται.
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης, ενός πολύ ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, σε 18 υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας, αύξησε την έκθεση (Cmax και AUC) του ibrutinib κατά 29 και 24 φορές, αντίστοιχα. Οι προσομοιώσεις, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν συνθήκες νηστείας, έδειξαν ότι ο ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 κλαριθρομυκίνη ενδέχεται να αυξήσει την AUC του ibrutinib κατά
14 φορές. Σε ασθενείς με κακοήθειες εκ των Β-λεμφοκυττάρων που λάμβαναν IMBRUVICA με φαγητό, η συγχορήγηση του ισχυρού CYP3A4 αναστολέα βορικοναζόλη αύξησε την Cmax κατά 6,7 φορές και την AUC κατά 5,7 φορές. Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, νεφαζοδόνη, κομπισιστάτη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) θα πρέπει να αποφεύγονται. Εάν το όφελος υπερσκελίζει τον κίνδυνο και πρέπει να χρησιμοποιηθεί ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, μειώστε τη δόση του IMBRUVICA στα 140 mg για το διάστημα χρήσης του αναστολέα ή διακόψτε προσωρινά το IMBRUVICA (για 7 ημέρες ή λιγότερο). Παρακολουθήστε τον ασθενή στενά για τοξικότητα και ακολουθήστε τις οδηγίες τροποποίησης της δόσης όπως απαιτείται (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
Σε ασθενείς με κακοήθειες εκ των Β-λεμφοκυττάρων που λάμβαναν IMBRUVICA με φαγητό, η συγχορήγηση του CYP3A4 αναστολέα ερυθρομυκίνη αύξησε την Cmax κατά 3,4 φορές και την AUC κατά 3,0 φορές. Εάν ενδείκνυται η χορήγηση ενός μέτριου αναστολέα του CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, αμπρεναβίρη, απρεπιτάντη, αταζαναβίρη, σιπροφλοξασίνη, κριζοτινίμπη, διλτιαζέμη, φοσαμπρεναβίρη, ιματινίμπη, βεραπαμίλη, αμιωδαρόνη και δρονεδαρόνη), μειώστε τη δόση του IMBRUVICA στα 280 mg για το διάστημα χρήσης του αναστολέα.
Παρακολουθήστε στενά τον ασθενή για τοξικότητα και ακολουθήστε τις οδηγίες τροποποίησης της δόσης όπως απαιτείται (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ήπιοι αναστολείς του CYP3A4
Οι προσομοιώσεις στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν συνθήκες νηστείας υπέδειξαν ότι οι ήπιοι αναστολείς του CYP3A4 αζιθρομυκίνη και φλουβοξαμίνη ενδέχεται να αυξήσουν την AUC του ibrutinib κατά < 2 φορές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε συνδυασμό με ήπιους αναστολείς. Παρακολουθήστε στενά τον ασθενή για τοξικότητα και ακολουθήστε τις οδηγίες τροποποίησης της δόσης ανάλογα με τις ανάγκες.
Η συγχορήγηση χυμού γκρέιπφρουτ, ο οποίος περιέχει αναστολείς του CYP3A4, σε οκτώ υγιή άτομα, αύξησε την έκθεση (Cmax και AUC) του ibrutinib κατά περίπου 4 και 2 φορές, αντίστοιχα. Τα γκρέιπφρουτ και τα πορτοκάλια Σεβίλλης θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IMBRUVICA, καθώς περιέχουν μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.2).
Παράγοντες, οι οποίοι ενδέχεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του ibrutinib στο πλάσμα
Η χορήγηση του IMBRUVICA με επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του ibrutinib στο πλάσμα.
Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4, σε 18 υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας, μείωσε την έκθεση (Cmax και AUC) του ibrutinib κατά 92 και 90%, αντίστοιχα. Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη). Τα σκευάσματα που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο (St. John’s Wort) αντενδείκνυνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IMBRUVICA, καθώς η αποτελεσματικότητα ενδέχεται να είναι μειωμένη. Εξετάστε το ενδεχόμενο εναλλακτικών παραγόντων με μικρότερη δράση επαγωγής του CYP3A4. Εάν το όφελος υπερσκελίζει τον κίνδυνο και πρέπει να χρησιμοποιηθεί ισχυρός ή μέτριος επαγωγέας του CYP3A4, παρακολουθήστε στενά τον ασθενή για έλλειψη αποτελεσματικότητας (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Οι ήπιοι επαγωγείς δύνανται να χρησιμοποιηθούν ταυτόχρονα με το IMBRUVICA, ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανή έλλειψη αποτελεσματικότητας.
Το ibrutinib έχει διαλυτότητα εξαρτώμενη από το pH, με μικρότερη διαλυτότητα σε υψηλότερο pH. Μία χαμηλότερη Cmax παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας, στα οποία χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 560 mg ibrutinib μετά τη λήψη ομεπραζόλης 40 mg μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχει καμία ένδειξη ότι η χαμηλότερη Cmax θα έχει κλινική σημασία, και φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το pH του στομάχου (π.χ., αναστολείς αντλίας πρωτονίων) έχουν χρησιμοποιηθεί χωρίς περιορισμούς στις πιλοτικές κλινικές μελέτες.
Παράγοντες των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ενδέχεται να μεταβάλλονται από το ibrutinib Το ibrutinib είναι ένας αναστολέας της P-gp και της πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) in vitro. Καθώς δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για αυτή την αλληλεπίδραση, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι το ibrutinib θα μπορούσε να αναστείλει την εντερική P-gp και την BCRP μετά από μία θεραπευτική δόση. Για να ελαχιστοποιηθεί το ενδεχόμενο για μια αλληλεπίδραση στη γαστρεντερική οδό, τα από στόματος με στενό θεραπευτικό εύρος, υποστρώματα της Pg-P ή της BCRP, όπως είναι η διγοξίνη ή η μεθοτρεξάτη, θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 6 ώρες πριν ή μετά από το IMBRUVICA. Το ibrutinib μπορεί επίσης να αναστείλει την BCRP στο ήπαρ και να αυξήσει την έκθεση των φαρμακευτικών προϊόντων που υπόκεινται σε BCRP-μεσολάβηση ηπατικής εκροής, όπως η ροσουβαστατίνη.
Σε μελέτες του ibrutinib (420 mg) σε συνδυασμό με venetoclax (400 mg) σε ασθενείς με ΧΛΛ, παρατηρήθηκε αύξηση της έκθεσης στο venetoclax (περίπου 1,8 φορές βάσει της AUC) συγκριτικά με τα δεδομένα μονοθεραπείας για το venetoclax.
Σε μία μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων σε ασθενείς με κακοήθειες από Β-κύτταρα, μία εφάπαξ δόση 560 mg ibrutinib δεν είχε επίδραση με κλινική σημασία στην έκθεση στο υπόστρωμα του CYP3A4 μιδαζολάμη. Στην ίδια μελέτη, 2 εβδομάδες θεραπείας με ibrutinib 560 mg ημερησίως δεν είχαν κλινικά σχετική επίδραση στην φαρμακοκινητική των από στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), του υποστρώματος του CYP3A4 μιδαζολάμη ή του υποστρώματος του CYP2B6 βουπροπιόνη.
Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα/Αντισύλληψη σε γυναίκες
Βάσει ευρημάτων σε ζώα, το IMBRUVICA ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Οι γυναίκες θα πρέπει να αποφεύγουν να μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της λήψης του IMBRUVICA και για έως και 3 μήνες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Επομένως, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματικά αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της λήψης του IMBRUVICA και για τρεις μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας.
Κύηση
Το IMBRUVICA δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του IMBRUVICA σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το ibrutinib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IMBRUVICA.
Γονιμότητα
Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων έως τη μέγιστη δόση που ελέγχθηκε, η οποία ήταν 100 mg/kg/ημέρα (Ανθρώπινη Ισοδύναμη Δόση [HED] 16 mg/kg/ημέρα) (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τις επιδράσεις του ibrutinib στη γονιμότητα στον άνθρωπο.
ν
Το IMBRUVICA έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Κόπωση, ζάλη και εξασθένιση έχουν αναφερθεί σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με IMBRUVICA και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την εκτίμηση της ικανότητας του ασθενούς να οδηγεί ή να χειρίζεται μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) ήταν η διάρροια, η ουδετεροπενία, το μυοσκελετικό άλγος, η αιμορραγία (π.χ. μώλωπες), το εξάνθημα, η ναυτία, η θρομβοπενία, η αρθραλγία και η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες 3ου/4ου βαθμού (≥ 5%) ήταν η ουδετεροπενία, η λεμφοκυττάρωση, η θρομβοπενία, η υπέρταση και η πνευμονία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς υπό θεραπεία με ibrutinib για κακοήθειες Β-κυττάρων και οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και ομάδες συχνότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), μη
γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Στην κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες επιδράσεις παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Περίληψη για τις κακοήθειες B-κυττάρων
Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 1.981 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA σε τέσσερις κλινικές μελέτες φάσης 2 και σε οκτώ τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3 και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Τα δεδομένα της μελέτης TRIANGLE δεν περιλαμβάνονται στα συγκεντρωτικά δεδομένα και παρουσιάζονται ξεχωριστά στον Πίνακα 3. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για ΛΚΜ στις κλινικές μελέτες έλαβαν IMBRUVICA στα 560 mg μία φορά την ημέρα και οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για ΧΛΛ ή WM στις κλινικές μελέτες έλαβαν IMBRUVICA στα 420 mg μία φορά την ημέρα. Όλοι οι ασθενείς στις κλινικές μελέτες έλαβαν IMBRUVICA μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή να μην γίνεται πλέον καλά ανεκτό, εξαιρουμένων των μελετών του IMBRUVICA σε συνδυασμό με venetoclax όπου οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία σταθερής διάρκειας (Μελέτες CLL3011 και PCYC-1142-CA). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με IMBRUVICA μεταξύ των συγκεντρωτικών δεδομένων ήταν 14,7 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας για ΧΛΛ/ΛMΛ ήταν 14,7 μήνες (έως 52 μήνες), για ΛΚΜ ήταν 11,7 μήνες (έως 28 μήνες), για WM ήταν 21,6 μήνες (έως 37 μήνες).
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες ή κατά τη μετεγκριτική παρακολούθηση σε ασθενείς με κακοήθειες των B-κυττάρων†
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα (Όλοι οι βαθμοί) | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Όλοι οι Βαθμοί (%) | Βαθμού≥3 (%) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Πνευμονία*# | 12 | 7 |
| Λοίμωξη του ανώτερου | 21 | 1 | ||
| αναπνευστικού συστήματος | ||||
| Δερματική λοίμωξη* | 15 | 2 | ||
| Συχνές | Σηψαιμία*# | 3 | 3 | |
| Ουρολοίμωξη | 9 | 1 | ||
| Παραρρινοκολπίτιδα* | 9 | 1 | ||
| Όχι συχνές | Λοιμώξεις από κρυπτόκοκκο* | <1 | 0 | |
| Λοιμώξεις από Pneumocystis*#Λοιμώξεις από ασπέργιλλο* Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας | <1<1<1 | <1< 1<1 | ||
| B@# | ||||
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) | Συχνές | Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος*Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα Καρκίνωμα από πλακώδεςεπιθήλιο | 531 | 1<1<1 |
| Διαταραχές του αίματος και του | Πολύ συχνές | Ουδετεροπενία* | 39 | 31 |
| λεμφικού συστήματος | Θρομβοπενία* Λεμφοκυττάρωση* | 2915 | 811 |
| Συχνές | Εμπύρετη ουδετεροπενία | 4 | 4 | |
| Λευκοκυττάρωση | 4 | 4 | ||
| Σπάνιες | Σύνδρομο λευκόστασης | <1 | <1 | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Συχνές | Διάμεση πνευμονοπάθεια*,# | 2 | <1 |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Συχνές | Υπερουριχαιμία | 9 | 1 |
| Όχι συχνές | Σύνδρομο λύσης όγκου | 1 | 1 | |
| Διαταραχές του νευρικού | Πολύ συχνές | Ζάλη | 12 | <1 |
| συστήματος | Κεφαλαλγία | 19 | 1 | |
| Συχνές | Περιφερική νευροπάθεια* | 7 | <1 | |
| Όχι συχνές | Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο # | <1 | <1 | |
| Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο | <1 | <1 | ||
| Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο# | <1 | <1 | ||
| Διαταραχές του οφθαλμού | Συχνές | Θαμπή όραση | 6 | 0 |
| Όχι συχνές | Αιμορραγία του οφθαλμού ‡ | <1 | 0 | |
| Ραγοειδίτιδα* | <1 | 0 | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Συχνές | Καρδιακή ανεπάρκεια*,# | 2 | 1 |
| Κολπική μαρμαρυγή | 8 | 4 | ||
| Όχι συχνές | Κοιλιακή ταχυαρρυθμία*,# | 1 | <1 | |
| Καρδιακή ανακοπή# | <1 | <1 | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Αιμορραγία*# | 35 | 1 |
| Μώλωπες* Υπέρταση* | 2718 | <18 | ||
| Συχνές | Επίσταξη | 9 | <1 | |
| Πετέχειες | 7 | 0 | ||
| Όχι συχνές | Υποσκληρίδιο αιμάτωμα# | 1 | <1 | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Διάρροια | 47 | 4 |
| Έμετος | 15 | 1 | ||
| Στοματίτιδα* | 17 | 1 | ||
| Ναυτία | 31 | 1 | ||
| Δυσκοιλιότητα | 16 | <1 | ||
| Δυσπεψία | 11 | <1 | ||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Όχι συχνές | Ηπατική ανεπάρκεια*,# | <1 | <1 |
| Διαταραχές του δέρματος και του | Πολύ συχνές | Εξάνθημα* | 34 | 3 |
| υποδόριου ιστού | Συχνές | Κνίδωση | 1 | <1 |
| Ερύθημα | 3 | <1 | ||
| Ρήξη όνυχα | 4 | 0 | ||
| Όχι συχνές | Αγγειοοίδημα | <1 | <1 | |
| Υποδερματίτιδα* | <1 | <1 | ||
| Ουδετεροφιλική δερμάτωση*Πυογόνο κοκκίωμα Δερματική αγγειίτιδα | <1<1<1 | <100 | ||
| Σπάνιες | Σύνδρομο Stevens-Johnson | <1 | <1 | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού | Πολύ συχνές | Αρθραλγία | 24 | 2 |
| συστήματος και του συνδετικού | Μυϊκοί σπασμοί | 15 | <1 | |
| ιστού | Μυοσκελετικό άλγος* | 36 | 3 | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Συχνές | Οξεία νεφρική βλάβη# | <2 | <1 |
| Γενικές διαταραχές και | Πολύ συχνές | Πυρεξία | 19 | 1 |
| καταστάσεις στη θέση | Περιφερικό οίδημα | 16 | 1 | |
| χορήγησης | ||||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Πολύ συχνές | Κρεατινίνη αίματος αυξημένη | 10 | <1 |
† Οι συχνότητες στρογγυλοποιούνται στον πλησιέστερο ακέραιο.
* Περιλαμβάνει πολλούς όρους ανεπιθύμητων ενεργειών.
‡ Σε ορισμένες περιπτώσεις σχετιζόμενη με απώλεια όρασης.
# Περιλαμβάνει συμβάματα με θανατηφόρα έκβαση.
@ Χρησιμοποιήθηκε ο χαμηλότερος όρος (LLT) για την επιλογή.
Περίληψη για μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΛΚΜ οι οποίοι ήταν επιλέξιμοι για ASCT
Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε δεδομένα από 265 ασθενείς (στο σκέλος του IMBRUVICA) οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA στη μελέτη φάσης 3 TRIANGLE. Οι ασθενείς έλαβαν IMBRUVICA σε δόση 560 mg μία φορά την ημέρα σύμφωνα με το σχήμα θεραπείας της μελέτης TRIANGLE (βλ. παράγραφο 5.1). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 28,5 μήνες στο σκέλος του IMBRUVICA.
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο σκέλος του IMBRUVICA της Μελέτης TRIANGLE†
| N=265 | ||||
| Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα | Συχνότητα (Όλοι οι Βαθμοί) | Ανεπιθύμητες Ενέργειες | Όλοι οι Βαθμοί (%) | Βαθμού ≥3 (%) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Πνευμονία* # | 16 | 9 |
| Δερματική λοίμωξη* | 12 | 3 | ||
| Συχνές | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | 6 | <1 | |
| Σηψαιμία* | 2 | 2 | ||
| Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος | 6 | <1 | ||
| Παραρρινοκολπίτιδα* | 6 | 1 | ||
| Όχι συχνές | Λοιμώξεις από ασπέργιλλο* | 1 | <1 | |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονταικύστεις και πολύποδες) | Συχνές | Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος* | 1 | <1 |
| Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα | 1 | <1 | ||
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | Θρομβοπενία* | 69 | 61 |
| Ουδετεροπενία* | 63 | 60 | ||
| Εμπύρετη ουδετεροπενία | 14 | 14 | ||
| Συχνές | Λευκοκυττάρωση | 3 | 1 | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Συχνές | Διάμεση πνευμονοπάθεια* | 5 | 1 |
| Μεταβολικές και διατροφικέςδιαταραχές | Συχνές | Υπερουριχαιμία | 8 | 3 |
| Σύνδρομο λύσης όγκου* | 3 | 3 | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Περιφερική νευροπάθεια* | 35 | 3 |
| Κεφαλαλγία | 11 | 1 | ||
| Συχνές | Ζάλη | 6 | <1 | |
| Όχι συχνές | Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο | 1 | 0 | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Όχι συχνές | Θαμπή όραση | 1 | 0 |
| Αιμορραγία του οφθαλμού | <1 | 0 | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Συχνές | Κολπική μαρμαρυγή | 10 | 4 |
| Καρδιακή ανεπάρκεια* | 2 | 0 | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Αιμορραγία* | 14 | 2 |
| Υπέρταση* | 14 | 5 | ||
| Συχνές | Μώλωπες* | 8 | 1 | |
| Επίσταξη | 6 | 1 | ||
| Πετέχειες | 3 | 0 | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Ναυτία | 32 | 4 |
| Διάρροια | 28 | 5 | ||
| Έμετος | 18 | 4 | ||
| Στοματίτιδα* | 11 | 2 | ||
| Δυσκοιλιότητα | 17 | <1 | ||
| Συχνές | Δυσπεψία | 8 | 0 | |
| Πολύ συχνές | Εξάνθημα* | 23 | 2 | |
| Διαταραχές τουδέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Ερύθημα | 5 | 0 |
| Ρήξη όνυχα | 2 | 0 | ||
| Όχι συχνές | Κνίδωση | <1 | 0 | |
| Αγγειοοίδημα | 1 | 0 | ||
| Δερματική αγγειίτιδα | <1 | 0 | ||
| Υποδερματίτιδα* | 1 | 0 | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Μυοσκελετικό άλγος* | 19 | 2 |
| Συχνές | Μυϊκοί σπασμοί | 9 | 1 | |
| Αρθραλγία | 8 | 1 | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Πολύ συχνές | Οξεία νεφρική βλάβη | 11 | 5 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στηθέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Πυρεξία | 22 | 2 |
| Συχνές | Περιφερικό οίδημα | 5 | 0 | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Πολύ συχνές | Κρεατινίνη αίματος αυξημένη | 16 | 1 |
† Οι συχνότητες στρογγυλοποιούνται στον πλησιέστερο ακέραιο.
* Οι όροι χρειάστηκαν ομαδοποίηση
# Περιλαμβάνει συμβάματα με θανατηφόρο έκβαση.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Διακοπή και μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
Από τους 1.981 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA για κακοήθειες Β-κυττάρων, το 6% διέκοψε τη θεραπεία πρωτίστως λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε αυτές περιλαμβάνονταν πνευμονία, κολπική μαρμαρυγή, ουδετεροπενία, εξάνθημα, θρομβοπενία και αιμορραγία.
Ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες οδήγησαν σε μείωση της δόσης παρατηρήθηκαν στο 8% περίπου των ασθενών. Στη μελέτη φάσης 3 TRIANGLE στην οποία συμμετείχαν 265 μη προθεραπευμένοι ασθενείς με ΛΚΜ οι οποίοι ήταν επιλέξιμοι για ASCT, διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκε στο 13% στο σκέλος του IMBRUVICA. Σε αυτές περιλαμβάνονταν ουδετεροπενία, πνευμονία, κολπική μαρμαρυγή, οξεία νεφρική βλάβη, διάρροια, εξάνθημα και διάμεση πνευμονοπάθεια. Ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες οδήγησαν σε μείωση της δόσης παρατηρήθηκαν στο 12% περίπου στο σκέλος του IMBRUVICA.
Ηλικιωμένοι
Από τους 1.981 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA, το 50% είχε ηλικία 65 έτη ή μεγαλύτερη. Πνευμονία 3ου ή μεγαλύτερου βαθμού (11% των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών έναντι 4% των ασθενών ηλικίας < 65 ετών) και θρομβοπενία (11% των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών έναντι 5% των ασθενών ηλικίας < 65 ετών) εμφανίστηκαν συχνότερα μεταξύ των ηλικιωμένων ασθενών υπό θεραπεία με IMBRUVICA.
Μακροχρόνια ασφάλεια
Αναλύθηκαν τα δεδομένα ασφάλειας από μακροχρόνια θεραπεία με IMBRUVICA σε διάστημα 5 ετών από 1.284 ασθενείς (ΧΛΛ/ΛΜΛ που δεν είχαν λάβει καμία θεραπεία n=162, υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ/ΛMΛ n=646, υποτροπιάζον/ανθεκτικό ΛΚΜ n=370 και WM
n=106). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας για ΧΛΛ/ΛMΛ ήταν 51 μήνες (εύρος 0,2 έως 98 μήνες) με το 70% και 52% των ασθενών να λαμβάνουν θεραπεία για διάστημα μεγαλύτερο των 2 ετών και των 4 ετών, αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας για ΛΚΜ ήταν 11 μήνες (εύρος 0 έως 87 μήνες) με το 31% και 17% των ασθενών να λαμβάνουν θεραπεία για διάστημα μεγαλύτερο των
2 ετών και των 4 ετών, αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας για WM ήταν 47 μήνες (εύρος 0,3 έως 61 μήνες) με το78% και 46% των ασθενών να λαμβάνουν θεραπεία για διάστημα μεγαλύτερο των 2 ετών και των 4 ετών, αντίστοιχα. Το συνολικό γνωστό προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς με έκθεση στο IMBRUVICA παρέμεινε σταθερό, με εξαίρεση μία αύξηση του επιπολασμού της υπέρτασης, χωρίς να διαπιστωθούν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια. Ο επιπολασμός της υπέρτασης Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου ήταν 4% (έτος 0-1), 7% (έτος 1-2), 9% (έτος 2-3), 9% (έτος 3-4) και 9% (έτος 4-5). Η συνολική επίπτωση για την 5-ετή περίοδο ήταν 11%.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αξιολόγηση της ασφάλειας βασίζεται σε δεδομένα από μια μελέτη φάσης 3 του IMBRUVICA σε συνδυασμό είτε με ένα σχήμα ριτουξιμάμπης, ιφωσφαμίδης, καρβοπλατίνης, ετοποσίδης και δεξαμεθαζόνης (RICE) είτε με ένα σχήμα ριτουξιμάμπης, βινκριστίνης, ιφωσφαμίδης, καρβοπλατίνης, ιδαρουβικίνης και δεξαμεθαζόνης (RVICI) ως υποκείμενη θεραπεία ή της υποκείμενης θεραπείας μόνης της σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικους ασθενείς (ηλικίας 3 έως 19 ετών) με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό μη Hodgkin λέμφωμα από ώριμα B κύτταρα (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν παρατηρήθηκαν νέες ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτή τη μελέτη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τις επιδράσεις της υπερδοσολογίας με IMBRUVICA. Δεν επετεύχθη η μέγιστη ανεκτή δόση στη μελέτη φάσης 1, στην οποία οι ασθενείς έλαβαν έως
12,5 mg/kg/ημέρα (1.400 mg/ημέρα). Σε μία ξεχωριστή μελέτη, ένα υγιές άτομο που έλαβε μία δόση των 1.680 mg παρουσίασε αναστρέψιμη αύξηση των ηπατικών ενζύμων βαθμού 4 [Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)]. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τo IMBRUVICA. Οι ασθενείς που έλαβαν μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη δόση θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να τους χορηγείται κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - IMBRUVICA 280MG/
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EL01.
Μηχανισμός δράσης
Το ibrutinib είναι ένας ισχυρός, μικρομοριακός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (ΒΤΚ). Το ibrutinib σχηματίζει ομοιοπολικό δεσμό με το υπόλειμμα της κυστεΐνης (Cys-481) στο ενεργό σημείο BTK, οδηγώντας στην παρατεταμένη αναστολή της ενζυμικής δραστηριότητας της ΒΤK. Η ΒΤK, μέλος της οικογένειας κινασών Tec, είναι ένα σημαντικό μόριο σηματοδότησης του αντιγονικού υποδοχέα των Β-κυττάρων (BCR) και των μονοπατιών των υποδοχέων κυτταροκινών. Το μονοπάτι BCR εμπλέκεται στην παθογένεση αρκετών κακοηθειών των Β-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της ΛΚΜ, του διάχυτου από μεγάλα Β-κύτταρα λεμφώματος (DLBCL), του οζώδους λεμφώματος και της ΧΛΛ. Ο καίριος ρόλος της ΒΤΚ στη σηματοδότηση μέσω των επιφανειακών υποδοχέων των Β-κυττάρων οδηγεί στην ενεργοποίηση των απαραίτητων μονοπατιών για την κυκλοφορία, χημειοταξία και προσκόλληση των Β-κυττάρων. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το ibrutinib αναστέλλει αποτελεσματικά τον κακοήθη πολλαπλασιασμό και επιβίωση των Β-κυττάρων in vivo καθώς και τη μετανάστευση των κυττάρων και την προσκόλληση στο υπόστρωμα in vitro.
Σε προκλινικά μοντέλα όγκου, ο συνδυασμός ibrutinib και venetoclax οδήγησε σε αυξημένη κυτταρική απόπτωση και αντικαρκινική δραστηριότητα συγκριτικά με τον καθένα παράγοντα ως μονοθεραπεία. Η αναστολή της BTK από το ibrutinib αυξάνει την εξάρτηση των κυττάρων ΧΛΛ από το BCL-2, ένα μονοπάτι κυτταρικής επιβίωσης, ενώ το venetoclax αναστέλλει το BCL-2 που οδηγεί στην απόπτωση.
Λεμφοκυττάρωση
Κατά την έναρξη της θεραπείας, έχει παρατηρηθεί στα τρία τέταρτα σχεδόν των ασθενών με ΧΛΛ υπό θεραπεία με IMBRUVICA, αναστρέψιμη αύξηση στον αριθμό των λεμφοκυττάρων (δηλ., ≥ 50% αύξηση από την αρχική τιμή και απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων ≥ 5.000/mcl), η οποία συχνά σχετίζεται με μείωση της λεμφαδενοπάθειας. Η επίδραση αυτή έχει παρατηρηθεί, επίσης, στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό ΛΚΜ υπό θεραπεία με IMBRUVICA. Η παρατηρηθείσα αυτή λεμφοκυττάρωση συνιστά φαρμακοδυναμική επίδραση και δεν θα πρέπει να εκλαμβάνεται ως εξέλιξη της νόσου επί απουσίας άλλων κλινικών ευρημάτων. Σε αμφότερους τους τύπους της νόσου, η λεμφοκυττάρωση συνήθως εμφανίζεται κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας με IMBRUVICA και συνήθως αποδράμει σε διάμεσο διάστημα 8,0 εβδομάδων στους ασθενείς με ΛΚΜ και 14 εβδομάδων σε ασθενείς με ΧΛΛ. Σε ορισμένους ασθενείς έχει παρατηρηθεί μεγάλη αύξηση στον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων (π.χ. > 400.000/mcl).
Η λεμφοκυττάρωση δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς με WM υπό θεραπεία με IMBRUVICA. Συσσώρευση αιμοπεταλίων in vitro
Σε μία in vitro μελέτη, το ibrutinib κατέδειξε αναστολή της προκαλούμενης από το κολλαγόνο συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Το ibrutinib δεν έδειξε ουσιαστική αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων με χρήση άλλων αγωνιστών της συσσώρευσης αιμοπεταλίων.
Επίδραση στο διάστημα QT/QTc και την καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η επίδραση του ibrutinib στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε 20 υγιείς άνδρες και γυναίκες σε μία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή εκτεταμένη μελέτη του QT με εικονικό φάρμακο και θετικά δείγματα ελέγχου. Στην υπερθεραπευτική δόση των 1.680 mg, το ibrutinib δεν παρέτεινε το διάστημα QTc σε κανένα κλινικά σχετικό βαθμό Το μεγαλύτερο ανώτερο όριο του 2 πλευρών 90% CI για τις προσαρμοσμένες ως προς τις αρχικές τιμές διαφορές μεταξύ του ibrutinib και του εικονικού φαρμάκου ήταν λιγότερο από 10 ms. Στην ίδια μελέτη, παρατηρήθηκε μία εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μείωση του διαστήματος QTc (-5,3 ms [90% CI: -9,4, -1,1] σε μία Cmax των 719 ng/ml μετά την υπερθεραπευτική δόση των 1.680 mg).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
ΛΚΜ
Θεραπεία συνδυασμού σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΛΚΜ οι οποίοι ήταν επιλέξιμοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IMBRUVICA σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΛΚΜ οι οποίοι ήταν επιλέξιμοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT) αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, φάσης 3, πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη με τρία σκέλη (TRIANGLE). Η μελέτη TRIANGLE τυχαιοποίησε
870 ασθενείς σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν είτε:
-
Σκέλος του IMBRUVICA: IMBRUVICA 560 mg ημερησίως (Ημέρες 1-19) σε συνδυασμό με R-CHOP για τρεις κύκλους των 21 ημερών (Κύκλοι 1, 3, 5) εναλλάξ με R-DHAP για τρεις κύκλους των 21 ημερών (Κύκλοι 2, 4, 6) ως θεραπεία εφόδου, ακολουθούμενο από IMBRUVICA 560 mg ημερησίως για 2 έτη.
-
Σκέλος IMBRUVICA + ASCT: IMBRUVICA 560 mg ημερησίως (Ημέρες 1-19) σε συνδυασμό με R-CHOP για τρεις κύκλους των 21 ημερών (Κύκλοι 1, 3, 5) εναλλάξ με R-DHAP για τρεις κύκλους των 21 ημερών (Κύκλοι 2, 4, 6) ως θεραπεία εφόδου, ακολουθούμενο από υψηλή δόση χημειοθεραπείας και ASCT, ακολουθούμενα από IMBRUVICA 560 mg ημερησίως για 2 έτη.
-
Σκέλος ASCT: R-CHOP για τρεις κύκλους των 21 ημερών (Κύκλοι 1, 3, 5) εναλλάξ με R-DHAP για τρεις κύκλους των 21 ημερών (Κύκλοι 2, 4, 6) ως θεραπεία εφόδου, ακολουθούμενη από υψηλή δόση χημειοθεραπείας και ASCT (Σκέλος Ελέγχου).
Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας διεξήχθησαν με βάση 809 ασθενείς στον πληθυσμό της ομάδας πλήρους ανάλυσης (FAS) με χρήση 3 συγκρίσεων κατά ζεύγη για τα 3 σκέλη θεραπείας: IMBRUVICA + ASCT έναντι ASCT, IMBRUVICA έναντι ASCT, και IMBRUVICA + ASCT έναντι IMBRUVICA. Ο πληθυσμός FAS συμπεριλάμβανε ασθενείς που είτε παρείχαν ρητή άδεια για τη
συμπερίληψη των δεδομένων τους σύμφωνα με τον Γενικό Κανονισμό για την Προστασία Δεδομένων της ΕΕ είτε απεβίωσαν. Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται είναι από το σκέλος του IMBRUVICA (N=265) και το σκέλος της ASCT (N=268), μόνο.
Η έφοδος με R-CHOP (ριτουξιμάμπη 375 mg/m2 την Ημέρα 0 ή 1, κυκλοφωσφαμίδη 750 mg/m2 την Ημέρα 1, δοξορουβικίνη 50 mg/m2 την Ημέρα 1, βινκριστίνη 1,4 mg/m2 μέχρι μέγιστη δόση 2 mg την Ημέρα 1 και πρεδνιζόνη 100 mg τις ημέρες 1-5) εναλλάξ με R-DHAP (ριτουξιμάμπη 375 mg/m2 την Ημέρα 0 ή 1, δεξαμεθαζόνη 40 mg τις ημέρες 1-4, Ara-C 2x 2 g/m2 κάθε 12 ώρες την Ημέρα 2, σισπλατίνη 100 mg/m2 (εναλλακτικά οξαλιπλατίνη 130 mg/m²) την Ημέρα 1 και G-CSF 5 µg/kg από την Ημέρα 6 έως την ανάκαμψη των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC)) ήταν ίδια και στα 3 σκέλη θεραπείας. Θεραπεία συντήρησης με ριτουξιμάμπη επιτρεπόταν σε όλες τις ομάδες θεραπείας (59,7% στο σκέλος του IMBRUVICA, 62,5% στο σκέλος της ASCT) σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας.
Η διάμεση ηλικία ήταν 57 έτη (εύρος: 27 έως 65 έτη), το 78% ήταν άνδρες και το 99% ήταν Καυκάσιοι. Στην έναρξη της μελέτης, το ενενήντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Στην έναρξη της μελέτης, το 86% είχαν νόσο Σταδίου IV κατά Ann Arbor, ενώ το 57%, το 28% και το 15% των ασθενών είχαν βαθμολογία χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου σύμφωνα με τον δείκτη MIPI (MCL International Prognostic Index), αντίστοιχα. Από τους ασθενείς, το 11,6% είχαν βλαστοειδή ή πολυμορφική ιστολογία. Η έκφραση του P53 αξιολογήθηκε στο 64,6% των ασθενών. Έκφραση >50% ήταν παρούσα στο 14,1% από αυτούς τους ασθενείς. Ο δείκτης πολλαπλασιασμού Ki-67 αξιολογήθηκε στο 88,3% των ασθενών και το 32,9% από αυτούς τους ασθενείς είχαν δείκτη πολλαπλασιασμού >30%.
Η ανταπόκριση του όγκου εκτιμήθηκε σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (IWG) για το μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL) (2007). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς αποτυχία (FFS), οριζόμενη ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τη σταθερή νόσο στο τέλος της χημειοανοσοθεραπείας εφόδου, η εξέλιξη της νόσου ή ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, όποιο συνέβη πρώτο.
Με διάμεσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης στη μελέτη 54,9 μηνών, τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη TRIANGLE παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Οι καμπύλες Kaplan-Meier της FFS και της OS παρουσιάζονται στις Εικόνες 1 και 2, αντίστοιχα.
Πίνακας 4: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΛΚΜ (TRIANGLE) (πληθυσμός FAS)
| Καταληκτικό σημείο | Σκέλος τουIMBRUVICA N=268 | Σκέλος ASCT N=269 |
| Επιβίωση χωρίς αποτυχία± | ||
| Αριθμός συμβαμάτων (%) | 61 (22,8%) | 87 (32,3%) |
| Σταθερή Νόσος στο τέλος της εφόδου | 1 (0,4%) | 5 (1,9%) |
| Εξέλιξη της νόσου | 49 (18,3%) | 60 (22,3%) |
| Συμβάματα θανάτου | 11 (4,1%) | 22 (8,2%) |
| Διάμεση (95% CI), μήνες | NE (NE, NE) | NE (NE, NE) |
| Σκέλη IMBRUVICA έναντι ASCT HR (98,33% CI)(Τιμή-P)* | 0,639 (0,428, 0,953)(0,0068) | |
| Συνολική Επιβίωση§ | ||
| Αριθμός θανάτων (%) | 33 (12,3%) | 60 (22,3%) |
| Σκέλη IMBRUVICA έναντι ASCT HR (95% CI)(Τιμή-P)* | 0,522 (0,341, 0,799)(0,0023) | |
| Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης (%)§(95% CI) | 258 (96,3%)(93,3%, 98,2%) | 248 (92,2%)(88,3%, 95,1%) |
| Ποσοστό CR (%)§(95% CI) | 180 (67,2%)(61,2%, 72,8%) | 174 (64,7%)(58,7%, 70,4%) |
FFS=επιβίωση χωρίς αποτυχία, NE=μη εκτιμήσιμη, HR=αναλογία κινδύνου (με βάση μη στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox), RR=σχετικός κίνδυνος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CR=πλήρης ανταπόκριση, FAS=ομάδα πλήρους ανάλυσης
±Τα αποτελέσματα FFS δεν ελέγχονται για σφάλμα τύπου 1, καθώς αυτές οι αναλύσεις προκύπτουν από συμπληρωματικές αναλύσεις που διενεργήθηκαν για τους σκοπούς της εγκριτικής διαδικασίας.
*Οι αμφίπλευρες τιμές-P είναι από μη στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank.Οι τιμές-P ελέγχθηκαν με βάση p<0,0167
§Τα παρουσιαζόμενα αποτελέσματα προκύπτουν από περιγραφική ανάλυση
Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της Αξιολογούμενης από το Ευρωπαϊκό Δίκτυο για το ΛΚΜ Επιβίωσης χωρίς Αποτυχία στη Μελέτη TRIANGLE (πληθυσμός FAS)*
* I=IMBRUVICA, A=ASCT
Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier Curve της OS§ στη Μελέτη TRIANGLE (πληθυσμός FAS)*
* I=IMBRUVICA, A=ASCT
§Τα παρουσιαζόμενα αποτελέσματα προκύπτουν από περιγραφική ανάλυση
Ασθενείς με ΛΚΜ οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία Μονοθεραπεία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IMBRUVICA σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό ΛΚΜ αξιολογήθηκαν σε μία μονή, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική μελέτη φάσης 2
(PCYC-1104-CA) με 111 ασθενείς. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 68 έτη (εύρος: 40 έως 84 έτη), το 77% ήταν άρρενες και το 92% Καυκάσιοι. Οι ασθενείς με κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 3 ή μεγαλύτερη αποκλείονταν από τη μελέτη. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 42 μήνες, και ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 3 (εύρος: 1 έως 5 θεραπείες), συμπεριλαμβανομένου 35% με προηγούμενη θεραπεία με υψηλή δόση χημειοθεραπείας, 43% με προηγούμενη θεραπεία με βορτεζομίμπη, 24% με προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη και 11% με προηγούμενη μεταμόσχευση αυτόλογων ή αλλογενών αρχέγονων κυττάρων. Κατά την έναρξη, το 39% των ασθενών είχε ογκώδη νόσο (≥ 5 cm), το 49% είχε βαθμολογία υψηλού κινδύνου σύμφωνα με τον δείκτη MIPI (Simplified MCL International Prognostic Index), και το 72% είχε προχωρημένη νόσο (εξωλεμφαδενική και/ή διήθηση του μυελού των οστών) κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο (screening).
Το IMBRUVICA χορηγήθηκε από στόματος στα 560 mg μία φορά την ημέρα μέχρι εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η ανταπόκριση του όγκου εκτιμήθηκε σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (IWG) για το μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL). Το κύριο καταληκτικό σημείο σε αυτή τη μελέτη ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) κατά την εκτίμηση του ερευνητή. Οι ανταποκρίσεις στο IMBRUVICA εμφανίζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: ORR και DOR σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό ΛΚΜ (Μελέτη PCYC-1104-CA)
| Σύνολο N=111 | |
| ORR (%) | 67,6 |
| 95% CI (%) | (58,0, 76,1) |
| CR (%) | 20,7 |
| PR (%) | 46,8 |
| Διάμεση DOR (CR+PR) (μήνες) | 17,5 (15,8, NR) |
| Διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση, μήνες (εύρος) | 1,9 (1,4-13,7) |
| Διάμεσος χρόνος έως την πλήρη ανταπόκριση (CR), μήνες (εύρος) | 5,5 (1,7-11,5) |
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CR=πλήρης ανταπόκριση, DOR=διάρκεια ανταπόκρισης, ORR=συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, PR=μερική ανταπόκριση, NR=δεν επετεύχθη
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν περαιτέρω από μία Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης (IRC) και επέδειξαν ORR της τάξεως του 69% με ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (CR) 21% και ποσοστό μερικής ανταπόκρισης (PR) 48%. Η εκτιμηθείσα από την επιτροπή IRC διάμεση DOR ήταν 19,6 μήνες.
Η συνολική ανταπόκριση στο IMBRUVICA ήταν ανεξάρτητη της προηγούμενης θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της βορτεζομίμπης και της λεναλιδομίδης, ή των υποκείμενων παραγόντων κινδύνου/προγνωστικών παραγόντων, της ογκώδους νόσου, του φύλου ή της ηλικίας.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IMBRUVICA αποδείχτηκαν σε μια τυχαιοποιημένη φάσης 3, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική μελέτη που συμπεριλάμβανε 280 ασθενείς με MCL που είχαν λάβει τουλάχιστον μία γραμμή θεραπείας (Μελέτη MCL3001). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε από στόματος IMBRUVICA 560 mg μια φορά την ημέρα, για 21 ημέρες ή temsirolimus 175 mg ενδοφλέβια τις Ημέρες 1, 8, 15 του πρώτου κύκλου ακολουθούμενο από 75 mg τις Ημέρες 1, 8, 15 για κάθε επόμενο κύκλο 21-ημερών. Η θεραπεία και στα δύο σκέλη συνεχίστηκε έως εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διάμεση ηλικία ήταν 68 έτη (εύρος, 34;
88 έτη), 74% ήταν άρρενες και 87% ήταν Καυκάσιοι. Ο διάμεσος χρόνος από την διάγνωση ήταν 43 μήνες και ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος: 1 έως 9 θεραπείες), συμπεριλαμβανομένου 51% με προηγούμενη θεραπεία με υψηλή δόση χημειοθεραπεία, 18% με προηγούμενη θεραπεία με βορτεζομίμπη, 5% με προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη, και 24% που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Κατά την έναρξη, το
53% των ασθενών παρουσίαζε ογκώδη νόσο (≥ 5 cm), 21% παρουσίαζε βαθμολογία υψηλού κινδύνου κατά Simplified MIPI, 60% παρουσίαζε εξωλεμφαδενική νόσο και 54% παρουσίαζε διήθηση του μυελού των οστών κατά τον έλεγχο.
Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) αξιολογήθηκε από την Επιτροπή IRC σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (IWG) για το μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL). Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη MCL3001 παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και η καµπύλη Kaplan Meier για την PFS στην Εικόνα 3.
Πίνακας 6: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στους ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό ΛΚΜ (Μελέτη MCL3001)
| Καταληκτικό σημείο | IMBRUVICA N=139 | Temsirolimus N=141 | |
| PFSα | |||
| Διάμεση PFS (95% CI), (μήνες) | 14,6 (10,4, NE) | 6,2 (4,2, 7,9) | |
| HR = 0,43 [95% CI: 0,32, 0,58] | |||
| ORR (%) | 71,9 | 40,4 | |
| Τιμή-P | p < 0,0001 | ||
NE=μη εκτιμήσιμη, HR=αναλογία κινδύνου, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ORR=συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης,
PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
α αξιολογήθηκε από την Επιτροπή IRC
Ένα μικρότερο ποσοστό ασθενών υπό θεραπεία με ibrutinib παρουσίασαν κλινικά σημαντική επιδείνωση των συμπτωμάτων εκ της νόσου τους έναντι του temsirolimus (27% έναντι 52%) και ο χρόνος επιδείνωσης των συμπτωμάτων που παρουσιάστηκε ήταν πιο αργός με την ibrutinib έναντι του temsirolimus (HR 0,27, p < 0,0001).
Εικόνα 3: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS (ITT Πληθυσμός) στη Μελέτη MCL3001
ΧΛΛ
Ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ Μονοθεραπεία
Διεξήχθη μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού, φάσης 3 μελέτη
(PCYC-1115-CA) του IMBRUVICA έναντι χλωραμβουκίλης σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία για ΧΛΛ, οι οποίοι ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Οι ασθενείς ηλικίας 65 έως 70 ετών έπρεπε να έχουν τουλάχιστον μία συννοσηρότητα που αποκλείει τη χρήση πρώτης γραμμής χημειο-ανοσοθεραπείας με φλουδαραβίνη, κυκλοφωσφαμίδη, ριτουξιμάμπη. Οι ασθενείς (n=269) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε IMBRUVICA 420 mg μία φορά την ημέρα έως εξέλιξης νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, ή χλωραμβουκίλη με δόση έναρξης 0,5 mg/kg τις
ημέρες 1 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών για ένα μέγιστο αριθμό 12 κύκλων, με επιτρεπόμενη αύξηση της δόσης σε κάθε ασθενή έως 0,8 mg/kg με βάση την ανοχή. Μετά από επιβεβαιωμένη εξέλιξης της νόσου, οι ασθενείς που λάμβαναν χλωραμβουκίλη μπορούσαν να μεταπηδήσουν σε λήψη ibrutinib.
Η διάμεση ηλικία ήταν 73 έτη (εύρος 65 έως 90 έτη), το 63% ήταν άνδρες και το 91% ήταν Καυκάσιοι. Στην έναρξη της μελέτης το 91% των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG και το 9% είχαν κατάσταση λειτουργικότητας 2 κατά ECOG. Στη μελέτη εντάχθηκαν 269 ασθενείς με ΧΛΛ. Στην έναρξη της μελέτης, το 45% των ασθενών βρίσκονταν σε προχωρημένο
κλινικό στάδιο (Στάδιο III ή IV κατά Rai), το 35% είχαν τουλάχιστον έναν όγκο ≥ 5 cm, το 39% είχαν αναιμία στην έναρξη, το 23% είχαν θρομβοπενία στην έναρξη, το 65% είχαν αυξημένη
β2-μικροσφαιρίνη σε επίπεδα > 3.500 mcg/l, το 47% είχαν CrCL < 60 ml/min, το 20% των ασθενών είχαν έλλειψη του 11q, το 6% των ασθενών είχαν έλλειψη του 17p/μετάλλαξη ογκοπρωτεΐνης 53 (TP53) και το 44% των ασθενών είχαν μη μεταλλαγμένη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας των ανοσοσφαιρινών (IGHV).
Η αξιολόγηση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) από την επιτροπή IRC σύμφωνα με τα κριτήρια του Διεθνούς Εργαστηρίου για τη ΧΛΛ (IWCLL) έδειξε μία στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου ή εξέλιξης της νόσου κατά 84% στο σκέλος του IMBRUVICA. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από τη Μελέτη PCYC-1115-CA παρουσιάζονται στον Πίνακα 7 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS και την OS παρουσιάζονται στις Εικόνες 4 και 5, αντίστοιχα.
Στον πληθυσμό ITT υπήρχε μία στατιστικά σημαντική διαρκής βελτίωση των αιμοπεταλίων ή της αιμοσφαιρίνης υπέρ του ibrutinib έναντι της χλωραμβουκίλης. Στους ασθενείς με κυτταροπενίες στην έναρξη της μελέτης, η διαρκής αιματολογική βελτίωση είχε ως εξής: αιμοπετάλια 77,1% έναντι 42,9%, αιμοσφαιρίνη 84,3% έναντι 45,5% για το ibrutinib και τη χλωραμβουκίλη, αντίστοιχα.
Πίνακας 7: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη Μελέτη PCYC-1115-CA
| Καταληκτικό σημείο | IMBRUVICA N=136 | Χλωραμβουκίλη N=133 |
| PFSα | ||
| Αριθμός συμβαμάτων (%) | 15 (11,0) | 64 (48,1) |
| Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες | Δεν επετεύχθη | 18,9 (14,1, 22,0) |
| HR (95% CI) | 0,161 (0,091, 0,283) | |
| ORRα (CR +PR) | 82,4% | 35,3% |
| Τιμή P | < 0,0001 | |
| OSβ | ||
| Αριθμός θανάτων (%) | 3 (2,2) | 17 (12,8) |
| HR (95% CI) | 0,163 (0,048, 0,558) | |
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, CR=πλήρης ανταπόκριση, ORR=συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης,
OS=συνολική επιβίωση, PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, PR=μερική ανταπόκριση
α Αξιολογήθηκε από την επιτροπή IRC, διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 18,4 μήνες
β Η διάμεση OS δεν επετεύχθη σε αμφότερα τα σκέλη, p<0,005 για την OS
Εικόνα 4: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS (Πληθυσμός ΙΤΤ) στη Μελέτη PCYC-1115-CA
Εικόνα 5: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS (Πληθυσμός ΙΤΤ) στη Μελέτη PCYC-1115-CA
Η επίδραση της θεραπείας του ibrutinib στη Μελέτη PCYC-1115-CA ήταν σταθερή μεταξύ των ασθενών υψηλού κινδύνου με έλλειψη του 17p/μετάλλαξη TP53, έλλειψη του 11q και/ή μη μεταλλαγμένη IGHV.
Τελική ανάλυση σε διάμεση διάρκεια παρακολούθησης > 9 έτη (115 μήνες)
Με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 115 μηνών στη Μελέτη PCYC-1115-CA και στη μελέτη επέκτασής της, στους ασθενείς στο σκέλος του IMBRUVICA παρατηρήθηκε 85% μείωση του κινδύνου θανάτου ή εξέλιξης της νόσου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Η διάμεση αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS στο σκέλος του IMBRUVICA ήταν 107 μήνες, ενώ στο σκέλος της χλωραμβουκίλης ήταν 15 μήνες (HR = 0,155 [95% CI (0,110, 0,220)]. Η επικαιροποιημένη
καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 6. Μια βελτίωση στο ORR διατηρήθηκε στο σκέλος του ibrutinib (91,2%) συγκριτικά με το σκέλος της χλωραμβουκίλης (36,8%). Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (CR και CRi) στο σκέλος του IMBRUVICA αυξήθηκε από 11% σε 36% μεταξύ της αρχικής ανάλυσης και της ολοκλήρωσης της μελέτης. Η
εκτίμηση-ορόσημο Kaplan-Meier για την OS στους 108 μήνες ήταν 68,0% στο σκέλος του IMBRUVICA.
Εικόνα 6: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS (ITT Πληθυσμός) στη Μελέτη PCYC-1115-CA με Παρακολούθηση Διάρκειας 115 Μηνών
Θεραπεία συνδυασμού
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IMBRUVICA σε ασθενείς με ΧΛΛ/ΛΜΛ που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία αξιολογήθηκαν περαιτέρω σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτή μελέτη φάσης 3 (PCYC-1130-CA) του IMBRUVICA σε συνδυασμό με obinutuzumab έναντι χλωραμβουκίλης σε συνδυασμό με obinutuzumab. Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω ή <65 ετών με συνυπάρχουσες συννοσηρότητες, μειωμένη νεφρική λειτουργία μετρούμενη μέσω τιμής της κάθαρσης κρεατινίνης <70 mL/min ή παρουσία έλλειψης του 17p/μετάλλαξης TP53. Οι ασθενείς (n=229) τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε IMBRUVICA 420 mg ημερησίως έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας είτε χλωραμβουκίλη στη δόση των 0,5 mg/kg τις Ημέρες 1 και 15 κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών για 6 κύκλους. Και στα δύο σκέλη, οι ασθενείς έλαβαν 1.000 mg obinutuzumab τις Ημέρες 1, 8 και 15 του πρώτου κύκλου και εν συνεχεία έλαβαν θεραπεία την πρώτη ημέρα των 5 επόμενων κύκλων (συνολικά
6 κύκλοι, διάρκειας 28 ημερών ο κάθε ένας). Η πρώτη δόση του obinutuzumab χορηγήθηκε διαιρεμένη την ημέρα 1 (100 mg) και την ημέρα 2 (900 mg).
Η διάμεση ηλικία ήταν 71 έτη (εύρος, 40 έως 87 ετών), το 64% ήταν άνδρες και το 96% ήταν Καυκάσιοι. Όλοι οι ασθενείς στην έναρξη της μελέτης είχαν λειτουργική κατάσταση 0 (48%) ή 1-2 (52%) κατά ECOG. Κατά την έναρξη της μελέτης, το 52% βρίσκονταν σε προχωρημένο κλινικό στάδιο (Στάδιο III ή IV κατά Rai), το 32% των ασθενών είχαν ογκώδη νόσο (≥5 cm), το 44% είχαν αναιμία στην έναρξη, το 22% είχαν θρομβοπενία στην έναρξη, το 28% είχαν CrCL <60 mL/min και η διάμεση Αθροιστική Βαθμολογία Αξιολόγησης Ασθένειας για Γηριατρικούς Ασθενείς (CIRS-G) ήταν 4 (εύρος, 0 έως 12). Στην έναρξη της μελέτης, το 65% των ασθενών είχαν ΧΛΛ/ΛΜΛ, με παράγοντες
υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p/μετάλλαξη TP53 [18%], έλλειψη 11q [15%] ή μη μεταλλαγμένη IGHV [54%]).
Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), αξιολογούμενη από την IRC σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL, επέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 77% του κινδύνου θανάτου ή εξέλιξης της νόσου στο σκέλος του IMBRUVICA. Με διάμεσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης στη μελέτη 31 μηνών, η διάμεση PFS δεν επετεύχθη στο σκέλος IMBRUVICA+obinutuzumab, ενώ στο σκέλος χλωραμβουκίλη+obinutuzumab ήταν 19 μήνες. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη
PCYC-1130-CA παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 και η καμπύλη Kaplan-Meier της PFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 7.
Πίνακας 8: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη Μελέτη PCYC-1130-CA
| Καταληκτικό σημείο | IMBRUVICA+Obinutuzumab N=113 | Χλωραμβουκίλη+Obinutuzumab N=116 |
| Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσουα | ||
| Αριθμός συμβαμάτων (%) | 24 (21,2) | 74 (63,8) |
| Διάμεση (95% CI)(μήνες) | Δεν επετεύχθη | 19,0 (15,1, 22,1) |
| HR (95% CI) | 0,23 (0,15, 0,37) | |
| Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισηςα (%) | 88,5 | 73,3 |
| CRβ | 19,5 | 7,8 |
| PRγ | 69,0 | 65,5 |
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, CR=πλήρης ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση.
α Αξιολόγηση μέσω IRC.
β Περιλαμβάνει 1 ασθενή στο σκέλος IMBRUVICA+obinutuzumab με πλήρη ανταπόκριση και μη πλήρη αποκατάσταση του μυελού (CRi).
γ PR=PR+nPR.
Εικόνα 7: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS (ITT πληθυσμός) στη Μελέτη PCYC-1130-CA
Η θεραπευτική επίδραση του ibrutinib ήταν σταθερή στον πληθυσμό των ασθενών με ΧΛΛ/ΛΜΛ υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p/μετάλλαξη TP53, έλλειψη 11q ή μη μεταλλαγμένη IGHV), με HR της PFS 0,15 [95% CI (0,09, 0,27)], όπως φαίνεται στον Πίνακα 9. Οι εκτιμήσεις του ποσοστού της PFS στα 2 έτη για τον πληθυσμό με ΧΛΛ/ΛΜΛ υψηλού κινδύνου ήταν 78,8% [95% CI (67,3, 86,7)] και
15,5% [95% CI (8,1, 25,2)] στα σκέλη IMBRUVICA+obinutuzumab και χλωραμβουκίλη+obinutuzumab, αντίστοιχα.
Πίνακας 9: Ανάλυση υποομάδων της PFS (Μελέτη PCYC-1130-CA)
| N | Αναλογία κινδύνου | 95% CI | |
| Όλοι οι συμμετέχοντες | 229 | 0,231 | 0,145, 0,367 |
| Υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p/TP53/έλλειψη 11q/μη μεταλλαγμένη IGHV) | |||
| Ναι | 148 | 0,154 | 0,087, 0,270 |
| Όχι | 81 | 0,521 | 0,221, 1,231 |
| Έλλειψη 17p/TP53 | |||
| Ναι | 41 | 0,109 | 0,031, 0,380 |
| Όχι | 188 | 0,275 | 0,166, 0,455 |
| FISH | |||
| Έλλειψη 17p | 32 | 0,141 | 0,039, 0,506 |
| Έλλειψη 11q | 35 | 0,131 | 0,030, 0,573 |
| Άλλο | 162 | 0,302 | 0,176, 0,520 |
| Μη μεταλλαγμένη IGHV | |||
| Ναι | 123 | 0,150 | 0,084, 0,269 |
| Όχι | 91 | 0,300 | 0,120, 0,749 |
| Ηλικία | |||
| <65 | 46 | 0,293 | 0,122, 0,705 |
| ≥65 | 183 | 0,215 | 0,125, 0,372 |
| Ογκώδης νόσος | |||
| <5 cm | 154 | 0,289 | 0,161, 0,521 |
| ≥ 5 cm | 74 | 0,184 | 0,085, 0,398 |
| Στάδιο κατά Rai | |||
| 0/I/II | 110 | 0,221 | 0,115, 0,424 |
| III/IV | 119 | 0,246 | 0,127, 0,477 |
| ECOG σύμφωνα με CRF | |||
| 0 | 110 | 0,226 | 0,110, 0,464 |
| 1-2 | 119 | 0,239 | 0,130, 0,438 |
Αναλογία κινδύνου βάσει μη στρωματοποιημένης ανάλυσης
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις οποιουδήποτε βαθμού παρατηρήθηκαν στο 25% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA+obinutuzumab και στο 58% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με χλωραμβουκίλη+obinutuzumab. Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου, ή σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις παρατηρήθηκαν στο 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA+obinutuzumab και στο 9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με χλωραμβουκίλη+obinutuzumab.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IMBRUVICA σε ασθενείς με ΧΛΛ ή ΛΜΛ που δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία αξιολογήθηκαν περαιτέρω σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη φάσης 3 (Ε1912) του IMBRUVICA σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη (IR) έναντι τυπικής χημειο-ανοσοθεραπείας με φλουνταραμπίνη, κυκλοφωσφαμίδη και ριτουξιμάμπη (FCR). Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς με ΧΛΛ ή ΛΜΛ που δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία ηλικίας 70 ετών ή νεότεροι. Ασθενείς με έλλειψη 17p αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς (n=529) τυχαιοποιήθηκαν 2:1 προκειμένου να λάβουν είτε IR ή FCR. Το IMBRUVICA χορηγήθηκε σε δόση 420 mg ημερησίως έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η φλουνταραμπίνη χορηγήθηκε σε δόση 25 mg/m2 και η κυκλοφωσφαμίδη σε δόση 250 mg/m2, και οι δύο τις Ημέρες 1, 2, και 3 των Κύκλων 1-6. Η ριτουξιμάμπη ξεκίνησε στον Κύκλο 2 για το σκέλος IR και στον Κύκλο 1 για το σκέλος FCR και χορηγήθηκε σε δόση 50 mg/m2 την Ημέρα 1 του πρώτου κύκλου, 325 mg/m2 την Ημέρα 2 του πρώτου κύκλου και 500 mg/m2 την Ημέρα 1 των 5 επόμενων κύκλων, για ένα σύνολο 6 κύκλων. Κάθε κύκλος ήταν διάρκειας 28 ημερών.
Η διάμεση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος 28 έως 70 έτη), το 67% ήταν άνδρες και το 90% ήταν Καυκάσιοι. Όλοι οι ασθενείς στην έναρξη της μελέτης είχαν λειτουργική κατάσταση 0 ή 1 (98%) ή 2
(2%) κατά ECOG. Στην έναρξη της μελέτης, το 43% των ασθενών βρίσκονταν σε Στάδιο ΙΙΙ ή IV κατά Rai, και το 59% των ασθενών είχαν ΧΛΛ/ΛΜΛ, με παράγοντες υψηλού κινδύνου (μετάλλαξη TP53 [6%], έλλειψη 11q [22%] ή μη μεταλλαγμένη IGHV [53%]).
Με διάμεσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης στη μελέτη 37 μηνών, τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη Ε1912 παρουσιάζονται στον Πίνακα 10. Οι καμπύλες Kaplan-Meier της PFS, αξιολογημένη σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL, και της OS παρουσιάζονται στις Εικόνες 8 και 9, αντίστοιχα.
Πίνακας 10:Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη Μελέτη E1912
| Καταληκτικό σημείο | Ibrutinib+ριτουξιμάμπη (IR)N=354 | Φλουνταραμπίνη, Κυκλοφωσφαμίδη, και Ριτουξιμάμπη (FCR)N=175 |
| Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου | ||
| Αριθμός συμβαμάτων (%) | 41 (12) | 44 (25) |
| Εξέλιξη νόσου | 39 | 38 |
| Θάνατοι | 2 | 6 |
| Διάμεση (95% CI), μήνες | ΜE (49,4, ΜE) | ΜE (47,1, ΜE) |
| HR (95% CI) | 0,34 (0,22, 0,52) | |
| Τιμή-Pα | <0.0001 | |
| Συνολική Επιβίωση | ||
| Αριθμός θανάτων (%) | 4 (1) | 10 (6) |
| HR (95% CI) | 0,17 (0,05, 0,54) | |
| Τιμή-Pα | 0,0007 | |
| Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισηςβ (%) | 96,9 | 85,7 |
α Η Τιμή-P είναι από μη στρωματοποιημένη δοκιμή log-rank.
β Αξιολογούμενο από τον Ερευνητή. HR=αναλογία κινδύνου; NE=μη εκτιμήσιμη
Εικόνα 8: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS (Πληθυσμός ΙΤΤ) στη Μελέτη Ε1912
Η επίδραση της θεραπείας του ibrutinib ήταν σταθερή στον πληθυσμό ΧΛΛ/ΛΜΛ, με παράγοντες υψηλού κινδύνου (μετάλλαξη TP53, έλλειψη 11q ή μη μεταλλαγμένη IGHV) με HR της PFS 0,23
[95% CI (0,13, 0,40)], p <0,0001, όπως φαίνεται στον Πίνακα 11. Οι εκτιμήσεις του ποσοστού της PFS στα 3 έτη για τον πληθυσμό με ΧΛΛ/ΛΜΛ υψηλού κινδύνου ήταν 90,4% [95% CI (85,4, 93,7)] και 60,3% [95% CI (46,2, 71,8)] στα σκέλη IR και FCR, αντίστοιχα.
Πίνακας 11: Ανάλυση υποομάδων της PFS (Μελέτη E1912)
| N | Αναλογία κινδύνου | 95% CI | |
| Όλοι οι συμμετέχοντες | 529 | 0,340 | 0,222, 0,522 |
| Υψηλού κιδύνου (TP53/έλλειψη 11q/μη μεταλλαγμένη IGHV) | |||
| Ναι | 313 | 0,231 | 0,132, 0,404 |
| Όχι | 216 | 0,568 | 0,292, 1,105 |
| έλλειψη 11q | |||
| Ναι Όχι | 117410 | 0,1990,433 | 0,088, 0,4530,260, 0,722 |
| Μη μεταλλαγμένη IGHV | |||
| Ναι Όχι | 281112 | 0,2330,741 | 0,129, 0,4210,276, 1,993 |
| Ογκώδης νόσος | |||
| <5 cm≥5 cm | 316194 | 0,3930,257 | 0,217, 0,7110,134, 0,494 |
| Στάδιο κατά Rai | |||
| 0/I/II III/IV | 301228 | 0,3980,281 | 0,224, 0,7080,148, 0,534 |
| ECOG | |||
| 01-2 | 335194 | 0,2420,551 | 0,138, 0,4220,271, 1,118 |
Αναλογία κινδύνου βάσει μη στρωματοποιημένης ανάλυσης
Εικόνα 9: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS (Πληθυσμός ΙΤΤ) στη Μελέτη Ε1912
Θεραπεία συνδυασμού σταθερής διάρκειας
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας σταθερής διάρκειας με IMBRUVICA σε συνδυασμό με venetoclax έναντι χλωραμβουκίλης σε συνδυασμό με obinutuzumab σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη φάσης 3 (CLL3011). Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ ηλικίας 65 ετών ή άνω, και ενήλικες ασθενείς ηλικίας <65 ετών με βαθμολογία CIRS >6 ή CrCL ≥30 έως <70 ml/min. Οι ασθενείς με έλλειψη 17p ή γνωστές μεταλλάξεις TP53 αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς (n=211) τυχαιοποιήθηκαν 1:1 προκειμένου να λάβουν είτε IMBRUVICA σε συνδυασμό με venetoclax είτε χλωραμβουκίλη σε συνδυασμό με obinutuzumab. Οι ασθενείς στο σκέλος του IMBRUVICA συν venetoclax έλαβαν μονοθεραπεία με IMBRUVICA για 3 κύκλους, ακολουθούμενους από IMBRUVICA σε συνδυασμό με venetoclax για 12 κύκλους (συμπεριλαμβανομένου σχήματος τιτλοποίησης της δόσης 5 εβδομάδων). Κάθε κύκλος ήταν διάρκειας 28 ημερών. Το IMBRUVICA χορηγήθηκε σε δόση 420 mg ημερησίως. Το venetoclax χορηγήθηκε ημερησίως, με έναρξη στα 20 mg για 1 εβδομάδα, ακολουθούμενο από 1 εβδομάδα σε κάθε δοσολογικό επίπεδο των 50 mg, 100 mg, και 200 mg, και στη συνέχεια στη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 400 mg. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος χλωραμβουκίλης συν obinutuzumab έλαβαν θεραπεία για 6 κυκλους. Το οbinutuzumab χορηγήθηκε στη δόση των 1.000 mg τις Ημέρες 1, 8 και 15 στον Κύκλο 1. Στους Κύκλους 2 έως 6 χορηγήθηκαν 1.000 mg obinutuzumab την Ημέρα 1. Η χλωραμβουκίλη χορηγήθηκε σε δόση 0,5 mg/kg σωματικού βάρους τις Ημέρες 1 και 15 των Κύκλων 1 έως 6. Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL μετά από την ολοκλήρωση οποιουδήποτε σχήματος σταθερής διάρκειας μπορούσαν να λάβουν μονοθεραπεία με IMBRUVICA.
Η διάμεση ηλικία ήταν 71 έτη (εύρος 47 έως 93 έτη), το 58% ήταν άνδρες και το 96% ήταν Καυκάσιοι. Όλοι οι ασθενείς κατά την έναρξη της μελέτης είχαν λειτουργική κατάσταση 0 (35%), 1 (53%), ή 2 (12%) κατά ECOG. Στην έναρξη της μελέτης, το 18% των ασθενών είχαν ΧΛΛ με έλλειψη 11q και το 52% είχαν μη μεταλλαγμένη IGHV.
Στην αξιολόγηση του κινδύνου εμφάνισης συνδρόμου λύσης όγκου κατά την έναρξη, το 25% των ασθενών είχαν υψηλό φορτίο όγκου. Μετά από 3 κύκλους μονοθεραπείας με εισαγωγική θεραπεία με IMBRUVICA, το 2% των ασθενών είχαν υψηλό φορτίο όγκου. Το υψηλό φορτίο όγκου ορίστηκε ως οποιοσδήποτε λεμφαδένας ≥10 cm, ή οποιοσδήποτε λεμφαδένας ≥5 cm και απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων ≥25×109/l.
Με διάμεσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης στη μελέτη 28 μηνών, τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη CLL3011 που αξιολογήθηκαν από την IRC σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL παρουσιάζονται στον Πίνακα 12, η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 10, και τα ποσοστά αρνητικότητας ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου (MRD) παρουσιάζονται στον Πίνακα 13.
Πίνακας 12: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη Μελέτη CLL3011
| Καταληκτικό σημείοα | IMBRUVICA + Venetoclax N=106 | Χλωραμβουκίλη +Obinutuzumab N=105 |
| Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου | ||
| Αριθμός συμβαμάτων (%) | 22 (20,8) | 67 (63,8) |
| Διάμεση (95% CI), (μήνες) | NE (31,2, NE) | 21,0 (16,6, 24,7) |
| HR (95% CI) | 0,22 (0,13, 0,36) | |
| Τιμή-Pβ | <0,0001 | |
| Ποσοστό Πλήρους Ανταπόκρισης (%)γ | 38,7 | 11,4 |
| 95% CI | (29,4, 48,0) | (5,3, 17,5) |
| Τιμή-Pδ | <0,0001 | |
| Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης (%)ε | 86,8 | 84,8 |
| 95% CI | (80,3, 93,2) | (77,9, 91,6) |
α Βάσει της αξιολόγησης IRC
β Η τιμή-P είναι από στρωματοποιημένη δοκιμή log-rank
γ Περιλαμβάνει 3 ασθενείς στο σκέλος του IMBRUVICA + venetoclax με πλήρη ανταπόκριση και ατελή αποκατάσταση μυελού (CRi)
δ Η τιμή-P είναι από δοκιμή χ τετράγωνο Cochran-Mantel-Haenszel
ε Συνολική ανταπόκριση=CR+CRi+nPR+PR
CR=πλήρης ανταπόκριση, CRi=πλήρης ανταπόκριση με ατελή αποκατάσταση μυελού, HR=αναλογία κινδύνου, NE=μη εκτιμήσιμη, nPR=λεμφαδενική μερική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση
Εικόνα 10: Καμπύλη Kaplan-Meier της Επιβίωσης Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου (πληθυσμός ITT) σε Ασθενείς με ΧΛΛ στη Μελέτη CLL3011
Η επίδραση της θεραπείας με IMBRUVICA συν venetoclax ήταν σταθερή στον πληθυσμό με ΧΛΛ υψηλού κινδύνου (μετάλλαξη TP53, έλλειψη 11q ή μη μεταλλαγμένη IGHV), με PFS HR 0,23 [95% CI (0,13, 0,41)].
Τα δεδομένα της συνολικής επιβίωσης δεν ήταν ώριμα. Με διάμεση παρακολούθηση διάρκειας
28 μηνών, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας με συνολικά 23 θανάτους: 11 (10,4%) στο σκέλος του IMBRUVICA συν venetoclax και 12 (11,4%) στο σκέλος της χλωραμβουκίλης συν obinutuzumab με OS HR 1,048 [95% CI (0,454, 2,419)]. Μετά από 6 μήνες
επιπλέον παρακολούθησης, αναφέρθηκαν 11 (10,4%) και 16 (15,2%) θάνατοι στο σκέλος του IMBRUVICA συν venetoclax και στο σκέλος της χλωραμβουκίλης συν obinutuzumab, αντίστοιχα με OS HR, το οποίο εκτιμάται στο 0,760 [95% CI (0,352, 1,642]).
Πίνακας 13: Ποσοστά αρνητικότητας ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου στη Μελέτη CLL3011
| Δοκιμασία NGSα | Κυτταρομετρία ροήςβ | |||
| IMBRUVICA +Venetoclax N=106 | Χλωραμβουκίλη+Obinutuzumab N=105 | IMBRUVICA +Venetoclax N=106 | Χλωραμβουκίλη+Obinutuzumab N=105 | |
| Ποσοστό αρνητικότητας MDR | ||||
| Μυελός των οστών, n (%) | 59 (55,7) | 22 (21,0) | 72 (67,9) | 24 (22,9) |
| 95% CI | (46,2, 65,1) | (13,2, 28,7) | (59,0, 76,8) | (14,8, 30,9) |
| Τιμή-P | <0,0001 | |||
| Περιφερικό αίμα, n (%) | 63 (59,4) | 42 (40,0) | 85 (80,2) | 49 (46,7) |
| 95% CI | (50,1, 68,8) | (30,6, 49,4) | (72,6, 87,8) | (37,1, 56,2) |
| Ποσοστό Αρνητικότητας MDR στους Τρεις Μήνες Μετά την Ολοκλήρωση της Θεραπείας | ||||
| Μυελός των οστών, n (%) | 55 (51,9) | 18 (17,1) | 60 (56,6) | 17 (16,2) |
| 95% CI | (42,4, 61,4) | (9,9, 24,4) | (47,2, 66,0) | (9,1, 23,2) |
| Περιφερικό αίμα, n (%) | 58 (54,7) | 41 (39,0) | 65 (61,3) | 43 (41,0) |
| 95% CI | (45,2, 64,2) | (29,7, 48,4) | (52,0, 70,6) | (31,5, 50,4) |
Οι τιμές P είναι από τη δοκιμή χ τετράγωνο Cochran-Mantel-Haenszel. Η τιμή P για το ποσοστό αρνητικότητας MRD στον μυελό των οστών κατά NGS ήταν η κύρια ανάλυση MRD.
α Βάσει ορίου 10-4 όπου χρησιμοποιείται δοκιμασία ακολουθίας επόμενης γενιάς (clonoSEQ)
β Η MRD αξιολογήθηκε μέσω κυτταρομετρίας ροής του περιφερικού αίματος ή του μυελού των οστών σύμφωνα με το κεντρικό εργαστήριο. Ο ορισμός της αρνητικής κατάστασης ήταν <1 κύτταρο ΧΛΛ ανά 10.000 λευκοκύτταρα (<1×104).
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, NGS=ακολουθία επόμενης γενιάς
Δώδεκα μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, τα ποσοστά αρνητικότητας MRD στο περιφερικό αίμα ήταν 49,1% (52/106) σύμφωνα με τη δοκιμασία NGS και 54,7% (58/106) σύμφωνα με την κυτταρομετρία ροής σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA συν venetoclax και, στο αντίστοιχο χρονικό σημείο, ήταν 12,4% (13/105) σύμφωνα με τη δοκιμασία NGS και 16,2% (17/105) σύμφωνα με την κυτταρομετρία ροής σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χλωραμβουκίλη συν obinutuzumab.
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) αναφέρθηκε σε 6 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χλωραμβουκίλη συν obinutuzumab και δεν αναφέρθηκε TLS με το IMBRUVICA σε συνδυασμό με venetoclax.
Διάμεση παρακολούθηση 64 μηνών
Με έναν διάμεσο χρόνο παρακολούθησης στη μελέτη 64,0 μηνών στη Μελέτη CLL3011, στους ασθενείς στο σκέλος του IMBRUVICA παρατηρήθηκε 73% μείωση του κινδύνου θανάτου ή εξέλιξης της νόσου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Η αναλογία κινδύνου για την PFS ήταν 0, 267 [95% CI (0,182, 0,393), ονομαστική p<0,0001, ελεγμένη για μη ύπαρξη σφάλματος τύπου 1].
Υπήρξαν 20 (18,9%) θάνατοι στο σκέλος του IMBRUVICA συν venetoclax και 40 (38,1%) στο σκέλος της χλωραμβουκίλης συν obinutuzumab που αντιστοιχεί σε HR 0,462 [95% CI (0,269, 0,791, ονομαστική p=0,0039, ελεγμένη για μη ύπαρξη σφάλματος τύπου 1). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την επόμενη θεραπεία δεν επιτεύχθηκε για το σκέλος IMBRUVICA συν venetoclax και ήταν 65 μήνες για το σκέλος της χλωραμβουκίλης συν obinutuzumab (HR=0,233; 95% CI: 0,130, 0,416) με το 15,1% των συμμετεχόντων στο σκέλος του IMBRUVICA συν venetoclax και το 43,8% των συμμετεχόντων στο σκέλος της χλωραμβουκίλης συν obinutuzumab να έχουν ξεκινήσει επακόλουθη αντικαρκινική θεραπεία.
Η καμπύλη Kaplan-Meier της OS παρουσιάζεται στην Εικόνα 11.
Εικόνα 11: Καμπύλη Kaplan-Meier της Συνολικής Επιβίωσης (Πληθυσμός ITT) σε Ασθενείς με ΧΛΛ/ΛΜΛ στη Μελέτη CLL3011 στους 64 Μήνες Παρακολούθησης
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας σταθερής διάρκειας με το IMBRUVICA σε συνδυασμό με venetoclax σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ αξιολογήθηκαν περαιτέρω σε μία κοορτή της φάσης 2 πολυκεντρικής μελέτης 2 κοορτών (PCYC-1142-CA). Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ ηλικίας 70 ετών ή νεότεροι. Στη μελέτη εντάχθηκαν 323 ασθενείς, εκ των οποίων οι 159 ασθενείς εντάχθηκαν σε θεραπεία σταθερής διάρκειας, η οποία αποτελούταν από 3 κύκλους μονοθεραπείας με IMBRUVICA ακολουθούμενους από IMBRUVICA σε συνδυασμό με venetoclax για 12 κύκλους (συμπεριλαμβανομένου ενός σχήματος τιτλοποίησης της δόσης διάρκειας 5 εβδομάδων). Κάθε κύκλος ήταν διάρκειας 28 ημερών. Το IMBRUVICA χορηγήθηκε σε δόση 420 mg ημερησίως. Το venetoclax χορηγήθηκε ημερησίως, με έναρξη στα 20 mg για 1 εβδομάδα, ακολουθούμενο από
1 εβδομάδα σε κάθε δοσολογικό επίπεδο των 50 mg, 100 mg, και 200 mg, και στη συνέχεια στη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 400 mg. Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL μετά από την ολοκλήρωση του σχήματος σταθερής διάρκειας μπορούσαν να λάβουν εκ νέου μονοθεραπεία με IMBRUVICA.
Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος 33 έως 71 έτη), το 67% ήταν άνδρες και το 92% ήταν Καυκάσιοι. Όλοι οι ασθενείς κατά την έναρξη της μελέτης είχαν λειτουργική κατάσταση 0 (69%) ή 1 (31%) κατά ECOG. Στην έναρξη της μελέτης, το 13% των ασθενών είχαν έλλειψη 17p, το 18% είχαν έλλειψη 11q, το 17% είχαν έλλειψη 17p/μετάλλαξη TP53, το 56% είχαν μη μεταλλαγμένη IGHV και το 19% είχαν σύνθετο καρυότυπο. Στην αξιολόγηση του κινδύνου εμφάνισης συνδρόμου λύσης όγκου κατά την έναρξη, το 21% των ασθενών είχαν υψηλό φορτίο όγκου.
Μετά από 3 κύκλους μονοθεραπείας με εισαγωγική θεραπεία με IMBRUVICA, το 1% των ασθενών είχαν υψηλό φορτίο όγκου. Το υψηλό φορτίο όγκου ορίστηκε ως οποιοσδήποτε λεμφαδένας ≥10 cm, ή οποιοσδήποτε λεμφαδένας ≥5 cm και απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων ≥25×109/l.
Με διάμεσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης στη μελέτη 28 μηνών, τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη PCYC-1142-CA που αξιολογήθηκαν από την IRC σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL παρουσιάζονται στον Πίνακα 14 και τα ποσοστά αρνητικότητας ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου (MRD) παρουσιάζονται στον Πίνακα 15.
Πίνακας 14: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη Mελέτη PCYC 1142-CA (Κοορτή σταθερής διάρκειας)
| Καταληκτικό σημείοα | IMBRUVICA + Venetoclax | |
| Χωρίς έλλειψη 17p (N=136) | Όλοι (N=159) | |
| Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης, n (%)β | 130 (95,6) | 153 (96,2) |
| 95% CI (%) | (92,1, 99,0) | (93,3, 99,2) |
| Ποσοστό Πλήρους Ανταπόκρισης, n (%)γ | 83 (61,0) | 95 (59,7) |
| 95% CI (%) | (52,8, 69,2) | (52,1, 67,4) |
| Διάμεση διάρκεια CR, μήνες (εύρος)δ | NE (0,03+, 24,9+) | NE (0,03+, 24,9+) |
α Βάσει της αξιολόγησης της IRC
β Συνολική ανταπόκριση=CR + CRi + nPR + PR
γ Περιλαμβάνει 3 ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση και ατελή αποκατάσταση μυελού (CRi)
δ Το σύμβολο ‘+’ υποδεικνύει λογοκριμένη παρατήρηση
CR=πλήρης ανταπόκριση, CRi=πλήρης ανταπόκριση με ατελή αποκατάσταση μυελού, nPR=λεμφαδενική μερική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση, NE=μη εκτιμήσιμη
Πίνακας 15: Ποσοστά αρνητικότητας ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου στη Μελέτη PCYC 1142-CA (Κοορτή σταθερής διάρκειας)
| Καταληκτικό σημείο | IMBRUVICA + Venetoclax | |
| Χωρίς έλλειψη 17p (N=136) | Όλοι (N=159) | |
| Ποσοστό Αρνητικότητας MRD | ||
| Μυελός των οστών, n (%) | 84 (61,8) | 95 (59,7) |
| 95% CI | (53,6, 69,9) | (52,1, 67,4) |
| Περιφερικό αίμα, n (%) | 104 (76,5) | 122 (76,7) |
| 95% CI | (69,3, 83,6) | (70,2, 83,3) |
| Ποσοστό Αρνητικότητας MRD στους Τρεις Μήνες Μετά την Ολοκλήρωση της Θεραπείας | ||
| Μυελός των οστών, n (%) | 74 (54,4) | 83 (52,2) |
| 95% CI | (46,0, 62,8) | (44,4, 60,0) |
| Περιφερικό αίμα, n (%) | 78 (57,4) | 90 (56,6) |
| 95% CI | (49,0, 65,7) | (48,9, 64,3) |
Η MRD αξιολογήθηκε με κυτταρομετρία ροής του περιφερικού αίματος ή του μυελού των οστών σύμφωνα με το κεντρικό εργαστήριο. Ο ορισμός της αρνητικής κατάστασης ήταν <1 κύτταρο ΧΛΛ ανά 10.000 λευκοκύτταρα (<1×104). CI=διάστημα εμπιστοσύνης
Στους ασθενείς με έλλειψη 17p/μετάλλαξη TP53 (n=27) στη μελέτη PCYC-1142-CA, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης βάσει της αξιολόγησης της IRC ήταν 96,3%. Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης ήταν 55,6% και η διάμεση διάρκεια της πλήρους ανταπόκρισης δεν επετεύχθη (εύρος 4,3 έως 22,6 μήνες). Το ποσοστό αρνητικότητας MRD στους ασθενείς με έλλειψη 17p/μετάλλαξη TP53 στους 3 μήνες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας στον μυελό των οστών και το περιφερικό αίμα ήταν 40,7% και 59,3%, αντίστοιχα.
Δεν αναφέρθηκε TLS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA σε συνδυασμό με venetoclax.
Ασθενείς με ΧΛΛ που είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία Μονοθεραπεία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IMBRUVICA σε ασθενείς με ΧΛΛ καταδείχθηκαν σε μία μη ελεγχόμενη μελέτη και σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη. Η ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική μελέτη (PCYC-1102-CA) συμπεριέλαβε 51 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΧΛΛ, οι οποίοι έλαβαν 420 mg μία φορά την ημέρα. Το IMBRUVICA χορηγήθηκε μέχρι εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 68 έτη (εύρος: 37 έως 82 έτη), ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 80 μήνες, και ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 4 (εύρος: 1 έως 12 θεραπείες), συμπεριλαμβανομένων 92,2% με προηγούμενη θεραπεία με νουκλεοσιδικό ανάλογο, 98,0% με προηγούμενη θεραπεία με ριτουξιμάμπη, 86,3% με προηγούμενη θεραπεία με αλκυλιωτικό παράγοντα, 39,2% με προηγούμενη θεραπεία με μπενδαμουστίνη και 19,6% με προηγούμενη θεραπεία με οφατουμουμάμπη. Κατά την έναρξη, το 39,2% των ασθενών άνηκε στο στάδιο IV κατά Rai, το 45,1% είχε ογκώδη νόσο (≥ 5 cm), το 35,3% είχε έλλειψη του 17p και το 31,4% είχε έλλειψη του 11q.
Το ORR εκτιμήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του IWCLL 2008 από τους ερευνητές και την επιτροπή IRC. Σε διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 16,4 μηνών, το ORR σύμφωνα με την επιτροπή IRC για τους 51 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο ήταν 64,7% (95% CI: 50,1%, 77,6%), όλες μερικές ανταποκρίσεις (PR). To ORR, συμπεριλαμβανομένης της PR με λεμφοκυττάρωση ήταν 70,6%. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1,9 μήνες. Η DOR κυμάνθηκε από 3,9 έως 24,2+ μήνες. Η διάμεση DOR δεν επετεύχθη.
Πραγματοποιήθηκε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη φάσης 3 του IMBRUVICA έναντι της οφατουμουμάμπης (PCYC-1112-CA) σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΧΛΛ. Οι ασθενείς (n=391) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε IMBRUVICA 420 mg ημερησίως μέχρι εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, είτε οφατουμουμάμπη για έως και 12 δόσεις (300/2.000 mg). Πενήντα επτά ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε οφατουμουμάμπη διασταυρώθηκαν μετά από την εξέλιξη της νόσου για να λάβουν IMBRUVICA. Η διάμεση ηλικία ήταν 67 έτη (εύρος: 30 έως 88 ετών), το 68% ήταν άρρενες και το 90% ήταν Καυκάσιοι. Όλοι οι ασθενείς είχαν αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 91 μήνες και ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος: 1 έως 13 θεραπείες). Κατά την έναρξη, το 58% των ασθενών είχε τουλάχιστον ένα όγκο ≥ 5 cm. Τριάντα δύο τοις εκατό των ασθενών είχε έλλειψη του 17p (50% των ασθενών είχαν έλλειψη του 17p/μετάλλαξη TP53), 24% είχε έλλειψη του 11q και το 47% των ασθενών είχαν μη μεταλλαγμένη IGHV.
Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) κατά την εκτίμηση της επιτροπής IRC σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL υπέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 78% στον κίνδυνο θανάτου ή εξέλιξη για τους ασθενείς στο σκέλος του IMBRUVICA. Η ανάλυση της OS επέδειξε 57% στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο θανάτου για τους ασθενείς στο σκέλος του IMBRUVICA. Τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα για τη μελέτη PCYC-1112-CA παρουσιάζονται στον Πίνακα 16.
Πίνακας 16: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στους ασθενείς με ΧΛΛ (Μελέτη PCYC-1112-CA)
| Καταληκτικό σημείο | IMBRUVICA N=195 | Οφατουμουμάμπη N=196 |
| Διάμεση PFS | Δεν έχει επιτευχθεί | 8.1 μήνες |
| HR = 0,215 (95% CI: 0,146, 0,317] | ||
| OSα | HR = 0,434 (95% CI: 0,238, 0,789]βHR = 0,387 (95% CI: 0,216, 0,695)γ | |
| ORRδ,ε (%) | 42,6 | 4,1 |
| ORR συμπεριλαμβανομένης της μερικής ανταπόκρισης μελεμφοκυττάρωσηδ (%) | 62,6 | 4,1 |
HR=αναλογία κινδύνου, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ORR=συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, OS=συνολική επιβίωση,
PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, PR=μερική ανταπόκριση
α Δεν επετεύχθη η διάμεση συνολική επιβίωση γι' αμφότερα τα σκέλη. p<0,005 για την OS.
β Οι ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε οφατουμουμάμπη περικόπησαν κατά την έναρξη του IMBRUVICA, εάν εφαρμόζονταν.
γ Ανάλυση ευαισθησίας, στην οποία οι ασθενείς που διασταυρώθηκαν από το σκέλος της οφατουμουμάμπης δεν περικόπησαν κατά την ημερομηνία της πρώτης δόσης του IMBRUVICA.
δ Σύμφωνα με την επιτροπή IRC. Απαιτούνται επαναληπτικές αξονικές τομογραφίες για να επιβεβαιωθεί η ανταπόκριση.
ε Όλες οι επιτευχθείσες μερικές ανταποκρίσεις, p<0,0001 για το ORR. Διάμεση περίοδος παρακολούθησης της μελέτης=9 μήνες
Η αποτελεσματικότητα ήταν παρόμοια σε όλες τις υπό εξέταση υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με και χωρίς έλλειψη του 17p, του προκαθορισμένου παράγοντα στρωματοποίησης (Πίνακας 17).
Πίνακας 17: Ανάλυση υποομάδας της PFS (Μελέτη PCYC-1112-CA)
| N | Αναλογία κινδύνου | 95% CI | |
| Όλοι οι συμμετέχοντες | 391 | 0,210 | (0,143, 0,308) |
| Έλλειψη του 17P | |||
| Ναι | 127 | 0,247 | (0,136, 0,450) |
| Όχι | 264 | 0,194 | (0,117, 0,323) |
| Ανθεκτική νόσος σε ανάλογο πουρίνης | |||
| Ναι | 175 | 0,178 | (0,100, 0,320) |
| Όχι | 216 | 0,242 | (0,145, 0,404) |
| Ηλικία | |||
| < 65 | 152 | 0,166 | (0,088, 0,315) |
| ≥ 65 | 239 | 0,243 | (0,149, 0,395) |
| Αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας | |||
| < 3 | 198 | 0,189 | (0,100, 0,358) |
| ≥ 3 | 193 | 0,212 | (0,130, 0,344) |
| Ογκώδης νόσος | |||
| < 5 cm | 163 | 0,237 | (0,127, 0,442) |
| ≥ 5 cm | 225 | 0,191 | (0,117, 0,311) |
| Αναλογία κινδύνου βάσει μη στρωματοποιημένης ανάλυσης | |||
Η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 12.
Εικόνα 12: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS (Πληθυσμός ΙΤΤ) στη Μελέτη PCYC-1112- CA
Τελική Ανάλυση της παρακολούθησης 65 μηνών
Με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 65 μηνών στη Μελέτη PCYC-1112-CA, στους ασθενείς στο σκέλος του IMBRUVICA παρατηρήθηκε 85% μείωση του κινδύνου θανάτου ή εξέλιξης της νόσου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Η διάμεση, αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL ήταν 44,1 μήνες [95% CI (38,47, 56,18)] στο σκέλος του IMBRUVICA και 8,1 μήνες [95% CI (7,79, 8,25)] στο σκέλος της οφατουμουμάμπης, αντίστοιχα, HR=0,15 [95% CI (0,11, 0,20)]. Η επικαιροποιημένη καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 13. Το αξιολογούμενο από τον ερευνητή ORR ήταν 87,7% στο σκέλος του IMBRUVICA έναντι 22,4% στο σκέλος της οφατουμουμάμπης. Κατά την τελική ανάλυση,
133 (67,9%) από τους 196 συμμετέχοντες που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στο σκέλος θεραπείας με οφατουμουμάμπη μετέβησαν σε θεραπεία με ibrutinib. Η διάμεση αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS2 (χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το PFS σύμβαμα μετά την πρώτη επακόλουθη αντινεοπλασματική θεραπεία) σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL ήταν 65,4 μήνες [95% CI (51,61, μη εκτιμόμενος)] στο σκέλος του IMBRUVICA και 38,5 μήνες [95% CI (19,98, 47,24)] στο σκέλος της οφατουμουμάμπης, αντίστοιχα, HR=0,54 [95% CI (0,41, 0,71)]. Η διάμεση OS ήταν 67,7 μήνες [95% CI (61,0, μη εκτιμόμενος)] στο σκέλος του IMBRUVICA.
Η επίδραση της θεραπείας του ibrutinib στη μελέτη PCYC-1112-CA ήταν σταθερή στους ασθενείς υψηλού κινδύνου με έλλειψη του 17p/μετάλλαξη TP53, έλλειψη του 11q και/ή μη μεταλλαγμένη IGHV.
Εικόνα 13: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS (ITT Πληθυσμός) στη Μελέτη PCYC-1112-CA στην Τελική Ανάλυση με Παρακολούθηση Διάρκειας 65 Μηνών
Θεραπεία συνδυασμού
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IMBRUVICA σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ, αξιολογήθηκαν επιπλέον σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή φάσης 3 μελέτης του IMBRUVICA σε συνδυασμό με BR έναντι εικονικού + BR (Μελέτη CLL3001). Οι ασθενείς (n=578) τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε IMBRUVICA 420 mg ημερησίως είτε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με BR έως εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν BR για μέγιστο χρονικό διάστημα 6 κύκλων 28-ημερών. Η μπενδαμουστίνη δόθηκε σε δόση 70 mg/m2 ενδοφλεβίως σε 30 λεπτά στον Κύκλο 1, τις Ημέρες 2 και 3, και στους
Κύκλους 2-6, τις Ημέρες 1 και 2 για συνολικά έως 6 κύκλους. Η ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση 375 mg/m2 κατά τον πρώτο κύκλο, Ημέρα 1 και 500 mg/m2 στους Κύκλους από 2 έως 6, Ημέρα 1. Ενενήντα ασθενείς τυχαιοποιημένοι στο εικονικό φάρμακο + BR διασταυρώθηκαν για να λάβουν το IMBRUVICA ακολούθως της επιβεβαίωσης εξέλιξης από την επιτροπή IRC. Η Διάμεση ηλικία ήταν 64 έτη (εύρος, 31 έως 86 έτη), 66% ήταν άρρενες, και 91% ήταν Καυκάσιοι. Όλοι οι ασθενείς είχαν αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν
6 έτη και ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος, 1 έως 11 θεραπείες). Κατά την έναρξη, το 56% των ασθενών είχαν τουλάχιστον έναν όγκο ≥ 5 cm, 26% είχαν έλλειψη 11q.
Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) αξιολογήθηκε από την Επιτροπή IRC σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη CLL3001 παρουσιάζονται στον Πίνακα 18.
Πίνακας 18: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στους ασθενείς με ΧΛΛ (Μελέτη CLL3001)
| Καταληκτικό σημείο | IMBRUVICA + BR N=289 | Εικονικό φάρμακο + BR N=289 |
| PFSα | ||
| Διάμεση (95% CI), μήνες | Δεν έχει επιτευχθεί | 13,.3 (11,3, 13,9) |
| HR = 0,203 [95% CI: 0,150, 0,276] | ||
| ORRβ% | 82,7 | 67,8 |
| OSγ | HR = 0,628 [95% CI: 0,385, 1,024] | |
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου ORR=συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, OS=συνολική επιβίωση,
PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
α Αξιολογήθηκε από την Επιτροπή IRC.
β Αξιολογήθηκε από την Επιτροπή IRC, ORR (πλήρης ανταπόκριση, πλήρης ανταπόκριση με ατελή αποκατάσταση μυελού, λεμφαδενική μερική ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση).
γ Η Διάμεση Συνολική επιβίωση δεν επιτυγχάνεται και για τα δύο σκέλη.
WM
Μονοθεραπεία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IMBRUVICA σε WM (IgM- εκκριτικό λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα) αξιολογήθηκαν σε μία ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, μονού σκέλους δοκιμή 63 ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 63 έτη (εύρος: 44 έως 86 έτη), το 76% ήταν άρρενες και το 95% Καυκάσιοι. Όλοι οι ασθενείς είχαν αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν
74 μήνες και ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος: 1 έως 11 θεραπείες). Κατά την έναρξη, η διάμεση τιμή IgM του ορού ήταν 3,5 g/dl, και 60% των ασθενών ήταν αναιμικοί (αιμοσφαιρίνη ≤ 11 g/dl ή 6,8 mmol/l).
Το IMBRUVICA χορηγήθηκε από στόματος στα 420 mg μία φορά την ημέρα μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Το κύριο καταληκτικό σημείο σε αυτή τη μελέτη ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) κατά την εκτίμηση του ερευνητή. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τα κριτήρια που υιοθετήθηκαν από την Τρίτη Διεθνή Ημερίδα WM. Οι ανταποκρίσεις στο IMBRUVICA εμφανίζονται στον Πίνακα 19.
Πίνακας 19: ORR και DOR σε ασθενείς με WM
| Σύνολο (N=63) | |
| ORR (%) | 87,3 |
| 95% CI (%) | (76,5, 94,4) |
| VGPR (%) | 14,3 |
| PR (%) | 55,6 |
| MR (%) | 17,5 |
| Διάμεση DOR μήνες (εύρος) | NR (0,03+, 18,8+) |
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, DOR=διάρκεια ανταπόκρισης, NR=δεν επετεύχθη, MR=ελάχιστη ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση, VGPR=πολύ καλή μερική ανταπόκριση, ORR=MR+PR+VGPR
Διάμεση περίοδος παρακολούθησης της μελέτης=14,8 μήνες
Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1,0 μήνας (εύρος: 0,7-13,4 μήνες).
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν επίσης από μία IRC και επέδειξαν ORR της τάξεως του 83% με ποσοστό VGPR 11% και ποσοστό PR 51%.
Θεραπεία συνδυασμού
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IMBRUVICA στη WM αξιολογήθηκαν περαιτέρω σε ασθενείς με WM, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ή είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή μελέτη φάσης 3 του IMBRUVICA σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη
(PCYC-1127-CA). Οι ασθενείς (n=150) τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν IMBRUVICA 420 mg ημερησίως ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε εβδομαδιαία βάση στη δόση των 375 mg/m2 για 4 συνεχόμενες εβδομάδες (εβδομάδες 1-4) και στη συνέχεια ακολούθησε ένας δεύτερος κύκλος εβδομαδιαίας χορήγησης ριτουξιμάμπης για
4 συνεχόμενες εβδομάδες (εβδομάδες 17-20).
Η διάμεση ηλικία ήταν 69 έτη (εύρος, 36 έως 89 έτη), το 66% ήταν άνδρες και το 79% ήταν Καυκάσιοι. Κατά την έναρξη της μελέτης, το 93% των ασθενών είχαν λειτουργική κατάσταση 0 ή 1 κατά ECOG και το 7% των ασθενών είχαν λειτουργική κατάσταση 2 κατά ECOG. Το 45% των ασθενών δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και το 55% των ασθενών είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 52,6 μήνες (πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς=6,5 μήνες και ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν=94,3 μήνες). Μεταξύ των
ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος, 1 έως 6 θεραπείες). Στην έναρξη της μελέτης, η διάμεση τιμή της IgM στον ορό ήταν 3,2 g/dL (εύρος, 0,6 έως 8,3 g/dL), το 63% των ασθενών είχαν αναιμία (αιμοσφαιρίνη ≤11 g/dL ή 6,8 mmol/L) και μεταλλάξεις MYD88 L265P ήταν παρούσες στο 77% των ασθενών, απούσες στο 13% των ασθενών ενώ το 9% των ασθενών δεν ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την κατάσταση της μετάλλαξης.
Κατά την αρχική ανάλυση, με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 26,5 μήνες, η αξιολογούμενη από την IRC αναλογία κινδύνου της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν 0,20 [95% CI (0,11, 0,38)]. Οι αναλογίες κινδύνου της PFS για τους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, τους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και τους ασθενείς με ή χωρίς μεταλλάξεις MYD88 L265P ήταν σε συμφωνία με την αναλογία κινδύνου της PFS για τον ITT πληθυσμό.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν στο 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με IMBRUVICA+ριτουξιμάμπη και στο 16% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο+rριτουξιμάμπη.
Αναζωπύρωση του όγκου με τη μορφή αύξησης της IgM εμφανίστηκε στο 8,0% των συμμετεχόντων στο σκέλος IMBRUVICA+ριτουξιμάμπη και στο 46,7% των συμμετεχόντων στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου+ριτουξιμάμπη.
Τελική Ανάλυση της παρακολούθησης των 63 μηνών
Με συνολική διάρκεια παρακολούθησης 63 μηνών, τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας, αξιολογούμενα από μία IRC κατά την τελική ανάλυση για την PCYC-1127-CA παρουσιάζονται στον Πίνακα 20 και η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 14. Οι αναλογίες κινδύνου της PFS για τους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (0,31 [95% CI (0,14, 0,69)]) και τους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν (0,22 [95% CI (0,11, 0,43)]) ήταν σε συμφωνία με την αναλογία κινδύνου της PFS για τον ITT πληθυσμό.
Πίνακας 20: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη Μελέτη PCYC-1127-CA (Τελική ανάλυση*)
| Καταληκτικό σημείο | IMBRUVICA + R N=75 | Εικονικό φάρμακο + R N=75 |
| Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσουα,β | ||
| Αριθμός συμβαμάτων (%) | 22 (29) | 50 (67) |
| Διάμεση (95% CI), μήνες | Δεν επετεύχθη | 20,3 (13,0, 27,6) |
| HR (95% CI) | 0,25 (0,15, 0,42) | |
| Τιμή-P | <0,0001 | |
| Χρόνος έως την επόμενη θεραπεία | ||
| Διάμεση (95% CI), μήνες | Δεν επετεύχθη | 18,1 (11,1, 33,1) |
| HR (95% CI) | 0,1 (0,05, 0,21) | |
| Βέλτιστη Συνολική Ανταπόκριση (%) | ||
| CR | 1,3 | 1,3 |
| VGPR | 29,3 | 4,0 |
| PR | 45,3 | 25,3 |
| MR | 16,0 | 13,3 |
| Ποσοστό ΣυνολικήςΑνταπόκρισηςγ (CR, VGPR, PR, MR) (%) | 69 (92,0) | 33 (44,0) |
| Διάμεση διάρκεια συνολικής ανταπόκρισης, μήνες (εύρος) | Δεν επετεύχθη (2,7, 58,9+) | 27,6 (1,9, 55,9+) |
| Ποσοστό Ανταπόκρισης (CR, VGPR, PR)γ,δ (%) | 57 (76,0) | 23 (30,7) |
| Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης, μήνες (εύρος) | Δεν επετεύχθη (1,9+,58,9+) | Δεν επετεύχθη (4,6, 49,7+) |
| Ποσοστό Διατήρησης της Βελτίωσης της Αιμοσφαιρίνηςγ,ε (%) | 77,3 | 42,7 |
CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CR=πλήρης ανταπόκριση, HR=αναλογία κινδύνου, MR=ελάχιστη ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση, R=Rituximab, VGPR=πολύ καλή μερική ανταπόκριση
* Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης στη μελέτη = 49,7 μήνες.
α Αξιολόγηση μέσω IRC.
β Οι εκτιμήσεις της PFS στα 4 χρόνια ήταν 70,6% [95% CI (58,1, 80,0)] στο σκέλος IMBRUVICA + R έναντι 25,3% [95% CI (15,3, 36,6)] στο σκέλος εικονικό φάρμακο + R.
γ Η σχετιζόμενη με το ποσοστό ανταπόκρισης τιμή p ήταν <0,0001.
δ Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 76% έναντι 41% για τους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς και 76% έναντι 22% για τους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν για το σκέλος IMBRUVICA + R έναντι του σκέλους εικονικό φάρμακο + R, αντίστοιχα.
ε Ορίζεται ως αύξηση ≥2 g/dL σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ανεξάρτητα από την αρχική τιμή ή αύξηση σε τιμή
>11 g/dL με βελτίωση ≥0,5 g/dL εάν η αρχική τιμή ήταν ≤11 g/dL.
Εικόνα 14: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS (ITT Πληθυσμός) στη Μελέτη PCYC-1127-CA (Τελική Ανάλυση)
Στη Μελέτη PCYC-1127-CA υπήρχε ένα ξεχωριστό σκέλος μονοθεραπείας με 31 ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία για WM στους οποίους έχει αποτύχει προηγούμενη θεραπεία που περιέχει ριτουξιμάμπη, οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με IMBRUVICA. Η διάμεση ηλικία ήταν
67 έτη (εύρος, 47 έως 90 έτη). Κατά την έναρξη της μελέτης το 81% των ασθενών είχαν λειτουργική κατάσταση 0 ή 1 κατά ECOG και το 19% είχαν λειτουργική κατάσταση 2 κατά ECOG. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 4 (εύρος, 1 έως 7 θεραπείες). Με συνολική διάρκεια παρακολούθησης 61 μηνών, το ποσοστό ανταπόκρισης που παρατηρήθηκε στο σκέλος της μονοθεραπείας στη Μελέτη PCYC-1127-CA σύμφωνα με την αξιολόγηση της IRC ήταν 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR). Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 33 μήνες (εύρος 2,4 έως 60,2+ μήνες). Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης σύμφωνα με την IRC που παρατηρήθηκε στο σκέλος της μονοθεραπείας ήταν 87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). Η διάμεση διάρκεια της συνολικής ανταπόκρισης ήταν 39 μήνες (εύρος 2,07 έως 60,2+ μήνες).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του IMBRUVICA σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικους ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό μη Hodgkin λέμφωμα από ώριμα
B κύτταρα αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη φάσης 3 με δύο μέρη (LYM3003) του IMBRUVICA σε συνδυασμό είτε με ένα σχήμα ριτουξιμάμπης, ιφωσφαμίδης, καρβοπλατίνης, ετοποσίδης και δεξαμεθαζόνης (RICE) είτε με ένα σχήμα ριτουξιμάμπης, βινκριστίνης, ιφωσφαμίδης, καρβοπλατίνης, ιδαρουβικίνης και δεξαμεθαζόνης (RVICI), ως υποκείμενη θεραπεία.
Το μέρος 1 της μελέτης (21 ασθενείς ηλικίας 3 έως 17 ετών) αξιολόγησε τη δόση που επρόκειτο να χρησιμοποιηθεί στο μέρος 2 (51 ασθενείς ηλικίας 3 έως 19 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).
Στο μέρος 2, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 ώστε να λάβουν είτε IMBRUVICA σε ημερήσια δόση 440 mg/m2 (ηλικία κάτω των 12 ετών) ή 329 mg/m2 (ηλικία 12 ετών και άνω) μαζί με την υποκείμενη θεραπεία είτε την υποκείμενη θεραπεία μόνη της, μέχρι την ολοκλήρωση 3 κύκλων θεραπείας, τη μεταμόσχευση, την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Το κύριο καταληκτικό σημείο, αυτό της ανωτερότητας ως προς την επιβίωση ελεύθερη συμβαμάτων
(EFS) δεν εκπληρώθηκε, υποδεικνύοντας ότι δεν υπάρχει πρόσθετο όφελος από την προσθήκη του ibrutinib στο RICE ή το RVICI (βλ. παράγραφο 4.2).
Απορρόφηση
Το ibrutinib απορροφάται ταχέως μετά από στόματος χορήγηση με διάμεσο Tmax 1 έως 2 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε κατάσταση νηστείας (n=8) ήταν 2,9% (90% CI =2,1 – 3,9) και διπλασιάστηκε όταν συνδυάστηκε με γεύμα. Η φαρμακοκινητική του ibrutinib δεν διαφέρει σημαντικά στους ασθενείς με διαφορετικές κακοήθειες B-κυττάρων. Η έκθεση σε ibrutinib αυξάνει με δόσεις έως 840 mg. Η σταθερή κατάσταση της AUC, η οποία παρατηρήθηκε στους ασθενείς στα
560 mg είναι (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση) 953 ± 705 ng h/ml. Η χορήγηση του ibrutinib σε κατάσταση νηστείας οδήγησε σε περίπου 60% έκθεση (AUClast) συγκριτικά με είτε 30 λεπτά πριν από, 30 λεπτά μετά από (κατάσταση μη νηστείας) ή 2 ώρες μετά από πλούσιο σε λιπαρά πρωινό.
Το ibrutinib έχει διαλυτότητα εξαρτώμενη από το pH, με μικρότερη διαλυτότητα σε υψηλότερο pH. Σε υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας στα οποία χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 560 mg ibrutinib μετά τη λήψη ομεπραζόλης 40 mg μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες, συγκριτικά με χορήγηση μόνο ibrutinib, οι μέσοι γεωμετρικοί τίτλοι (90% CI) ήταν 83% (68-102%), 92% (78-110%), και 38% (26-53%) για τις AUC0-24, AUClast, και Cmax, αντίστοιχα.
Κατανομή
Η αναστρέψιμη δέσμευση του ibrutinib στην πρωτεΐνη του ανθρώπινου πλάσματος in vitro ήταν 97,3% χωρίς να εξαρτάται από τη συγκέντρωση στο εύρος των 50 έως 1.000 ng/ml. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vd, ss/F) ήταν περίπου 10.000 l.
Βιομετασχηματισμός
Το ibrutinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 για να παράξει διϋδροδιολικό μεταβολίτη με ανασταλτική δραστηριότητα έναντι του BTK περίπου 15 φορές κάτω από αυτή του ibrutinib. Η εμπλοκή του CYP2D6 στον μεταβολισμό του ibrutinib φαίνεται να είναι ελάχιστη.
Επομένως, δεν απαιτούνται προφυλάξεις στους ασθενείς με διαφορετικούς γονότυπους CYP2D6. Αποβολή
Η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) είναι περίπου 1.000 l/ώρα. Η ημίσεια ζωή του ibrutinib είναι 4 έως
13 ώρες.
Μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένου [14C]-ibrutinib σε υγιή άτομα, περίπου το 90% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε εντός 168 ωρών, με την πλειονότητα (80%) να απεκκρίνεται στα κόπρανα και < 10% να απεκκρίνεται στα ούρα. Το αμετάβλητο ibrutinib αντιστοιχούσε στο 1% περίπου του ραδιοσημασμένου απεκκριθέντος προϊόντος στα κόπρανα και καθόλου στα ούρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η φαρμακοκινητική πληθυσμού υπέδειξε ότι η ηλικία δεν επηρεάζει σημαντικά την κάθαρση του ibrutinib από την κυκλοφορία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα δείχνουν ότι γενικά η έκθεση στο ibrutinib σε παιδιά με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό μη Hodgkin λέμφωμα από ώριμα B κύτταρα, ηλικίας 12 ετών και άνω, τα οποία έλαβαν ημερήσια δόση 329 mg/m2, και ηλικίας 3 ετών έως κάτω από 12 ετών, τα οποία έλαβαν ημερήσια δόση 440 mg/m2, ήταν γενικά εντός του εύρους των τιμών έκθεσης που παρατηρήθηκαν σε ενήλικους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ημερήσια δόση 560 mg.
Φύλο
Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπέδειξαν ότι το φύλο δεν επηρεάζει σημαντικά την κάθαρση του ibrutinib από την κυκλοφορία.
Φυλή
Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση της δυνητικής επίδρασης της φυλής στη φαρμακοκινητική του ibrutinib.
Σωματικό βάρος
Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπέδειξαν ότι το σωματικό βάρος (εύρος: 41-146 kg, μέσος όρος [SD]: 83 [19 kg]) είχε αμελητέα επίδραση στην κάθαρση του ibrutinib.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το ibrutinib είχε ελάχιστη νεφρική κάθαρση. Η απέκκριση των μεταβολιτών στα ούρα είναι < 10% της δόσης. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι σήμερα ειδικές μελέτες σε άτομα με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 4.2).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Το ibrutinib μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Μια δοκιμή για την έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας πραγματοποιήθηκε σε άτομα χωρίς καρκίνο όπου χορηγήθηκε εφάπαξ δόση 140 mg φαρμακευτικού προϊόντος σε συνθήκες νηστείας. Η επίδραση της διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ατόμων, αλλά κατά μέσο όρο μια αύξηση 2,7, 8,2 και 9,8 φορές στην έκθεση με ibrutinib (AUClast) παρατηρήθηκε στα άτομα με ήπια (n=6: Child-Pugh class A), μέτρια (n=10: Child-Pugh class Β) και σοβαρή (n=8: Child-Pugh class C) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αντίστοιχα. Το ελεύθερο κλάσμα του ibrutinib αυξήθηκε, επίσης, με τον βαθμό της δυσλειτουργίας, με 3,0, 3,8 και 4,8% στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αντίστοιχα, συγκριτικά με το 3,3% στο πλάσμα από τα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου αυτής της μελέτης. Η αντίστοιχη αύξηση στην έκθεση του μη δεσμευμένου ibrutinib (AUCunbound, last) εκτιμάται ότι θα είναι 4,1-, 9,8- και 13-φορές στα άτομα με μέτρια, ήπια και σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αντίστοιχα (βλέπε παράγραφο 4.2).
Συγχορήγηση με υποστρώματα/αναστολείς μεταφοράς
In vitro μελέτες υπέδειξαν ότι το ibrutinib δεν είναι υπόστρωμα των P-gp, ούτε άλλων μεγάλων μεταφορέων, εκτός του OCT2. Ο μεταβολίτης της διυδροδιόλης και άλλοι μεταβολίτες είναι υποστρώματα της P-gp. Το ibrutinib είναι ένας in vitro αναστολέας της P-gp και της BCRP (βλέπε παράγραφο 4.5).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - IMBRUVICA 280MG/
Πυρήνας δισκίου Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο
Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Μονοϋδρική λακτόζη
Στεατικό μαγνήσιο Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Ποβιδόνη
Λαουρυλοθειικό νάτριο (E487)
Λεπτό υμένιο
IMBRUVICA 140 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και IMBRUVICA 420 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυαιθυλενογλυκόλη Πολυβινυλαλκοόλη Τάλκης
Διοξείδιο τιτανίου (Ε171)
Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (Ε172) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)
IMBRUVICA 280 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυαιθυλενογλυκόλη Πολυβινυλαλκοόλη
Τάλκης
Διοξείδιο τιτανίου (Ε171)
Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (Ε172) Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε172)
IMBRUVICA 560 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυαιθυλενογλυκόλη Πολυβινυλαλκοόλη Τάλκης
Διοξείδιο τιτανίου (Ε171)
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε172) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
Δύο κυψέλες από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) με επίστρωση μεμβράνης πολυχλωρο-τριφθοροαιθυλενίου (PCTFE)/αλουμινίου με 7 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία η κάθε μία σε μία χάρτινη αναδιπλούμενη θήκη. Κάθε κουτί περιέχει 2 αναδιπλούμενες θήκες (28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία).
Δύο κυψέλες από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) με επίστρωση μεμβράνης πολυχλωρο-τριφθοροαιθυλενίου (PCTFE)/αλουμινίου με 5 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία η κάθε μία σε μία χάρτινη αναδιπλούμενη θήκη. Κάθε κουτί περιέχει 3 αναδιπλούμενες θήκες (30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.