INEPITANT® CAPS 80MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - INEPITANT 80MG/CAP
Πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με ισχυρά και μέτρια εμετογόνο αντικαρκινική χημειοθεραπεία σε ενήλικες και εφήβους από την ηλικία των 12ετών.
Το Inepitant 125mg/80mg χορηγείται ως μέρος θεραπείας συνδυασμού (βλ. παράγραφο4.2).
Δοσολογία
Ενήλικες
Το Inepitant χορηγείται για 3ημέρες ως μέρος ενός σχήματος που περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές και έναν ανταγωνιστή 5-HT3.
Η συνιστώμενη δόση είναι 125mg από του στόματος μία φορά την ημέρα, μία ώρα πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας την Ημέρα1 και 80mg από του στόματος μία φορά την ημέρα τις Ημέρες2 και3, το πρωί.
Για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που συσχετίζονται με εμετογόνο αντικαρκινική χημειοθεραπεία σε ενήλικες συνιστώνται τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα:
Δοσολογικό σχήμα για ισχυρά εμετογόνο χημειοθεραπεία
| Ημέρα1 | Ημέρα2 | Ημέρα3 | Ημέρα4 | |
| Inepitant | 125mg από στόματος | 80mg από στόματος | 80mg από στόματος | όχι |
| Δεξαμεθαζόνη | 12mg από στόματος | 8mg από στόματος | 8mg από στόματος | 8mg από στόματος |
| Ανταγωνιστές 5-ΗΤ3 | Καθιερωμένη δόση ανταγωνιστών 5-ΗΤ3. Βλ. τις πληρο¬φο-ρί¬ες προϊόντος του επιλεγμένου αντα¬γωνιστή 5-ΗΤ3 για πληρο¬φο-ρί¬ες σχε¬τι¬κά με την κατάλ¬ληλη δοσο¬λογία | όχι | όχι | όχι |
Η δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται 30λεπτά πριν από τη χορήγηση της χημειοθεραπείας την Ημέρα1 και το πρωί τις Ημέρες2 έως 4. Η δόση της δεξαμεθαζόνης λαμβάνει υπόψη τις αλληλεπιδράσεις της δραστικής ουσίας.
Δοσολογικό σχήμα για μετρίως εμετογόνο χημειοθεραπεία
| Ημέρα1 | Ημέρα2 | Ημέρα3 | |
| Inepitant | 125mg από στόματος | 80mg από στόματος | 80mg από στόματος |
| Δεξαμεθαζόνη | 12mg από στόματος | όχι | όχι |
| Ανταγωνιστές 5-ΗΤ3 | Καθιερωμένη δόση ανταγωνιστών 5-ΗΤ3. Βλ. τις πληρο¬φο-ρί¬ες προϊόντος του επιλεγμένου αντα¬γωνιστή 5-ΗΤ3 για πληρο¬φο-ρί¬ες σχε¬τι¬κά με την κατάλ¬ληλη δοσο¬λογία | όχι | όχι |
Η δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται 30λεπτά πριν από τη χορήγηση της χημειοθεραπείας την Ημέρα1. Η δόση της δεξαμεθαζόνης λαμβάνει υπόψη τις αλληλεπιδράσεις της δραστικής ουσίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έφηβοι (ηλικίας 12 έως17ετών)
Το Inepitant χορηγείται για 3ημέρες ως μέρος ενός σχήματος που περιλαμβάνει έναν ανταγωνιστή 5-HT3. Η συνιστώμενη δόση των καψακίων Inepitant είναι 125mg από του στόματος την Ημέρα1 και 80mg από του στόματος τις Ημέρες2 και3. Το Inepitant χορηγείται από του στόματος 1ώρα πριν από τη χημειοθεραπεία τις Ημέρες1, 2 και 3. Εάν δεν χορηγηθεί χημειοθεραπεία τις Ημέρες2 και3, το Inepitant θα πρέπει να χορηγηθεί το πρωί. Βλέπε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του επιλεγμένου ανταγωνιστή 5-ΗΤ3 για πληροφορίες σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία. Εάν συγχορηγηθεί με το Inepitant ένα κορτικοστεροειδές, όπως η δεξαμεθαζόνη, το κορτικοστεροειδές θα πρέπει να χορηγείται στο 50% της συνήθους δόσης (βλ. παραγράφους4.5 και5.1).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των καψακίων 80mg και 125mg δεν έχουν καταδειχθεί σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12ετών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Γενικά
Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με άλλα κορτικοστεροειδή και ανταγωνιστές 5-HT3 είναι περιορισμένα. Για επιπλέον πληροφορίες σχετικά με την συγχορήγηση με κορτικοστεροειδή, βλ. παράγραφο4.5. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων ανταγωνιστών 5-ΗΤ3.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥65ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο5.2).
Φύλο
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο (βλ. παράγραφο5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή για ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία.
Η απρεπιτάντη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους4.4 και5.2).
Τρόπος χορήγησης
Για από στόματος χρήση.
Το σκληρό καψάκιο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο.
Το Inepitant μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο6.1.
Συγχορήγηση με πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη ή σισαπρίδη (βλ. παράγραφο4.5).
Ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Το Inepitant θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο5.2).
Αλληλεπιδράσεις με το CYP3A4
Το Inepitant θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα από του στόματος χορηγούμενες δραστικές ουσίες που μεταβολίζονται κατά κύριο λόγο μέσω του CYP3A4 και έχουν στενό θεραπευτικό εύρος, όπως η κυκλοσπορίνη, το τακρόλιμους, το σιρόλιμους, το εβερόλιμους, η αλφαιντανύλη, τα αλκαλοειδή παράγωγα της ερυσιβώδους όλυρας, η φαιντανύλη και η κινιδίνη (βλ. παράγραφο4.5). Επιπλέον, η ταυτόχρονη χορήγηση με ιρινοτεκάνη θα πρέπει να προσεγγίζεται με ιδιαίτερη προσοχή, επειδή ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα.
Συγχορήγηση με βαρφαρίνη (ένα υπόστρωμα του CYP2C9)
Σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, το διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Inepitant και για 14ημέρες μετά από κάθε 3ήμερη αγωγή με Inepitant (βλ. παράγραφο4.5).
Συγχορήγηση με ορμονικά αντισυλληπτικά
Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να είναι μειωμένη κατά τη διάρκεια της χορήγησης του Inepitant και για 28ημέρες μετά από αυτήν. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Inepitant και για 2μήνες μετά την τελευταία δόση του Inepitant θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές, μη ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης (βλ. παράγραφο4.5).
Έκδοχα
Τα καψάκια Inepitant περιέχουν σακχαρόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης–γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Τα καψάκια Inepitant περιέχουν νάτριο. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1mmol (23mg) νατρίου ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Η απρεπιτάντη (125mg/80mg) είναι ένα υπόστρωμα, μέτριος αναστολέας και επαγωγέας του CYP3A4. Η απρεπιτάντη είναι επίσης επαγωγέας του CYP2C9. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Inepitant, το CYP3A4 αναστέλλεται. Μετά τη θεραπεία, το Inepitant προκαλεί ήπια παροδική επαγωγή του CYP2C9, του CYP3A4 και της γλυκουρονιδίωσης. Η απρεπιτάντη δεν φαίνεται να αλληλεπιδρά με τον μεταφορέα της P-γλυκοπρωτεΐνης, όπως υποδεικνύεται από την έλλειψη αλληλεπίδρασης της απρεπιτάντης με τη διγοξίνη.
Επίδραση της απρεπιτάντης στη φαρμακοκινητική άλλων δραστικών ουσιών
Αναστολή του CYP3A4
Ως μέτριος αναστολέας του CYP3A4, η απρεπιτάντη (125mg/80mg) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα συγχορηγούμενων δραστικών ουσιών, που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4. Η συνολική έκθεση των από του στόματος χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 μπορεί να αυξηθεί έως 3φορές περίπου κατά τη διάρκεια της 3ήμερης θεραπείας με το Inepitant. Η επίδραση της απρεπιτάντης στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των χορηγούμενων ενδοφλεβίως υποστρωμάτων του CYP3A4 αναμένεται να είναι μικρότερη. Το Inepitant δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη ή σισαπρίδη (βλ. παράγραφο4.3). Η αναστολή του CYP3A4 από την απρεπιτάντη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των δραστικών ουσιών στο πλάσμα, επιφέροντας δυνητικά σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις. Συνιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση του Inepitant και από του στόματος χορηγούμενων δραστικών ουσιών που μεταβολίζονται κατά κύριο λόγο μέσω του CYP3A4 και έχουν στενό θεραπευτικό εύρος, όπως η κυκλοσπορίνη, το τακρόλιμους, το σιρόλιμους, το εβερόλιμους, η αλφαιντανύλη, η διεργοταμίνη, η εργοταμίνη, η φαιντανύλη και η κινιδίνη (βλ. παράγραφο4.4).
Κορτικοστεροειδή
Δεξαμεθαζόνη: Η συνήθης δόση από του στόματος δεξαμεθαζόνης θα πρέπει να μειωθεί κατά 50% περίπου, όταν συγχορηγείται με δοσολογικό σχήμα Inepitant 125mg/80mg. Η δόση δεξαμεθαζόνης στις κλινικές δοκιμές της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από χημειοθεραπεία επιλέχθηκε λαμβάνοντας υπόψη τις αλληλεπιδράσεις της δραστικής ουσίας (βλ. παράγραφο4.2). Η απρεπιτάντη, όταν χορηγήθηκε ως δοσολογικό σχήμα των 125mg με δεξαμεθαζόνη συγχορηγούμενη από του στόματος σε δόση 20mg την Ημέρα1, και η απρεπιτάντη, όταν χορηγήθηκε σε δόση 80mg/ημέρα με δεξαμεθαζόνη συγχορηγούμενη από του στόματος σε δόση 8mg τις Ημέρες2 έως5, αύξησαν την AUC της δεξαμεθαζόνης, ενός υποστρώματος του CYP3A4, κατά 2,2φορές κατά τις Ημέρες1 και 5.
Μεθυλπρεδνιζολόνη: Η συνήθης ενδοφλεβίως χορηγούμενη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης θα πρέπει να μειωθεί κατά25% περίπου και η συνήθης από του στόματος δόση μεθυλπρεδνιζολόνης θα πρέπει να μειωθεί κατά50% περίπου, όταν συγχορηγούνται με δοσολογικό σχήμα Inepitant 125mg/80mg. Η απρεπιτάντη, όταν χορηγήθηκε ως δοσολογικό σχήμα των 125mg την Ημέρα1 και 80mg/ημέρα τις Ημέρες2 και3, αύξησε την AUC της μεθυλπρεδνιζολόνης, ενός υποστρώματος του CYP3A4, κατά 1,3φορές την Ημέρα1 και κατά 2,5φορές την Ημέρα3, όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα μεθυλπρεδνιζολόνη ενδοφλεβίως σε δόση 125mg την Ημέρα1 και από του στόματος σε δόση 40mg τις Ημέρες2 και3.
Κατά τη διάρκεια συνεχούς θεραπείας με μεθυλπρεδνιζολόνη, η AUC της μεθυλπρεδνιζολόνης ενδέχεται να μειωθεί αργότερα εντός 2εβδομάδων μετά την έναρξη της δόσης απρεπιτάντης, λόγω της επαγωγικής επίδρασης της απρεπιτάντης στο CYP3A4. Η δράση αυτή μπορεί να αναμένεται να είναι πιο έκδηλη για την από του στόματος χορηγούμενη μεθυλπρεδνιζολόνη.
Χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Σε μελέτες φαρμακοκινητικής, η απρεπιτάντη, όταν χορηγήθηκε ως δοσολογικό σχήμα των 125mg την Ημέρα1 και 80mg/ημέρα τις Ημέρες2 και3, δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ντοσεταξέλης που χορηγήθηκε ενδοφλέβια την Ημέρα1 ή της βινορελβίνης που χορηγήθηκε ενδοφλέβια την Ημέρα1 ή την Ημέρα8. Επειδή η επίδραση της απρεπιτάντης στη φαρμακοκινητική των από του στόματος χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 είναι μεγαλύτερη από την επίδραση της απρεπιτάντης στη φαρμακοκινητική των ενδοφλεβίως χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια αλληλεπίδραση με από του στόματος χορηγούμενα χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κατά κύριο λόγο ή εν μέρει από το CYP3A4 (π.χ. ετοποσίδη, βινορελβίνη). Συνιστάται προσοχή και ενδέχεται να απαιτείται πρόσθετη παρακολούθηση σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κατά κύριο λόγο ή εν μέρει από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο4.4). Συμβάματα νευροτοξικότητας μετά την κυκλοφορία, μια πιθανή ανεπιθύμητη αντίδραση της ιφωσφαμίδης, έχουν αναφερθεί μετά από συγχορήγηση απρεπιτάντης και ιφωσφαμίδης.
Ανοσοκατασταλτικά
Κατά τη διάρκεια του 3ήμερου θεραπευτικού σχήματος ΝΕΧ, αναμένεται παροδική μέτρια αύξηση ακολουθούμενη από ήπια μείωση της έκθεσης σε ανοσοκατασταλτικά που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, εβερόλιμους και σιρόλιμους). Λόγω της μικρής διάρκειας του 3ήμερου θεραπευτικού σχήματος και των χρονοεξαρτώμενων περιορισμένων αλλαγών στην έκθεση, δεν συνιστάται μείωση της δόσης των ανοσοκατασταλτικών κατά τις 3ημέρες συγχορήγησης με το Inepitant.
Μιδαζολάμη
Οι δυνητικές επιδράσεις των αυξημένων συγκεντρώσεων της μιδαζολάμης ή άλλων βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (αλπραζολάμη, τριαζολάμη) στο πλάσμα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν, όταν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα συγχορηγούνται με το Inepitant (125mg/80mg).
Η απρεπιτάντη αύξησε την AUC της μιδαζολάμης, ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A4, κατά 2,3φορές την Ημέρα1 και κατά 3,3φορές την Ημέρα5, όταν μία εφάπαξ δόση 2mg μιδαζολάμης συγχορηγήθηκε από του στόματος τις Ημέρες1 και 5 ενός δοσολογικού σχήματος 125mg απρεπιτάντης την Ημέρα1 και 80mg/ημέρα τις Ημέρες2 έως5.
Σε μια άλλη μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση μιδαζολάμης, η απρεπιτάντη χορηγήθηκε σε δόση 125mg την Ημέρα1 και 80mg/ημέρα τις Ημέρες2 και 3, και 2mg μιδαζολάμης χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως πριν από τη χορήγηση του 3ήμερου δοσολογικού σχήματος απρεπιτάντης και τις Ημέρες4, 8 και15. Η απρεπιτάντη αύξησε την AUC της μιδαζολάμης κατά 25% την Ημέρα4 και μείωσε την AUC της μιδαζολάμης κατά 19% την Ημέρα8 και κατά 4% την Ημέρα15. Αυτές οι επιδράσεις δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.
Σε μια τρίτη μελέτη με ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση μιδαζολάμης, η απρεπιτάντη χορηγήθηκε σε δόση 125mg την Ημέρα1 και 80mg/ημέρα τις Ημέρες2 και 3 μαζί με ονδανσετρόνη 32mg την Ημέρα1, δεξαμεθαζόνη 12mg την Ημέρα1 και 8mg τις Ημέρες2-4. Αυτός ο συνδυασμός (δηλ. απρεπιτάντη, ονδανσετρόνη, και δεξαμεθαζόνη) μείωσε την AUC της από του στόματος μιδαζολάμης κατά 16% την Ημέρα6, κατά 9% την Ημέρα8, κατά 7% την Ημέρα15 και κατά 17% την Ημέρα22. Αυτές οι επιδράσεις δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.
Μια επιπλέον μελέτη ολοκληρώθηκε με ενδοφλέβια χορήγηση μιδαζολάμης και απρεπιτάντης. Χορηγήθηκαν 2mg μιδαζολάμης ενδοφλεβίως 1ώρα μετά την από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης απρεπιτάντης 125mg. Η AUC της μιδαζολάμης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 1,5φορές. Αυτή η επίδραση δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.
Επαγωγή
Ως ήπιος επαγωγέας του CYP2C9, του CYP3A4 και της γλυκουρονιδίωσης, η απρεπιτάντη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των υποστρωμάτων που αποβάλλονται μέσω αυτών των οδών εντός δύο εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η επίδραση μπορεί να γίνει εμφανής, μόνο μετά το πέρας της 3ήμερης θεραπείας με το Inepitant. Για τα υποστρώματα των CYP2C9 και CYP3A4, η επαγωγή είναι παροδική με μέγιστη επίδραση που επιτυγχάνεται 3–5ημέρες μετά το πέρας της 3ήμερης θεραπείας με το Inepitant. Η επίδραση διατηρείται για μερικές ημέρες, κατόπιν μειώνεται αργά και είναι κλινικά ασήμαντη δύο εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας με το Inepitant. Με χορήγηση 80mg απρεπιτάντης από του στόματος για 7ημέρες παρατηρήθηκε επίσης ήπια επαγωγή της γλυκουρονιδίωσης. Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με τις επιδράσεις στα CYP2C8 και CYP2C19. Συνιστάται προσοχή, εάν χορηγηθούν κατά την περίοδο αυτή βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη, τολβουταμίδη, φαινυτοΐνη ή άλλες δραστικές ουσίες που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται μέσω του CYP2C9.
Βαρφαρίνη
Σε ασθενείς σε χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Inepitant και για 2εβδομάδες μετά από κάθε 3ήμερο κύκλο θεραπείας με το Inepitant για τη ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο4.4). Όταν χορηγήθηκε εφάπαξ δόση 125mg απρεπιτάντης την Ημέρα1 και 80mg/ημέρα τις Ημέρες2 και3 σε υγιείς συμμετέχοντες που ήταν σταθεροποιημένοι σε χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, δεν υπήρξε επίδραση της απρεπιτάντης στην AUC πλάσματος της R(+) ή S(-) βαρφαρίνης που προσδιορίστηκε την Ημέρα3. Ωστόσο, υπήρξε μείωση της ελάχιστης συγκέντρωσης της S(-) βαρφαρίνης (υποστρώματος του CYP2C9) κατά 34% συνοδευόμενη με μείωση του INR κατά 14% 5ημέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με απρεπιτάντη.
Τολβουταμίδη
Η απρεπιτάντη, όταν χορηγήθηκε σε δόση 125mg την Ημέρα1 και 80mg/ημέρα τις Ημέρες2 και3, μείωσε την AUC της τολβουταμίδης (ενός υποστρώματος του CYP2C9) κατά 23% την Ημέρα4, 28% την Ημέρα8, και 15% την Ημέρα15, όταν χορηγήθηκε εφάπαξ δόση τολβουταμίδης 500mg από του στόματος πριν από τη χορήγηση του 3ήμερου σχήματος απρεπιτάντης και τις Ημέρες4, 8 και15.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να είναι μειωμένη κατά τη διάρκεια της χορήγησης του Inepitant και για 28ημέρες μετά από αυτήν. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Inepitant και για 2μήνες μετά την τελευταία δόση του Inepitant θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές, μη ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης.
Σε μια κλινική μελέτη, εφάπαξ δόσεις ενός από του στόματος αντισυλληπτικού που περιέχει αιθυνυλοιστραδιόλη και νορεθινδρόνη χορηγήθηκαν τις Ημέρες1 έως21 με απρεπιτάντη, χορηγούμενη ως σχήμα 125mg την Ημέρα8 και 80 mg/ημέρα τις Ημέρες9 και10 με ονδανσετρόνη 32mg ενδοφλεβίως την Ημέρα8 και δεξαμεθαζόνη από του στόματος χορηγούμενη σε δόση 12mg την Ημέρα8 και 8 mg/ημέρα τις Ημέρες9, 10 και 11. Στη μελέτη αυτή, κατά τη διάρκεια των Ημερών9 έως21 παρουσιάστηκε μείωση έως 64% των κατώτερων συγκεντρώσεων αιθυνυλοιστραδιόλης και μείωση έως 60% των κατώτερων συγκεντρώσεων νορεθινδρόνης.
Ανταγωνιστές 5-ΗΤ3
Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η απρεπιτάντη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης, της γρανισετρόνης και της υδροντολασετρόνης (του ενεργού μεταβολίτη της ντολασετρόνης).
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης
Η ταυτόχρονη χορήγηση του Inepitant με δραστικές ουσίες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και αναστολείς της πρωτεάσης) θα πρέπει να προσεγγίζεται με προσοχή, καθώς ο συνδυασμός αναμένεται να οδηγήσει σε κατά αρκετές φορές αυξημένη συγκέντρωση της απρεπιτάντης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο4.4).
Η ταυτόχρονη χορήγηση του Inepitant με δραστικές ουσίες που επάγουν ισχυρά τη δραστηριότητα του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς ο συνδυασμός οδηγεί σε μειώσεις των συγκεντρώσεων της απρεπιτάντης στο πλάσμα, που ενδέχεται να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα του Inepitant.
Η ταυτόχρονη χορήγηση του Inepitant με φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν υπερικό (Hypericum perforatum) δεν συνιστάται.
Κετοκοναζόλη
Όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 125mg απρεπιτάντης την Ημέρα5 ενός 10ήμερου δοσολογικού σχήματος 400mg/ημέρα κετοκοναζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, η AUC της απρεπιτάντης αυξήθηκε κατά 5φορές περίπου και ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε κατά 3φορές περίπου.
Ριφαμπικίνη
Όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 375mg απρεπιτάντης την Ημέρα9 ενός 14ήμερου δοσολογικού σχήματος 600mg/ημέρα ριφαμπικίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4, η AUC της απρεπιτάντης μειώθηκε κατά 91% και ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε κατά 68%.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να είναι μειωμένη κατά τη διάρκεια της χορήγησης του Inepitant και για 28ημέρες μετά από αυτήν. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Inepitant και για 2μήνες μετά την τελευταία δόση του Inepitant θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικές, μη ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης (βλ. παραγράφους4.4 και4.5).
Κύηση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από εκτεθείσες σε απρεπιτάντη εγκυμοσύνες. Το δυναμικό της απρεπιτάντης για αναπαραγωγική τοξικότητα δεν έχει χαρακτηρισθεί πλήρως, καθώς στις μελέτες σε ζώα δεν μπόρεσαν να επιτευχθούν επίπεδα έκθεσης υψηλότερα της θεραπευτικής έκθεσης στον άνθρωπο με τη δόση των 125mg/80mg. Αυτές οι μελέτες δεν επέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις αναφορικά με την κύηση, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο5.3). Οι πιθανές επιδράσεις των μεταβολών της ρύθμισης της νευροκινίνης στην αναπαραγωγή δεν είναι γνωστές. Το Inepitant δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση, εκτός αν αυτό είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Η απρεπιτάντη απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων επίμυων. Δεν είναι γνωστό εάν η απρεπιτάντη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνεπώς, η γαλουχία αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Inepitant.
Γονιμότητα
Το δυναμικό επιδράσεων της απρεπιτάντης στη γονιμότητα δεν έχει χαρακτηρισθεί πλήρως, καθώς επίπεδα έκθεσης υψηλότερα της θεραπευτικής έκθεσης στον άνθρωπο δεν μπορούσαν να μπόρεσαν να επιτευχθούν στις μελέτες σε ζώα. Αυτές οι μελέτες γονιμότητας δεν υπέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις αναφορικά με την επίδοση ζευγαρώματος, τη γονιμότητα, την εμβρυϊκή ανάπτυξη ή τον αριθμό των σπερματοζωαρίων και την κινητικότητα του σπέρματος (βλ. παράγραφο5.3).
Το Inepitant ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης, ποδηλασίας και χειρισμού μηχανημάτων. Μετά τη χορήγηση του Inepitant ενδέχεται να παρουσιαστούν ζάλη και κόπωση(βλ. παράγραφο4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το προφίλ ασφάλειας της απρεπιτάντης αξιολογήθηκε σε περίπου 6.500ενήλικες σε περισσότερες από 50μελέτες και σε 184παιδιά και εφήβους σε 2βασικές παιδιατρικές κλινικές δοκιμές.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με υψηλότερη επίπτωση σε ενήλικες που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα απρεπιτάντης από ό,τι με την καθιερωμένη θεραπεία σε ασθενείς που λάμβαναν ισχυρά εμετογόνο χημειοθεραπεία (ΙΕΧ) ήταν: λόξυγγας (4,6% έναντι 2,9%), αυξημένη αμινομεταφοράση της αλανίνης (ALT) (2,8% έναντι 1,1%), δυσπεψία (2,6% έναντι 2,0%), δυσκοιλιότητα (2,4% έναντι 2,0%), κεφαλαλγία (2,0% έναντι 1,8%) και μειωμένη όρεξη (2,0% έναντι 0,5%). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε με μεγαλύτερη επίπτωση σε ασθενείς που έλαβαν δοσολογικό σχήμα απρεπιτάντης από ό,τι με την καθιερωμένη θεραπεία σε ασθενείς που λάμβαναν μέτρια εμετογόνο χημειοθεραπεία (ΜΕΧ) ήταν κόπωση (1,4% έναντι 0,9%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη επίπτωση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα απρεπιτάντης από ό,τι με το δοσολογικό σχήμα ελέγχου, ενώ λάμβαναν εμετογόνο αντικαρκινική χημειοθεραπεία ήταν λόξυγγας (3,3% έναντι 0,0%) και ερυθρίαση (1,1% έναντι 0,0%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών με ΙΕΧ και ΜΕΧ με μεγαλύτερη επίπτωση με την απρεπιτάντη από ό,τι με την καθιερωμένη θεραπεία σε ενήλικες ή σε παιδιατρικούς ασθενείς ή σε χρήση μετά την κυκλοφορία. Οι κατηγορίες συχνότητας που δίνονται στον πίνακα βασίζονται στις μελέτες σε ενήλικες. Οι συχνότητες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικές μελέτες ήταν παρόμοιες ή χαμηλότερες, εκτός αν παρουσιάζονται στον πίνακα. Ορισμένες λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) στον πληθυσμό των ενηλίκων, δεν παρατηρήθηκαν στις παιδιατρικές μελέτες.
Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10 ), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | καντιντίαση, σταφυλοκοκκική λοίμωξη | σπάνιες |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία | όχι συχνές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών αντιδράσεων | μη γνωστές |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | μειωμένη όρεξη | συχνές |
| πολυδιψία | σπάνιες | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | άγχος | όχι συχνές |
| αποπροσανατολισμός, ευφορική διάθεση | σπάνιες | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | κεφαλαλγία | συχνές |
| ζάλη, υπνηλία | όχι συχνές | |
| νοητική διαταραχή, λήθαργος, δυσγευσία | σπάνιες | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | επιπεφυκίτιδα | σπάνιες |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | εμβοές | σπάνιες |
| Καρδιακές διαταραχές | αίσθημα παλμών | όχι συχνές |
| βραδυκαρδία, καρδιαγγειακή διαταραχή | σπάνιες | |
| Αγγειακές διαταραχές | έξαψη/ερυθρίαση | όχι συχνές |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | λόξυγγας | συχνές |
| στοματοφαρυγγικό άλγος, πταρμός, βήχας, οπισθορρινική έκκριση, ερεθισμός του φάρυγγα | σπάνιες | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | δυσκοιλιότητα, δυσπεψία | συχνές |
| ερυγή, ναυτία†, έμετος†, νόσος γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, κοιλιακό άλγος, ξηροστομία, μετεωρισμός | όχι συχνές | |
| διάτρηση δωδεκαδακτυλικού έλκους, στοματίτιδα, κοιλιακή διάταση, σκληρά κόπρανα, ουδετεροπενική κολίτιδα | σπάνιες | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | εξάνθημα, ακμή | όχι συχνές |
| αντίδραση φωτοευαισθησίας, υπερίδρωση, σμηγματόρροια, δερματική βλάβη, κνησμώδες εξάνθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση | σπάνιες | |
| κνησμός, κνίδωση | μη γνωστές | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | μυϊκή αδυναμία, μυϊκοί σπασμοί | σπάνιες |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | δυσουρία | όχι συχνές |
| πολλακισουρία | σπάνιες | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | κόπωση | συχνές |
| εξασθένιση, κακουχία | όχι συχνές | |
| οίδημα, θωρακική δυσφορία, διαταραχή της βάδισης | σπάνιες | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | αυξημένη ALT | συχνές |
| αυξημένη AST, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος | όχι συχνές | |
| θετική εξέταση ερυθροκυττάρων στα ούρα, μειωμένο νάτριο αίματος, μειωμένο σωματικό βάρος, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων, παρουσία γλυκόζης στα ούρα, αυξημένη απέκκριση ούρων | σπάνιες |
† Η ναυτία και ο έμετος ήταν παράμετροι αποτελεσματικότητας κατά τις πρώτες 5ημέρες μεταχημειοθεραπευτικής θεραπείας και αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες αντιδράσεις μόνο στη συνέχεια.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τα προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ενήλικες στην επέκταση πολλαπλών κύκλων των μελετών ΙΕΧ και ΜΕΧ για έως 6επιπλέον κύκλους χημειοθεραπείας ήταν γενικά παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στον Κύκλο1.
Σε μια επιπρόσθετη κλινική μελέτη ελεγχόμενη με δραστική ουσία σύγκρισης σε 1.169ενήλικες ασθενείς που λάμβαναν απρεπιτάντη και ΙΕΧ, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις άλλες μελέτες ΙΕΧ με απρεπιτάντη.
Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν απρεπιτάντη για τη μετεγχειρητική ναυτία και έμετο (ΜΕΝΕ) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ό,τι με ονδανσετρόνη: άλγος εντοπιζόμενο στην άνω κοιλία, παθολογικοί εντερικοί ήχοι, δυσκοιλιότητα*, δυσαρθρία, δύσπνοια, υπαισθησία, αϋπνία, μύση, ναυτία, διαταραχή της αισθητικότητας, στομαχική δυσφορία, ατελής ειλεός*, μειωμένη οπτική οξύτητα, εκπνευστικός συριγμός.
*Αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν υψηλότερη δόση απρεπιτάντης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους–κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το Inepitant θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να παρασχεθεί γενική υποστηρικτική αγωγή και παρακολούθηση. Λόγω της αντιεμετικής δράσης της απρεπιτάντης, μπορεί να μην είναι αποτελεσματική η πρόκληση εμέτου που επάγεται από φαρμακευτικό προϊόν.
Η απρεπιτάντη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλυση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - INEPITANT 80MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα αντιεμετικά και κατά της ναυτίας, άλλα αντιεμετικά
Κωδικός ATC: A04AD12
Η απρεπιτάντη είναι ένας εκλεκτικός, υψηλής συγγένειας ανταγωνιστής των υποδοχέων νευροκινίνης1 (NK1) της ουσίαςP στον άνθρωπο.
3ήμερο σχήμα απρεπιτάντης σε ενήλικες
Σε 2τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες που περιέλαβαν συνολικά 1.094ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία η οποία περιλάμβανε σισπλατίνη ≥70 mg/m2, η απρεπιτάντη σε συνδυασμό με ένα σχήμα ονδανσετρόνης/δεξαμεθαζόνης (βλ. παράγραφο4.2) συγκρίθηκε με ένα καθιερωμένο σχήμα (εικονικό φάρμακο συν ονδανσετρόνη 32mg χορηγούμενη ενδοφλεβίως την Ημέρα1 συν δεξαμεθαζόνη 20mg από του στόματος την Ημέρα1 και 8mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα τις Ημέρες2 έως4). Αν και στις κλινικές δοκιμές χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβια δόση 32mg ονδανσετρόνης, δεν είναι πλέον αυτή η συνιστώμενη δόση. Δείτε τις πληροφορίες προϊόντος του επιλεγμένου ανταγωνιστή 5-ΗΤ3 για πληροφορίες σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία.
Η αποτελεσματικότητα βασίσθηκε στην αξιολόγηση του ακόλουθου σύνθετου μέτρου: πλήρης ανταπόκριση (οριζόμενη ως απουσία επεισοδίων εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) κατά κύριο λόγο κατά τη διάρκεια του Κύκλου1. Τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν για κάθε μελέτη ξεχωριστά και συνδυασμένα για τις 2μελέτες.
Μια περίληψη των βασικών αποτελεσμάτων της μελέτης από την συνδυασμένη ανάλυση, παρουσιάζεται στον Πίνακα1.
Πίνακας 1
Ποσοστό ανταποκρινόμενων ενήλικων ασθενών που υποβάλλονταν σε ισχυρά εμετογόνο χημειοθεραπεία ανά ομάδα θεραπείας και φάση – Κύκλος1
| Σχήμα απρεπιτάντης (N=521) † | Καθιερωμένη θεραπεία (N=524) † | Διαφορές* | ||
| % | % | % | (95% C.I.) | |
| ΣΥΝΘΕΤΑ ΜΕΤΡΑ | ||||
| Πλήρης ανταπόκριση (απουσία εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) | ||||
| Συνολική (0–120ώρες) | 67,7 | 47,8 | 19,9 | (14,0, 25,8) |
| 0–24ώρες | 86,0 | 73,2 | 12,7 | (7,9, 17,6) |
| 25-120ώρες | 71,5 | 51,2 | 20,3 | (14,5, 26,1) |
| ΜΕΜΟΝΩΜΕΝΑ ΜΕΤΡΑ | ||||
| Απουσία εμέτου (απουσία επεισοδίων εμέτου, ανεξάρτητα από τη χρήση θεραπείας διάσωσης) | ||||
| Συνολική (0–120ώρες) | 71,9 | 49,7 | 22,2 | (16,4, 28,0) |
| 0–24ώρες | 86,8 | 74,0 | 12,7 | (8,0, 17,5) |
| 25-120ώρες | 76,2 | 53,5 | 22,6 | (17,0, 28,2) |
| Απουσία σημαντικής ναυτίας (μέγιστη βαθμολογία <25mm σε οπτική αναλογική κλίμακα 0–100mm) | ||||
| Συνολική (0–120ώρες) | 72,1 | 64,9 | 7,2 | (1,6, 12,8) |
| 25-120ώρες | 74,0 | 66,9 | 7,1 | (1,5, 12,6) |
*Τα διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν χωρίς προσαρμογή για το φύλο και τη συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία, που συμπεριλήφθηκαν στην πρωτεύουσα ανάλυση των λόγων συμπληρωματικών πιθανοτήτων και στα λογιστικά μοντέλα.
†Ένας ασθενής στο σχήμα της απρεπιτάντης είχε δεδομένα μόνο για την οξεία φάση και αποκλείστηκε από την ανάλυση της συνολικής και της όψιμης φάσης. Ένας ασθενής στο καθιερωμένο σχήμα είχε δεδομένα μόνο για την όψιμη φάση και αποκλείστηκε από την ανάλυση της συνολικής και της οξείας φάσης.
Ο εκτιμώμενος χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου στην συνδυασμένη ανάλυση απεικονίζεται στο διάγραμμα Kaplan-Meier στην Εικόνα1.
Εικόνα1
Ποσοστό ενήλικων ασθενών που υποβάλλονταν σε ισχυρά εμετογόνο χημειοθεραπεία και δεν παρουσίασαν έμεση συναρτήσει του χρόνου – Κύκλος1
Στατιστικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα παρατηρήθηκαν επίσης σε κάθε μία από τις 2μεμονωμένες μελέτες.
Στις ίδιες2 κλινικές μελέτες, 851ενήλικες ασθενείς συνέχισαν στην επέκταση πολλαπλών κύκλων για έως 5επιπλέον κύκλους χημειοθεραπείας. Η αποτελεσματικότητα του δοσολογικού σχήματος απρεπιτάντης φάνηκε να διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια όλων των κύκλων.
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σε συνολικά 866ενήλικες ασθενείς (864γυναίκες, 2άνδρες) που υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία που περιλάμβανε κυκλοφωσφαμίδη 750–1.500mg/m2, ή κυκλοφωσφαμίδη 500–1500mg/m2 και δοξορουβικίνη (<60mg/m2) ή επιρουβικίνη (<100mg/m2), η απρεπιτάντη σε συνδυασμό με ένα δοσολογικό σχήμα ονδανσετρόνης/δεξαμεθαζόνης (βλ. παράγραφο4.2) συγκρίθηκε με καθιερωμένη θεραπεία (εικονικό φάρμακο συν ονδανσετρόνη 8mg από του στόματος (δύο φορές την Ημέρα1 και κάθε 12ώρες τις Ημέρες2 και 3) συν δεξαμεθαζόνη 20mg από του στόματος την Ημέρα1).
Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε στην αξιολόγηση του σύνθετου μέτρου: πλήρης ανταπόκριση (οριζόμενη ως απουσία επεισοδίων εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) κατά κύριο λόγο κατά τη διάρκεια του Κύκλου1.
Μια περίληψη των βασικών αποτελεσμάτων της μελέτης παρουσιάζεται στον Πίνακα2.
Πίνακας 2
Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που ανταποκρίθηκαν ανά ομάδα θεραπείας και φάση – Κύκλος 1
Μετρίως εμετογόνος χημειοθεραπεία
| Σχήμα απρεπιτάντης (N=433) † | Καθιερωμένη θεραπεία (N=424) | Διαφορές* | ||
| % | % | % | (95% C.I.) | |
| ΣΥΝΘΕΤΑ ΜΕΤΡΑ | ||||
| Πλήρης ανταπόκριση (απουσία εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) | ||||
| Συνολική (0–120ώρες) | 50,8 | 42,5 | 8,3 | (1,6, 15,0) |
| 0–24ώρες | 75,7 | 69,0 | 6,7 | (0,7, 12,7) |
| 25-120ώρες | 55,4 | 49,1 | 6,3 | (-0,4, 13,0) |
| ΜΕΜΟΝΩΜΕΝΑ ΜΕΤΡΑ | ||||
| Απουσία εμέτου (απουσία επεισοδίων εμέτου, ανεξάρτητα από τη χρήση θεραπείας διάσωσης) | ||||
| Συνολική (0–120ώρες) | 75,7 | 58,7 | 17,0 | (10,8, 23,2) |
| 0–24ώρες | 87,5 | 77,3 | 10,2 | (5,1, 15,3) |
| 25-120ώρες | 80,8 | 69,1 | 11,7 | (5,9, 17,5) |
| Απουσία σημαντικής ναυτίας (μέγιστη βαθμολογία <25mm σε οπτική αναλογική κλίμακα 0–100mm) | ||||
| Συνολική (0–120ώρες) | 60,9 | 55,7 | 5,3 | (-1,3, 11,9) |
| 0–24ώρες | 79,5 | 78,3 | 1,3 | (-4,2, 6,8) |
| 25-120ώρες | 65,3 | 61,5 | 3,9 | (-2,6, 10,3) |
*Τα διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν χωρίς προσαρμογή για την ηλικιακή κατηγορία (<55ετών, ≥55ετών) και την ομάδα διερεύνησης, που συμπεριλήφθηκαν στην πρωτεύουσα ανάλυση των λόγων συμπληρωματικών πιθανοτήτων και στα λογιστικά μοντέλα.
†Ένας ασθενής στο σχήμα της απρεπιτάντης είχε δεδομένα μόνο για την οξεία φάση και αποκλείστηκε από την ανάλυση της συνολικής και της όψιμης φάσης.
Στην ίδια κλινική μελέτη, 744ενήλικες ασθενείς συνέχισαν στην επέκταση πολλαπλών κύκλων για 3επιπλέον κύκλους χημειοθεραπείας. Η αποτελεσματικότητα του δοσολογικού σχήματος απρεπιτάντης φάνηκε να διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια όλων των κύκλων.
Σε μια δεύτερη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή κλινική μελέτη παράλληλων ομάδων, το σχήμα της απρεπιτάντης συγκρίθηκε με καθιερωμένη θεραπεία σε 848ενήλικες ασθενείς (652γυναίκες, 196άνδρες) που λάμβαναν ένα σχήμα χημειοθεραπείας το οποίο περιλάμβανε οποιαδήποτε ενδοφλέβια δόση οξαλιπλατίνης, καρβοπλατίνης, επιρουβικίνης, ιδαρουβικίνης, ιφωσφαμίδης, ιρινοτεκάνης, δαουνορουβικίνης, δοξορουβικίνης, κυκλοφωσφαμίδη ενδοφλεβίως (<1.500mg/m2) ή κυταραβίνη ενδοφλεβίως (>1g/m2). Οι ασθενείς που έλαβαν το σχήμα της απρεπιτάντης λάμβαναν χημειοθεραπεία για όγκους διαφόρων τύπων συμπεριλαμβανομένων 52% με καρκίνο του μαστού, 21% με καρκίνο του γαστρεντερικού, συμπεριλαμβανομένου του ορθοκολικού καρκίνου, 13% με καρκίνο του πνεύμονα και 6% με γυναικολογικούς καρκίνους. Το σχήμα της απρεπιτάντης σε συνδυασμό με ένα σχήμα ονδανσετρόνης/δεξαμεθαζόνης (βλ. παράγραφο4.2) συγκρίθηκε με καθιερωμένη θεραπεία (εικονικό φάρμακο συν ονδανσετρόνη 8mg από του στόματος (δύο φορές την Ημέρα1 και κάθε 12ώρες τις Ημέρες2 και3) συν δεξαμεθαζόνη 20mg από του στόματος την Ημέρα1).
Η αποτελεσματικότητα βασίσθηκε στην αξιολόγηση των ακόλουθων πρωτευόντων και βασικών δευτερευόντων τελικών σημείων: Απουσία εμέτου στη συνολική περίοδο (0 έως 120ώρες μετά τη χημειοθεραπεία), αξιολόγηση της ασφάλειας και ανοχής του σχήματος απρεπιτάντης για τη ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία (ΝΕΧ) και πλήρης ανταπόκριση (οριζόμενη ως απουσία επεισοδίων εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) στη συνολική περίοδο (0 έως 120ώρες μετά τη χημειοθεραπεία). Επιπλέον, η απουσία σημαντικής ναυτίας στη συνολική περίοδο (0 έως 120ώρες μετά τη χημειοθεραπεία) αξιολογήθηκε ως διερευνητικό τελικό σημείο, και στην οξεία και στην όψιμη φάση ως post-hoc ανάλυση.
Μια περίληψη των βασικών αποτελεσμάτων της μελέτης παρουσιάζεται στον Πίνακα3.
Πίνακας 3
Ποσοστό ανταποκρινόμενων ενήλικων ασθενών ανά ομάδα θεραπείας και φάση για τη Μελέτη 2 — Κύκλος 1
Μετρίως εμετογόνος χημειοθεραπεία
| Σχήμα απρεπιτάντης (N=425) | Καθιερωμένη θεραπεία (N=406) | Διαφορές* | ||
| % | % | % | (95% C.I.) | |
| Πλήρης ανταπόκριση (απουσία εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) | ||||
| Συνολική (0–120ώρες) | 68,7 | 56,3 | 12,4 | (5,9, 18,9) |
| 0–24ώρες | 89,2 | 80,3 | 8,9 | (4,0, 13,8) |
| 25-120ώρες | 70,8 | 60,9 | 9,9 | (3,5, 16,3) |
| Απουσία εμέτου (απουσία επεισοδίων εμέτου, ανεξάρτητα από τη χρήση θεραπείας διάσωσης) | ||||
| Συνολική (0–120ώρες) | 76,2 | 62,1 | 14,1 | (7,9, 20,3) |
| 0–24ώρες | 92,0 | 83,7 | 8,3 | (3,9, 12,7) |
| 25-120ώρες | 77,9 | 66,8 | 11,1 | (5,1, 17,1) |
| Απουσία σημαντικής ναυτίας (μέγιστη βαθμολογία <25mm σε οπτική αναλογική κλίμακα 0–100mm) | ||||
| Συνολική (0–120ώρες) | 73,6 | 66,4 | 7,2 | (1,0, 13,4) |
| 0–24ώρες | 90,9 | 86,3 | 4,6 | (0,2, 9,0) |
| 25-120ώρες | 74,9 | 69,5 | 5,4 | (-0,7, 11,5) |
*Τα διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν χωρίς προσαρμογή για το φύλο και την περιοχή, που συμπεριλήφθηκαν στην πρωτεύουσα ανάλυση των λόγων συμπληρωματικών πιθανοτήτων με χρήση λογιστικών μοντέλων.
Το όφελος της συνδυασμένης θεραπείας με απρεπιτάντης στον πλήρη πληθυσμό της μελέτης καθορίζεται κυρίως από τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μη ικανοποιητικό έλεγχο με το καθιερωμένο δοσολογικό σχήμα, όπως στις γυναίκες, παρόλο που τα αποτελέσματα ήταν αριθμητικά καλύτερα ανεξάρτητα από την ηλικία, τον τύπο καρκίνου ή το φύλο. Πλήρης ανταπόκριση στο δοσολογικό σχήμα της απρεπιτάντης και την καθιερωμένη θεραπεία, αντίστοιχα, επιτεύχθηκε σε 209/324 (65%) και 161/320 (50%) στις γυναίκες και 83/101 (82%) και 68/87 (78%) στους άνδρες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστική ουσία σύγκρισης κλινική μελέτη, η οποία περιέλαβε 302παιδιά και εφήβους (ηλικίας 6μηνών έως 17ετών) που λάμβαναν μέτρια ή ισχυρά εμετογόνο χημειοθεραπεία, το σχήμα της απρεπιτάντης συγκρίθηκε με ένα σχήμα ελέγχου για την πρόληψη της ΝΕΧ.
Η αποτελεσματικότητα του σχήματος της απρεπιτάντης αξιολογήθηκε σε έναν μόνο κύκλο (Κύκλος1). Οι ασθενείς είχαν την ευκαιρία να λάβουν απρεπιτάντη ανοιχτής επισήμανσης σε επακόλουθους κύκλους (Προαιρετικοί κύκλοι 2–6). Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα δεν αξιολογήθηκε σε αυτούς τους προαιρετικούς κύκλους. Το σχήμα της απρεπιτάντης σε εφήβους ηλικίας 12 έως 17ετών (n=47) αποτελούνταν από καψάκια απρεπιτάντης 125mg από του στόματος την Ημέρα1 και 80mg/ημέρα τις Ημέρες2 και3 σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη την Ημέρα1. Το σχήμα της απρεπιτάντης σε παιδιά ηλικίας 6μηνών έως λιγότερο από 12ετών (n=105) αποτελούνταν από απρεπιτάντη κόνιν για πόσιμο εναιώρημα 3,0mg/kg (έως 125mg) από του στόματος την Ημέρα1 και 2,0mg/kg (έως 80mg) από του στόματος τις Ημέρες2 και3 σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη την Ημέρα1. Το σχήμα ελέγχου σε εφήβους ηλικίας12 έως 17ετών (n=48) και σε παιδιά ηλικίας 6μηνών έως λιγότερο από 12ετών (n=102) αποτελούνταν από εικονικό φάρμακο για την απρεπιτάντη τις Ημέρες1, 2 και3 σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη την Ημέρα1. Η απρεπιτάντη ή το εικονικό φάρμακο και η ονδανσετρόνη χορηγήθηκαν 1ώρα και 30λεπτά πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας, αντίστοιχα. Η χορήγηση δεξαμεθαζόνης ενδοφλεβίως επιτρέπονταν ως μέρος του αντιεμετικού σχήματος για τους παιδιατρικούς ασθενείς και των δύο ηλικιακών ομάδων, κατά την κρίση του ιατρού. Μια μείωση της δόσης (50%) της δεξαμεθαζόνης απαιτούνταν για τους παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν απρεπιτάντη. Δεν απαιτούνταν μείωση της δόσης για τους παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν το σχήμα ελέγχου. Από τους παιδιατρικούς ασθενείς, το 29% στο σχήμα της απρεπιτάντης και το 28% στο σχήμα ελέγχου χρησιμοποίησε δεξαμεθαζόνη ως μέρος του σχήματος στον Κύκλο1.
Η αντιεμετική δράση της απρεπιτάντης αξιολογήθηκε σε μια περίοδο 5ημερών (120ώρες) μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας την Ημέρα1. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η πλήρης ανταπόκριση στην όψιμη φάση (25 έως 120ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας) στον Κύκλο1. Μια περίληψη των βασικών αποτελεσμάτων της μελέτης παρουσιάζεται στον Πίνακα4.
Πίνακας 4
Αριθμός (%) των παιδιατρικών ασθενών με πλήρη ανταπόκριση και απουσία εμέτου ανά ομάδα θεραπείας και φάση – Κύκλος1 (Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)
| Σχήμα απρεπιτάντης n/m (%) | Σχήμα ελέγχου n/m (%) | |
| ΠΡΩΤΕΥΟΝ ΤΕΛΙΚΟ ΣΗΜΕΙΟ | ||
| Πλήρης ανταπόκριση* – Όψιμη φάση | 77/152 (50,7)† | 39/150 (26,0) |
| ΑΛΛΑ ΠΡΟΚΑΘΟΡΙΣΜΕΝΑ ΤΕΛΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ | ||
| Πλήρης ανταπόκριση* – Οξεία φάση | 101/152 (66,4)‡ | 78/150 (52,0) |
| Πλήρης ανταπόκριση* – Συνολική φάση | 61/152 (40,1)† | 30/150 (20,0) |
| Απουσία εμέτου§ – Συνολική φάση | 71/152 (46,7)† | 32/150 (21,3) |
| *Πλήρης ανταπόκριση = Απουσία εμέτου ή αναγούλας ή τάσης προς έμετο και μη χορήγηση θεραπείας διάσωσης. †p<0,01 σε σύγκριση με το σχήμα ελέγχου ‡p < 0,01 σε σύγκριση με το σχήμα ελέγχου §Απουσία εμέτου = Απουσία εμέτου ή αναγούλας n/m = Αριθμός ασθενών με επιθυμητή ανταπόκριση/αριθμός ασθενών που είχαν συμπεριληφθεί στο χρονικό σημείο. Οξεία φάση: 0 έως 24ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας. Όψιμη φάση: 25 έως 120ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας. Συνολική φάση: 0 έως 120ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας. | ||
Ο εκτιμώμενος χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας ήταν μεγαλύτερος με το σχήμα της απρεπιτάντης (ο εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου ήταν 94,5ώρες) σε σύγκριση με την ομάδα του σχήματος ελέγχου (ο εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου ήταν 26,0ώρες), όπως απεικονίζεται στις καμπύλες Kaplan–Meier στην Εικόνα2.
Εικόνα2
Χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου από την έναρξη χορήγησης της χημειοθεραπείας – παιδιατρικοί ασθενείς στη συνολική φάση – Κύκλος 1 (Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)
Μια ανάλυση της αποτελεσματικότητας σε υποπληθυσμούς στον Κύκλο1, έδειξε ότι, ανεξαρτήτως της ηλικιακής κατηγορίας, του φύλου, της χρήσης δεξαμεθαζόνης ως αντιεμετική προφύλαξη και του εμετογόνου δυναμικού της χημειοθεραπείας, το σχήμα της απρεπιτάντης παρείχε καλύτερο έλεγχο σε σχέση με το σχήμα ελέγχου όσον αφορά τα τελικά σημεία της πλήρους ανταπόκρισης.
Η απρεπιτάντη επιδεικνύει μη γραμμική φαρμακοκινητική. Τόσο η κάθαρση όσο και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μειώνονται με αυξανόμενη δόση.
Απορρόφηση
Η μέση απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της απρεπιτάντης είναι 67% για το καψάκιο των 80mg και 59% για το καψάκιο των 125mg. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της απρεπιτάντης στο πλάσμα (Cmax) επιτεύχθηκε στις 4ώρες περίπου (tmax). H χορήγηση του καψακίου από του στόματος με ένα συνηθισμένο πρωινό περίπου 800Kcal οδήγησε σε αύξηση της AUC της απρεπιτάντης κατά έως 40%. Αυτή η αύξηση δεν θεωρείται κλινικά συναφής.
Η φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης είναι μη γραμμική σε όλο το κλινικό εύρος δόσης. Σε υγιείς νέους ενήλικες, η αύξηση της AUC0-∞ ήταν 26% μεγαλύτερη από ότι αναλογικά με τη δόση μεταξύ εφάπαξ δόσεων 80mg και 125mg χορηγηθέντων σε κατάσταση πρόσληψης τροφής.
Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 125mg απρεπιτάντης την Ημέρα1 και 80mg μία φορά την ημέρα τις Ημέρες2 και3, η AUC0-24h (μέση τιμή±σ) ήταν 19,6±2,5μg∙h/ml και 21,2±6,3μg∙h/ml τις Ημέρες1 και3, αντίστοιχα. Η Cmax ήταν 1,6±0,36μg /ml και 1,4±0,22μg/ml τις Ημέρες1 και3, αντίστοιχα.
Κατανομή
Η απρεπιτάντη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό σε πρωτεΐνες, με μέση τιμή 97%. Ο γεωμετρικός μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (Vdss) είναι περίπου 66l στον άνθρωπο.
Βιομετασχηματισμός
Η απρεπιτάντη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό. Σε υγιείς νέους ενήλικες, η απρεπιτάντη αντιστοιχεί στο 19% περίπου της ραδιενέργειας στο πλάσμα κατά τη διάρκεια των 72ωρών μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 100mg [14C]-φοσαπρεπιτάντης, ενός προφαρμάκου της απρεπιτάντης, υποδεικνύοντας μια ουσιαστική παρουσία μεταβολιτών στο πλάσμα. Στο ανθρώπινο πλάσμα έχουν ταυτοποιηθεί δώδεκα μεταβολίτες της απρεπιτάντης. Ο μεταβολισμός της απρεπιτάντης πραγματοποιείται σε μεγάλο βαθμό μέσω οξείδωσης στον δακτύλιο μορφολίνης και στις πλευρικές του αλυσίδες, και οι προκύπτοντες μεταβολίτες ήταν ασθενώς μόνο ενεργοί. Μελέτες in vitro με χρήση ανθρώπινων ηπατικών μικροσωμάτων υποδεικνύουν ότι η απρεπιτάντη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 και δυνητικά με μικρή συμμετοχή από το CYP1A2 και CYP2C19.
Αποβολή
Η απρεπιτάντη δεν απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα και μέσω χολικής απέκκρισης στα κόπρανα. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 100mg [14C]-φοσαπρεπιτάντης, ενός προφαρμάκου της απρεπιτάντης, σε υγιείς συμμετέχοντες, το 57% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 45% στα κόπρανα.
Η πλασματική κάθαρση της απρεπιτάντης είναι δοσοεξαρτώμενη, μειούμενη με αυξανόμενη δόση και κυμαίνεται από περίπου 60 έως 72ml/min στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 9 ως 13ώρες.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Ηλικιωμένοι: Κατόπιν χορήγησης από του στόματος μίας εφάπαξ δόσης 125mg απρεπιτάντης την Ημέρα1 και 80mg μία φορά την ημέρα τις Ημέρες2 έως5, η AUC0-24h της απρεπιτάντης ήταν 21% υψηλότερη την Ημέρα1 και 36% υψηλότερη την Ημέρα5 στους ηλικιωμένους (≥65ετών) σε σχέση με τους νεότερους ενήλικες. Η Cmax ήταν 10% υψηλότερη την Ημέρα1 και 24% υψηλότερη την Ημέρα5 στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νεότερους ενήλικες. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρείται ότι έχουν κλινική σημασία.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Inepitant στους ηλικιωμένους ασθενείς.
Φύλο: Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 125mg απρεπιτάντης, η Cmax της απρεπιτάντης είναι 16% υψηλότερη στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της απρεπιτάντης είναι 25% μικρότερος στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες και η tmax. επιτυγχάνεται περίπου κατά τον ίδιο χρόνο. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρείται ότι έχουν κλινική σημασία.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Inepitant με βάση το φύλο.
Ηπατική δυσλειτουργία: Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίαΑ κατά Child-Pugh) δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης σε κλινικά συναφή έκταση. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Από τα διαθέσιμα δεδομένα δεν μπορούν να συναχθούν συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης. Δεν υπάρχουν κλινικά ή φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).
Νεφρική δυσλειτουργία: Μια εφάπαξ δόση 240mg απρεπιτάντης χορηγήθηκε σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CrCl<30ml/min) και σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) που απαιτούσε αιμοδιύλιση.
Σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία, η AUC0-∞ της ολικής απρεπιτάντης (μη δεσμευμένης και δεσμευμένης με πρωτεΐνη) μειώθηκε κατά 21% και η Cmax μειώθηκε κατά 32% σε σχέση με τους υγιείς συμμετέχοντες. Σε ασθενείς με ΝΝΤΣ που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση, η AUC0-∞ της ολικής απρεπιτάντης μειώθηκε κατά 42% και η Cmax μειώθηκε κατά 32%. Λόγω μέτριων μειώσεων στη δέσμευση της απρεπιτάντης με πρωτεΐνες σε ασθενείς με νεφροπάθεια, η καμπύλη AUC της φαρμακολογικά μη ενεργής μη δεσμευμένης απρεπιτάντης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες. Η αιμοδιύλιση που διεξήχθη 4 ή 48ώρες μετά τη χορήγηση δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης· Λιγότερο από το 0,2% της δόσης ανακτήθηκε στο διήθημα.
Δεν απαιτείται η προσαρμογή της δοσολογίας του Inepitant σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με ΝΝΤΣ που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Ως μέρος ενός 3ήμερου σχήματος, με τη χορήγηση καψακίων απρεπιτάντης (125/80/80mg) σε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως 17ετών) επιτεύχθηκε AUC0-24h άνω των 17μg∙h/ml την Ημέρα1 με συγκεντρώσεις (Cmin) κατά το τέλος των Ημερών2 και3 άνω των 0,4μg/ml στην πλειονότητα των ασθενών. Η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) ήταν περίπου 1,3μg/ml την Ημέρα1 και εμφανίστηκε στις 4ώρες περίπου. Ως μέρος ενός 3ήμερου σχήματος, με τη χορήγηση κόνεως για πόσιμο εναιώρημα απρεπιτάντης (3/2/2mg/kg) σε ασθενείς ηλικίας 6μηνών έως λιγότερο από 12ετών επιτεύχθηκε AUC0-24h άνω των 17μg∙h/ml την Ημέρα1 με συγκεντρώσεις (Cmin) κατά το τέλος των Ημερών2 και3 άνω του 0,1μg/ml στην πλειονότητα των ασθενών. Η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) ήταν περίπου 1,2μg/ml την Ημέρα1 και εμφανίστηκε μεταξύ των 5 και 7ωρών.
Μια πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής της απρεπιτάντης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6μηνών έως 17ετών) υποδεικνύει ότι το φύλο και η φυλή δεν έχουν καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης.
Σχέση μεταξύ συγκέντρωσης και επίδρασης
Μελέτες τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) με χρήση ενός εξαιρετικά ειδικού ιχνηθέτη ΝΚ1 υποδοχέων σε υγιείς νέους άνδρες κατέδειξαν ότι η απρεπιτάντη εισέρχεται στον εγκέφαλο και δεσμεύει τους ΝΚ1 υποδοχείς κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση και τη συγκέντρωση στο πλάσμα. Οι συγκεντρώσεις της απρεπιτάντης στο πλάσμα που επιτυγχάνονται με το 3ήμερο δοσολογικό σχήμα του Inepitant αναμένεται να διασφαλίζουν κατάληψη περισσότερων του 95% των ΝΚ1 υποδοχέων του εγκεφάλου.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - INEPITANT 80MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
Υπρομελλόζη
Πολοξαμερή
Σακχαρόζη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Κέλυφος καψακίου (125mg)
Ζελατίνη
Δωδεκυλοθειικό νάτριο (E487)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E172)
Κέλυφος καψακίου (80mg)
Ζελατίνη
Δωδεκυλοθειικό νάτριο (E487)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Μαύρη μελάνη εκτύπωσης
Κόμμεα λάκας
Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Προπυλενογλυκόλη (E1520)
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από την υγρασία.
Το Inepitant είναι συσκευασμένο σε χαρτονένιο κουτί που περιέχει τον κατάλληλο αριθμό κυψελών φύλλου OPA/ALU/PVC – αλουμινίου με φύλλο οδηγιών.
Τα σκληρά καψάκια Inepitant 125mg παρέχονται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:
-
Κυψέλη αλουμινίου που περιέχει ένα καψάκιο των 125 mg
-
5κυψέλες αλουμινίου, η κάθε μία των οποίων περιέχει ένα καψάκιο των 125mg
Τα σκληρά καψάκια Inepitant 80mg παρέχονται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:
-
Κυψέλη αλουμινίου που περιέχει ένα καψάκιο των 80mg
-
Συσκευασία 2ήμερης θεραπείας που περιέχει 2καψάκια των 80mg
-
5κυψέλες αλουμινίου, η κάθε μία των οποίων περιέχει ένα καψάκιο των 80mg
Τα σκληρά καψάκια Inepitant 125mg και 80mg παρέχονται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:
-
Συσκευασία 3ήμερης θεραπείας που περιέχει ένα καψάκιο των 125mg και δύο καψάκια των 80mg
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.