INVOKANA F.C.TAB 300MG/TAB

CANAGLIFLOZIN

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το φάρμακο είναι στη λίστα ασφάλισης

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

INVOKANA F.C.TAB 300MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

JANSSEN-CILAG INTERN. NV.,BELGIUM

Τελευταία ενημέρωση SmPC

18/12/2025

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - INVOKANA 300MG/TAB

Ενδείξεις

Το Invokana ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιών ηλικίας 10 ετών και άνω με ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως επικουρική θεραπεία σε δίαιτα και άσκηση:

ως μονοθεραπεία όταν η μετφορμίνη θεωρείται ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας ή αντενδείξεων
σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη.

Για τα αποτελέσματα των μελετών όσον αφορά στον συνδυασμό θεραπειών, στις επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο, στα καρδιαγγειακά και νεφρικά επεισόδια, καθώς και τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση έναρξηςτης καναγλιφλοζίνης είναι 100 mg μία φορά την ημέρα.Σε ασθενείς που ανέχονται την καναγλιφλοζίνη 100 mg μία φορά την ημέρα και έχουν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης(eGFR)≥ 60 ml/min/1,73 m² ή CrCl ≥ 60 ml/min και χρειάζονται αυστηρότερο γλυκαιμικό έλεγχο, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 300 mg μία φορά την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.4). Για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δόσης βάσει του eGFR, ανατρέξτε στον πίνακα 1.

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυξάνεται η δόση σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο ή σε άλλους ασθενείς για τους οποίους η αρχική διούρηση που επάγεται από την καναγλιφλοζίνη προκαλεί κίνδυνο (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε ασθενείς με ενδείξεις μείωσης όγκου, συνιστάται διόρθωση αυτής της κατάστασης πριν από την έναρξη της καναγλιφλοζίνης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Όταν η καναγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται ως επιπρόσθετη θεραπεία με ινσουλίνη ή με κάποιο εκκριταγωγό της ινσουλίνης (π.χ. σουλφονυλουρία), μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης χαμηλότερης δόσης ινσουλίνης ή εκκριταγωγού της ινσουλίνης για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαιμίας (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Ηνεφρικήλειτουργίακαιοκίνδυνοςμείωσης τουόγκουπρέπειναλαμβάνονταιυπόψη (βλέπεπαράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Για τη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας, ως επιπρόσθετη θεραπεία με την καθιερωμένη αγωγή (π.χ. ACE-αναστολείς ή ARB),πρέπει να χρησιμοποιείται δόσηκαναγλιφλοζίνης100 mg μία φορά την ημέρα (βλέπε πίνακα 1). Καθώς η αποτελεσματικότητα της καναγλιφλοζίνηςστη μείωση της γλυκαιμίας είναι ελαττωμένη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και πιθανώς απούσα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, εάν απαιτείται περαιτέρω γλυκαιμικός έλεγχος, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσθήκης άλλων αντιυπεργλυκαιμικών παραγόντων.Για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δόσης βάσει του eGFR, ανατρέξτε στον πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συστάσεις για την προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες και παιδία ηλικίας 10 ετών και άνω^α

eGFR (ml/min/1,73 m2) ή CrCl (ml/min)	Συνολική ημερήσια δόση καναγλιφλοζίνης
≥ 60	Έναρξη με 100 mg.Εάν η δόση των 100 mg γίνεται ανεκτή από τον ασθενήκαι απαιτείται επιπλέον γλυκαιμικός έλεγχος, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 300 mg.
30 έως< 60^β	Χρήση 100 mg.
< 30β, γ	Συνέχιση με 100 mg για ασθενείς που λαμβάνουν ήδη Invokana^δ.Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας με Invokana.

α Βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2.

β Εάν απαιτείται περαιτέρω γλυκαιμικός έλεγχος, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσθήκης άλλων αντιυπεργλυκαιμικών παραγόντων

γ Με λόγο αλβουμίνης/κρεατινίνης ούρων > 300 mg/g

δ Συνέχιση της χορήγησης της δόσηςμέχρι την αιμοκάθαρση ή τη μεταμόσχευση νεφρού.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Η καναγλιφλοζίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη θεραπεία σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω (βλέπε παράγραφο 5.1 και 5.2). Σε παιδιά βάρους < 50 kg, συνιστάται προσοχή κατά την αύξηση της δόσης στα 300 mg, καθώς τα δεδομένα ασφάλειας είναι περιορισμένα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Invokana δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί σε παιδιά ηλκίας κάτω των 10 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση

Το Invokana πρέπει να λαμβάνεται από στόματοςμία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση πριν από το πρώτο γεύμα της ημέρας. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.

Αν παραληφθεί μία δόση, πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις το θυμηθεί ο ασθενής, ωστόσο, δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση την ίδια ημέρα.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναγράφονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Γενικά

Η καναγλιφλοζίνη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενής με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (βλέπε «Διαβητική κετοξέωση» στην παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η αποτελεσματικότητα της καναγλιφλοζίνης στον γλυκαιμικό έλεγχοεξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία και μειώνεται σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ενώ ενδέχεται να είναι απούσα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Αναφέρθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου (π.χ. ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση, υπόταση) σε ενήλικες ασθενείς με

eGFR < 60 ml/min/1,73 m² ή CrCl < 60 ml/min, ιδίως με τη δόση των 300 mg. Επίσης, σε αυτούς τους ασθενείς αναφέρθηκαν περισσότερα συμβάντα αυξημένων επιπέδων καλίου και μεγαλύτερες αυξήσεις των επιπέδων της κρεατινίνης ορού και τουαζώτου ουρίας αίματος (BUN) (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ως εκ τούτου, η δόση της καναγλιφλοζίνης πρέπει να περιορίζεται στα 100 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m² ή CrCl < 60 ml/min (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ανεξαρτήτως του προθεραπευτικού eGFR, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη παρουσίασαν αρχική μείωση του eGFR, η οποία στη συνέχεια μετριάστηκε με την πάροδο του χρόνου (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).

Συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας ως εξής:

Πριν από την έναρξη της καναγλιφλοζίνης και τουλάχιστον ετησίως, μετέπειτα (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8, 5.1, και 5.2)
Πριν από την έναρξη συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να μειώσουν τη νεφρική λειτουργία και ανά τακτά χρονικά διαστήματα μετέπειτα.

Υπάρχει εμπειρία με την καναγλιφλοζίνη για τη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας (eGFR

≥30 ml/min/1,73 m²), με και χωρίς λευκωματουρία σε ενήλικες ασθενείς. Παρόλο που ωφελήθηκαν αμφότερες οι ομάδες ασθενών, οι ασθενείς με λευκωματουρία μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία με καναγλιφλοζίνη.

Χρήση σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που συσχετίζονται με μείωση όγκου

Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η καναγλιφλοζίνη, με την αύξηση της απέκκρισης της γλυκόζης στα ούρα (UGE), προκαλεί ωσμωτική διούρηση, η οποία μπορεί να επιφέρει μείωση του ενδαγγειακού όγκου και μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλέπε παράγραφο 5.1). Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες της καναγλιφλοζίνης σε ενήλικες ασθενείς, αυξήσεις στην εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου (π.χ. ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση ή υπόταση) παρατηρήθηκαν πιο συχνά με τη δόση των 300 mg και εμφανίστηκαν πιο συχνά κατά τους πρώτους τρεις μήνες (βλέπε παράγραφο 4.8).

Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε ασθενείς στους οποίους η μείωση της αρτηριακής πίεσης που επάγει η καναγλιφλοζίνη μπορεί να ενέχει κίνδυνο. Σε αυτούς περιλαμβάνονται ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m², ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασική θεραπεία και έχουν ιστορικό υπότασης, ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά ή ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Λόγω της μείωσης του όγκου, παρατηρήθηκαν γενικά μικρές μειώσεις του eGFR εντός των πρώτων 6 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη σε ενήλικες. Σε ασθενείς που ήταν επιρρεπείς σε μεγαλύτερες μειώσεις του ενδαγγειακού όγκου, όπως περιγράφεται ανωτέρω, υπήρχαν περιπτώσεις που παρατηρήθηκαν μεγαλύτερες μειώσεις του eGFR (> 30%), ο οποίος στη συνέχεια βελτιώθηκε και όχι συχνά χρειάστηκε διακοπή της θεραπείας με την καναγλιφλοζίνη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται να αναφέρουν τα συμπτώματα μείωσης του όγκου. Η καναγλιφλοζίνη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά αγκύλης (βλέπε παράγραφο 4.5) ή σε ασθενείς που εμφανίζουν μείωση του όγκου, π.χ., λόγω οξείας νόσου (όπως γαστρεντερική νόσος).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν καναγλιφλοζίνη, στην περίπτωση συνοδών παθήσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση του όγκου (όπως μία γαστρεντερική νόσος), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του όγκου (π.χ. κλινική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένων των ελέγχων της νεφρικής λειτουργίας) και των ηλεκτρολυτών ορού. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη σε ασθενείς που εμφανίζουν μείωση του όγκου υπό θεραπεία με καναγλιφλοζίνη έως ότου διορθωθεί η κατάσταση. Σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας, πρέπει να εξετάζεται η πιο συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης.

Διαβητική κετοξέωση

Σπάνιες περιπτώσεις διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή και με θανατηφόρο κατάληξη περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της καναγλιφλοζίνης. Σε μία σειρά περιπτώσεων, η εικόνα της κατάστασης ήταν άτυπη με μόνο μέτρια αυξημένες τιμές γλυκόζης αίματος, κάτω των

14 mmol/L(250 mg/dl). Δεν είναι γνωστό εάν η ΔΚΟ είναι πιο πιθανό να συμβεί με υψηλότερες δόσεις καναγλιφλοζίνης, συμπεριλαμβανομένων παιδιών με σωματικό βάρος μικρότερο από 50 kg, καθώς η έκθεση με τη δόση των 300 mg μπορεί να υπερβεί τα επίπεδα που παρατηρούνται σε

ενήλικες (βλέπε παράγραφο 4.2). Ο κίνδυνος για ΔΚΟ φαίνεται να είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, οι οποίοι χρήζουν ινσουλίνης.

Ο κίνδυνος διαβητικής κετοξέωσης πρέπει να εξετάζεται σε περίπτωση μη ειδικών συμπτώματων όπως ναυτία, έμετος, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, υπερβολική δίψα, δυσκολία στην αναπνοή, σύγχυση, ασυνήθιστη κόπωση ή υπνηλία. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για κετοξέωση αμέσως εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα, ανεξάρτητα από το επίπεδο της γλυκόζης στο αίμα.

Σε ασθενείς στους οποίους υπάρχει υποψία ή διάγνωση ΔΚΟ, η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για οξείες σοβαρές ιατρικές παθήσεις. Διατηρήστε το Invoakan, εάν είναι δυνατόν, για ένα κατάλληλο χρονικό διάστημα (ημέρες) πριν από τη μείζονα χειρουργική επέμβαση, συμπεριλαμβανομένων των κοιλιακών και βαριατρικών, ή οποιωνδήποτε άλλων επεμβατικών διαδικασιών που σχετίζονται με παρατεταμένη νηστεία.

Συνιστάται παρακολούθηση για κετόνες ορού. Εξετάστε εναλλακτική αντι-υπεργλυκαιμική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης.

Συνιστάται η παρακολούθηση των κετονών μέσω του αίματος παρά μέσω των ούρων. Μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη αφού οι τιμές των κετονών έχουν ομαλοποιηθεί και η κατάσταση του ασθενούς έχει σταθεροποιηθεί.

Πριν από την έναρξη καναγλιφλοζίνης, θα πρέπει να αξιολογούνται παράγοντες στο ιστορικό του ασθενούς που μπορεί να προδιαθέτουν σε κετοξέωση.

Στους ασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ΔΚΟ περιλαμβάνονται εκείνοι με μικρό απόθεμα λειτουργικών β-κυττάρων (π.χ., ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλό C-πεπτίδιο ή λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη των ενηλίκων (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας),ασθενείς με παθήσεις που οδηγούν σε περιορισμένη πρόσληψη τροφής ή σοβαρή αφυδάτωση, ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης είναι μειωμένες και ασθενείς με αυξημένες ανάγκες σε ινσουλίνη λόγω οξείας νόσου, χειρουργικής επέμβασης ή κατάχρησης αλκοόλ.Οι αναστολείς SGLT2 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Επανέναρξη της θεραπείας με αναστολέα SGLT2 σε ασθενείς με προηγούμενηΔΚΟ ενώ βρίσκονταν σε θεραπεία με αναστολέα SGLT2 δεν συνιστάται, εκτός εάν έχει ταυτοποιηθεί και επιλυθεί κάποιος άλλος σαφής αιτιολογικός παράγοντας.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καναγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 δεν έχουν τεκμηριωθεί και η καναγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 1. Περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες υποδηλώνουν συχνή εμφάνιση ΔΚΟ όταν ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς SGLT2.

Ακρωτηριασμοί κάτω άκρων

Σε μακροχρόνιες κλινικές μελέτες της καναγλιφλοζίνης σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (CVD) ή με τουλάχιστον 2 παράγοντες κινδύνου για CVD, το Invokana συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρου έναντι του εικονικού φαρμάκου (0,63 έναντι 0,34 συμβάντων ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα) και η αύξηση αυτήσημειώθηκεκυρίως στοδάκτυλοτου άκρου ποδός και στο μεσαίο τμήματου άκρου ποδός (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε μία μακροχρόνια κλινική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη αυτή εφαρμόστηκαν τα προληπτικά μέτρα που περιγράφονται παρακάτω. Καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί ένας υποκείμενος μηχανισμός, οι παράγοντες κινδύνου, εκτός των γενικών παραγόντων κινδύνου, για τον ακρωτηριασμό δεν είναι γνωστοί.

Πριν από την έναρξη του Invokana, εξετάστε παράγοντες στο ιστορικό του ασθενούς που μπορεί να αυξάνουν τον κίνδυνο για ακρωτηριασμό. Ως προληπτικά μέτρα, θα πρέπει να εξετάζονται η προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών υψηλότερου κινδύνου για περιπτώσεις ακρωτηριασμού και η ενημέρωση των ασθενών σχετικά με τη σημασία της συστηματικής προληπτικής φροντίδας των ποδιών και της διατήρησης επαρκούς ενυδάτωσης. Επίσης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με Invokana σε ασθενείς που εμφανίζουν καταστάσεις που μπορεί να προηγούνται του ακρωτηριασμού, όπως έλκος δέρματος κάτω άκρου, λοίμωξη, οστεομυελίτιδα ή γάγγραινα.

Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής περιτονίτιδας του περινέου (γνωστής και ως γάγγραινα του Fournier) μετά την κυκλοφορία στην αγορά, σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς SGLT2. Πρόκειται για σπάνιο, αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν που χρήζει επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και θεραπείας με αντιβιοτικά.

Συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια, εάν παρουσιάσουν συμπτώματα άλγους, ευαισθησίας, ερυθήματος ή οιδήματος στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή του περινέου σε συνδυασμό με πυρετό ή κακουχία. Να έχετε υπόψη σας ότι ενδέχεται να παρουσιαστεί λοίμωξη του ουρογεννητικού συστήματος ή απόστημα του περινέου πριν από τη νεκρωτική περιτονίτιδα. Εάν υπάρχει υπόνοια γάγγραινας του Fournier, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Invokana και να προγραμματιστεί άμεση θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και χειρουργικού καθαρισμού).

Αυξημένος αιματοκρίτης

Παρατηρήθηκε αύξηση του αιματοκρίτη με θεραπεία με καναγλιφλοζίνη (βλέπε παράγραφο 4.8), συνεπώς συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση σε ασθενείς με ήδη υψηλό αιματοκρίτη.

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείςμπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο μείωσης του όγκου, έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να λάβουν θεραπεία με διουρητικά και να έχουν επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών αναφέρθηκε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου (π.χ. ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση, υπόταση). Επίσης σε αυτούς τους ασθενείς αναφέρθηκαν μεγαλύτερες μειώσεις του eGFR (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Μυκητιασικές λοιμώξεις γεννητικών οργάνων

Σε συμφωνία με το μηχανισμό δράσης της αναστολής του συμμεταφορέα νατρίου/γλυκόζης 2 (SGLT2) με αυξημένη UGE, σε κλινικές μελέτες με καναγλιφλοζίνηαναφέρθηκε αιδοιοκολπική καντιντίαση σε γυναίκες και βαλανίτιδα ή βαλανοποσθίτιδα σε άνδρες (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι άνδρες και οι γυναίκες με ιστορικό μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων είχαν μεγαλύτερες πιθανότητες να αναπτύξουν λοίμωξη. Η βαλανίτιδα ή η βαλανοποσθίτιδα παρουσιάστηκαν κυρίως σε άνδρες που δεν είχαν υποβληθεί σε περιτομή και, σε ορισμένες περιπτώσεις οδήγησαν σε φίμωση και/ή σε περιτομή. Η πλειοψηφία των μυκητιασικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων αντιμετωπίστηκε με τοπική αντιμυκητιασική θεραπεία, η οποία είτε συνταγογραφήθηκε από επαγγελματία υγείας είτε χορηγήθηκε από τον ίδιο τον ασθενή ενώ συνεχιζόταν η θεραπεία με Invokana.

Ουρολοιμώξεις

Έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία περιστατικά περίπλοκων ουρολοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας και της ουροσήψης, σε ασθενείς που λάμβαναν καναγλιφλοζίνη, τα οποία συχνά οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Στους ασθενείς με περίπλοκες ουρολοιμώξεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της καναγλιφλοζίνης.

Καρδιακή ανεπάρκεια

Η εμπειρία σε ασθενείς σταδίου III σύμφωνα με τα κριτήρια της Καρδιολογικής Εταιρείας της Νέας Υόρκης (NYHA) είναι περιορισμένη και δεν υπάρχει εμπειρία σε κλινικές μελέτες με καναγλιφλοζίνησε ασθενείς σταδίου IV κατά NYHA.

Εργαστηριακές αξιολογήσεις ούρων

Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η ανάλυση ούρων των ασθενών που λαμβάνουν καναγλιφλοζίνη θα είναι θετική για γλυκόζη.

Δυσανεξία στη λακτόζη

Τα δισκία περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmolνατρίου(23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Διουρητικά

Η καναγλιφλοζίνη μπορεί να λειτουργήσει προσθετικά στην επίδραση των διουρητικών και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης αφυδάτωσης και υπότασης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης

Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, μπορεί να προκαλέσουν υπογλυκαιμία. Συνεπώς, ενδεχομένως να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή εκκριταγωγού της ινσουλίνης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την καναγλιφλοζίνη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην καναγλιφλοζίνη

Ο μεταβολισμός της καναγλιφλοζίνης γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω γλυκουρονικής σύζευξης με τη μεσολάβηση της UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης 1A9 (UGT1A9) και της 2B4 (UGT2B4). Η καναγλιφλοζίνη μεταφέρεται μέσω της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Οι επαγωγείς ενζύμων (όπως το υπερικό ή βαλσαμόχορτο [Hypericum perforatum], η ριφαμπικίνη, τα βαρβιτουρικά, η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη, η ριτοναβίρη και η εφαβιρένζη) ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση στην καναγλιφλοζίνη. Μετά από συγχορήγηση καναγλιφλοζίνης με ριφαμπικίνη (έναν επαγωγέα διαφόρων ενεργών μεταφορέων και ενζύμων μεταβολισμού φαρμακευτικών προϊόντων), παρατηρήθηκαν μειώσεις της συστηματικής έκθεσης (AUC) και της μέγιστης ^{συγκέντρωσης (C}max^{) της καναγλιφλοζίνης κατά 51% και 28%. Αυτές οι μειώσεις της έκθεσης στην} καναγλιφλοζίνη μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα.

Αν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας συνδυασμένος επαγωγέας αυτών των ενζύμων UGT και των πρωτεϊνών-μεταφορέων με την καναγλιφλοζίνη, απαιτείται παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου προκειμένου να επιβεβαιωθεί ότι η ανταπόκριση στην καναγλιφλοζίνη είναι κατάλληλη.Αν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας επαγωγέας αυτών των ενζύμων UGT με την καναγλιφλοζίνη, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης σε 300 mg μία φορά την ημέρα εάν οι ασθενείς ανέχονται ήδη την μία φορά την ημέρα χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη των 100 mg, έχουν eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² ή CrCl > 60 ml/min και χρειάζονται πρόσθετο γλυκαιμικό έλεγχο. Πρέπει να εξετάζονται άλλες θεραπείες μείωσης της γλυκόζης σε ασθενείς με eGFR 45 ml/min/1,73 m² έως < 60 ml/min/1,73 m² ή CrCl 45 ml/min έως < 60 ml/min, οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα καναγλιφλοζίνη 100 mg και θεραπεία με έναν επαγωγέα του ενζύμου UGT και χρειάζονται πρόσθετο γλυκαιμικό έλεγχο (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η χολεστυραμίνη μπορεί ενδεχομένως να μειώσει την έκθεση στην καναγλιφλοζίνη. Η λήψη της δόσης της καναγλιφλοζίνης πρέπει να γίνεται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 4-6 ώρες μετά τη χορήγηση δεσμευτικών των χολικών οξέων για την ελαχιστοποίηση της ενδεχόμενης επίδρασης στην απορρόφησή τους.

Μελέτες αλληλεπίδρασης υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης δεν μεταβάλλεται από τη μετφορμίνη, την υδροχλωροθειαζίδη, τα από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), την κυκλοσπορίνη και/ή την προβενεσίδη.

Επιδράσεις της καναγλιφλοζίνηςσε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Διγοξίνη

Ο συνδυασμός της καναγλιφλοζίνης 300 mg χορηγούμενης μία φορά την ημέρα για διάστημα

7 ημερών με εφάπαξ δόση διγοξίνης 0,5 mg ακολουθούμενος από 0,25 mg ημερησίως για διάστημα ^{6 ημερών οδήγησε σε 20% αύξηση της AUC και 36% αύξηση της C}max ^{της διγοξίνης, γεγονός που} πιθανώς οφείλεται σε αναστολή της P-gp. Η καναγλιφλοζίνη έχει παρατηρηθεί ότι αναστέλλει την P-gp in vitro. Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη ή άλλες καρδιακές γλυκοσίδες (π.χ. διγιτοξίνη) πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Δαβιγατράνη

Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης της καναγλιφλοζίνης (ασθενής αναστολέας της P-gp) στην ετεξιλική δαβιγατράνη (υπόστρωμα της P-gp) δεν έχει μελετηθεί. Καθώς οι συγκεντρώσεις της δαβιγατράνηςμπορεί να αυξηθούν παρουσία καναγλιφλοζίνης, απαιτείται παρακολούθηση (διερεύνηση για σημεία αιμορραγίας ή αναιμίας) όταν η δαβιγατράνησυνδυάζεται με την καναγλιφλοζίνη.

Σιμβαστατίνη

Ο συνδυασμός της καναγλιφλοζίνης 300 mg χορηγούμενης μία φορά την ημέρα για διάστημα

6 ημερών με εφάπαξ δόση σιμβαστατίνης (υπόστρωμα του CYP3A4) 40 mg οδήγησε σε 12% αύξηση της AUC και σε 9% αύξηση της Cmax της σιμβαστατίνης, καθώς και σε 18% αύξηση της AUC και 26% αύξηση της Cmax του οξέος της σιμβαστατίνης. Οι αυξήσεις της έκθεσης της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Η αναστολή της BCRP από την καναγλιφλοζίνη δεν μπορεί να αποκλειστεί στο εντερικό επίπεδο και συνεπώς μπορεί να υπάρξει αυξημένη έκθεση για φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την BCRP, π.χ. ορισμένες στατίνες όπως η ροσουβαστατίνη και ορισμένα αντικαρκινικάφαρμακευτικά προϊόντα.

Σε μελέτες αλληλεπίδρασης, η καναγλιφλοζίνη σε σταθερή κατάσταση δεν παρουσίασε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, των από στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), της γλιβενκλαμίδης, της παρακεταμόλης, της υδροχλωροθειαζίδης ή της βαρφαρίνης.

Αλληλεπίδρασηφαρμακευτικού προϊόντος/εργαστηριακής δοκιμασίας

1,5-AG δοκιμασία

Αυξήσεις στην απέκκριση γλυκόζης στα ούρα με το Invokana μπορούν να μειώσουν ψευδώςτα επίπεδα της 1,5-ανυδρογλυκιτόλης (1,5-AG) και να κάνουν τις τιμές της 1,5-AG μη αξιόπιστες για την εκτίμηση του γλυκαιμικού ελέγχου. Επομένως, οι δοκιμασίες 1,5-AG δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που λαμβάνουν καναγλιφλοζίνη. Για περισσότερες λεπτομέρειες, είναι προτιμότερο να επικοινωνήσετε με το συγκεκριμένο παρασκευαστή της 1,5-AG δοκιμασίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση της καναγλιφλοζίνης σε έγκυες γυναίκες.Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Η καναγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη πρέπει να διακόπτεται.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η καναγλιφλοζίνη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της καναγλιφλοζίνης/των μεταβολιτών στο γάλα, καθώς και φαρμακολογικά επαγόμενες επιδράσεις σε θηλάζοντες νεογέννητους και νεαρούς αρουραίους που εκτέθηκαν σε καναγλιφλοζίνη (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/νεογνά. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται η καναγλιφλοζίνη κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Η επίδραση της καναγλιφλοζίνης στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει μελετηθεί. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Η καναγλιφλοζίνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν η καναγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη ή σε κάποιο εκκριταγωγό της ινσουλίνης, καθώς και για τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου, όπως η ζάλη θέσης (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της καναγλιφλοζίνης αξιολογήθηκε σε 22.645 ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, συμπεριλαμβανομένων 13.278 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη και 9.367 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με συγκριτικό παράγοντα σε 15 διπλά τυφλές, ελεγχόμενες, φάσης 3 και

φάσης 4 κλινικές μελέτες. Συνολικά, 10.134 ενήλικες ασθενείς έλαβαν θεραπεία σε δύο ειδικές για το καρδιαγγειακό μελέτες, με μέση διάρκεια έκθεσης 149 εβδομάδες (223 εβδομάδες στην CANVAS και

94 εβδομάδες στην CANVAS-R) και 8.114 ενήλικες ασθενείς έλαβαν θεραπεία σε 12 διπλά τυφλές, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης 3 και φάσης 4,με μέση διάρκεια έκθεσης49 εβδομάδες. Σε μία ειδική μελέτη νεφρικών εκβάσεων, συνολικά 4.397 ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια είχαν μέση διάρκεια έκθεσης 115 εβδομάδες.

Η κύρια αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανοχής διεξήχθη σε μία συγκεντρωτική ανάλυση

(n = 2.313) τεσσάρων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών διάρκειας 26 εβδομάδων (μονοθεραπεία και επιπρόσθετη θεραπεία με μετφορμίνη, μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία και μετφορμίνη και πιογλιταζόνη) σε ενήλικες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν υπογλυκαιμία σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία, αιδοιοκολπική καντιντίαση, ουρολοίμωξη και πολυουρία ή πολλακιουρία (δηλ., συχνουρία). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή σε ποσοστό ≥ 0,5% του συνόλου των ενήλικων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη σε αυτές τις μελέτες ήταν η αιδοιοκολπική καντιντίαση (0,7% των γυναικών ασθενών) και η βαλανίτιδα ή βαλανοποσθίτιδα (0,5% των ανδρών ασθενών). Επιπρόσθετες αναλύσεις της ασφάλειας (συμπεριλαμβανομένων των μακροχρόνιων δεδομένων) διεξήχθησαν σε δεδομένα από ολόκληρο το πρόγραμμα της καναγλιφλοζίνης (ελεγχόμενες με εικονικό και δραστικό παράγοντα μελέτες) για την αξιολόγηση των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών προκειμένου να προσδιοριστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες (πίνακας 2) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον πίνακα 2 βασίζονται στη συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο και των ελεγχόμενων με δραστικό παράγοντα μελετών που περιγράφονται παραπάνω. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την παγκόσμια κυκλοφορία της καναγλιφλοζίνης συμπεριλαμβάνονται επίσης σε αυτόν τον πίνακα.Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται παρακάτω ταξινομούνται κατά συχνότητα και κατηγορία συστήματος. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με τη χρήση της παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1 /100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών (MedDRA) από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο^εκαι ελεγχόμενες με δραστικό παράγονταμελέτες^εκαι από εμπειρία μετά την κυκλοφορία

Κατηγορία/οργανικό σύστημαΣυχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
πολύ συχνές συχνέςμη γνωστής συχνότητας	Αιδοιοκολπική καντιντίαση^β,ι Βαλανίτιδα ή βαλανοποσθίτιδα^β,κ,Ουρολοίμωξηγ (πυελονεφρίτιδα και ουροσήψη έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορίατου φαρμάκου)Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)^δ
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
σπάνιες	Αναφυλακτική αντίδραση
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
πολύ συχνέςόχι συχνές σπάνιες	Υπογλυκαιμία σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία^γΑφυδάτωση^α Διαβητική κετοξέωση^β
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
όχι συχνές	Ζάλη θέσης^α,Συγκοπή^α
Αγγειακές διαταραχές
όχι συχνές	Υπόταση^α,Ορθοστατική υπόταση^α

Γαστρεντερικές διαταραχές
συχνές	Δυσκοιλιότητα, Δίψα^ζ, Ναυτία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
όχι συχνές σπάνιες	Φωτοευαισθησία, Εξάνθημα^θ, Κνίδωση Αγγειοοίδημα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
όχι συχνές	Κάταγμα οστού^θ
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
συχνέςόχι συχνές	Πολυουρία ή Πολλακιουρία^ιΝεφρική ανεπάρκεια (κυρίως στο πλαίσιο μείωσης του όγκου)
Παρακλινικές εξετάσεις
συχνέςόχι συχνές	Δυσλιπιδαιμία^μ, Αυξημένος αιματοκρίτης^β,^μ Κρεατινίνη αίματος αυξημένη^β,^ξ, Ουρία αίματος αυξημένη^β,^ο, Κάλιο αίματος αυξημένο^β,^π,Φωσφορικά αίματος αυξημένα^ρ
Χειρουργικοί και άλλοι ιατρικοί χειρισμοί
όχι συχνές	Ακρωτηριασμοί κάτω άκρου (κυρίως δακτύλου άκρου ποδός και μεσαίου τμήματος άκρου ποδός) ειδικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου γιακαρδιακή νόσο^β

α Συσχετίζεται με μείωση του όγκου, βλέπε παράγραφο 4.4 και περιγραφή ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) παρακάτω.

β Βλέπε παράγραφο 4.4 και περιγραφή ΑΕ παρακάτω.

γ Βλ. περιγραφή ΑΕ παρακάτω.

δ Βλέπε παράγραφο 4.4

ε Τα προφίλ των δεδομένων για την ασφάλεια από επιμέρους κύριες μελέτες (συμπεριλαμβάνονται οι μελέτες σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, ηλικιωμένους ασθενείς [ηλικίας ≥ 55 ετών έως ≤ 80 ετών] και ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών και νεφρικών επεισοδίων) ήταν γενικά σε συμφωνία με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στον παρόντα πίνακα.

ζ Η δίψα περιλαμβάνει τους όρους δίψα, ξηροστομία και πολυδιψία.

η Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους όρους εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα φλυκταινώδες και εξάνθημα κυστικό.

θ Σχετικά με κάταγμα οστού – βλ. περιγραφή ΑΕ παρακάτω.

ι Η πολυουρία ή η πολλακιουρία περιλαμβάνουν τους όρους πολυουρία, πολλακιουρία, επιτακτική ούρηση, νυκτουρία και αύξηση της παραγωγής ούρων.

κ Η αιδοιοκολπική καντιντίαση περιλαμβάνει τους όρους αιδοιοκολπική καντιντίαση, αιδοιοκολπική μυκωτική λοίμωξη, αιδοιοκολπίτιδα, λοίμωξη του κόλπου και μυκητιασική λοίμωξη των γεννητικών οργάνων.

λ Η βαλανίτιδα ή η βαλανοποσθίτιδα περιλαμβάνουν τους όρους βαλανίτιδα, βαλανοποσθίτιδα, βαλανίτιδα από κάντιντα και μυκητιασική λοίμωξη των γεννητικών οργάνων.

μ Οι μέσες ποσοστιαίες αυξήσεις από την τιμή αναφοράς για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg έναντι του

εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν ολική χοληστερόλη 3,4% και 5,2% έναντι 0,9%, HDL-χοληστερόλη 9,4% και 10,3% έναντι 4,0%, LDL-χοληστερόλη 5,7% και 9,3% έναντι 1,3%, μη-HDL-χοληστερόλη 2,2% και 4,4% έναντι

0,7%, τριγλυκερίδια 2,4% και 0,0% έναντι 7,6%.

ν Οι μέσες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στον αιματοκρίτη ήταν 2,4% και 2,5% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 0,0% για το εικονικό φάρμακο

ξ Οι μέσες ποσοστιαίες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στην κρεατινίνη ήταν 2,8% και 4,0% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 1,5 % για το εικονικό φάρμακο.

ο Οι μέσες ποσοστιαίες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στο άζωτο ουρίας αίματος ήταν 17,1% και 18,0% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 2,7% για το εικονικό φάρμακο.

π Οι μέσες ποσοστιαίες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στο κάλιο αίματος ήταν 0,5% και 1,0% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 0,6% για το εικονικό φάρμακο.

ρ Οι μέσες ποσοστιαίες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στα φωσφορικά του ορού ήταν 3,6% και 5,1% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, σε σύγκριση με 1,5% για το εικονικό φάρμακο.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διαβητική κετοξέωση

Σε μία μελέτη μακροχρόνιων νεφρικών εκβάσεων σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια, οι συχνότητες εμφάνισηςτων αξιολογημένων συμβάντων διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ) ήταν 0,21 (0,5%, 12/2.200) και 0,03 (0,1%, 2/2.197) ανά 100 ασθενο-έτη παρακολούθησης μεκαναγλιφλοζίνη 100 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.Από τους 14 ασθενείς με ΔΚΟ, οι 8 (7 υπό θεραπεία μεκαναγλιφλοζίνη 100 mg και 1 με εικονικό φάρμακο) είχανπροθεραπευτικό eGFR 30 έως < 45 ml/min/1,73 m² (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ακρωτηριασμός κάτω άκρου

Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή με τουλάχιστον δύο παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, η καναγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρου, όπως παρατηρήθηκε στο Ενιαίο Πρόγραμμα CANVAS, που περιλάμβανε τις μελέτες CANVAS και CANVAS-R, δύο μεγάλες, μακροχρόνιες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες που αξιολόγησαν 10.134 ενήλικες ασθενείς. Η ανισορροπία παρατηρήθηκε ήδη από τις πρώτες 26 εβδομάδες της θεραπείας. Οι ασθενείς στις μελέτες CANVAS και CANVAS-R τέθηκαν υπό παρακολούθηση για 5,7 και 2,1 έτη κατά μέσον όρο, αντιστοίχως. Ανεξάρτητα από τη θεραπεία με καναγλιφλοζίνη ή εικονικό φάρμακο, ο κίνδυνος ακρωτηριασμού ήταν υψηλότερος στους ασθενείς που κατά την έναρξη είχαν ιστορικό προηγούμενου ακρωτηριασμού, περιφερικής αγγειοπάθειας και νευροπάθειας. Ο κίνδυνος ακρωτηριασμού κάτω άκρου δεν ήταν δοσοεξαρτώμενος. Τα αποτελέσματα για τους ακρωτηριασμούς από το Ενιαίο Πρόγραμμα CANVAS παρουσιάζονται στον πίνακα 3.

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρου, η οποία σχετίζεται με τη χρήσηκαναγλιφλοζίνης100 mg έναντι εικονικού φαρμάκου (1,2 έναντι 1,1 συμβάντων ανά

100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα [HR: 1,11, 95% CI 0,79, 1,56]) στη μελέτη CREDENCE, μία μελέτη των μακροχρόνιων νεφρικών εκβάσεων σε 4.397 ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε άλλες μελέτες του διαβήτη τύπου 2 με καναγλιφλοζίνη, στις οποίες εντάχθηκε ένας γενικός διαβητικός πληθυσμός 8.114 ενήλικων ασθενών, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρου σε σχέση με την ομάδα ελέγχου.

Πίνακας 3: Ολοκληρωμένη ανάλυση των ακρωτηριασμών στις μελέτες CANVAS και CANVAS-R

	Εικονικό φάρμακο N = 4344	καναγλιφλοζίνη N = 5790
Συνολικός αριθμός συμμετεχόντων μεσυμβάντα, n (%)	47 (1,1)	140 (2,4)
Επίπτωση (ανά 100 ασθενο-έτη)	0,34	0,63
HR (95% CI) έναντι εικονικού φαρμάκου		1,97 (1,41, 2,75)
Ελάσσων ακρωτηριασμός, n (%)^*	34/47 (72,3)	99/140 (70,7)
Μείζων ακρωτηριασμός, n (%)^†	13/47 (27,7)	41/140 (29,3)

Σημείωση: Η επίπτωση βασίζεται στον αριθμό των ασθενών με τουλάχιστον έναν ακρωτηριασμό και όχι στον συνολικό αριθμό των συμβάντων ακρωτηριασμού. Η παρακολούθηση ενός ασθενούς υπολογίζεται από την Ημέρα 1 έως την ημερομηνία του πρώτου συμβάντος ακρωτηριασμού. Ορισμένοι ασθενείς είχαν περισσότερους από έναν ακρωτηριασμούς. Το ποσοστό ελασσόνων και μειζόνων ακρωτηριασμών βασίζεται στο ανώτατο επίπεδο ακρωτηριασμού σε κάθε ασθενή.

* Δάχτυλο άκρου ποδός και μεσαίο τμήμα άκρου ποδός

† Αστράγαλος, κάτω από το γόνατο και πάνω από το γόνατο

Στους συμμετέχοντες στο πρόγραμμα CANVASπου είχαν ακρωτηριασμό, το δάχτυλο άκρου ποδός και το μεσαίο τμήμα άκρου ποδός ήταν οι πιο συχνές θέσεις (71%) και στις δύο ομάδες θεραπείας (πίνακας 3). Οι πολλαπλοί ακρωτηριασμοί (ορισμένοι περιλάμβαναν και τα δύο κάτω άκρα) ήταν μη συχνοί και με παρόμοια ποσοστά και στις δύο ομάδες θεραπείας.

Οι λοιμώξεις κάτω άκρου, τα έλκη διαβητικού ποδιού, η περιφερική αρτηριοπάθεια και η γάγγραινα ήταν τα πιο συχνά ιατρικά συμβάντα που σχετίστηκαν με την ανάγκη για ακρωτηριασμό και στις δύο ομάδες θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με μείωση του όγκου

Στη συγκεντρωτική ανάλυση των τεσσάρων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας 26 εβδομάδων σε ενήλικες, η επίπτωση όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών που συσχετίζονται με μείωση του όγκου (π.χ. ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση, υπόταση, αφυδάτωση και συγκοπή) ήταν 1,2% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg, 1,3% για την καναγλιφλοζίνη 300 mg και 1,1% για το εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση κατά τη θεραπεία με την καναγλιφλοζίνη στις δύο ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες ήταν παρόμοια με εκείνη των συγκριτικών φαρμάκων.

Σε μία από τις ειδικές μακροχρόνιες καρδιαγγειακές μελέτες (CANVAS), στις οποίες οι ενήλικες ασθενείς ήταν γενικά μεγαλύτερης ηλικίας με υψηλότερο ποσοστό επιπλοκών από το διαβήτη, οι συχνότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου ήταν 2,3 με την καναγλιφλοζίνη 100 mg, 2,9 με την καναγλιφλοζίνη 300 mg και 1,9 με το εικονικό φάρμακο, συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη.

Για την αξιολόγηση των παραγόντων κινδύνου αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών, διεξήχθη μία μεγαλύτερη συγκεντρωτική ανάλυση (N = 12.441) σε ενήλικες ασθενείς από 13 ελεγχόμενες μελέτες φάσης 3και φάσης 4, στις οποίες συμπεριλήφθησαν και οι δύο δόσεις της καναγλιφλοζίνης. Σε αυτή τη συγκεντρωτική ανάλυση, οι ασθενείς που ελάμβαναν διουρητικά αγκύλης, οι ασθενείς με τιμή αναφοράς eGFR 30 ml/min/1,73 m²έως < 60 ml/min/1,73 m² και οι ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών παρουσίασαν γενικά υψηλότερες συχνότητες εμφάνισης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών. Για τους ασθενείς που ελάμβαναν διουρητικά αγκύλης, οι συχνότητες εμφάνισης ήταν 5,0 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη έκθεσης για τηνκαναγλιφλοζίνη 100 mg και 5,7 για τηνκαναγλιφλοζίνη 300 mg, έναντι 4,1για την ομάδα ελέγχου. Για τους ασθενείς με τιμή αναφοράς eGFR 30 ml/min/1,73 m² έως

< 60 ml/min/1,73 m², οι συχνότητες εμφάνισης ήταν 5,2συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη έκθεσης για τηνκαναγλιφλοζίνη 100 mg και 5,4για την καναγλιφλοζίνη 300 mg, έναντι 3,1 για την ομάδα ελέγχου. Στους ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, οι συχνότητες εμφάνισης ήταν 5,3συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη έκθεσης για τηνκαναγλιφλοζίνη 100 mg και 6,1 για την καναγλιφλοζίνη 300 mg, έναντι 2,4 για την ομάδα ελέγχου (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Σε μία μελέτη των μακροχρόνιων νεφρικών εκβάσεων σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια, η συχνότητα εμφάνισηςτων συμβάντων που σχετίζονται με μείωση του όγκου ήταν 2,84 και 2,35 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη γιατη θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg και εικονικό φάρμακο,αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης με τη μείωση του eGFR. Σε ασθενείς με eGFR 30 έως < 45 ml/min/1,73 m², η συχνότητα εμφάνισης της μείωσης του όγκου ήταν υψηλότερη στην ομάδα της καναγλιφλοζίνης (4,91 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη) συγκριτικά με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (2,60 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη). Ωστόσο, στις υποομάδες με eGFR ≥ 45 έως < 60 και eGFR 60 έως < 90 ml/min/1,73 m², η συχνότητα εμφάνισης ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων.

Στην ειδική καρδιαγγειακή μελέτη και τη μεγαλύτερη συγκεντρωτική ανάλυση, καθώς και σε μία ειδική μελέτη νεφρικών εκβάσεων σε ενήλικες, οι διακοπές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου δεν αυξήθηκαν με την καναγλιφλοζίνη.

Υπογλυκαιμία κατά την επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη ή εκκριταγωγά της ινσουλίνης

Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν χαμηλή (περίπου 4%) μεταξύ των ομάδων θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του εικονικού φαρμάκου, όταν χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία ή ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη. Κατά την προσθήκη της καναγλιφλοζίνης σε θεραπεία με ινσουλίνη, παρατηρήθηκε υπογλυκαιμία στο 49,3%, 48,2% και 36,8% των ενήλικων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg, καναγλιφλοζίνη 300 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, ενώ σοβαρή υπογλυκαιμία εμφανίστηκε στο 1,8%, 2,7% και 2,5% των ενήλικων ασθενών

που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg, καναγλιφλοζίνη 300 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Κατά την προσθήκη της καναγλιφλοζίνης σε θεραπεία με μία σουλφονυλουρία, παρατηρήθηκε υπογλυκαιμία στο 4,1%, 12,5% και 5,8% των ενήλικων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg, καναγλιφλοζίνη 300 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Μυκητιασικές λοιμώξεις γεννητικών οργάνων

Αναφέρθηκε αιδοιοκολπική καντιντίαση (συμπεριλαμβανομένης της αιδοιοκολπίτιδας και της αιδοιοκολπικής μυκωτικής λοίμωξης) στο 10,4% και 11,4% των ενήλικων γυναικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg και καναγλιφλοζίνη 300 mg, αντίστοιχα, σε σχέση με το 3,2% των γυναικών ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με εικονικό φάρμακο. Οι περισσότερες αναφορές αιδοιοκολπικής καντιντίασης έγιναν κατά τους πρώτους τέσσερις μήνες της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη. Μεταξύ των γυναικών ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη, το 2,3% παρουσίασαν περισσότερες από μία λοιμώξεις. Συνολικά, το 0,7% όλων των γυναικών ασθενών διέκοψαν την καναγλιφλοζίνη λόγω αιδοιοκολπικής καντιντίασης (βλέπε παράγραφο 4.4). Στο Πρόγραμμα CANVAS, η διάμεση διάρκεια της λοίμωξης ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της καναγλιφλοζίνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Βαλανίτιδα από κάντιντα ή βαλανοποσθίτιδα σημειώθηκαν στους ενήλικες άνδρες ασθενείς με συχνότητα 2,98 και 0,79 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για την καναγλιφλοζίνηκαι το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Μεταξύ των ανδρών ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη, το

2,4% παρουσίασαν περισσότερες από μία λοιμώξεις. Διακοπή της καναγλιφλοζίνης στους άνδρες ασθενείς λόγω βαλανίτιδας από κάντιντα ή βαλανοποσθίτιδας σημειώθηκε με συχνότητα

0,37 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη. Φίμωση αναφέρθηκε με συχνότητα 0,39 και 0,07 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για την καναγλιφλοζίνηκαι το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Περιτομή πραγματοποιήθηκε με συχνότητα 0,31 και 0,09 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για την καναγλιφλοζίνηκαι το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ουρολοιμώξεις

Στις κλινικές μελέτες σε ενήλικες, ουρολοιμώξεις αναφέρθηκαν συχνότερα για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg (5,9% έναντι 4,3%, αντίστοιχα) σε σχέση με 4,0% με το εικονικό φάρμακο. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιες έως μέτριες, χωρίς αύξηση της εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Στις εν λόγω μελέτες, οι ασθενείς ανταποκρίθηκαν σε καθιερωμένες θεραπείες συνεχίζοντας τη θεραπεία με καναγλιφλοζίνη.

Ωστόσο, έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία περιστατικά περίπλοκων ουρολοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας και της ουροσήψης, σε ασθενείς που λάμβαναν καναγλιφλοζίνη, τα οποία συχνά οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.

Κάταγμα οστών

Σε μία καρδιαγγειακή μελέτη (CANVAS) 4.327 ενήλικων συμμετεχόντων με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή με τουλάχιστον δύο παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο οι οποίοι έλαβαν θεραπεία, οι συχνότητεςεμφάνισης όλων των αξιολογημένων καταγμάτων οστών ήταν 1,6, 1,8 και 1,1 ανά 100 ασθενο-έτηπαρακολούθησηςγια τα 100 mg καναγλιφλοζίνης, τα 300 mg καναγλιφλοζίνης και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα με τη διαφορά στα κατάγματα να παρουσιάζεται αρχικά εντός των πρώτων 26 εβδομάδων θεραπείας.

Σε δύο άλλες μακροχρόνιες μελέτες σε ενήλικες και σε μελέτες σε ενήλικες που διεξήχθησαν σε γενικό πληθυσμό διαβητικών ασθενών, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο καταγμάτων με την καναγλιφλοζίνησε σχέση με την ουσία ελέγχου. Σε μια δεύτερη καρδιαγγειακή μελέτη (CANVAS-R) 5.807 ενήλικων συμμετεχόντων με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή με τουλάχιστον δύο παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο οι οποίοι έλαβαν θεραπεία, οι συχνότητες εμφάνισης όλων των αξιολογημένων καταγμάτων οστών ήταν 1,1 και 1,3 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτηπαρακολούθησηςγια την καναγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως.

Σε μία μελέτη μακροχρόνιων νεφρικών εκβάσεων στην οποία χορηγήθηκε θεραπείασε 4.397 ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια, οι συχνότητες εμφάνισηςόλων των αξιολογημένων οστικών καταγμάτων ήταν 1,2 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη παρακολούθησης για αμφότερες τις ομάδεςτης καναγλιφλοζίνης100 mg και του εικονικού φαρμάκου. Σε άλλες μελέτες διαβήτη τύπου 2 με καναγλιφλοζίνη, όπου συμμετείχε ένας γενικός πληθυσμός 7.729 ενήλικων διαβητικών ασθενών και πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση καταγμάτων των οστών, οι συχνότητες εμφάνισης όλων των αξιολογημένων καταγμάτων οστών ήταν 1,2 και 1,1 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτηπαρακολούθησης για την καναγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Έπειτα από

104 εβδομάδες θεραπείας, η καναγλιφλοζίνη δεν επηρέασε δυσμενώς την οστική πυκνότητα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση 13 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο και με δραστικό παράγοντα μελετών, το προφίλ ασφάλειας της καναγλιφλοζίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς ήταν γενικά σε συμφωνία με αυτό των νεότερων ασθενών. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών παρουσίασαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου (όπως ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση, υπόταση) με συχνότητες εμφάνισης 5,3, 6,1 και 2,4 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη έκθεσηςστην καναγλιφλοζίνη 100 mg, την καναγλιφλοζίνη 300 mg και στην ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα. Μειώσεις του eGFR (-3,4% και -4,7% ml/min/1,73 m²) αναφέρθηκαν με την

καναγλιφλοζίνη 100 mg και την καναγλιφλοζίνη 300 mg, αντίστοιχα, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (-4,2 ml/min/1,73 m²). Η μέση τιμήτου eGFR αναφοράς ήταν 62,5, 64,7 και 63,5 ml/min/1,73 m²για την καναγλιφλοζίνη 100 mg, την καναγλιφλοζίνη 300 mg και την ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία σε ενήλικες ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Ενήλικες ασθενείς με τιμή αναφοράς eGFR < 60 ml/min/1,73 m² παρουσίασαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μείωση του όγκου (π.χ. ζάλη θέσης, ορθοστατική υπόταση, υπόταση) με συχνότητες εμφάνισης 5,3, 5,1 και 3,1 συμβάντα ανά

100 ασθενο-έτη έκθεσης για την καναγλιφλοζίνη100 mg, την καναγλιφλοζίνη 300 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η συνολική συχνότητα εμφάνισης του αυξημένου καλίου ορού ήταν υψηλότερη στους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία με συχνότητες εμφάνισης 4,9, 6,1 και 5,4 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτηέκθεσης γιατην καναγλιφλοζίνη 100 mg, την καναγλιφλοζίνη 300 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σε γενικές γραμμές, οι αυξήσεις ήταν παροδικές και δεν απαιτήθηκε ειδική θεραπεία.

Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, αυξήσεις της κρεατινίνης ορού κατά 9,2 µmol/lκαι του BUN κατά περίπου 1,0 mmol/lπαρατηρήθηκαν και με τις δύο δόσεις της καναγλιφλοζίνης.

Οι συχνότητες εμφάνισης για μεγαλύτερες μειώσεις του eGFR (> 30%) σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 7,3, 8,1 και 6,5 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτηέκθεσης για την καναγλιφλοζίνη 100 mg, την καναγλιφλοζίνη 300 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στην τελευταία τιμή μετά την έναρξη, οι συχνότητες εμφάνισης τέτοιων μειώσεων ήταν3,3 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη έκθεσης για τους ασθενείς υπό καναγλιφλοζίνη 100 mg, 2,7 για την καναγλιφλοζίνη 300 mg και 3,7 για το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς που έλαβαν καναγλιφλοζίνη εμφάνισαν μια αρχική μείωση του μέσου eGFR, ανεξάρτητα από την τιμή αναφοράς του eGFR. Στη συνέχεια, ο eGFR διατηρήθηκε ή αυξήθηκε σταδιακά με τη συνέχιση της θεραπείας. Ο μέσος eGFR επέστρεψε στην τιμή αναφοράς μετά από τη διακοπή της θεραπείας, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι αιμοδυναμικές μεταβολές μπορεί να παίζουν ρόλο σε αυτές τις μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας.

Νεφρική δυσλειτουργία σε ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια

Σε μία μελέτη μακροχρόνιων νεφρικών εκβάσεων σε ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια, η συχνότητα εμφάνισηςτων σχετιζόμενων με τους νεφρούς

συμβάντων ήταν συχνή σε αμφότερες τις ομάδες, αλλά λιγότερο συχνή στην ομάδα της καναγλιφλοζίνης (5,71 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (7,91 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη). Σοβαρά και βαριάς μορφής σχετιζόμενα με τους νεφρούς συμβάντα εμφανίστηκαν επίσης με χαμηλότερη συχνότητα στην ομάδα της καναγλιφλοζίνηςέναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Οι συχνότητες εμφάνισηςτων σχετιζόμενων με τους νεφρούς συμβάντων ήταν χαμηλότερες με την καναγλιφλοζίνη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και στα τρία στρώματατου eGFR. Η μέγιστη συχνότητα εμφάνισης των σχετιζόμενων με τους νεφρούς συμβάντων παρατηρήθηκε στο στρώμα eGFR 30 έως< 45 ml/min/1,73 m²(9,47 έναντι 12,80 συμβάντων ανά 100 ασθενο-έτη για την ομάδα της καναγλιφλοζίνηςέναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα).

Στη μελέτη των μακροχρόνιων νεφρικών εκβάσεων δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς τα επίπεδα καλίου στον ορό, αυξήσεις στα ανεπιθύμητα συμβάντα υπερκαλιαιμίας ούτε απόλυτες (> 6,5 mEq/l) ή σχετικές (> ανώτερο φυσιολογικό όριο και> 15% αύξηση από την τιμή αναφοράς) αυξήσειςστα επίπεδα καλίου στον ορό με τη θεραπεία καναγλιφλοζίνης 100 mg έναντι εικονικούφαρμάκου.

Σε γενικές γραμμές, δεν παρατηρήθηκαν ανισορροπίες μεταξύ των ομάδων θεραπείας ως προς τις ανωμαλίες στα επίπεδα φωσφόρου, ούτε συνολικά ούτε μεταξύ των δύο κατηγοριών eGFR

(45 έως < 60 ή 30 έως < 45 ml/min/1,73 m²[CrCl 45 έως < 60 ή 30 έως < 45 ml/min]).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη Μελέτη DIA3018, 171 παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έλαβαν θεραπεία: 84 συμμετέχοντες έλαβαν καναγλιφλοζίνη και 87 έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 5.1). Συνολικά, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω ήταν συγκρίσιμα με αυτά που παρατηρήθηκαν στον ενήλικο πληθυσμό. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν κατά τη θεραπεία εμφανίστηκαν συχνότερα με την καναγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε παιδιά: πονοκέφαλος, ρινοφαρυγγίτιδα, ουρολοίμωξη και έμετος. Μυκητιασικές ή βακτηριακές λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων αναφέρθηκαν σε μικρό αριθμό σε όσους έλαβαν καναγλιφλοζίνη και καμία με το εικονικό φάρμακο. Καμία από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν κατά τη θεραπεία δεν ήταν βαριάς μορφής ή σοβαρή.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Οι εφάπαξ δόσεις καναγλιφλοζίνης έως 1.600 mg σε υγιή άτομα και καναγλιφλοζίνης 300 mg δις ημερησίως για διάστημα 12 εβδομάδων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ήταν γενικά καλά ανεκτές.

Θεραπεία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι εύλογο να εφαρμοστούν τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα, π.χ. απομάκρυνση του μη απορροφημένου υλικού από το γαστρεντερικό σωλήνα, κλινική παρακολούθηση και έναρξη κλινικών μέτρων σε περίπτωση που απαιτείται. Η απομάκρυνση της καναγλιφλοζίνης κατά τη διάρκεια μίας συνεδρίας αιμοδιύλισης 4 ωρών ήταν αμελητέα. Δεν αναμένεται απομάκρυνση της καναγλιφλοζίνης μέσω περιτοναιοδιύλισης.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - INVOKANA 300MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για το διαβήτη, φάρμακα μείωσης της γλυκόζης αίματος, εξαιρούνται οι ινσουλίνες. Κωδικός ATC: A10BK02.

Μηχανισμός δράσης

Ο μεταφορέας SGLT2, που εκφράζεται στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια, είναι υπεύθυνος για την πλειοψηφία της επαναπορρόφησης της διηθημένης γλυκόζης από το σωληναριακό αυλό. Έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με διαβήτη παρουσιάζουν αυξημένη νεφρική επαναπορρόφηση γλυκόζης που μπορεί να συμβάλει σε εμμένουσες αυξημένες συγκέντρωσης της γλυκόζης αίματος. Η καναγλιφλοζίνη είναι ένας από στόματος χορηγούμενος δραστικός αναστολέας του SGLT2. Με την αναστολή του SGLT2, η καναγλιφλοζίνη μειώνει την επαναπορρόφηση της διηθημένης γλυκόζης, μειώνει το νεφρικό όριο για τη γλυκόζη (RTG) και, ως εκ τούτου, αυξάνει την UGE, μειώνοντας τις αυξημένες συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο πλάσμα μέσω αυτού του ανεξάρτητου από την ινσουλίνη μηχανισμού σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η αυξημένη UGE με την αναστολή του SGLT2 μεταφράζεται επίσης σε οσμωτική διούρηση, με τη διουρητική επίδραση να οδηγεί σε μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης. Η αύξηση της UGE οδηγεί σε απώλεια θερμίδων και, ως εκ τούτου, στη μείωση του σωματικού βάρους, όπως έχει καταδειχθεί σε μελέτες σε ασθενείς με διαβήτη

τύπου 2.

Η δράση της καναγλιφλοζίνης ως προς την αύξηση της UGE και την άμεση μείωση της γλυκόζης στο πλάσμα είναι ανεξάρτητη της ινσουλίνης. Σε κλινικές μελέτες με την καναγλιφλοζίνη έχει παρατηρηθεί βελτίωση της αξιολόγησης του ομοιοστατικού μοντέλου λειτουργίας των β-κυττάρων (HOMA β-κύτταρα) και βελτίωση της ανταπόκρισης της έκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα σε μία δοκιμασία πρόκλησης μεικτού γεύματος.

Σε μελέτες φάσης 3, η προγευματική χορήγηση καναγλιφλοζίνης 300 mg παρείχε μεγαλύτερη μείωση της μεταγευματικής διακύμανσης της γλυκόζης από αυτή που παρατηρήθηκε με τη δόση των 100 mg. Αυτή η επίδραση που παρατηρείται σε δόση καναγλιφλοζίνης 300 mg μπορεί, εν μέρει, να οφείλεται στην τοπική αναστολή του εντερικού SGLT1 (ένας σημαντικός εντερικός μεταφορέας της γλυκόζης) που σχετίζεται με παροδικά υψηλές συγκεντρώσεις καναγλιφλοζίνης στον εντερικό αυλό πριν από την απορρόφηση του φαρμακευτικού προϊόντος (η καναγλιφλοζίνη είναι ασθενής αναστολέας του μεταφορέα SGLT1). Μελέτες δεν έχουν δείξει δυσαπορρόφηση της γλυκόζης με την καναγλιφλοζίνη.

Η καναγλιφλοζίνη αυξάνει την παροχή νατρίου στο άπω σωληνάριο μέσω της αναστολής της SGLT2-εξαρτώμενης γλυκόζης και της επαναπορρόφησης του νατρίου, αυξάνοντας έτσι τη σωληναριοσπειραματική παλίνδρομη ρύθμιση, η οποία σχετίζεται με πτώση της ενδοσπειραματικής πίεσης και μείωση της υπερδιήθησης σε προκλινικά μοντέλα διαβήτη και σε κλινικές μελέτες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μετά από χορήγηση εφάπαξ και πολλαπλών από στόματος δόσεων καναγλιφλοζίνης σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες μειώσεις του RTG και αυξήσεις της UGE. Με αρχική τιμή RTG περίπου 13 mmol/l, η μέγιστη καταστολή του 24-ωρου μέσου RTG παρατηρήθηκε με την ημερήσια δόση των 300 mg σε περίπου 4 mmol/l έως 5 mmol/l σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε μελέτες φάσης 1, γεγονός που υποδηλώνει χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης επαγόμενης από τη θεραπεία υπογλυκαιμίας. Οι μειώσεις του RTG οδήγησαν σε αυξημένη UGE σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν θεραπεία με 100 mg ή με 300 mg καναγλιφλοζίνης στο εύρος από 77 g/ημέρα έως 119 g/ημέρα σε όλες τις μελέτες φάσης 1. Η UGE που παρατηρήθηκε μεταφράζεται σε απώλεια 308 kcal/ημέρα έως 476 kcal/ημέρα. Οι μειώσεις του RTG και οι αυξήσεις της UGE διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια μίας περιόδου χορήγησης δόσεων 26 εβδομάδων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Παρατηρήθηκαν μέτριες αυξήσεις (γενικά < 400 ml έως 500 ml) του ημερήσιου όγκου ούρων, οι οποίες μειώθηκαν σε διάστημα αρκετών ημερών χορήγησης της δόσης. Η απέκκριση ουρικού οξέος στα ούρα αυξήθηκε παροδικά με την καναγλιφλοζίνη (αυξήθηκε κατά

19% σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς την ημέρα 1 και στη συνέχεια μειώθηκε σε 6% την ημέρα 2 και 1% την ημέρα 13). Αυτό συνοδεύτηκε από διατηρούμενη μείωση της συγκέντρωσης του ουρικού οξέος στον ορό περίπου κατά 20%.

Σε μία μελέτη εφάπαξ δόσης σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η θεραπεία με 300 mg πριν από δοκιμασία πρόκλησης μεικτού γεύματος οδήγησε σε καθυστέρηση της εντερικής απορρόφησης της γλυκόζης και μείωσε τη μεταγευματική γλυκόζη τόσο μέσω ενός νεφρικού όσο και μέσω ενός μη νεφρικού μηχανισμού.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου όσο και η μείωση της καρδιαγγειακής και νεφρικής νοσηρότητας και θνητότητας αποτελούν αναπόσπαστα τμήματα της θεραπείας του διαβήτη τύπου 2.

Γλυκαιμική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ενήλικες ασθενείς

Συνολικά 10.501 ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 συμμετείχαν σε δέκα διπλά τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες της κλινικής αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας που διεξήχθησαν για την αξιολόγηση των επιδράσεων του Invokana στο γλυκαιμικό έλεγχο. Η φυλετική κατανομή ήταν

72% Λευκοί, 16% Ασιάτες, 5% Μαύροι και 8% άλλες ομάδες. Το 17%των ασθενών ήταν Ισπανόφωνοι. Το 58% των ασθενών ήταν άνδρες. Η συνολική μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 59,5 έτη (εύρος 21 έτη έως 96 έτη), εκ των οποίων 3.135 ασθενείς ήταν ≥ 65 ετών και 513 ασθενείς

≥ 75 ετών. Το 58%των ασθενών είχαν δείκτη μάζας σώματος (BMI) ≥ 30 kg/m². Στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης, αξιολογήθηκαν 1.085 ασθενείς με τιμή αναφοράς eGFR 30 ml/min/1,73 m² έως

< 60 ml/min/1,73 m².

Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες

Η καναγλιφλοζίνη μελετήθηκε ως μονοθεραπεία, διπλή θεραπεία με μετφορμίνη, διπλή θεραπεία με σουλφονυλουρία, τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία, τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη, καθώς και ως επιπρόσθετη θεραπεία με ινσουλίνη (πίνακας 4). Σε γενικές γραμμές, η καναγλιφλοζίνη επέφερε κλινικά και στατιστικά σημαντικά (p < 0,001) αποτελέσματα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ως προς το γλυκαιμικό έλεγχο, συμπεριλαμβανομένης της HbA1c, του ποσοστού των ασθενών που πέτυχαν HbA1c < 7%, της μεταβολής από την τιμή αναφοράς της γλυκόζης πλάσματος σε κατάσταση νηστείας (FPG) και της μεταγευματικής γλυκόζης στις 2 ώρες (PPG). Επίσης, παρατηρήθηκαν μειώσεις του σωματικού βάρους και της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Επιπλέον, η καναγλιφλοζίνη μελετήθηκε ως τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και σιταγλιπτίνη και χορηγήθηκε με σχήμα τιτλοποίησης, ξεκινώντας με αρχική δόση 100 mg και τιτλοποίηση στα 300 mg από την εβδομάδα 6 σε ασθενείς που έχρηζαν επιπρόσθετου γλυκαιμικού ελέγχου, οι οποίοι είχαν κατάλληλο eGFR και παρουσίαζαν ανοχή στην καναγλιφλοζίνη 100 mg (πίνακας 4). Η καναγλιφλοζίνη χορηγούμενη σε σχήμα τιτλοποίησης παρήγαγε κλινικά και στατιστικά σημαντικά

(p < 0,001) αποτελέσματα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ως προς το γλυκαιμικό έλεγχο, συμπεριλαμβανομένης της HbA1c και της μεταβολής της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG) από την τιμή αναφοράς και στατιστικά σημαντική (p < 0,01) βελτίωση του ποσοστού των ασθενών που πέτυχαν HbA1c< 7%. Επίσης, παρατηρήθηκαν μειώσεις του σωματικού βάρους και της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 4: Αποτελεσματικότητα από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες^α

Μονοθεραπεία (26 εβδομάδες)
	Καναγλιφλοζίνη		ΕικονικόΦάρμακο (N = 192)
	100 mg(N = 195)	300 mg(N = 197)
HbA1c (%)
Τιμή αναφοράς (μέση τιμή)	8,06	8,01	7,97
Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-0,77	-1,03	0,14

Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-0,91^β(-1,09,-0,73)	-1,16^β(-1,34,-0,98)	Μ/Δ^γ
Ασθενείς (%) που πέτυχανHbA1c< 7%	44,5^β	62,4^β	20,6
Σωματικό βάρος
Αρχική τιμή (μέση) σε κιλά	85,9	86,9	87,5
% μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-2,8	-3,9	-0,6
Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-2,2^β(-2,9,-1,6)	-3,3^β(-4,0,-2,6)	Μ/Δ^γ
Διπλή θεραπεία με μετφορμίνη (26 εβδομάδες)
	Καναγλιφλοζίνη + μετφορμίνη		Εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη(N = 183)
	100 mg(N = 368)	300 mg(N = 367)	Εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη(N = 183)
HbA1c (%)
Τιμή αναφοράς (μέση)	7,94	7,95	7,96
Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-0,79	-0,94	-0,17
Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-0,62^β(-0,76,-0,48)	-0,77^β(-0,91,-0,64)	Μ/Δ^γ
Ασθενείς (%) που πέτυχανHbA1c< 7%	45,5^β	57,8^β	29,8
Σωματικό βάρος
Αρχική τιμή (μέση) σε κιλά	88,7	85,4	86,7
% μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-3,7	-4,2	-1,2
Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-2,5^β(-3,1,-1,9)	-2,9^β(-3,5,-2,3)	Μ/Δ^γ
Τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία (26 εβδομάδες)
	Καναγλιφλοζίνη + μετφορμίνη και σουλφονυλουρία		Εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη και σουλφονυλουρία(N = 156)
	100 mg(N = 157)	300 mg(N = 156)	Εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη και σουλφονυλουρία(N = 156)
HbA1c (%)
Τιμή αναφοράς (μέση)	8,13	8,13	8,12
Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-0,85	-1,06	-0,13
Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-0,71^β(-0,90,-0,52)	-0,92^β(-1,11,-0,73)	Μ/Δ^γ
Ασθενείς (%) που πέτυχανHbA1c< 7%	43,2^β	56,6^β	18,0
Σωματικό βάρος
Αρχική τιμή (μέση) σε κιλά	93,5	93,5	90,8
% μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-2,1	-2,6	-0,7
Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-1,4^β(-2,1,-0,7)	-2,0^β(-2,7,-1,3)	Μ/Δ^γ
Επιπρόσθετη θεραπεία με ινσουλίνηδ (18 εβδομάδες)
	Καναγλιφλοζίνη + ινσουλίνη		Εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη(N = 565)
	100 mg(N = 566)	300 mg(N = 587)	Εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη(N = 565)
HbA1c (%)
Τιμή αναφοράς (μέση)	8,33	8,27	8,20

Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-0,63	-0,72	0,01
Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή)(95% CI)	-0,65^β(-0,73,-0,56)	-0,73^β(-0,82, -0,65)	Μ/Δ^γ
Ασθενείς (%) που πέτυχανHbA1c< 7%	19,8^β	24,7^β	7,7
Σωματικό βάρος
Αρχική τιμή (μέση) σε κιλά	96,9	96,7	97,7
% μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-1,8	-2,3	0,1
Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(προσαρμοσμένη μέση τιμή) (97,5% CI)	-1,9^β(-2,2,-1,5)	-2,4^β(-2,8,-2,0)	Μ/Δ^γ
Τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και σιταγλιπτίνηε (26 εβδομάδες)
	Καναγλιφλοζίνη + μετφορμίνη και σιταγλιπτίνηζ(N = 107)		Εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη και σιταγλιπτίνη(N = 106)
HbA1c (%)
Τιμή αναφοράς (μέση τιμή)	8,53		8,38
Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-0,91		-0,01
Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή)(95% CI)	-0,89^β(-1,19, -0,59)
Ασθενείς (%) που πέτυχανHbA1c< 7%	32στ		12
Γλυκόζη πλάσματος νηστείας (mg/dl)
Τιμή αναφοράς (μέση τιμή)	186		180
Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-30		-3
Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-27^β(-40, -14)
Σωματικό βάρος
Αρχική τιμή (μέση) σε κιλά	93,8		89,9
% μεταβολής από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-3,4		-1,6
Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-1,8^β(-2,7, -0,9)

α Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας με τη χρήση της τελευταίας παρατήρησης στη μελέτη πριν από τη θεραπεία γλυκαιμικής διάσωσης.

β p < 0,001 σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

γ Δεν εφαρμόζεται.

δ Η καναγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη (με ή χωρίς άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τη γλυκόζη).

ε Καναγλιφλοζίνη 100 mg τιτλοποιημένη προς τα πάνω στα 300 mg

στ p < 0,01 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

ζ Το 90,7% των συμμετεχόντων στην ομάδα της καναγλιφλοζίνης τιτλοποιήθηκαν στα 300 mg

Εκτός από τις μελέτες που παρουσιάστηκαν παραπάνω, η γλυκαιμική αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε σε μια υπομελέτη διπλής θεραπείας διάρκειας 18 εβδομάδων με μία σουλφονυλουρία και μια τριπλή θεραπεία διάρκειας 26 εβδομάδων με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη ήταν γενικά συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες.

Ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες

Η καναγλιφλοζίνη συγκρίθηκε με τη γλιμεπιρίδη ως διπλή θεραπεία με μετφορμίνη και συγκρίθηκε με τη σιταγλιπτίνη ως τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία (πίνακας 5). Η καναγλιφλοζίνη 100 mg ως διπλή θεραπεία με μετφορμίνη οδήγησε σε παρόμοιες μειώσεις της HbA1c από την τιμή αναφοράς και η δόση των 300 mg οδήγησε σε ανώτερες (p < 0,05) μειώσεις της HbA1c σε σχέση με τη γλιμεπιρίδη, επιδεικνύοντας έτσι μη κατωτερότητα. Ένα χαμηλότερο ποσοστό ενήλικων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg (5,6%) και καναγλιφλοζίνη

300 mg (4,9%) εμφάνισαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο/συμβάν υπογλυκαιμίας στο διάστημα των

52 εβδομάδων θεραπείας σε σχέση με την ομάδα που αντιμετωπίστηκε με γλιμεπιρίδη (34,2%). Σε μια μελέτη σύγκρισης της καναγλιφλοζίνης 300 mg με τη σιταγλιπτίνη 100 mg σε τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία, η καναγλιφλοζίνη επέδειξε μη κατώτερη (p < 0,05) και ανώτερη (p < 0,05) μείωση της HbA1c σε σχέση με τη σιταγλιπτίνη. Η συχνότητα εμφάνισης επεισοδίων/συμβάντων υπογλυκαιμίας με την καναγλιφλοζίνη 300 mg και τη σιταγλιπτίνη 100 mg ήταν 40,7% και 43,2%, αντίστοιχα. Επίσης παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις του σωματικού βάρους και μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση τόσο με τη γλιμεπιρίδη όσο και με τη σιταγλιπτίνη.

Πίνακας 5: Αποτελεσματικότητα από ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες^α

Σύγκριση με γλιμεπιρίδη ως διπλή θεραπεία με μετφορμίνη(52 εβδομάδες)
	Καναγλιφλοζίνη + μετφορμίνη		Γλιμεπιρίδη (τιτλοποιημένη)+ μετφορμίνη (N = 482)
	100 mg(N = 483)	300 mg(N = 485)	Γλιμεπιρίδη (τιτλοποιημένη)+ μετφορμίνη (N = 482)
HbA1c (%)
Τιμή αναφοράς (μέση)	7,78	7,79	7,83
Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-0,82	-0,93	-0,81
Διαφορά από τη γλιμεπιρίδη (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-0,01^β (−0,11,0,09)	-0,12^β (−0,22, −0,02)	Μ/Δ^γ
Ασθενείς (%) που πέτυχαν HbA1c< 7%	53,6	60,1	55,8
Σωματικό βάρος
Αρχική τιμή (μέση) σε κιλά	86,8	86,6	86,6
% μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-4,2	-4,7	1,0
Διαφορά από τη γλιμεπιρίδη (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-5,2^β (−5,7, −4,7)	-5,7^β (−6,2, −5,1)	Μ/Δ^γ
Σύγκριση με σιταγλιπτίνη ως τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία (52 εβδομάδες)
	Καναγλιφλοζίνη 300 mg + μετφορμίνη και σουλφονυλουρία(N = 377)		Σιταγλιπτίνη 100 mg + μετφορμίνη καισουλφονυλουρία (N = 378)
HbA1c (%)
Τιμή αναφοράς (μέση)	8,12		8,13
Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-1,03		-0,66
Διαφορά από τη σιταγλιπτίνη (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)	-0,37^β(-0,50,-0,25)		Μ/Δ^γ
Ασθενείς (%) που πέτυχαν HbA1c< 7%	47,6		35,3
Σωματικό βάρος
Αρχική τιμή (μέση) σε κιλά	87,6		89,6
% μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-2,5		0,3

Διαφορά από τη σιταγλιπτίνη (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)

-2,8^δ(-3,3,-2,2)

Μ/Δ^γ

β p < 0,05.

γ Δεν εφαρμόζεται.

δ p < 0,001.

Καναγλιφλοζίνη ως αρχική θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη

Η καναγλιφλοζίνη αξιολογήθηκε σε συνδυασμό με μετφορμίνη ως αρχική θεραπεία συνδυασμού σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και αποτυχία με δίαιτα και άσκηση. Η καναγλιφλοζίνη 100 mg και η καναγλιφλοζίνη 300 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη XR οδήγησαν σε στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη βελτίωση της HbA1C σε σύγκριση με τις αντίστοιχες δόσεις καναγλιφλοζίνης (100 mg και 300 mg) μεμονωμένα ή τη μετφορμίνη XR μεμονωμένα (πίνακας 6).

Πίνακας 6: Αποτελέσματα από την 26 εβδομάδων ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα κλινική μελέτη της καναγλιφλοζίνης ως αρχική θεραπείασυνδυασμού με μετφορμίνη^*

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Μετφορμίνη XR(N = 237)	Καναγλιφλοζ ίνη 100 mg(N = 237)	Καναγλιφλοζ ίνη 300 mg(N = 238)	Καναγλιφλοζ ίνη 100 mg + μετφορμίνη XR(N = 237)	Καναγλιφλοζ ίνη 300 mg + μετφορμίνη XR(N = 237)
HbA1c (%)
Τιμή αναφοράς (μέση τιμή)	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένημέση τιμή)	-1,30	-1,37	-1,42	-1,77	-1,78
Διαφορά από την καναγλιφλοζίνη 100 mg (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95%CI) ^†				-0,40^‡(-0,59, -0,21)
Διαφορά από την καναγλιφλοζίνη 300 mg (προσαρμοσμένημέση τιμή) (95% CI) ^†					-0,36^‡(-0,56, -0,17)
Διαφορά από τη μετφορμίνη XR (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95%CI) ^†		-0,06^‡(-0,26, 0,13)	-0,11^‡(-0,31, 0,08)	-0,46^‡(-0,66, -0,27)	-0,48^‡(-0,67, -0,28)
Ποσοστό ασθενών που πέτυχανHbA1c< 7%	43	39	43	50§§	57§§
Σωματικό βάρος
Αρχική τιμή (μέση) σε κιλά	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5
% μεταβολή από την αρχική τιμή (προσαρμοσμένημέση τιμή)	-2,1	-3,0	-3,9	-3,5	-4,2

Διαφορά από τη μετφορμίνη XR (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95%CI) ^†

-0,9^§§(-1,6, -0,2)

-1,8^§(-2,6, -1,1)

-1,4^‡(-2,1, -0,6)

-2,1^‡(-2,9, -1,4)

* Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας

† Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων με προσαρμογή για συμμεταβλητές όπως η αρχική τιμή και ο παράγοντας διαστρωμάτωσης

‡ Προσαρμοσμένη τιμή p = 0,001

§ Προσαρμοσμένη τιμή p < 0,01

§§ Προσαρμοσμένη τιμή p < 0,05

Ειδικοί πληθυσμοί

Σε τρεις μελέτες που διεξήχθησαν σε ειδικούς πληθυσμούς (ηλικιωμένοι ασθενείς, ασθενείς με eGFR 30 ml/min/1,73 m²έως < 50 ml/min/1,73 m² και ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο ή ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου), η καναγλιφλοζίνη προστέθηκε στις τρέχουσες θεραπείες σταθερών δόσεων των ασθενών για την αντιμετώπιση του διαβήτη (δίαιτα, μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού).

Ηλικιωμένοι

Συνολικά 714 ασθενείς ηλικίας ≥ 55 ετών έως ≤ 80 ετών (227 ασθενείς ηλικίας 65 ετών έως < 75 ετών και 46 ασθενείς ηλικίας 75 ετών έως ≤ 80 ετών) με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο υπό την τρέχουσα αντιδιαβητική θεραπεία (φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τη γλυκόζη και/ή δίαιτα και άσκηση) συμμετείχαν σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων. Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές (p < 0,001) μεταβολές της HbA1c από την τιμή αναφοράς σε σχέση με το εικονικό φάρμακο -0,57% και -0,70% για τα 100 mg και 300 mg, αντίστοιχα(βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Ενήλικες ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m²

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση ενήλικων ασθενών (N = 721) με τιμή αναφοράς του

eGFR 45 ml/min/1,73 m² έως < 60 ml/min/1,73 m², η καναγλιφλοζίνη επέφερε κλινικά σημαντική ^{μείωση της HbA}1c ^{σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, με -0,47% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg}

και -0,52% για την καναγλιφλοζίνη 300 mg. Οι ασθενείς με τιμή αναφοράς eGFR 45 ml/min/1,73 m² έως < 60 ml/min/1,73 m², οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg εμφάνισαν μέση βελτίωση του ποσοστού μεταβολής του σωματικού βάρους σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά -1,8% και -2,0%, αντίστοιχα.

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση ενήλικων ασθενών (Ν = 348) με τιμή αναφοράς του

eGFR < 45 ml/min/1,73 m², η καναγλιφλοζίνη επέφερε μέτρια μείωση της HbA1c σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, με -0,23% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και -0,39% για την καναγλιφλοζίνη 300 mg.

Η πλειοψηφία των ασθενών με τιμή αναφοράς του eGFR < 60 ml/min/1,73 m² ελάμβαναν θεραπεία με ινσουλίνη και/ή μία σουλφονυλουρία. Παρατηρήθηκε αύξηση των επεισοδίων/συμβάντων υπογλυκαιμίας κατά την προσθήκη της καναγλιφλοζίνης στην ινσουλίνη και/ή τη σουλφονυλουρία, γεγονός που συνάδει με την αναμενόμενη αύξηση της υπογλυκαιμίας όταν ένα φαρμακευτικό προϊόν που δεν σχετίζεται με την υπογλυκαιμίαπροστίθεται σε ινσουλίνη και/ήμία σουλφονυλουρία (βλέπε παράγραφο 4.8).

Γλυκόζη πλάσματος νηστείας

Σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες, η χορήγηση καναγλιφλοζίνης ως μονοθεραπεία ή ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ένα ή δύο από στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τη γλυκόζη οδήγησε σε μέσες μεταβολές της FPG από την τιμή αναφοράς σε σχέση με το εικονικό φάρμακο από -1,2 mmol/l έως -1,9 mmol/l για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και από -1,9 mmol/l έως -2,4 mmol/l για την καναγλιφλοζίνη 300 mg, αντίστοιχα. Αυτές οι μειώσεις

διατηρήθηκαν καθ’ όλη την περίοδο θεραπείας και σχεδόν μεγιστοποιήθηκαν μετά την πρώτη ημέρα της θεραπείας.

Μεταγευματική γλυκόζη

Με τη χρήση δοκιμασίας πρόκλησης μεικτού γεύματος, η καναγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία ή ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ένα ή δύο από στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τη γλυκόζη μείωσε τη μεταγευματική γλυκόζη (PPG) από την τιμή αναφοράς σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά -1,5 mmol/l έως -2,7 mmol/l για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και

κατά -2,1 mmol/l έως -3,5 mmol/l για τα 300 mg, αντίστοιχα, λόγω των μειώσεων των συγκεντρώσεων της προγευματικής γλυκόζης και της μειωμένης μεταγευματικής διακύμανσης της γλυκόζης.

Σωματικό βάρος

Η καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg ως μονοθεραπεία και ως επιπρόσθετη θεραπεία σε διπλή ή τριπλή θεραπεία οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στο ποσοστό του σωματικού βάρους στις 26 εβδομάδες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Σε δύο ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες σε ενήλικες σύγκρισης της καναγλιφλοζίνης με τη γλιμεπιρίδη και τη σιταγλιπτίνη, διάρκειας 52 εβδομάδων, οι διατηρούμενες και στατιστικά σημαντικές μέσες μειώσεις στο ποσοστό του σωματικού βάρους για την καναγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη

ήταν -4,2% και -4,7% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το συνδυασμό γλιμεπιρίδης και μετφορμίνης (1,0%) και -2,5% για την καναγλιφλοζίνη 300 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία σε σύγκριση με τη σιταγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία (0,3%).

Μία υποομάδα ενήλικων ασθενών (N = 208) από την ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα μελέτη διπλής θεραπείας με μετφορμίνη, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε απορροφησιομετρία ακτίνωνΧ διπλής ενέργειας (DXA) και αξονική τομογραφία κοιλίας (CT) για την αξιολόγηση της σύστασης σώματος, έδειξε ότι περίπου τα δύο τρίτα της απώλειας σωματικού βάρους με την καναγλιφλοζίνη οφείλονταν σε απώλεια λιπώδους ιστού, με παρόμοια απώλεια στις ποσότητες σπλαχνικού και κοιλιακού υποδόριου λίπους.Διακόσιοι έντεκα (211) ασθενείς από την κλινική μελέτη σε ηλικιωμένους ασθενείς συμμετείχαν σε μία υπομελέτη σύστασης σώματος χρησιμοποιώντας ανάλυση της σύστασης σώματος με DXA. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι περίπου τα δύο τρίτα της απώλειας βάρους που σχετίζεται με την καναγλιφλοζίνηοφείλονταν σε απώλεια λιπώδους ιστού σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές της οστικής πυκνότητας στις σπογγώδεις και φλοιώδεις περιοχές.

Αρτηριακή πίεση

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες, η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg οδήγησε σε μέση μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -3,9 mmHg

και -5,3 mmHg, αντιστοίχως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (-0,1 mmHg), και σε μικρότερη επίδραση στη διαστολική αρτηριακή πίεση, με μέση μεταβολή -2,1 mmHg και -2,5 mmHg για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντιστοίχως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (-0,3 mmHg). Δεν υπήρξε αξιοσημείωτη μεταβολή στην καρδιακή συχνότητα.

Ασθενείς με τιμή HbA1c αναφοράς > 10% έως ≤ 12%

Μια υπομελέτη ενήλικων ασθενών με τιμή HbA1c αναφοράς > 10% έως ≤ 12% που έλαβαν καναγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία οδήγησε σε μειώσεις από την τιμή HbA1c αναφοράς (μη προσαρμοσμένες για το εικονικό φάρμακο) κατά -2,13% και -2,56% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντιστοίχως.

Καρδιαγγειακές εκβάσεις στο πρόγραμμα CANVAS

Η επίδραση της καναγλιφλοζίνης στα καρδιαγγειακά επεισόδια σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2, οι οποίοι είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή (CV) νόσο ή κίνδυνο για CVD (δύο ή περισσότερους CV παράγοντες κινδύνου) αξιολογήθηκε στο Πρόγραμμα CANVAS (ενιαία ανάλυση των μελετών CANVAS και CANVAS-R). Οι μελέτες αυτές ήταν πολυκεντρικές, πολυεθνικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, παράλληλων ομάδων, με παρόμοια κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού και παρόμοιο πληθυσμό ασθενών. Το Πρόγραμμα CANVAS συνέκρινε τον κίνδυνο εμφάνισης Μείζονος Ανεπιθύμητου Καρδιαγγειακού Συμβάντος (MACE), το οποίο ορίστηκε ως το σύνθετο σημείο που περιλάμβανε θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ανάμεσα στην καναγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς που λάμβαναν καθιερωμένες θεραπείες για τον διαβήτη και την αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο.

Στη μελέτη CANVAS, οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 για να λάβουν καναγλιφλοζίνη 100 mg, καναγλιφλοζίνη 300 mg ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη CANVAS-R, οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν καναγλιφλοζίνη 100 mg ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο και επιτρεπόταν η τιτλοποίηση στα 300 mg (ανάλογα με την ανοχή και τις γλυκαιμικές ανάγκες) μετά την Εβδομάδα 13. Οι συγχορηγούμενες θεραπείες κατά του διαβήτη και της αθηροσκλήρωσης μπορούσαν να προσαρμοστούν, σύμφωνα με την καθιερωμένη φροντίδα για αυτές τις νόσους.

Συνολικά 10.134 ενήλικες ασθενείς έλαβαν θεραπεία (4.327 στη μελέτη CANVAS και 5.807 στη μελέτη CANVAS-R – συνολικά 4.344 τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο και 5.790 σε καναγλιφλοζίνη) με μέση διάρκεια έκθεσης 149 εβδομάδων (223 εβδομάδεςστη μελέτη CANVAS και 94 εβδομάδες στη μελέτη CANVAS-R). Η κατάσταση των ζωτικών σημείων ελέγχθηκε στο 99,6% των συμμετεχόντων στις δύο μελέτες. Η μέση ηλικία ήταν 63 έτηκαι το 64% ήταν άνδρες. Το 66% των συμμετεχόντων είχε ιστορικό εγκατεστημένης καρδιαγγειακής νόσο, με το 56% να έχει ιστορικό στεφανιαίας νόσου, το 19% αγγειακή εγκεφαλική νόσο και το 21% περιφερική αγγειοπάθεια – το 14% είχε ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας.

Η μέση τιμή HbA1c αναφοράς ήταν 8,2% και η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 13,5 έτη.

Οι ασθενείς απαιτούνταν να έχουν eGFR > 30 ml/min/1,73 m² κατά την ένταξη στη μελέτη. Η νεφρική λειτουργία στην έναρξη ήταν φυσιολογική ή εμφάνιζε ήπια έκπτωση στο 80% των ασθενών, ενώ εμφάνιζε μέτρια έκπτωση στο 20% των ασθενών (μέσος eGFR 77 ml/min/1,73 m²). Στην έναρξη, οι ασθενείς λάμβαναν ένα ή περισσότερα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης μετφορμίνης (77%), ινσουλίνης (50%) και σουλφονυλουριών (43%).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στο Πρόγραμμα CANVAS ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση MACE. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στο πλαίσιο ενός διαδοχικού ελέγχου υπόθεσης υπό όρους ήταν η θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας και η θνητότητα από καρδιαγγειακά αίτια.

Οι ασθενείς στις ομάδες της καναγλιφλοζίνης συγκεντρωτικά (συγκεντρωτική ανάλυση της καναγλιφλοζίνης 100 mg, της καναγλιφλοζίνης 300 mg και της καναγλιφλοζίνης που τιτλοποιήθηκε από τα 100 mg στα 300 mg) είχαν χαμηλότερο ποσοστό MACE σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο: 2,69 έναντι 3,15 ασθενείς ανά 100 ασθενο-έτη (HR της συγκεντρωτικής ανάλυσης: 0,86, 95% CI

(0,75, 0,97).

Βάσει του διαγράμματος Kaplan-Meier για την πρώτη εμφάνιση MACE, που παρουσιάζεται παρακάτω, η μείωση των MACE στην ομάδα της καναγλιφλοζίνης παρατηρήθηκε ήδη από την Εβδομάδα 26 και διατηρήθηκε καθ’ όλη την υπόλοιπη διάρκεια της μελέτης (βλέπε Σχήμα 1).

Σχήμα 1: Χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση MACE

Υπήρχαν 2.011 ενήλικες ασθενείς με eGFR 30 έως < 60 ml/min/1,73 m². Τα ευρήματα για τα MACE στις υποομάδες 30 έως < 60 ml/min/1,73 m², 30 έως < 45 ml/min/1,73 m² και 45 έως

< 60 ml/min/1,73 m² συμφωνούν με τα συνολικά ευρήματα.

Κάθε στοιχείο MACE συνέβαλε θετικά στο συνολικό σύνθετο σημείο, όπως παρουσιάζεται στο Σχήμα 2. Τα αποτελέσματα για τις δόσεις των 100 mg και 300 mg της καναγλιφλοζίνης συμφωνούσαν με τα αποτελέσματα για τις ομάδες συνδυασμένης δόσης.

Σχήμα 2: Επίδραση της θεραπείας στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο και στα συστατικά του

Σύνθετο σημείο που περιλαμβάνει θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο

Εικονικό φάρμακο (n=4.347) Συμμετέχοντες ανά 100 έτη-ασθενείς Καναγλιφλοζίνη (n=5.795) Συμμετέχοντες ανά 100 έτη-ασθενείς Αναλογία κινδύνου (95% CI)

έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση, σύνολο ανάλυσης των ασθενών με πρόθεση θεραπείας)¹

3,15 2,69 0,86 (0,75-0,97)

Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια 1,28 1,16 0,87 (0,72-1,06)

Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 1,16 0,97 0,85 (0,69-1,05)

Μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

0,84 0,71 0,90 (0,71-1,15)

Ευνοεί την καναγλιφλοζίνη

Ευνοεί το εικ.φάρμακο

1 Τιμή P για την ανωτερότητα (αμφίπλευρη) = 0,0158.

Θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίαςστο πρόγραμμα CANVAS

Στη συνδυασμένη ομάδα της καναγλιφλοζίνης, ο HR για τη θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,87, 95% CI (0,74, 1,01).

Καρδιακή ανεπάρκεια που απαιτούσε εισαγωγή στο νοσοκομείοστο πρόγραμμα CANVAS

Η καναγλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας που απαιτούσε εισαγωγή στο νοσοκομείο, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR: 0,67, 95% CI (0,52, 0,87)).

Νεφρικά καταληκτικά σημεία στο πρόγραμμα CANVAS

Για το χρονικό διάστημα μέχρι το πρώτο αξιολογημένο συμβάν νεφροπάθειας (διπλασιασμός κρεατινίνης ορού, ανάγκη για θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης, και θάνατος νεφρικής αιτιολογίας)το HR ήταν 0,53 (95% CI: 0,33, 0,84) για την καναγλιφλοζίνη (0,15 συμβάντα ανά

100 ασθενο-έτη) έναντι του εικονικού φαρμάκου (0,28 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη). Επιπλέον, η αύξηση της αλβουμινουρίας ήταν 25,8% με την καναγλιφλοζίνη έναντι 29,2% με το εικονικό φάρμακο (HR: 0,73; 95% CI: 0,67, 0,79) σε ασθενείς με νορμο- ήμικρο-αλβουμινουρία κατά την έναρξη.

Νεφρικές εκβάσεις στη μελέτη CREDENCE

Η επίδραση της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη 100 mg στα νεφρικά συμβάντα σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφρική νόσο (ΔΝΝ) με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) 30 έως < 90 ml/min/1,73 m²και λευκωματουρία (κρεατινίνη > 300 έως 5.000 mg/g), αξιολογήθηκε στη δοκιμή κλινικής αξιολόγησης της καναγλιφλοζίνης και των νεφρικών συμβάντων σε διαβήτη με εγκατεστημένη νεφροπάθεια (μελέτη CREDENCE). Επρόκειτο για μία πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, καθοδηγούμενη βάσει συμβάντων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων. Η μελέτη CREDENCE συνέκρινε τον κίνδυνο εμφάνισης ΔΝΝ ως σύνθετο σημείο που περιελάμβανε νεφρική νόσο τελικού σταδίου, διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού και θάνατο από νεφρικά ή καρδιαγγειακά αίτια, μεταξύτης καναγλιφλοζίνης 100 mg και του εικονικού φαρμάκου με ταυτόχρονη λήψη των καθιερωμένων αγωγών για ΔΝΝ, συμπεριλαμβανομένου αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEi) ήτου αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης (ARB). Στη μελέτη αυτή δεν διερευνήθηκε η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 300 mg.

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη CREDENCE τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 σεκαναγλιφλοζίνη 100 mg ή εικονικό φάρμακο, με στρωματοποίηση βάσει αρχικού eGFR 30 έως < 45, 45 έως < 60, 60 έως < 90 ml/min/1,73 m². Η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg συνεχίστηκε στους ασθενείς μέχρι την έναρξη αιμοκάθαρσης ή τη διενέργεια μεταμόσχευσης νεφρού.

Συνολικά 4,397 ενήλικες ασθενείς έλαβαν θεραπεία για μέση διάρκεια έκθεσης 115 εβδομάδων. Η μέση ηλικία ήταντα 63 έτη και το 66% ήταν άνδρες.

Η μέση αρχική τιμή HbA1cήταν 8,3% και ο διάμεσος αρχικός λόγος λευκωματίνης/κρεατινίνης ήταν 927 mg/g. Οι πιο συχνοί αντιυπεργλυκαιμικοί παράγοντες (AHA) που χρησιμοποιήθηκαν κατά την έναρξη ήταν ινσουλίνη (65,5%), διγουανίδες (57,8%) και σουλφονυλουρίες (28,8%). Σχεδόν όλοι οι συμμετέχοντες (99,9%) λάμβαναν αγωγή με ACEi ή ARB κατά την τυχαιοποίηση. Περίπου το 92% των συμμετεχόντων λάμβανε καρδιαγγειακή θεραπεία (μη περιλαμβανομένωντων ACEi/ARB) κατά την έναρξη, ενώ το 60% λάμβανε αντιθρομβωτικό παράγοντα (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος) και το 69% λάμβανε στατίνες.

Ο μέσος αρχικός eGFR ήταν 56,2 ml/min/1,73 m²και περίπου το 60% του πληθυσμού είχε αρχικό eGFR < 60 ml/min/1,73 m². Το ποσοστό των συμμετεχόντων με προηγούμενη καρδιαγγειακή (CV) νόσο ήταν 50,4%. Το 14,8% είχε ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας.

Το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο στη μελέτη CREDENCE ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνισηνεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESKD) (οριζόμενη ως eGFR < 15 ml/min/1,73 m², έναρξη αιμοκάθαρσης ή διενέργεια μεταμόσχευσης νεφρού), ο διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού και ο θάνατος από νεφρικά ή καρδιαγγειακά αίτια.

Η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο πρώτης εμφάνισης του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου τουESKD, του διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού και του θανάτου

από νεφρικά ή καρδιαγγειακά αίτια [p < 0,0001, HR: 0,70, 95% CI: 0,57, 0,84] (βλέπε Σχήμα 4). Η επίδραση της θεραπείας ήταν συνεπής σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των τριών στρωμάτων του eGFR και των ατόμων με ή χωρίς ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου.

Βάσει του παρακάτω γραφήματος Kaplan-Meier για τον χρόνο έως την πρώτη εμφάνιση του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου, η επίδραση της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη 100 mg ήταν εμφανής από την Εβδομάδα 52 και διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της μελέτης (βλέπε Σχήμα 3).

Η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο των καρδιαγγειακών δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, όπως φαίνεται στο Σχήμα 4.

Σχήμα 3: CREDENCE: Χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου

(Μελέτη 28431754-DNE3001: Ομάδα ανάλυσης ασθενών με πρόθεση θεραπείας)

% ασθενών με συμβάντα

Καναγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου

HR (95%CI)* 0,70 (0,57, 0,84)

Εικον. φάρμ. Καναγλιφλ.

Ασθενείς διατρέχοντες κίνδυνο

Εικονικό φάρμακο Καναγλιφλοζίνη

Χρόνος (Εβδομάδες)

* 95% RCI (επαναλαμβανόμενο διάστημα εμπιστοσύνης) για το κύριο καταληκτικό σημείο με έλεγχο οικογενούςσφάλματος τύπου Ι σε αμφίπλευρο επίπεδο σημαντικότητας 0,05.

Σχήμα 4: Επίδραση της θεραπείας ως προς το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο και τις συνιστώσες του και ως προς τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Εικονικό φάρμακο Καναγλιφλοζίνη

Καταληκτικό σημείο	n/N (%)	Ποσοστό συμβάντων ανά 100 ασθενο-έτη		n/N (%)	Ποσοστό συμβάντων ανά 100 ασθενο-έτη	Λόγος κινδύνου (95% CI)	Τιμή P
Κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο	340/2199 (15,5)	6,12		245/2202 (11,1)	4,32	0,70 (0,57, 0,84)*	<0,0001
ESKD	165/2199 (7,5)	2,94		116/2202 (5,3)	2,04	0,68 (0,54, 0,86)	0,0015
Διπλασιασμός κρεατινίνης ορού	188/2199 (8,5)	3,38		118/2202 (5,4)	2,07	0,60 (0,48, 0,76)	<0,0001
Θάνατος από νεφρικά αίτια	5/2199 (0,2)	0,09		2/2202 (0,1)	0,03	–	–
Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια^†	140/2199 (6,4)	2,44		11/2202 (5,0)	1,90	0,78 (0,61, 1,00)	NS
Σύνθετο σημείοθανάτου CV/HHF	253/2199 (11,5)	4,54		179/2202 (8,1)	3,15	0,69 (0,57, 0,83)	0,0001
Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόροΕΜ, και μη θανατηφόρο	269/2199 (12,2)	4,87		217/2202 (9,9)	3,87	0,80 (0,67, 0,95)	0,0121
εγκεφαλικό
HHF	141/2199 (6,4)	2,53		89/2202 (4,0)	1,57	0,61 (0,47, 0,80)	0,0003
Σύνθετο σημείο διπλασιασμού κρεατιίνης, ESKDκαι θανάτου από νεφρικά αίτια	224/2199 (10,2)	4,04	153/2202 (6,9)		2,70	0,66 (0,53, 0,81)	<0,0001
Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια^†	140/2199 (6,4)	2,44	110/2202 (5,0)		1,90	0,78 (0,61, 1,00)	NS
Θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας	201/2199 (9,1)	3,50	168/2202 (7,6)		2,90	0.83 (0,68, 1,02)	NS
Σύνθετο σημείο θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρουΕΜ,μη θανατηφόρου εγκεφαλικού, HHF, και	361/2199 (16,4)	6,69	273/2202 (12,4)		4,94	0,74 (0,63, 0,86)	NS
νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη

0,25 0,50 1,00 2,00 4,00

Ευνοεί τηνκαναγλιφλοζίνη

Ευνοεί το

εικονικό φάρμακο

CI, διάστημα εμπιστοσύνης,ESKD, νεφρική νόσος τελικού σταδίου, CV, καρδιαγγειακό αίτιο, NS, μη σημαντικό, HHF, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια,ΕΜ, έμφραγμα μυοκαρδίου.

*95% RCI (επαναλαμβανόμενο διάστημα εμπιστοσύνης) για το κύριο καταληκτικό σημείο με έλεγχο του family wise σφάλματος τύπου Ι σε αμφίπλευρο επίπεδο σημαντικότητας 0,05. Ο έλεγχος του κύριου και των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων διενεργήθηκε με αμφίπλευρο επίπεδο άλφα 0,022 και 0,38, αντίστοιχα.

†Ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια (CV) παρουσιάζεται τόσο ως συνιστώσα του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου όσο και ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο που υποβλήθηκε σε επίσημο έλεγχο υποθέσεων

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 5, ο eGFR στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο παρουσίασε προοδευτική γραμμική μείωση με την πάροδο του χρόνου. Σε αντίθεση, στην ομάδα της καναγλιφλοζίνης ο eGFR παρουσίασε οξεία μείωση την Εβδομάδα 3, ακολουθούμενη από μετριασμένη μείωση με την πάροδο του χρόνου. Μετά την Εβδομάδα 52, η μέση μείωση ελάχιστων τετραγώνων (LS)του eGFR ήταν μικρότερη στην ομάδα της καναγλιφλοζίνης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και η επίδραση διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της θεραπείας.

eGFR (ml/min/1,73m2): Μέση μεταβολήLS+/- SE

Σχήμα 5: Μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων (LS)του eGFR από την έναρξη με την πάροδο του χρόνου (ομάδα ανάλυσης ασθενών υπό θεραπεία)

Αριθμός ασθενών Εικονικό φάρμακο Καναγλιφλοζίνη

Έναρξη

Χρόνος (Εβδομάδες)

Εικ. φάρμ.Καναγλιφλοζίνη

Στη μελέτη CREDENCE, η συχνότητα εμφάνισης των σχετιζόμενων με τους νεφρούς συμβάντων ήταν μικρότερη στην ομάδα της καναγλιφλοζίνης 100 mg συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (5,71 και 7,91 ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα της καναγλιφλοζίνης 100 mg και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Γλυκαιμική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω

Η μελέτη DIA3018 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, με δύο βραχίονες, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων με μια βασική διπλά τυφλή περίοδο θεραπείας 26 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μια διπλά τυφλή περίοδο επέκτασης θεραπείας 26 εβδομάδων. Στη μελέτη συμμετείχαν παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c ≥6,5% έως ≤11,0%) τα οποία πριν από τον έλεγχο ακολουθούσαν μόνο δίαιτα και άσκηση ή, ως συμπλήρωμα της δίαιτας και της άσκησης, λάμβαναν σταθερή δόση μετφορμίνης (με ή χωρίς ινσουλίνη) ή λάμβαναν σταθερή μονοθεραπεία με ινσουλίνη. Συνολικά 171 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες θεραπείας (Invokana 100 mg ή εικονικό φάρμακο). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 14,3 έτη, με το 47,4% αυτών να είναι κάτω των 15 ετών. Από τους 84 ασθενείς που έλαβαν Invokana, 33 ασθενείς που είχαν HbA1c ≥7,0% και eGFR

≥60 mL/min/1,73 m² την 12^η Εβδομάδα τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου την 13^η Εβδομάδα, με 16 να συνεχίζουν με 100 mg και 17 να τιτλοποιούνται προς τα πάνω στα 300 mg. Κατά την έναρξη, η μέση ^HbA1C ^{ήταν 8,0% (8,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 7,8% στην ομάδα της} καναγλιφλοζίνης). Η διαφορά στην προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c την 26^η Εβδομάδα μεταξύ καναγλιφλοζίνης (N=77) και εικονικού φαρμάκου (N=80) της τάξης του -0,76% ήταν κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική (95% CI -1,25, -0,27; p=0,002).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης είναι ουσιαστικά παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 100 mg και 300 mg σε υγιή άτομα, η καναγλιφλοζίνη απορροφήθηκε ταχέως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (διάμεση τιμή Tmax) να παρατηρούνται σε 1 ώρα με 2 ώρες μετά τη δόση. Η Cmax και η AUC της καναγλιφλοζίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά τρόπο ανάλογο της δόσης από τα 50 mg έως τα

300 mg. Η φαινομενική τελική ημιζωή (t1/2) (εκφράζεται ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση) ήταν 10,6 ± 2,13 ώρες και 13,1 ± 3,28 ώρες για τις δόσεις των 100 mg και των 300 mg, αντίστοιχα. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από 4 ημέρες έως 5 ημέρες με μία φορά την ημέρα χορήγηση καναγλιφλοζίνης 100 mg έως 300 mg. Η καναγλιφλοζίνη δεν παρουσιάζει χρονο-εξαρτώμενη φαρμακοκινητική και συσσωρεύτηκε στο πλάσμα σε ποσοστό έως και 36% μετά από πολλαπλές δόσεις των 100 mg και 300 mg.

Απορρόφηση

Η μέση απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της καναγλιφλοζίνης είναι περίπου 65%. Η συγχορήγηση γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά με καναγλιφλοζίνη δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης και ως εκ τούτου, το Invokana μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Ωστόσο, με βάση τη δυνατότητα μείωσης των μεταγευματικών διακυμάνσεων της γλυκόζης πλάσματος λόγω καθυστερημένης εντερικής απορρόφηση της γλυκόζης, συνιστάται το Invokana να λαμβάνεται πριν από το πρώτο γεύμα της ημέρας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής της καναγλιφλοζίνης σε σταθερή κατάσταση μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε υγιή άτομα ήταν 83,5 λίτρα, γεγονός που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η καναγλιφλοζίνη συνδέεται σε εκτεταμένο βαθμό σε πρωτεΐνες του πλάσματος (99%) και ιδιαίτερα στη λευκωματίνη. Η σύνδεση με πρωτεΐνες είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις της καναγλιφλοζίνης στο πλάσμα. Η σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος δεν μεταβάλλεται σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Βιομετασχηματισμός

Η O-γλυκουρονιδίωση είναι η μείζων μεταβολική οδός αποβολής της καναγλιφλοζίνης, η οποία υφίσταται γλυκουρονιδίωση κυρίως από το UGT1A9 και το UGT2B4 σε δύο ανενεργούς μεταβολίτες O-γλυκουρονιδίου. Ο μεσολαβούμενος από το CYP3A4 (οξειδωτικός) μεταβολισμός της καναγλιφλοζίνης είναι ελάχιστος (περίπου 7%) στον άνθρωπο.

Σε μελέτες in vitro, η καναγλιφλοζίνηδεν ανέστειλε τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, ή CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ούτε επήγαγε τα

CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 σε συγκεντρώσεις υψηλότερες από τις θεραπευτικές. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στο CYP3A4 in vivo (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση δόσης [¹⁴C] καναγλιφλοζίνης σε υγιή άτομα, το 41,5%, το 7,0% και το 3,2% της χορηγούμενης ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα ως καναγλιφλοζίνη, ως υδροξυλιωμένος μεταβολίτης και ως μεταβολίτης O-γλυκουρονιδίου, αντίστοιχα. Η εντεροηπατική κυκλοφορία της καναγλιφλοζίνης ήταν αμελητέα.

Περίπου το 33% της χορηγούμενης ραδιενεργού δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα, κυρίως ως μεταβολίτες O-γλυκουρονιδίου (30,5%). Ποσοστό μικρότερο από 1% της δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητη καναγλιφλοζίνη στα ούρα. Η νεφρική κάθαρση της καναγλιφλοζίνης στις δόσεις των 100 mg και 300 mg κυμάνθηκε από 1,30 ml/min έως 1,55 ml/min.

Η καναγλιφλοζίνη είναι μία ουσία με χαμηλή κάθαρση, με μέση συστηματική κάθαρση περίπου 192 ml/min σε υγιή άτομα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μία ανοικτή μελέτη εφάπαξ δόσης αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης 200 mg σε ενήλικα άτομα με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας (ταξινομήθηκε με χρήση της CrCl βάσει της εξίσωσης Cockroft-Gault) σε σχέση με υγιή άτομα. Η μελέτη συμπεριέλαβε 8 ενήλικα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 50 ml/min έως < 80 ml/min), 8 άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

(CrCl 30 ml/min έως < 50 ml/min) και 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 ml/min), καθώς και 8 άτομα με ESKD που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση.

Η Cmax της καναγλιφλοζίνης παρουσίασε μέτρια αύξηση κατά 13%, 29% και 29% στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, αντίστοιχα, αλλά όχι στα άτομα που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση. Σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, η AUC της καναγλιφλοζίνης στο πλάσμα αυξήθηκε περίπου κατά 17%, 63% και 50% στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, αλλά ήταν παρόμοια για τους ασθενείς με ESKD και τα υγιή άτομα.

Η απομάκρυνση της καναγλιφλοζίνης μέσω αιμοδιΰλισης ήταν αμελητέα.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε σχέση με τα ενήλικα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, οι λόγοι των γεωμετρικών μέσων της Cmax και της AUC∞ της καναγλιφλοζίνης ήταν 107% και 110%, αντίστοιχα, σε άτομα

κατηγορίας Α κατά Child-Pugh (ήπια ηπατική δυσλειτουργία) και 96% και 111%, αντίστοιχα, σε άτομα κατηγορίας Β κατά Child-Pugh (μέτρια) ηπατική δυσλειτουργία έπειτα από χορήγηση εφάπαξ δόσης καναγλιφλοζίνης 300 mg.

Αυτές οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με (σοβαρή) ηπατική δυσλειτουργία κατηγορίας C κατά Child-Pugh.

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά δεδομένα συλλέχθηκαν και εξετάστηκαν από φάσης 1 και φάσης 3 μελέτες της καναγλιφλοζίνης σε παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η χορήγηση καναγλιφλοζίνης από του στόματος σε δόσεις 100 mg και 300 mg οδήγησε σε ανταποκρίσεις συμβατές με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς. Η φαρμακομετρική μοντελοποίηση υποδηλώνει ότι οι εκθέσεις σε παιδιά με χαμηλό σωματικό βάρος (βάρους < 50 kg) μετά από χορήγηση 300 mg μία φορά την ημέρα μπορεί να υπερβαίνουν τις εκθέσεις των ενηλίκων που επιτυγχάνονται με την ίδια δόση (βλέπε επίσης παραγράφους 4.2 και 4.4).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Φαρμακογενετική

Τόσο το UGT1A9 όσο και το UGT2B4 υπόκεινται σε γενετικό πολυμορφισμό. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση κλινικών δεδομένων, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AUC της καναγλιφλοζίνης κατά 26% σε φορείς του UGT1A9*1/*3 και κατά 18% σε φορείς τουUGT2B4*2/*2. Αυτές οι αυξήσεις στην έκθεση της καναγλιφλοζίνης δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντικές.Η επίδραση της ομοζυγωτίας (UGT1A9*3/*3, συχνότητα < 0,1%) είναι πιθανώς πιο αισθητή, αλλά δεν έχει διερευνηθεί.

Η ηλικία, η φυλή/εθνικότητα ή ο δείκτης μάζας σώματος δεν παρουσίασαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - INVOKANA 300MG/TAB

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου

Λακτόζη

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460[i]) Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463) Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη (E468) Στεατικό μαγνήσιο (E572)

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο

Invokana 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη3350 (E1521) Τάλκης (E553b)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Invokana 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 (E1521) Τάλκης (E553b)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάτρητο blister, μονάδων δόσηςπολυβινυλοχλωριδίου/Αλουμινίου (PVC/Alu). Συσκευασίες των 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 και 100 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.