INREBIC CAPS 100MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - INREBIC 100MG/CAP
Το Inrebic ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχετιζόμενης με τη νόσο σπληνομεγαλίας ή των συμπτωμάτων σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή μυελοΐνωση, μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση που είναι πρωτοθεραπευόμενοι με αναστολέα κινάσης Janus Associated Kinase (JAK) ή έχουν λάβει θεραπεία με ρουξολιτινίμπη.
Η θεραπεία με το Inrebic θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται υπό την επίβλεψη ιατρών με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Δοσολογία
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, πριν ξεκινήσουν τη θεραπεία με Inrebic, πρέπει να μειώσουν σταδιακά και να διακόψουν τη ρουξολιτινίμπη σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης της ρουξολιτινίμπης.
Η αρχική εξέταση των επιπέδων θειαμίνης (βιταμίνης B1), γενικές εξετάσεις αίματος, ηπατικές εξετάσεις, εξετάσεις της αμυλάσης/λιπάσης, του αζώτου ουρίας αίματος (BUN) και της κρεατινίνης θα πρέπει να λαμβάνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Inrebic, κατά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η θεραπεία με Inrebic δεν θα πρέπει να ξεκινήσει σε ασθενείς με ανεπάρκεια θειαμίνης, μέχρι να διορθωθούν τα επίπεδα θειαμίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Η έναρξη της θεραπείας με Inrebic δεν συνιστάται σε ασθενείς με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 50 x 109/l και ANC < 1,0 x 109/L.
Συνιστάται η χρήση προφυλακτικής αντιεμετικής αγωγής σύμφωνα με την τοπική πρακτική για τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας και μετέπειτα η συνέχισή της όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4). Η χορήγηση του Inrebic μαζί με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μπορεί να μειώσει την επίπτωση της ναυτίας και του εμετού.
Η συνιστώμενη δόση του Inrebic είναι 400 mg άπαξ ημερησίως.
Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα οι ασθενείς αποκομίζουν κλινικό όφελος. Θα πρέπει να εξετάζονται τροποποιήσεις της δόσης για αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες (Πίνακας 1). Το Inrebic θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη δόση των 200 mg ημερησίως.
Εάν παραλειφθεί μια δόση, η επόμενη προγραμματισμένη δόση θα πρέπει να ληφθεί την επόμενη ημέρα. Δεν θα πρέπει να λαμβάνονται επιπλέον καψάκια για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.
Τροποποιήσεις δόσης
Οι τροποποιήσεις της δόσης για αιματολογικές τοξικότητες, μη αιματολογικές τοξικότητες και αντιμετώπιση της εγκεφαλοπάθειας Wernicke (WE) παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.
Διαχείριση δόσης βάσει των επιπέδων θειαμίνης
Πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια αυτής, τα επίπεδα της θειαμίνης θα πρέπει να αναπληρώνονται εάν είναι χαμηλά. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική αγωγή με 100 mg από του στόματος θειαμίνης ημερησίως και τα επίπεδα θειαμίνης τους θα πρέπει να αξιολογούνται.
Τροποποιήσεις της δόσης με ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4
Εάν δεν είναι δυνατή η αποφυγή των συγχορηγούμενων ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, η δόση του Inrebic θα πρέπει να μειωθεί στα 200 mg. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (π.χ. τουλάχιστον εβδομαδιαίως) ως προς την ασφάλεια (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Σε περιπτώσεις όπου διακόπτεται η συγχορήγηση με ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, η δόση του Inrebic θα πρέπει να αυξηθεί στα 300 mg άπαξ ημερησίως κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων μετά από τη διακοπή του αναστολέα του CYP3A4 και στη συνέχεια στα 400 mg άπαξ ημερησίως, εφόσον είναι ανεκτή. Θα πρέπει να γίνουν επιπλέον προσαρμογές της δόσης, όπως απαιτείται, με βάση την παρακολούθηση της σχετιζόμενης με το Inrebic ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Επανακλιμάκωση δόσης
Εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια λόγω του Inrebic που οδήγησε σε μείωση της δόσης ελέγχεται με αποτελεσματική διαχείριση και η τοξικότητα υποχωρήσει για τουλάχιστον 28 ημέρες, το επίπεδο της δόσης μπορεί να αυξηθεί εκ νέου κατά ένα επίπεδο δόσης ανά μήνα μέχρι το αρχικό επίπεδο δόσης. Δεν συνιστάται επανακλιμάκωση της δόσης εάν η μείωση της δόσης οφειλόταν σε μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 4, αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT), της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ή της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού ≥ 3 ή επανεμφάνιση αιματολογικής τοξικότητας Βαθμού 4.
Πίνακας 1: Μειώσεις της δόσης για αιματολογικές, μη αιματολογικές τοξικότητες που προκύπτουν κατά τη θεραπεία και αντιμετώπιση της εγκεφαλοπάθειας Wernicke
| Αιματολογική τοξικότητα | Μείωση της δόσης |
| Θρομβοπενία Βαθμού 3 με ενεργή αιμορραγία (αριθμός αιμοπεταλίων < 50 x 109/l) ή θρομβοπενία Βαθμού 4 (αριθμός αιμοπεταλίων< 25 x 109/l) | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι να υποχωρήσει σε Βαθμό ≤ 2 (αριθμός αιμοπεταλίων < 75 x 109/l) ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. |
| Ουδετεροπενία Βαθμού 4 (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων [ANC] < 0,5 x 109/l) | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι να υποχωρήσει σεΒαθμό ≤ 2 (ANC < 1,5 x 109/l) ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν αυξητικοί παράγοντες των κοκκιοκυττάρων κατά την κρίση του ιατρού (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). |
| Βαθμού 3 και υψηλότερου βαθμού αναιμία, ενδείκνυται μετάγγιση (επίπεδο αιμοσφαιρίνης< 8,0 g/dl) | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι να υποχωρήσει σε Βαθμό ≤ 2 (επίπεδο αιμοσφαιρίνης < 10,0 g/dl) ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. |
| Επανεμφάνιση αιματολογικής τοξικότητας Βαθμού 4 | Διακοπή του Inrebic κατά την κρίση του ιατρού. |
| Μη αιματολογική τοξικότητα | Μείωση της δόσης |
| Βαθμού ≥ 3 ναυτία, έμετος ή διάρροια που δεν ανταποκρίνεται σε υποστηρικτικά μέτραεντός 48 ωρών | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι την υποχώρηση σε Βαθμό ≤ 1 ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. |
| Βαθμού ≥ 3 ALT/AST (> 5,0 έως 20,0 x ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]) ή χολερυθρίνη(> 3,0 έως 10,0 ULN) | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι την υποχώρηση σεΒαθμού ≤ 1 [AST/ALT (> ULN - 3,0 x ULN) ήχολερυθρίνη (> ULN - 1,5 x ULN)] ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση.Παρακολούθηση ALT, AST και χολερυθρίνης (ολικής και άμεσης) κάθε 2 εβδομάδες για τουλάχιστον 3 μήνες μετά από τη μείωση της δόσης. Σε περίπτωση επανεμφάνισης αύξησης Βαθμού 3 ή υψηλότερου, διακόψτε τη θεραπεία με Inrebic. |
| Βαθμού ≥ 3 αμυλάση/λιπάση (> 2,0 έως 5,0 x ULN) | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι την υποχώρηση σεΒαθμό 1 (> ULN - 1,5 x ULN) ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση.Παρακολούθηση της αμυλάσης / λιπάσηςκάθε 2 εβδομάδες για τουλάχιστον 3 μήνες μετά από τη μείωση της δόσης. Σε περίπτωση επανεμφάνισης αύξησης Βαθμού 3 ή υψηλότερου, διακόψτε τη θεραπεία με Inrebic. |
| Άλλες μη αιματολογικές τοξικότητες Βαθμού ≥ 3 | Προσωρινή διακοπή της δόσης του Inrebic μέχρι την υποχώρηση σε Βαθμό ≤ 1 ή στην αρχική τιμή. Επανέναρξη της δόσης στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. |
| Διαχείριση των επιπέδων θειαμίνης και της εγκεφαλοπάθειας Wernicke | Μείωση της δόσης |
| Για επίπεδα θειαμίνης < του φυσιολογικού εύρους (74 έως 222 nmol/l)*, αλλά ≥ 30 nmol/l χωρίς σημεία ή συμπτώματα WE | Προσωρινή διακοπή θεραπείας με το Inrebic. Χορήγηση δόσης 100 mg από στόματος λαμβανόμενης θειαμίνης ημερησίως μέχρι τα επίπεδα της θειαμίνης να επανέλθουν στο φυσιολογικό εύρος*. Εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με Inrebic όταν τα επίπεδα θειαμίνης βρίσκονται εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών*. |
| Για επίπεδα θειαμίνης < 30 nmol/l χωρίς σημεία ή συμπτώματα WE | Προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Inrebic. Ξεκινήστε θεραπεία με παρεντερική θειαμίνη σε θεραπευτικές δόσεις μέχρι τα επίπεδα της θειαμίνης να επιστρέψουν στο φυσιολογικό εύρος*. Εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με Inrebic όταν τα επίπεδα θειαμίνης βρίσκονται εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών*. |
| Για σημεία ή συμπτώματα WE ανεξάρτητα από τα επίπεδα θειαμίνης | Διακόψτε τη θεραπεία με το Inrebic και χορηγήστε αμέσως θειαμίνη παρεντερικώς σε θεραπευτικές δόσεις. |
*Το φυσιολογικό εύρος της θειαμίνης ενδέχεται να διαφέρει ανάλογα με τις μεθόδους που χρησιμοποιούνται στο εργαστήριο.
Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία
Για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] 15 ml/min έως 29 ml/min κατά Cockcroft-Gault [C-G]), η δόση θα πρέπει να μειωθεί στα 200 mg. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης έναρξης για τους ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία (CLcr 30 ml/min έως 89 ml/min κατά C-G). Λόγω πιθανής αύξησης της έκθεσης, οι ασθενείς με προϋπάρχουσα μέτρια νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να χρειάζονται τουλάχιστον εβδομαδιαία παρακολούθηση της ασφάλειας και, εάν είναι απαραίτητο, τροποποιήσεις της δόσης βάσει των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης έναρξης για τους ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, με βάση την ταξινόμηση κατά Child-Pugh.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτούνται επιπλέον προσαρμογές της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (> 65 ετών).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Inrebic σε παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Inrebic προορίζεται για από στόματος χρήση.
Τα καψάκια δεν θα πρέπει να ανοίγονται, να σπάνε ή να μασώνται. Θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, κατά προτίμηση με νερό, και μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Η χορήγηση μαζί με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μπορεί να μειώσει την επίπτωση της ναυτίας και του εμετού, συνεπώς, συνιστάται η λήψη μαζί με τροφή.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).
Εγκεφαλοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλοπάθειας Wernicke
Απουσία χορήγησης συμπληρωματικής θειαμίνης, αναφέρθηκαν περιστατικά σοβαρής και θανατηφόρου εγκεφαλοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλοπάθειας Wernicke, σε ασθενείς που έλαβαν Inrebic. Η εγκεφαλοπάθεια Wernicke είναι μια νευρολογική επείγουσα κατάσταση που οφείλεται στην ανεπάρκεια θειαμίνης (βιταμίνης Β1). Τα σημεία και συμπτώματα της εγκεφαλοπάθειας Wernicke μπορεί να περιλαμβάνουν αταξία, μεταβολές της νοητικής κατάστασης και οφθαλμοπληγία (π.χ. νυσταγμό, διπλωπία). Οποιαδήποτε μεταβολή της νοητικής κατάστασης, σύγχυση ή διαταραχή μνήμης θα πρέπει να εγείρει ανησυχία για πιθανή εγκεφαλοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλοπάθειας Wernicke και να οδηγήσει σε πλήρη αξιολόγηση, η οποία θα περιλαμβάνει νευρολογική εξέταση, αξιολόγηση των επιπέδων θειαμίνης και απεικονιστικό έλεγχο (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Τα επίπεδα θειαμίνης και η διατροφική κατάσταση στους ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Inrebic. Η θεραπεία με το Inrebic δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με ανεπάρκεια θειαμίνης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, τα επίπεδα της θειαμίνης θα πρέπει να αναπληρώνονται εάν είναι χαμηλά. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική αγωγή με από του στόματος θειαμίνη και τα επίπεδα θειαμίνης τους θα πρέπει να αξιολογούνται όπως ενδείκνυται κλινικά. Εάν υπάρχει υποψία εγκεφαλοπάθειας, η θεραπεία με Inrebic θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινά παρεντερική θεραπεία θειαμίνης πραγματοποιώντας παράλληλα αξιολογήσεις για όλες τις πιθανές αιτίες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται έως ότου τα συμπτώματα αποδράμουν ή βελτιωθούν και τα επίπεδα θειαμίνης επανέλθουν στα φυσιολογικά επίπεδα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Αναιμία, θρομβοπενία και ουδετεροπενία
Η θεραπεία με το Inrebic μπορεί να προκαλέσει αναιμία, θρομβοπενία και ουδετεροπενία. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται πλήρεις αιματολογικές εξετάσεις κατά την έναρξη, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Το Inrebic δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων < 50 x 109/l και ANC < 1,0 x 109/l.
Αναιμία
Η αναιμία παρουσιάζεται γενικά μέσα στους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας. Οι ασθενείς με επίπεδο αιμοσφαιρίνης κάτω από 10,0 g/dl κατά την έναρξη της θεραπείας είναι πιθανότερο να αναπτύξουν αναιμία Βαθμού 3 ή υψηλότερου κατά τη διάρκεια της θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (π.χ. μία φορά την εβδομάδα για τον πρώτο μήνα έως ότου βελτιωθούν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης). Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αναιμία μπορεί να χρειάζονται μεταγγίσεις αίματος.
Εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης για ασθενείς που αναπτύσσουν αναιμία, ιδιαίτερα για εκείνους που εξαρτώνται από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Θρομβοπενία
Η θρομβοπενία παρουσιάζεται γενικά μέσα στους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας. Ασθενείς με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (< 100 x 109/l) κατά την έναρξη της θεραπείας είναι πιθανότερο να αναπτύξουν θρομβοπενία Βαθμού 3 ή υψηλότερου κατά τη διάρκεια της θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (π.χ. μία φορά την εβδομάδα για τον πρώτο μήνα έως ότου βελτιωθεί ο αριθμός αιμοπεταλίων) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Η θρομβοπενία είναι γενικά αναστρέψιμη και συνήθως αντιμετωπίζεται με υποστηρικτική θεραπεία, όπως προσωρινές διακοπές της δόσης,
μείωση της δόσης ή/και μεταγγίσεις αιμοπεταλίων, εάν είναι απαραίτητο. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας που σχετίζεται με τη θρομβοπενία.
Ουδετεροπενία
Η ουδετεροπενία ήταν γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε με προσωρινή αναστολή του Inrebic (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Γαστρεντερικά συμβάντα
Η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια συγκαταλέγονται στις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Inrebic. Οι περισσότερες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι Βαθμού 1 ή 2 και συνήθως λαμβάνουν χώρα εντός των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας. Θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αντιεμετική θεραπεία (π.χ. ανταγωνιστές υποδοχέων 5--HT3) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Inrebic. Αντιμετωπίστε τη διάρροια με αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα αμέσως κατά την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων. Για περιπτώσεις ναυτίας, εμετού και διάρροιας Βαθμού 3 ή υψηλότερου που δεν ανταποκρίνονται σε υποστηρικτικά μέτρα εντός 48 ωρών, η δόση του Inrebic θα πρέπει να διακόπτεται μέχρι να αποδράμουν σε
Βαθμό 1 ή μικρότερο βαθμό/στον αρχικό βαθμό. Η δόση θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου στα 100 mg ημερησίως κάτω από την τελευταία χορηγούμενη δόση. Τα επίπεδα της θειαμίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αναπληρώνονται όπως απαιτείται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Ηπατική τοξικότητα
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις των ALT και AST με τη θεραπεία με Inrebic και ένα περιστατικό ηπατικής ανεπάρκειας. Η ηπατική λειτουργία των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη της θεραπείας, τουλάχιστον μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Μετά την παρατηρούμενη τοξικότητα, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την αποδρομή. Οι αυξήσεις των ALT και AST ήταν γενικά αναστρέψιμες με τροποποιήσεις της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Αυξημένη αμυλάση/λιπάση
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αμυλάσης ή/και της λιπάσης με τη θεραπεία με το Inrebic και ένα περιστατικό παγκρεατίτιδας. Η αμυλάση και η λιπάση των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη της θεραπείας, τουλάχιστον μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Μετά την παρατηρούμενη τοξικότητα, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την αποδρομή. Για αμυλάση ή/και λιπάση Βαθμού 3 ή υψηλότερου, συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Αυξημένη κρεατινίνη
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της κρεατινίνης με τη θεραπεία με το Inrebic (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με φεντρατινίμπη 400 mg παρουσίασαν αύξηση της κρεατινίνης ορού (SCr) κατά περίπου 30% στον πρώτο κύκλο μετά την έναρξη της θεραπείας, το οποίο παρέμεινε σταθερό καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Τα επίπεδα κρεατινίνης των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη της θεραπείας, τουλάχιστον μηνιαίως για τους πρώτους 3 μήνες, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 ml/min έως 29 ml/min κατά C-G), συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2). Το Inrebic έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την κρεατινίνη ορού (SCr) λόγω της αναστολής των νεφρικών μεταφορέων. Ως εκ τούτου, η μεταβολή της SCr ως δείκτη της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να χρησιμοποιείται με επιφύλαξη. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν άλλοι δείκτες της νεφρικής λειτουργίας.
Ραγοειδίτιδα
Έχει παρατηρηθεί ραγοειδίτιδα σε μετεγκριτικές κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Η σχετιζόμενη με τη φεντρατινίμπη ραγοειδίτιδα είναι μια ανεπιθύμητη ενέργεια όψιμης εμφάνισης, όπου το πρώτο επεισόδιο εμφανίζεται σε διάμεσο διάστημα 14 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας, με εύρος διαστήματος 8 έως 22 μήνες.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τους κινδύνους της ανάπτυξης (επαναλαμβανόμενων επεισοδίων) ραγοειδίτιδας προτού ξεκινήσουν θεραπεία με το Inrebic. Τα συχνά συμπτώματα της ραγοειδίτιδας περιλαμβάνουν άλγος του οφθαλμού, ερυθρότητα, φωτοφοβία, μυοψίες και μειωμένη όραση. Σε περίπτωση συμπτωμάτων, συνιστάται άμεση πλήρης οφθαλμολογική αξιολόγηση. Τα περισσότερα περιστατικά εκδηλώνονται ως πρόσθια ραγοειδίτιδα. Δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης για τη ραγοειδίτιδα εφόσον η οφθαλμική φλεγμονή μπορεί να ελεγχθεί αποτελεσματικά με θεραπεία με τοπικά κορτικοστεροειδή. Εάν η ραγοειδίτιδα δεν ανταποκρίνεται σε τοπική οφθαλμική θεραπεία, ενδέχεται να ενδείκνυται συστημική θεραπεία και η χορήγηση του Inrebic θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι την αποδρομή της οφθαλμικής φλεγμονής.
Αλληλεπιδράσεις
Η ταυτόχρονη χορήγηση του Inrebic με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 αυξάνει την έκθεση στο Inrebic. Η αυξημένη έκθεση στο Inrebic μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Εξετάστε το ενδεχόμενο εναλλακτικών θεραπειών που δεν αναστέλλουν ισχυρά τη δραστηριότητα του CYP3A4, αντί των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4. Εάν δεν είναι δυνατή η αντικατάσταση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, η δόση του Inrebic θα πρέπει να μειωθεί όταν χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, (π.χ. κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (π.χ. τουλάχιστον εβδομαδιαίως) ως προς την ασφάλεια. Η παρατεταμένη συγχορήγηση ενός μέτριου αναστολέα του CYP3A4 μπορεί να απαιτεί στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και, εάν είναι απαραίτητο, τροποποιήσεις της δόσης βάσει των ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Οι παράγοντες που αναστέλλουν ταυτόχρονα το CYP3A4 και το CYP2C19 (π.χ. φλουκοναζόλη, φλουβοξαμίνη) ή τον συνδυασμό των αναστολέων του CYP3A4 και του CYP2C19 μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στο Inrebic. Συνεπώς, οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα διπλούς αναστολείς του CYP3A4 και του CYP2C19 ενδέχεται να χρειάζονται πιο εντατική παρακολούθηση ασφάλειας και, εφόσον είναι απαραίτητο, τροποποιήσεις της δόσης του Inrebic βάσει των ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Οι παράγοντες που επάγουν ισχυρά ή μέτρια το CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, εφαβιρένζη) ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση στο Inrebic και θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς που λαμβάνουν Inrebic (βλ. παράγραφο 4.5).
Εάν το Inrebic πρόκειται να συγχορηγηθεί με υπόστρωμα του CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, σιμβαστατίνη), του CYP2C19 (π.χ. ομεπραζόλη, S-μεφαινυτοΐνη) ή του CYP2D6 (π.χ. μετοπρολόλη, δεξτρομεθορφάνη), οι τροποποιήσεις της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμάκων θα πρέπει να γίνονται όπως απαιτείται, με στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.5).
Εάν το Inrebic πρόκειται να συγχορηγηθεί με παράγοντες που απεκκρίνονται από τους νεφρούς μέσω του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT)2 και του μεταφορέα εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE)1/2-K (π.χ. μετφορμίνη), απαιτείται προσοχή και θα πρέπει να γίνονται τροποποιήσεις της δόσης όπως απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.5).
Η ταυτόχρονη χρήση αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων με το Inrebic δεν έχει μελετηθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτών των συγχορηγήσεων δεν είναι γνωστή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα (ΜΑΚΣ)
Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη για την τοφασιτινίμπη (έναν άλλο αναστολέα της JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε με την τοφασιτινίμπη υψηλότερη συχνότητα μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων (ΜΑΚΣ), οριζόμενων ως καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σε σύγκριση με τους αναστολείς του TNF.
Έχουν αναφερθεί μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα σε ασθενείς που λαμβάνουν Inrebic. Πριν από την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας με Inrebic, θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τον εκάστοτε ασθενή, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, σε ασθενείς που είναι τη δεδομένη στιγμή ή υπήρξαν μακροχρόνιοι καπνιστές και σε ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου.
Θρόμβωση
Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη για την τοφασιτινίμπη (έναν άλλο αναστολέα της JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε με την τοφασιτινίμπη μια δοσοεξαρτώμενη υψηλότερη συχνότητα φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (ΦΘΕ), συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), σε σύγκριση με τους αναστολείς του TNF.
Έχουν αναφερθεί συμβάντα εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) σε ασθενείς που λαμβάνουν Inrebic. Πριν από την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας με Inrebic, θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τον εκάστοτε ασθενή, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 «Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα (ΜΑΚΣ)»).
Σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, εκτός των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου ή κινδύνου κακοήθειας, το Inrebic θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Οι παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, πέραν των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου ή κινδύνου κακοήθειας, περιλαμβάνουν προηγούμενο ΦΘΕ, ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση, ακινητοποίηση, χρήση συνδυαστικών ορμονικών αντισυλληπτικών ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος.
Οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Inrebic ώστε να προσδιορίζεται αν υπάρχουν μεταβολές στον κίνδυνο για ΦΘΕ.
Να αξιολογείτε άμεσα τους ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ΦΘΕ και να διακόπτετε τη χορήγηση του Inrebic σε ασθενείς με πιθανολογούμενο ΦΘΕ, ανεξάρτητα από τη δόση.
Δευτεροπαθείς κακοήθειες
Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη για την τοφασιτινίμπη (έναν άλλο αναστολέα JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε με την τοφασιτινίμπη υψηλότερη συχνότητα κακοηθειών, ιδιαίτερα του καρκίνου του πνεύμονα, του λεμφώματος και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC), σε σύγκριση με τους αναστολείς του TNF.
Έχουν αναφερθεί λέμφωμα και άλλες κακοήθειες σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς JAK, συμπεριλαμβανομένου και του Inrebic. Πριν από την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας με Inrebic, θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τον εκάστοτε ασθενή, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω και σε ασθενείς που είναι τη δεδομένη στιγμή ή υπήρξαν μακροχρόνιοι καπνιστές.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Μεταξύ των ασθενών με μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με Inrebic σε δόση των 400 mg στις κλινικές μελέτες, το 58,4% ήταν άνω των 65 ετών, ενώ το 14,8% ήταν άνω των 75 ετών. Όλες οι παράμετροι ασφάλειας είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς > 65 ετών απ' ό,τι σε ασθενείς ≤ 65 ετών.
Έκδοχα
Τα καψάκια Inrebic περιέχουν λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φεντρατινίμπη
Η φεντρατινίμπη μεταβολίζεται από πολλαπλά CYP in vitro με την κυρίαρχη συμβολή του CYP3A4 και με μικρότερη συμβολή από το CYP2C19 και τις μονοοξυγενάσες που περιέχουν φλαβίνη (FMO).
Ισχυροί και μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4: 200 mg δύο φορές ημερησίως) με εφάπαξ δόση φεντρατινίμπης (300 mg) αύξησε την περιοχή της φεντρατινίμπης κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης στο πλάσμα από τον χρόνο μηδέν έως το άπειρο (AUCinf) κατά περίπου 3 φορές (βλ. παράγραφο 4.2).
Με βάση τις προσομοιώσεις φαρμακοκινητικών μοντέλων που βασίζονται στη φυσιολογία (PBPK), η συγχορήγηση μέτριων αναστολέων του CYP3A4, η ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές ημερησίως) ή η διλτιαζέμη (120 mg δύο φορές ημερησίως), με φεντρατινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως προβλέπεται να αυξήσει την AUC φεντρατινίμπης σε σταθερή κατάσταση κατά 1,1 φορές. Δεν μπορούν να αποκλειστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες έπειτα από παρατεταμένη συγχορήγηση μέτριου αναστολέα του CYP3A4.
Ταυτόχρονη αναστολή του CYP3A4 και του CYP2C19
Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης (διπλός αναστολέας του CYP3A4 και του CYP2C19, 200 mg άπαξ ημερησίως) με μία εφάπαξ δόση φεντρατινίμπης (100 mg) αύξησε την AUCinf της φεντρατινίμπης κατά 1,7 φορές.
Με βάση προσομοιώσεις PBPK, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης (200 mg άπαξ ημερησίως) με φεντρατινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως προβλέπεται να αυξήσει την AUC φεντρατινίμπης σε σταθερή κατάσταση κατά 1,5 φορές.
Λόγω δυνητικής αύξησης της έκθεσης στη φεντρατινίμπη, οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα διπλούς αναστολείς του CYP3A4 και του CYP2C19 ενδέχεται να χρειάζονται πιο εντατική παρακολούθηση ασφάλειας και, εφόσον είναι απαραίτητο, τροποποιήσεις της δόσης του Inrebic βάσει των ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.2).
Ισχυροί και μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης (ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4: 600 mg άπαξ ημερησίως) ή εφαβιρένζης (μέτριος επαγωγέας του CYP3A4: 600 mg άπαξ ημερησίως) με εφάπαξ δόση φεντρατινίμπης (500 mg) μείωσε την AUCinf της φεντρατινίμπης κατά περίπου 80 % ή 50 %, αντίστοιχα.
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων
Η συγχορήγηση παντοπραζόλης (αναστολέας αντλίας πρωτονίων: 40 mg ημερησίως) με εφάπαξ δόση φεντρατινίμπης (500 mg) αύξησε την AUCinf της φεντρατινίμπης σε κλινικά μη σημαντικό βαθμό (κατά 1,15 φορές). Συνεπώς, η αύξηση του γαστρικού pH δεν αναμένεται να έχει κλινικά σημαντική
επίδραση στην έκθεση στη φεντρατινίμπη και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την ταυτόχρονη χορήγηση φεντρατινίμπης με παράγοντες που αυξάνουν το γαστρικό pH.
Επίδραση της φεντρατινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Επιδράσεις σε ένζυμα: Υποστρώματα CYP3A4, CYP2C19 ή CYP2D6
Η συγχορήγηση φεντρατινίμπης με το υπόστρωμα του CYP3A4, τη μιδαζολάμη (2 mg), το υπόστρωμα του CYP2C19, την ομεπραζόλη (20 mg) και το υπόστρωμα του CYP2D6, τη μετοπρολόλη (100 mg), αυξάνει την AUCinf της μιδαζολάμης, της ομεπραζόλης και της μετοπρολόλης κατά 3,8, 2,8 και 1,8 φορές, και τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) κατά 1,8, 1,1 και 1,6 φορές, αντίστοιχα. Συνεπώς, οι τροποποιήσεις της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα των CYP3A4, CYP2C19 ή CYP2D6 θα πρέπει να γίνονται όπως απαιτείται, με στενή παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας.
Επιδράσεις στους μεταφορείς
Σε in vitro μελέτες, η φεντρατινίμπη αναστέλλει τη γλυκοπρωτεΐνη P (P-gp), την πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP), τον MATE1, τον MATE2-K, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1, το OATP1B3 και τον OCT2. Η συγχορήγηση μίας δόσης φεντρατινίμπης (600 mg) με μία δόση διγοξίνης (υπόστρωμα P-gp: 0,25 mg), ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα OATP1B1/1B3 και BCRP: 10 mg) και μετφορμίνης (υπόστρωμα OCT2 και
MATE1/2-K: 1000 mg) δεν είχε κλινικά ουσιαστική επίδραση στην AUCinf της διγοξίνης, της ροσουβαστατίνης και της μετφορμίνης. Η νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης ήταν μειωμένη κατά 36 % παρουσία της φεντρατινίμπης. Η υπογλυκαιμική φαρμακοδυναμική δράση της μετφορμίνης παρουσία της φεντρατινίμπης εμφανίζεται μειωμένη, με την AUC0-3h της γλυκόζης να είναι υψηλότερη κατά 17 %. Απαιτείται προσοχή και θα πρέπει να γίνονται τροποποιήσεις της δόσης όπως απαιτείται για παράγοντες που απεκκρίνονται από τους νεφρούς μέσω των OCT2 και MATE1/2-K.
Αυξητικοί αιμοποιητικοί παράγοντες
Η ταυτόχρονη χρήση αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων και φεντρατινίμπης δεν έχει μελετηθεί. Δεν είναι γνωστό εάν η αναστολή των JAK από τη φεντρατινίμπη μειώνει την αποτελεσματικότητα των αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων ή εάν οι αυξητικοί αιμοποιητικοί παράγοντες επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της φεντρατινίμπης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη
Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να ενημερώνονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν Inrebic και θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Inrebic και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά από την τελευταία δόση.
Κύηση
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Inrebic σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η έκθεση σε αυτές τις μελέτες ήταν χαμηλότερη από την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη δόση. Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το Inrebic μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Το Inrebic ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων, τους αναστολείς JAK, που έχει καταδειχθεί σε κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια ότι προκαλεί εμβρυϊκή θνητότητα και τερατογένεση σε κλινικά σχετικές εκθέσεις. Το Inrebic αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3). Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά από την τελευταία δόση. Εάν το Inrebic χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενόσω λαμβάνει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η φεντρατινίμπη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Inrebic και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Inrebic.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα σε ανθρώπους σχετικά με την επίδραση της φεντρατινίμπης στη γονιμότητα. Δεν διατίθενται δεδομένα για τις επιδράσεις στη γονιμότητα σε ζώα σε κλινικά σχετικά επίπεδα έκθεσης (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Inrebic έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη μετά από τη λήψη του Inrebic θα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Τα δεδομένα ασφάλειας συγκεντρώθηκαν για 486 ασθενείς (σε ημερήσια δόση 400 mg) που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ρουξολιτινίμπη. Η παρούσα ανάλυση συνδυάζει δεδομένα από έξι μελέτες: τρεις προεγκριτικές δοκιμές (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936) και τρεις μετεγκριτικές δοκιμές (FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003).
Πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής μυελοΐνωση (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936, FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003)
Σε κλινικές μελέτες ασθενών με πρωτοπαθή μυελοΐνωση (MF), μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία (MF μετά από PV) ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση (MF μετά από ΕΤ), που έλαβαν θεραπεία με Inrebic 400 mg (N = 486), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που είχαν εκτεθεί προηγουμένως σε ρουξολιτινίμπη (N = 97, JAKARTA2, N = 38, FEDR-MF-001, N = 182, FEDR-MF-002). Η διάμεση έκθεση ήταν 43,9 εβδομάδες (εύρος 0,1 έως 264,0 εβδομάδες).
Ο διάμεσος αριθμός έναρξης κύκλων (1 κύκλος = 28 ημέρες) ήταν 11 κύκλοι (εύρος 1 έως 66 κύκλοι).
Μεταξύ των 486 ασθενών με μυελοΐνωση που έλαβαν δόση 400 mg Inrebic στις κλινικές μελέτες, οι συχνότερες μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια (55,3%), ναυτία (49,6%) και έμετος (32,5%). Οι συχνότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία (51,4%) και θρομβοπενία (28,8%) βάσει εργαστηριακών τιμών (Πίνακας 2). Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με 400 mg ήταν η αναιμία (2,3%) και ουδετεροπενία (0,4%) βάσει των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών και όχι των εργαστηριακών τιμών.Οριστική διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας ανεξαρτήτως αιτιολογικής σχέσης, παρουσιάστηκε στο 20,2% των ασθενών που έλαβαν 400 mg Inrebic.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες για όλη τη διάρκεια της θεραπείας (Πίνακας 2) παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA. Σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά συχνότητα, με τις συχνότερες ενέργειες να προηγούνται.
Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και προτιμώμενο όρο
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Όλοι οι βαθμοί συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ουρολοίμωξη | Πολύ συχνές |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Αναιμίαα | Πολύ συχνές |
| Θρομβοπενίαα | Πολύ συχνές | |
| Αιμορραγίαβ | Πολύ συχνές | |
| Ουδετεροπενία | Συχνές | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Χαμηλή θειαμίνηδ | Πολύ συχνές |
| Λιπάση αυξημένη | Συχνές | |
| Αμυλάση αυξημένηα | Συχνές | |
| Υπερκαλιαιμία | Συχνές | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Πολύ συχνές |
| Ζάλη | Πολύ συχνές | |
| Περιφερική νευροπάθεια | Συχνές | |
| Εγκεφαλοπάθεια Wernicke | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Ραγοειδίτιδα | Συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | Συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια | Πολύ συχνές |
| Έμετος | Πολύ συχνές | |
| Ναυτία | Πολύ συχνές | |
| Δυσκοιλιότητα | Πολύ συχνές | |
| Δυσπεψία | Συχνές | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένηα | Πολύ συχνές |
| Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένηα | Πολύ συχνές | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυϊκοί σπασμοί | Πολύ συχνές |
| Οστικός πόνος | Συχνές | |
| Πόνος στα άκρα | Συχνές | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Κρεατινίνη αίματος αυξημένηα | Πολύ συχνές |
| Δυσουρία | Συχνές | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση/ Εξασθένιση | Πολύ συχνές |
| Διερευνήσεις | Σωματικό βάρος αυξημένο | Συχνές |
MedDRA = Ιατρικό λεξικό για κανονιστικές δραστηριότητες
SMQ = Τυποποιημένο ερώτημα MedDRA (μια ομαδοποίηση διαφόρων προτιμώμενων όρων του MedDRA για την καταγραφή μιας ιατρικής έννοιας).
α Η συχνότητα βασίζεται σε εργαστηριακή τιμή.
β Αιμορραγία οποιουδήποτε τύπουπου περιλαμβάνει αιμορραγία γαστρεντερικού, υποσκληρίδιο αιμάτωμα, αιμάτωμα, μώλωπα και επίσταξη.
γ Περιφερική νευροπάθεια (περιορισμένο εύρος).
δ Χαμηλές τιμές θειαμίνης κάτω των 70 nmol/l, βάσει εργαστηριακών τιμών στα δεδομένα FEDR-MF-002. Για περισσότερες διευκρινίσεις, βλ. παρακάτω.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Εγκεφαλοπάθεια Wernicke, Χαμηλή θειαμίνη
Τα ιστορικά δεδομένα υποδεικνύουν υψηλότερο κίνδυνο εγκεφαλοπάθειας Wernicke (WE) απουσία χορήγησης συμπληρωματικής θειαμίνης, ιδίως σε ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις άνω των 400 mg FEDR ημερησίως στο προεγκριτικό κλινικό πρόγραμμα (ανατρέξτε στην παράγραφο 4.9, Υπερδοσολογία). Ωστόσο, από πρόσθετα μακροχρόνια στοιχεία που έχουν αποκτηθεί στο μετεγκριτικό πρόγραμμα, φαίνεται ότι υπάρχει χαμηλότερος κίνδυνος WE με χορήγηση συμπληρωματικής θειαμίνης [1/486 (0,2%)] και με κλινική παρακολούθηση και εργαστηριακή αξιολόγηση για χαμηλή θειαμίνη σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις στην εγκεκριμένη δόση των 400 mg.
Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μετεγκριτική μελέτη (FEDR-MF-002) της φεντρατινίμπης έναντι της βέλτιστης διαθέσιμης θεραπείας (BAT), η επίπτωση των επιπέδων θειαμίνης κάτω από το κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους (< 70 nmol/l) ήταν 20,9% για τη φεντρατινίμπη έναντι 4,5% για την BAT. Επίπεδα θειαμίνης < 30 nmol/l δεν παρατηρήθηκαν στη μελέτη. Ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο χαμηλό επίπεδο θειαμίνης μετά την έναρξη της φεντρατινίμπης ήταν 29,5 ημέρες. Η συχνότητα των χαμηλών επιπέδων θειαμίνης σε συμμετέχοντες που λάμβαναν φεντρατινίμπη ήταν 4,8% σε αυτούς που λάμβαναν συμπληρωματική αγωγή θειαμίνης 100 mg από του στόματος ημερησίως έναντι 23,9% σε αυτούς που δεν λάμβαναν συμπληρωματική αγωγή θειαμίνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4 για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Γαστρεντερική τοξικότητα
Η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια συγκαταλέγονται στις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Inrebic. Σε ασθενείς με μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με 400 mg Inrebic, εμφανίστηκε διάρροια στο 55,3% των ασθενών, ναυτία στο 49,6% των ασθενών και έμετος στο 32,5% των ασθενών. Διάρροια, ναυτία και έμετος Βαθμού 3/4 εμφανίστηκαν σε ποσοστό 3,3%, 1% και 1% των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ναυτίας, εμετού και διάρροιας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 8,0, 8,5 και 8,0 ημέρες, αντίστοιχα, με το 27,6%, το 17,9% και το 32,1%, αντίστοιχα, των περιστατικών να εμφανίζεται εντός 2 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Αναφέρθηκαν προσωρινές διακοπές και μειώσεις της δόσης λόγω ναυτίας σε ποσοστό 3,5% και 3,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Αναφέρθηκαν προσωρινές διακοπές και μειώσεις της δόσης λόγω εμέτου σε ποσοστό 3,7% και 1,4% των ασθενών, αντίστοιχα. Αναφέρθηκαν προσωρινές διακοπές και μειώσεις της δόσης λόγω διάρροιας σε ποσοστό 4,9% και 2,3% των ασθενών, αντίστοιχα. Οριστική διακοπή των 400 mg Inrebic προέκυψε περιστασιακά λόγω ναυτίας, διάρροιας και εμέτου στο 1,0%, στο 1,2% και στο 0,4%, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4 για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Αναιμία
Σε ασθενείς με πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με 400 mg Inrebic,
το 40,3% των ασθενών εμφάνισαν αναιμία Βαθμού 3/4. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του συμβάντος αναιμίας Βαθμού 3 ήταν περίπου 43 ημέρες, με το 27,4% των περιστατικών να εμφανίζεται εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Οριστική διακοπή των 400 mg Inrebic σημειώθηκε λόγω αναιμίας σε ποσοστό 1,2% των ασθενών. Με μεγαλύτερη έκθεση στη μελέτη FEDR-MF-002, το 73% των ασθενών που έλαβαν Inrebic (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που υποβλήθηκαν σε μεταγγίσεις προτού ξεκινήσουν το Inrebic) υποβλήθηκαν σε μεταγγίσεις RBC (με διάμεσο αριθμό μεταγγίσεων 1,3 μονάδες κάθε 28 ημέρες (Q1, Q3: 0,451, 3,11)) και οριστική διακοπή των 400 mg Inrebic σημειώθηκε λόγω αναιμίας σε ποσοστό 0,7% των ασθενών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4 για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Θρομβοπενία/Αιμορραγία
Σε ασθενείς με πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με 400 mg Inrebic,
το 13,8% των ασθενών ανέπτυξε θρομβοπενία Βαθμού 3 (10,1%) και Βαθμού 4 (3,7%), αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση θρομβοπενίας Βαθμού 3/4 ήταν περίπου 30 ημέρες, με
το 10,1% των περιστατικών να εμφανίζεται εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω θρομβοπενίας σημειώθηκε στο 2,7% των ασθενών. Καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας, παρατηρήθηκε αιμορραγία οποιουδήποτε τύπου στο 29,2%, και συμβάντα
οποιουδήποτε τύπου Βαθμού 3/4 στο 6,2%. Σε μετεγκριτικές κλινικές μελέτες, σε 248 ασθενείς, παρατηρήθηκε αιμορραγία οποιουδήποτε τύπου στο 28,2%, και Βαθμού 3/4 στο 7,7%. (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4 για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Ουδετεροπενία
Παρατηρήθηκε ουδετεροπενία Βαθμού 3/4 σε ποσοστό 4,5% των ασθενών και αναφέρθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης λόγω ουδετεροπενίας σε ποσοστό 1.0% των ασθενών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4 για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Ηπατική τοξικότητα
Παρατηρήθηκαν αυξήσεις των ALT και AST (όλων των Βαθμών) σε ποσοστό 8,0% και 5,6%, αντίστοιχα, Βαθμού 3/4 σε ποσοστό 3,1% και 1,2%, αντίστοιχα, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 400 mg Inrebic. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση αύξησης της τρανσαμινάσης για ALT και AST οποιουδήποτε βαθμού ήταν περίπου 57 ημέρες (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4 για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Αυξημένη αμυλάση/λιπάση
Αυξήσεις της αμυλάσης ή/και της λιπάσης (όλων των Βαθμών) παρατηρήθηκαν στο 2,5 και 5,1%, αντίστοιχα, με Βαθμού 3/4 στο 0,8% και στο 2,7% των ασθενών με μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με το Inrebic, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη αύξησης αμυλάσης ή λιπάσης οποιουδήποτε βαθμού ήταν 43 και 85 ημέρες αντίστοιχα. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω αυξημένης αμυλάσης ή/και λιπάσης επήλθε στο 0,2% και στο 0,6% των ασθενών, αντίστοιχα, που έλαβαν 400 mg Inrebic (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4 για οδηγίες παρακολούθησης και αντιμετώπισης).
Αυξημένη κρεατινίνη
Αυξήσεις της κρεατινίνης (όλων των Βαθμών) παρατηρήθηκαν στο 8,0% των ασθενών με μυελοΐνωση που έλαβαν 400 mg Inrebic με αυξήσεις Βαθμού 3/4 να παρατηρούνται στο 0,4% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη αύξησης της κρεατινίνης οποιουδήποτε βαθμού ήταν 15 ημέρες. Αναφέρθηκαν προσωρινές διακοπές και μειώσεις της δόσης λόγω αυξημένης
κρεατινίνης σε ποσοστό 1,4% και 1,0% των ασθενών, αντίστοιχα. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω αυξημένης κρεατινίνης σημειώθηκε σε ποσοστό 0,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία
με 400 mg Inrebic (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ραγοειδίτιδα
Ραγοειδίτιδα εμφανίστηκε στο 4,4 % των ασθενών που εκτέθηκαν στο Inrebic στα συγκεντρωτικά δεδομένα από τρεις μετεγκριτικές κλινικές μελέτες [FREEDOM (μονού σκέλους): 0 από 38 ασθενείς (0 %), FREEDOM2 (ελεγχόμενη): 5 από 182 ασθενείς (3 %) στο σκέλος του Inrebic, 0 από
67 ασθενείς (0 %) στο σκέλος ελέγχου, FEDR-MF-003 (μονού σκέλους): 6 από 31 ασθενείς (19 %)]. Να σημειωθεί ότι η μελέτη FEDR-MF-003 διεξήχθη αποκλειστικά σε Ιάπωνες ασθενείς. Συνολικά, τρεις (27 %) από τους 11 προσβεβλημένους ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ραγοειδίτιδας.
Μεταξύ των ασθενών με ραγοειδίτιδα, οι περισσότεροι (55 %) παρουσίασαν περισσότερα από ένα επεισόδια με βαθμό 1/2 στο 60 % των επεισοδίων και βαθμό 3/4 στο 40 %. Τα τοπικά στεροειδή ήταν επαρκή για τη θεραπεία στο 75 %, και απαιτήθηκαν συστημικά στεροειδή στο 25 % των επεισοδίων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η εμπειρία όσον αφορά την υπερδοσολογία του Inrebic είναι περιορισμένη. Κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών του Inrebic σε ασθενείς με μυελοΐνωση, οι δόσεις κλιμακώθηκαν έως τα 600 mg ανά ημέρα συμπεριλαμβανομένης 1 ακούσιας υπερδοσολογίας στα 800 mg. Σε δόσεις άνω
των 400 mg, η γαστρεντερική τοξικότητα, η κόπωση και η ζάλη καθώς και η αναιμία και η θρομβοπενία έτειναν να εμφανίζονται συχνότερα. Στα συγκεντρωτικά δεδομένα κλινικών μελετών, η εγκεφαλοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλοπάθειας Wernicke, συσχετίστηκε με τις δόσεις των 500 mg. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, δεν θα πρέπει να χορηγείται περαιτέρω θεραπεία με το Inrebic. Το άτομο θα πρέπει να παρακολουθείται κλινικά και θα πρέπει να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - INREBIC 100MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Κωδικός ATC: L01EJ02
Μηχανισμός δράσης
Η φεντρατινίμπη είναι ένας αναστολέας κινάσης με δράση κατά της άγριου τύπου και της μεταλλακτικά ενεργοποιημένης κινάσης Janus Associated Kinase 2 (JAK2) και της κινάσης τυροσίνης τύπου FMS 3 (FLT3). Η φεντρατινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας JAK2 με υψηλότερη ανασταλτική δραστηριότητα για την JAK2 έναντι των μελών της οικογένειας JAK1, JAK3 και TYK2. Η φεντρατινίμπη μείωσε τη διαμεσολαβούμενη από την JAK2 φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών μεταγωγέα σήματος και ενεργοποιητή μεταγραφής (STAT3/5) και ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των κακοήθων κυττάρων in vitro και in vivo.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η φεντρατινίμπη αναστέλλει την επαγόμενη από κυτταροκίνη φωσφορυλίωση του μεταγωγέα σήματος και ενεργοποιητή μεταγραφής (STAT)3 στο ολικό αίμα των ασθενών με μυελοΐνωση. Μία εφάπαξ χορήγηση δόσης 300, 400 ή 500 mg φεντρατινίμπης οδήγησε σε μέγιστη αναστολή της φωσφορυλίωσης STAT3 περίπου 2 ώρες μετά από τη χορήγηση της δόσης, με τιμές που επανήλθαν κοντά στην αρχική τιμή στις 24 ώρες. Παρόμοια επίπεδα αναστολής επιτεύχθηκαν σε ΦΚ σταθερής κατάστασης κατά την ημέρα 15 του κύκλου 1, μετά από τη χορήγηση 300, 400 ή 500 mg φεντρατινίμπης ανά ημέρα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Τρεις βασικές κλινικές μελέτες (JAKARTA και JAKARTA2 και FEDR-MF-002) πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με μυελοΐνωση. Η μελέτη JAKARTA ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 σε πρωτοθεραπευόμενους με αναστολέα JAK ασθενείς. Η μελέτη JAKARTA2 ήταν μια μελέτη ενός σκέλους σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με ρουξολιτινίμπη.
JAKARTA: Πρωτοθεραπευόμενοι με αναστολέα JAK ασθενείς με μυελοΐνωση
Η μελέτη JAKARTA ήταν μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με μυελοΐνωση ενδιάμεσου-2 ή υψηλού κινδύνου μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση με σπληνομεγαλία και αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l. Συνολικά, 289 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε Inrebic 500 mg (N = 97), 400 mg (n = 96) είτε εικονικό φάρμακο (n = 96) άπαξ ημερησίως για τουλάχιστον 24 εβδομάδες (6 κύκλοι x 28 ημέρες). Οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο θα μπορούσαν να αλλάξουν θεραπεία μετά από 24 εβδομάδες σε δραστική θεραπεία. Η δόση των 400 mg φάνηκε να είναι καλύτερα ανεκτή από τη δόση των 500 mg, με λιγότερους ασθενείς στο σκέλος
των 400 mg να αναφέρουν ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανιζόμενες κατά τη θεραπεία (ΤΕΑΕ)
Βαθμού 3 ή 4, ΤΕΑΕ που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της δόσης και ΤΕΑΕ που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας. Το πενήντα εννέα τοις εκατό (59 %) των ασθενών ήταν άνδρες και η διάμεση ηλικία ήταν 65 έτη (εύρος 27 έως 86 έτη), με το 40 % των ασθενών να έχουν ηλικία μεταξύ 65 και 74 ετών και το 11 % των ασθενών να έχει ηλικία τουλάχιστον 75 ετών. Το εξήντα τέσσερα τοις εκατό (64 %) των ασθενών είχε πρωτοπαθή μυελοΐνωση, το 26 % είχε μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία και το 10 % είχε μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση. Πενήντα δύο τοις εκατό (52 %) των ασθενών είχε ενδιάμεσο-2 κίνδυνο και 48 % είχε νόσο υψηλού κινδύνου. Η διάμεση τιμή της αιμοσφαιρίνης κατά την έναρξη ήταν 10,2 g/dl (εύρος 4,5 έως 17,4 g/dl). Ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 213,5 x 109/l
(εύρος 23,0 έως 1.155,0 x 109/l). Το 16,3 % των ασθενών είχε αριθμό αιμοπεταλίων < 100 x 109/l και το 83,7 % των ασθενών είχε αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 100 x 109/l. Οι ασθενείς είχαν διάμεσο μήκος ψηλαφητού σπλήνα 15 cm (εύρος 4 έως 40 cm) κατά την έναρξη και διάμεσο όγκο σπλήνα όπως μετρήθηκε με μαγνητική τομογραφία (MRI) ή αξονική τομογραφία (CT) 2.568,0 ml
(εύρος 316 έως 8.244 ml) κατά την έναρξη. (Ο διάμεσος φυσιολογικός όγκος του σπλήνα είναι περίπου 215 ml).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν μείωση ≥ 35 % από την έναρξη στον όγκο του σπλήνα στην εβδομάδα 24 (τέλος του κύκλου 6) όπως μετρήθηκε με MRI ή CT, που επιβεβαιώθηκε 4 εβδομάδες αργότερα.
Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με μείωση ≥ 50 % στη συνολική βαθμολογία συμπτωμάτων (TSS) από την έναρξη έως το τέλος του κύκλου 6, όπως μετρήθηκε από το τροποποιημένο ημερολόγιο του Εντύπου Αξιολόγησης Συμπτωμάτων Μυελοΐνωσης (MFSAF) έκδ. 2.0.
Οι αναλύσεις της μείωσης του όγκου του σπλήνα παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Ποσοστό ασθενών που πέτυχε μείωση του όγκου του σπλήνα από την έναρξη έως το τέλος του κύκλου 6 στη μελέτη Φάσης 3 JAKARTA (Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία (ITT))
| Όγκος σπλήνα και μέγεθος σπλήνα στο τέλος του κύκλου 6 | Inrebic 400 mgN = 96 n (%) | Εικονικό φάρμακο N = 96n (%) |
| Όγκος σπλήνα | ||
| Αριθμός (%) ασθενών με μείωση του όγκου του σπλήνα κατά 35 % ή περισσότερο στο τέλος του κύκλου 6 | 45 (46,9) | 1 (1,0) |
| 95 % διάστημα εμπιστοσύνης | 36,9, 56,9 | 0,0, 3,1 |
| Τιμή p | p< 0,0001 | |
| Αριθμός (%) ασθενών με μείωση του όγκου του σπλήνα κατά 35 % ή περισσότερο στο τέλος του κύκλου 6 (με τομογραφία παρακολούθησης 4 εβδομάδες αργότερα) | 35 (36,5) | 1 (1,0) |
| 95 % διάστημα εμπιστοσύνης | 26,8, 46,1 | 0,0, 3,1 |
| Τιμή p | p< 0,0001 | |
Ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του Inrebic 400 mg πέτυχε μείωση ≥ 35 % στον όγκο του σπλήνα από την έναρξη, ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία της μετάλλαξης JAKV617F.
Με βάση τις εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης του σπλήνα ήταν 18,2 μήνες για την ομάδα του Inrebic 400 mg.
Η τροποποιημένη MFSAF περιελάμβανε 6 βασικά σχετιζόμενα με τη μυελοΐνωση συμπτώματα: νυχτερινές εφιδρώσεις, κνησμό, κοιλιακή δυσφορία, πρόωρο κορεσμό, πόνο κάτω από τα πλευρά
στην αριστερή πλευρά και πόνο στα οστά ή στους μύες. Τα συμπτώματα μετρήθηκαν σε μια κλίμακα από το 0 (απουσία) έως το 10 (χειρότερα δυνατά).
Το ποσοστό των ασθενών (95 % διάστημα εμπιστοσύνης) με μείωση ≥ 50 % στην TSS στο τέλος του κύκλου 6 ήταν 40,4 % (36/89, 95 % CI:30,3 %, 50,6 %) στο σκέλος του Inrebic 400 mg και 8,6 % (7/81, 95 % CI: 2,5 %, 14,8 %) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
JAKARTA2: Ασθενείς με μυελοΐνωση που έχουν λάβει θεραπεία με ρουξολιτινίμπη
Η μελέτη JAKARTA2 ήταν μία πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους μελέτη σε ασθενείς που είχαν εκτεθεί στο παρελθόν σε ρουξολιτινίμπη με διάγνωση ενδιάμεσου-1 κινδύνου με συμπτώματα, πρωτοπαθή μυελοΐνωση ενδιάμεσου-2 ή υψηλού κινδύνου, μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση με σπληνομεγαλία και αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 50 x 109/l. Συνολικά, 97 ασθενείς που είχαν λάβει εντατική προκαταρκτική θεραπεία (79 % των ασθενών είχε λάβει ≥ 2 προηγούμενες θεραπείες και 13 % είχε λάβει ≥ 4 προηγούμενες θεραπείες) εντάχθηκαν και τέθηκαν σε θεραπεία με Inrebic 400 mg άπαξ ημερησίως με τη δόση να επιτρέπεται να κλιμακωθεί έως τα 600 mg. Το πενήντα πέντε τοις εκατό (55 %) των ασθενών ήταν άνδρες και η διάμεση ηλικία ήταν τα 67 έτη (εύρος από 38 έως 83 έτη) με το 46 % των ασθενών να έχουν ηλικία μεταξύ 65 και 74 ετών και το 17 % των ασθενών να έχουν ηλικία τουλάχιστον 75 ετών. Το πενήντα πέντε τοις εκατό (55 %) των ασθενών είχε πρωτοπαθή μυελοΐνωση, το 26 % είχε μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία και το 19 % είχε μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση. Δεκαέξι τοις εκατό (16 %) των ασθενών είχε νόσο ενδιάμεσου-1 κινδύνου με συμπτώματα, 49 % είχε νόσο ενδιάμεσου-2 κινδύνου και 35 % είχε νόσο υψηλού κινδύνου. Η διάμεση τιμή της αιμοσφαιρίνης κατά την έναρξη ήταν 9,8 g/dl (εύρος 6,8 έως 15,3 g/dl). Ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 147,0 x 109/l (εύρος 48,0 έως 929,0 x 109/l) κατά την έναρξη. Το 34,0 % των ασθενών είχε αριθμό αιμοπεταλίων < 100 x 109/l και το 66,0 % των ασθενών είχε αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 100 x 109/l. Οι ασθενείς είχαν διάμεσο μήκος ψηλαφητού σπλήνα 18 cm
(εύρος 5 έως 36 cm) κατά την έναρξη και διάμεσο όγκο σπλήνα όπως μετρήθηκε με μαγνητική τομογραφία (MRI) ή αξονική τομογραφία (CT) 2.893,5 ml (εύρος 737 έως 7.815 ml) κατά την έναρξη.
Η διάμεση διάρκεια της προηγούμενης έκθεσης στη ρουξολιτινίμπη ήταν 10,7 μήνες
(εύρος 0,1 έως 62,4 μήνες). Εβδομήντα ένα τοις εκατό (71 %) των ασθενών είχε λάβει δόση ρουξολιτινίμπης 30 mg ή 40 mg ημερησίως πριν από την ένταξη στη μελέτη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μείωση ≥ 35 % στον όγκο του σπλήνα από την έναρξη έως το τέλος του κύκλου 6 όπως μετρήθηκε με MRI ή CT.
Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, το ποσοστό των ασθενών (95 % διάστημα εμπιστοσύνης) που πέτυχαν μείωση ≥ 35 % στον όγκο του σπλήνα μέσω MRI ή CT στη δόση των 400 mg στο τέλος του κύκλου 6 ήταν 22,7 % (22/97, 95 % CI: 14,8 %, 32,3 %).
FEDR-MF-002
Η μελέτη MF-002 ήταν μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης 3 για την αξιολόγηση της φεντρατινίμπης έναντι της βέλτιστης διαθέσιμης θεραπείας για συμμετέχοντες με μυελοΐνωση ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου κατά DIPSS, μυελοΐνωση μετά από PV ή μυελοΐνωση μετά από ET, που έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με ρουξολιτινίμπη. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να μετρήσει το ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν μείωση του SVR35 κατά τουλάχιστον 35%, όπως αξιολογείται με μαγνητική ή αξονική τομογραφία στο τέλος του 6ου κύκλου θεραπείας (EOC6). Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης των συμπτωμάτων (μείωση του TSS ≥ 50% στο EOC6) και το ποσοστό ανταπόκρισης του όγκου του σπλήνα (SVR ≥ 25% στο EOC6).
Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 201 συμμετέχοντες: 134 στο σκέλος FEDR και 67 στο σκέλος BAT. Μεταξύ των συμμετεχόντων του σκέλους BAT, 48 μεταπήδησαν στο σκέλος FEDR μετά το τέλος του Κύκλου 6.
Το ποσοστό των ασθενών με SVR τουλάχιστον 35% στο EOC6 ήταν 35,8% στο σκέλος FEDR και 6,0% στο σκέλος BAT. Και τα δύο βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (μείωση του TSS
≥ 50% στο EOC6 και SVR ≥ 25% στο EOC6) παρουσίασαν στατιστικά σημαντική ανωτερότητα στο σκέλος FEDR έναντι του σκέλους BAT (34,1% έναντι 11,69% και 47% έναντι 13,4%, αντίστοιχα).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Inrebic σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της μυελοΐνωσης (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η φεντρατινίμπη σε δόση 300 mg έως 500 mg άπαξ ημερησίως (0,75 έως 1,25 φορές επί τη συνιστώμενη δόση των 400 mg) οδηγεί σε αναλογική προς τη δόση αύξηση της γεωμετρικής μέσης τιμής της Cmax και της περιοχής κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης στο πλάσμα κατά το δοσολογικό μεσοδιάστημα (AUCtau) της φεντρατινίμπης. Τα μέσα επίπεδα σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται εντός 15 ημερών καθημερινής χορήγησης. Οι μέσοι λόγοι συσσώρευσης είναι παρόμοιοι στους ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή μυελοΐνωση, μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση και κυμαίνονται
από 3 έως 4 φορές.
Στη δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος όρος (συντελεστής μεταβλητότητας, %CV) Cmax,ss της φεντρατινίμπης είναι 1.804 ng/ml (49 %) και η AUCtau,ss είναι 26.870 ng.hr/ml (43 %) σε ασθενείς με μυελοΐνωση.
Μετά από χορήγηση 400 mg από στόματος άπαξ ημερησίως, η φεντρατινίμπη απορροφάται ταχέως, επιτυγχάνοντας Cmax σε σταθερή κατάσταση σε 3 ώρες (εύρος: 2 έως 4 ώρες). Με βάση μια μελέτη ισορροπίας μάζας σε ανθρώπους, η από στόματος απορρόφηση της φεντρατινίμπης εκτιμάται ότι είναι περίπου 63-77 %.
Ένα γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, χαμηλής θερμιδικής αξίας
(συνολικά 162 θερμίδες: 6 % από λιπαρά, 78 % από υδατάνθρακες και 16 % από πρωτεΐνες) ή ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλής θερμιδικής αξίας (συνολικά 815 θερμίδες: 52 % από λιπαρά, 33 % από υδατάνθρακες και 15 % από πρωτεΐνες) αύξησε την AUCinf έως 24 % και τη Cmax έως 14 % μιας εφάπαξ δόσης 500 mg φεντρατινίμπης. Συνεπώς, η φεντρατινίμπη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή, καθώς δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης με την τροφή. Η χορήγηση μαζί με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μπορεί να μειώσει την επίπτωση της ναυτίας και του εμετού και, συνεπώς, συνιστάται η λήψη της φεντρατινίμπης μαζί με τροφή.
Κατανομή
Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής της φεντρατινίμπης σε σταθερή κατάσταση είναι 1.770 l σε ασθενείς με μυελοΐνωση στη δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως, γεγονός που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η φεντρατινίμπη δεσμεύεται από πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε ποσοστό περίπου 95 %, κυρίως από την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
Η φεντρατινίμπη μεταβολίζεται από πολλαπλά CYP in vitro, με κυρίαρχη συμβολή αυτή του CYP3A4 και με μικρότερη συμβολή από το CYP2C19 και τις FMO.
Η φεντρατινίμπη ήταν η κυρίαρχη ουσία (περίπου 80 % της ραδιενέργειας πλάσματος) στη συστηματική κυκλοφορία μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης φεντρατινίμπης. Κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει περισσότερο από 10 % στη συνολική σχετιζόμενη με τη γονική ουσία έκθεση στο πλάσμα.
Αποβολή
Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος λαμβανόμενη δόση ραδιοσημασμένης φεντρατινίμπης, η αποβολή έλαβε χώρα κυρίως μέσω του μεταβολισμού με το 77 % περίπου της ραδιενέργειας να απεκκρίνεται στα κόπρανα και μόνο το 5 % περίπου να απεκκρίνεται στα ούρα. Η αμετάβλητη γονική ουσία ήταν το κύριο απεκκρινόμενο συστατικό, το οποίο αντιστοιχούσε κατά μέσο όρο σε
περίπου 23 % και 3 % της δόσης στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα.
Η φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης χαρακτηρίζεται από διφασική κατανομή με αποτελεσματικό χρόνο ημίσειας ζωής 41 ωρών, τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 114 ωρών και φαινόμενη κάθαρση (CL/F) (%CV) 13 l/ώρα (51 %) σε ασθενείς με μυελοΐνωση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία, σωματικό βάρος, φύλο και φυλή
Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των αθροιστικών δεδομένων από 452 ασθενείς, δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης όσον αφορά την ηλικία (ανάλυση που συμπεριέλαβε 170 ασθενείς με ηλικία 65-74 ετών, 54 ασθενείς με ηλικία 75-84 ετών και 4 ασθενείς με ηλικία 85+ ετών), το σωματικό βάρος (40 έως 135 kg), το φύλο (ανάλυση που συμπεριέλαβε 249 άνδρες και 203 γυναίκες) και τη φυλή (ανάλυση που
συμπεριέλαβε 399 λευκούς ασθενείς, 7 μαύρους ασθενείς, 44 Ασιάτες ασθενείς και 2 ασθενείς άλλης καταγωγής).
Νεφρική δυσλειτουργία
Μετά από μία εφάπαξ δόση 300 mg φεντρατινίμπης, η AUCinf της φεντρατινίμπης αυξήθηκε κατά 1,5 φορές στους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 ml/min έως 59 ml/min κατά C-G) και 1,9 φορές στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 ml/min
έως 29 ml/min κατά C-G), σε σύγκριση με εκείνη στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 ml/min κατά C-G).
Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των αθροιστικών δεδομένων 452 ασθενών, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης σε σχέση με την ήπια νεφρική δυσλειτουργία (ορίζεται ως 60 ≤CLcr <90 ml/min).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ από στόματος δόσης φεντρατινίμπης αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α, B κατά Child-Pugh) σε δόση των 300 mg και σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) σε δόση των 200 mg. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των αθροιστικών δεδομένων 452 ασθενών, δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της φεντρατινίμπης σε σχέση με την ήπια (η οποία ορίζεται ως ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη 1 έως 1,5 φορές το ULN και οποιαδήποτε αύξηση της AST, n = 115) ή μέτρια (η οποία ορίζεται ως ολική χολερυθρίνη >1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε AST, n = 17) ηπατική δυσλειτουργία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - INREBIC 100MG/CAP
Περιεχόμενα καψακίου
Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη [περιέχει μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460) και άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο (E551)].
Νάτριο στεατυλοφουμαρικό
Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη (E441) Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172) Μελάνι εκτύπωσης
Κόμμεα λάκκας (E904) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Προπυλενογλυκόλη (E1520)
Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά, κατασκευασμένο από πολυπροπυλένιο και σφράγιση θερμικής επαγωγής.
Κάθε φιάλη περιέχει 120 σκληρά καψάκια και είναι συσκευασμένη σε κουτί από χαρτόνι.