IRINOTECAN/DELTAPHARMA C/S.SOL.IN 20MG/ML

To IRINOTECAN/DELTAPHARMA ενδείκνυται για τη θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο ορθοκολικό καρκίνο:

• σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) και φυλλινικό οξύ (FA) για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη νόσο,

• ως μονοθεραπεία σε τους ασθενείς στους οποίους απέτυχε κάποια καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή που περιελάμβανε 5- φθοριοουρακίλη.

  To IRINOTECAN/DELTAPHARMA σε συνδυασμό με κετουξιμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία των ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο ο οποίος εκφράζει τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και είναι φυσικού τύπου (wild type) ως προς το RAS, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο ή μετά από αποτυχία κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, η οποία συμπεριελάμβανε την ιρινοτεκάνη (βλ. παράγραφο 5.1).

  Το IRINOTECAN/DELTAPHARMA σε συνδυασμό με 5- φθοριοουρακίλη, φυλλινικό οξύ και μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου ή του ορθού.

  Το IRINOTECAN/DELTAPHARMA σε συνδυασμό με καπεσιταμπίνη με ή χωρίς μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τους ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνωμα.

Δοσολογία

Μόνο για ενήλικες. Το διάλυμα προς έγχυση IRINOTECAN/DELTAPHARMA θα πρέπει να εγχέεται σε περιφερική ή κεντρική φλέβα.

Συνιστώμενη δοσολογία:

Κατά τη μονοθεραπεία (για τους ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία):

Η συνιστώμενη δοσολογία του IRINOTECAN/DELTAPHARMA είναι 350 mg/m² χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών, κάθε 3 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.4 και 6.6).

Κατά τη θεραπεία συνδυασμού (για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία):

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IRINOTECAN/DELTAPHARMA σε συνδυασμό με 5- φθοριοουρακίλη (5FU) και φυλλινικό οξύ (FA) αξιολογήθηκαν κατά το σχήμα που ακολουθεί (βλ. παράγραφο 5.1)

• IRINOTECAN/DELTAPHARMA και 5FU/FA σε σχήμα χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες.

  Η συνιστώμενη δόση του IRINOTECAN/DELTAPHARMA είναι 180 mg/m² χορηγούμενη άπαξ κάθε 2 εβδομάδες ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 έως 90 λεπτών, ακολουθούμενη από την έγχυση φυλλινικού οξέος και 5- φθοριοουρακίλης.

  Για τη δοσολογία και τον τρόπο συγχορήγησης της κετουξιμάμπης, αναφερθείτε στις πληροφορίες που αφορούν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

  Συνήθως, χορηγείται η ίδια δόση ιρινοτεκάνης, με αυτή που είχε χρησιμοποιηθεί στους τελευταίους κύκλους του προηγούμενου δοσολογικού σχήματος που περιείχε ιρινοτεκάνη. Η ιρινοτεκάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε διάστημα μικρότερο της 1ώρας, μετά το τέλος της έγχυσης της κετουξιμάμπης.

  Για το δοσολογικό σχήμα και τον τρόπο χορήγησης του μπεβασιζουμάμπης, αναφερθείτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος μπεβασιζουμάμπη.

  Για τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης του συνδυασμού με καπεσιταμπίνη, παρακαλώ ανατρέξτε στην παράγραφο 5.1 και αναφερθείτε στα ανάλογα λήμματα, στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος καπεσιταμπίνη.

  Προσαρμογές της δοσολογίας:

  To IRINOTECAN/DELTAPHARMA θα πρέπει να χορηγείται έπειτα από την κατάλληλη αποκατάσταση όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών σε βαθμό 0 ή 1 της κλίμακας NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) και αφού η σχετιζόμενη με τη θεραπεία διάρροια έχει ξεπεραστεί πλήρως.

  Στην αρχή της επόμενης έγχυσης θεραπείας, οι δόσεις του IRINOTECAN/DELTAPHARMA και της 5-FU, όπου ισχύει, θα πρέπει να μειώνονται ανάλογα με το χείριστο βαθμό των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν κατά την προηγούμενη έγχυση. Η χορήγηση της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερήσει για 1 έως 2 εβδομάδες, προκειμένου να επιτραπεί η αποκατάσταση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών.

  Για τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι δόσεις του IRINOTECAN/DELTAPHARMA και/ή της 5-FU, θα πρέπει να ελαττώνονται κατά 15-20%, όπου εφαρμόζεται

  • αιματολογική τοξικότητα (ουδετεροπενία Βαθμού 4, εμπύρετη ουδετεροπενία [ουδετεροπενία Βαθμού 3- 4 και πυρετός Βαθμού 2-4], θρομβοπενία και λευκοπενία [Βαθμού 4])

  • μη- αιματολογική τοξικότητα [Βαθμού 3-4]

  Οι συστάσεις για τροποποιήσεις της δοσολογίας της κετουξιμάμπης, κατά τη συγχορήγηση με ιρινοτεκάνη, θα πρέπει να ακολουθούνται σύμφωνα με τις πληροφορίες που αφορούν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

  Στο συνδυασμό με καπεσιταμπίνη, συνιστάται μία μείωση της δόσης έναρξης της καπεσιταμπίνης, σε 800 mg/m², δύο φορές ημερησίως, για ασθενείς 65 ετών ή άνω, σύμφωνα με την περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της καπεσιταμπίνης. Αναφερθείτε, επίσης, στις συστάσεις για τροποποιήσεις του σχήματος συνδυασμού που παρατίθεται στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος καπεσιταμπίνη.

  Διάρκεια της θεραπείας:

  Η θεραπεία με το IRINOTECAN/DELTAPHARMA θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι να σημειωθεί αντικειμενική πρόοδος της νόσου ή μη-αποδεκτή τοξικότητα.

  Ειδικές κατηγορίες ασθενών:

  Ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία

  Κατά τη μονοθεραπεία: Η αρχική δόση του IRINOTECAN/DELTAPHARMA θα πρέπει να καθορίζεται από τα επίπεδα της χολερυθρίνης στο αίμα (ως και τρεις φορές μεγαλύτερα της ανώτερης φυσιολογικής τιμής [ΑΦΤ]) σε ασθενείς με κατάσταση ικανότητας <2. Σε αυτούς τους ασθενείς με υπερχολερυθριναιμία και χρόνο προθρομβίνης μεγαλύτερο από 50%, μειώνεται η κάθαρση της ιρινοτεκάνης (βλ. παράγραφο 5.2) και γι' αυτό είναι αυξημένος ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας. Επομένως σε αυτή την κατηγορία των ασθενών θα πρέπει να πραγματοποιούνται εβδομαδιαίως εξετάσεις αίματος.

• Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης μέχρι 1,5 φορά της ΑΦΤ, η συνιστώμενη δόση IRINOTECAN/DELTAPHARMA είναι 350 mg/m².

• Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης που κυμαίνονται από1,5 έως 3 φορές της ΑΦΤ, η συνιστώμενη δόση IRINOTECAN/DELTAPHARMA είναι 200 mg/m².

Σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης πάνω από το 3πλάσιο της ΑΦΤ, δεν πρέπει να χορηγείται το IRINOTECAN/DELTAPHARMA (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία όσον αφορά τους ασθενείς με ηπατική βλάβη, στους οποίους χορηγείται θεραπεία συνδυασμού με IRINOTECAN/DELTAPHARMA .

Ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία:

Δεν συνιστάται η χορήγηση του IRINOTECAN/DELTAPHARMA σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, επειδή δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε αυτή την κατηγορία ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι:

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε ηλικιωμένους. Ωστόσο η επιλογή της δοσολογίας γι' αυτή την κατηγορία πληθυσμού θα πρέπει να γίνεται προσεκτικά, εξαιτίας της αυξημένης συχνότητας εμφάνισης μειωμένων βιολογικών λειτουργιών. Αυτή η κατηγορία πληθυσμού χρειάζεται πιο εντατική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IRINOTECAN/DELTAPHARMA σε παιδιά δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

• Χρόνια φλεγμονώδης πάθηση του εντέρου και/ή απόφραξη του εντέρου (βλ. παράγραφο 4.4).

• Υπερευαισθησία στη (στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στη παράγραφο 6.1.

• Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).

• Τιμές χολερυθρίνης > 3φορές από την ανώτερη φυσιολογική τιμή (βλ. παράγραφο 4.4).

• Σοβαρή ανεπάρκεια του μυελού των οστών.

• Κατάσταση ικανότητας κατά WHO> 2.

• Ταυτόχρονη χρήση με St. John'sWort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο) (βλ. παράγραφο 4.5).

• Ζώντα εξασθενημένα εμβόλια (βλ. παράγραφο 4.5).

  Για επιπλέον αντενδείξεις της κετουξιμάμπης ή της μπεβασιζουμάμπης ή της καπεσιταμπίνης, αναφερθείτε στις πληροφορίες που αφορούν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Δεδομένης της φύσης και της συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών, το IRINOTECAN/DELTAPHARMA θα πρέπει να συνταγογραφείται στις ακόλουθες περιπτώσεις μόνο αφού τα αναμενόμενα οφέλη έχουν σταθμιστεί έναντι των ενδεχόμενων κινδύνων:

1. 1. • σε ασθενείς που παρουσιάζουν κάποιο παράγοντα κινδύνου, ιδιαίτερα σε εκείνους με κατάσταση ικανότητας κατά WHO = 2.

      • στις ελάχιστες εκείνες περιπτώσεις όπου θα θεωρηθεί ότι οι ασθενείς πιθανόν να μην τηρήσουν τις συστάσεις όσον αφορά την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών (ανάγκη για άμεση και παρατεταμένη αντιδιαρροϊκή θεραπεία σε συνδυασμό με λήψη μεγάλων ποσοτήτων υγρών κατά την εμφάνιση της όψιμης διάρροιας). Γι' αυτούς τους ασθενείς συνιστάται αυστηρή νοσοκομειακή επίβλεψη.

        Όταν το IRINOTECAN/DELTAPHARMA χορηγείται ως μονοθεραπεία, συνήθως συνταγογραφείται με το δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες. Ωστόσο το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 5) μπορεί να εξετασθεί για τους ασθενείς που χρειάζονται στενότερη παρακολούθηση ή που διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο σοβαρής ουδετεροπενίας.

        Όψιμη διάρροια

        Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τον κίνδυνο εμφάνισης όψιμης διάρροιας σε διάστημα μεγαλύτερο των 24 ωρών μετά από τη χορήγηση του IRINOTECAN/DELTAPHARMA και οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν από τον επόμενο κύκλο χορήγησης. Κατά τη μονοθεραπεία, ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν η 5η ημέρα μετά την έγχυση του IRINOTECAN/DELTAPHARMA. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώσουν ταχέως τον ιατρό τους για την εμφάνιση της και να αρχίσουν αμέσως την κατάλληλη θεραπεία.

        Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο διάρροιας είναι εκείνοι που έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε ακτινοθεραπεία κοιλίας/πυέλου, εκείνοι με υπερλευκοκυττάρωση κατά την έναρξη της θεραπείας, εκείνοι με κατάσταση ικανότητας > 2 και οι γυναίκες. Εάν δεν αντιμετωπισθεί κατάλληλα η διάρροια μπορεί να αποβεί απειλητική για τη ζωή, ειδικά σε ασθενείς που είναι ταυτόχρονα ουδετεροπενικοί.

        Αμέσως μόλις εμφανιστεί η πρώτη υδαρής κένωση, ο ασθενής θα πρέπει να αρχίσει να πίνει μεγάλες ποσότητες ροφημάτων που περιέχουν ηλεκτρολύτες και να αρχίσει αμέσως κατάλληλη αντιδιαρροϊκή θεραπεία. Η αντιδιαρροϊκή θεραπεία θα συνταγογραφηθεί από το τμήμα που χορήγησε το IRINOTECAN/DELTAPHARMA. Μετά την έξοδο από το νοσοκομείο οι ασθενείς θα πρέπει να προμηθευτούν τα συνταγογραφημένα φαρμακευτικά προϊόντα, ώστε να μπορούν να αντιμετωπίσουν τη διάρροια, μόλις εμφανισθεί. Επιπροσθέτως, θα πρέπει να ενημερώσουν τον ιατρό τους ή το τμήμα που χορήγησε το IRINOTECAN/DELTAPHARMA για το πότε/εάν εμφανισθεί η διάρροια.

        Η τρέχουσα συνιστώμενη αντιδιαρροϊκή θεραπεία συνίσταται από χορήγηση υψηλών δόσεων λοπεραμίδης (4mg για την πρώτη λήψη και μετά 2mg κάθε 2 ώρες). Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί για 12 ώρες μετά την εμφάνιση της τελευταίας υδαρούς κένωσης και δεν θα πρέπει να τροποποιηθεί. Σε καμιά περίπτωση η λοπεραμίδη δεν θα πρέπει να χορηγηθεί για περισσότερο από 48 συνεχείς ώρες, σε αυτές τις δόσεις, λόγω του κινδύνου εμφάνισης παραλυτικού ειλεού και ούτε για λιγότερο από 12 ώρες.

        Όταν η διάρροια συνδέεται με σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα/mm³), θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτικώς αντιβιοτική θεραπεία ευρέος φάσματος, επιπλέον της αντιδιαρροϊκής θεραπείας.

        Επιπρόσθετα της αντιβιοτικής θεραπείας, συνιστάται εισαγωγή στο νοσοκομείο για την αντιμετώπιση της διάρροιας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

        • Διάρροια η οποία συνδέεται με πυρετό,

        • Σοβαρή διάρροια (η οποία απαιτεί την ενδοφλέβια χορήγηση υγρών),

        • Διάρροια εμμένουσα πέραν των 48 ωρών μετά από την έναρξη της χορήγησης υψηλών δόσεων λοπεραμίδης.

        Η λοπεραμίδη δεν πρέπει να χορηγείται προφυλακτικά ακόμη και στους ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν όψιμη διάρροια σε προηγούμενους κύκλους χορήγησης.

        Στους ασθενείς που εμφάνισαν σοβαρή διάρροια, συνιστάται η ελάττωση της δόσης στους επόμενους κύκλους χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.2).

        Αιματολογία

        Σε κλινικές μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 και 4 σε κλίμακα NCI CTC υπήρξε σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν προγούμενη ακτινοβολία κοιλίας/πυέλου σε σχέση με εκείνους που δεν είχαν λάβει τέτοια ακτινοβολία. Ασθενείς με επίπεδα χολερυθρίνης του ορού 1,0 mg/dL ή ανωτέρω, κατά την έναρξη της θεραπείας, είχαν επίσης μία σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 στον πρώτο κύκλο, από εκείνους με επίπεδα χολερυθρίνης τα οποία ήταν λιγότερο από 1,0 mg/dL.

        Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IRINOTECAN/DELTAPHARMA θα πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος κάθε εβδομάδα. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι του κινδύνου της εμφάνισης ουδετεροπενίας και της σημασίας του πυρετού. Η εμπύρετη ουδετεροπενία (θερμοκρασία > 38^οC και αριθμός ουδετεροφίλων ≤ 1000 κύτταρα/mm³) θα πρέπει να αντιμετωπίζεται επειγόντως σε νοσοκομείο με ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος.

        Για τους ασθενείς που παρουσίασαν σοβαρή αιματολογική τοξικότητα, συνιστάται η ελάττωση της δόσης για την επόμενη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.2).

        Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων και αιματολογικής τοξικότητας σε ασθενείς με σοβαρή διάρροια. Στους ασθενείς με σοβαρή διάρροια θα πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος.

        Ηπατική διαταραχή

        Εξετάσεις για τον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να πραγματοποιούνται κατά την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε κύκλο.

        Γενικές εξετάσεις αίματος θα πρέπει να πραγματοποιούνται εβδομαδιαίως σε ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης από 1,5 έως 3 φορές μεγαλύτερες της ΑΦΤ λόγω της μειωμένης κάθαρσης της ιρινοτεκάνης (βλ. παράγραφο 5.2) και του κατά συνέπεια αυξημένου κινδύνου αιματολογικής τοξικότητας σε αυτή την κατηγορία των ασθενών. Για ασθενείς με τιμές χολερυθρίνης μεγαλύτερες από το 3πλάσιο της ΑΦΤ (βλ. παράγραφο 4.3).

        Ναυτία και έμετος

        Πριν από κάθε χορήγηση IRINOTECAN/DELTAPHARMA συνιστάται προφυλακτική αγωγή με αντιεμετικά. Ναυτία και έμετος έχουν αναφερθεί συχνά. Οι ασθενείς με έμετο που συνδέεται με όψιμη διάρροια, θα πρέπει να νοσηλεύονται, για να υποβληθούν σε θεραπεία όσο το δυνατόν συντομότερα.

        Οξύ χολινεργικό σύνδρομο

        Εάν εμφανιστεί οξύ χολινεργικό σύνδρομο (ορίζεται ως πρώιμη διάρροια και διάφορα άλλα σημεία και συμπτώματα, όπως: εφίδρωση, κοιλιακά άλγη, μύση και σιελόρροια), θα πρέπει να χορηγηθεί θειϊκή ατροπίνη (0,25 mg υποδορίως), εκτός εάν αντενδείκνυται κλινικώς (βλ. παράγραφο 4.8).

        Τα συμπτώματα αυτά ενδέχεται να παρατηρηθούν κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά την έγχυση της ιρινοτεκάνης, φαίνεται να σχετίζονται με την αντιχολινεστερασική δράση της πρόδρομης ένωσης της ιρινοτεκάνης και αναμένεται να εμφανίζονται πιο συχνά με μεγαλύτερες δόσεις ιρινοτεκάνης.

        Θα πρέπει να δίνεται προσοχή στους ασθενείς που πάσχουν από άσθμα. Σε ασθενείς που υπέστησαν οξύ και σοβαρό χολινεργικό σύνδρομο, η χρήση της θειϊκής ατροπίνης συνιστάται προφυλακτικά κατά τη χορήγηση των επόμενων δόσεων του IRINOTECAN/DELTAPHARMA.

        Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος

        Η εμφάνιση διάμεσης πνευμονοπάθειας με τη μορφή πνευμονικών διηθήσεων, είναι ασυνήθης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιρινοτεκάνη. Η διάμεση πνευμονοπάθεια μπορεί να έχει θανατηφόρα έκβαση. Στους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι είναι πιθανό να συνδέονται με την ανάπτυξη διάμεσης πνευμονοπάθειας περιλαμβάνονται η χρήση πνευμονοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων, η ακτινοθεραπεία και οι αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες διέγερσης αποικιών. Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση αναπνευστικών συμπτωμάτων πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιρινοτεκάνη.

        Εξαγγείωση

        Ενώ η ιρινοτεκάνη δεν είναι γνωστή φλυκταινογόνος ουσία, πρέπει ωστόσο να δίνεται προσοχή ώστε να αποφεύγεται η εξαγγείωση και η θέση της έγχυσης πρέπει να παρακολουθείται για σημεία φλεγμονής. Σε περίπτωση που συμβεί εξαγγείωση, συνιστάται έκπλυση του σημείου και τοποθέτηση πάγου.

        Ηλικιωμένοι

        Λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας ύπαρξης μειωμένων βιολογικών λειτουργιών, ιδιαιτέρως της ηπατικής λειτουργίας, στους ηλικιωμένους ασθενείς, η επιλογή της χορηγούμενης δόσης IRINOTECAN/DELTAPHARMA σε αυτήν την κατηγορία ασθενών, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ, παράγραφο 4.2).

        Χρόνια φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και/ή απόφραξη εντέρου

        Αυτοί οι ασθενείς δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με IRINOTECAN/DELTAPHARMA, μέχρι την αποκατάσταση της απόφραξης του εντέρου (βλ. παράγραφο 4.3).

        Νεφρική λειτουργία

        Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις της κρεατινίνης του ορού ή αζώτου ουρίας αίματος. Έχουν υπάρξει περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Τα συμβάματα αυτά έχουν γενικά αποδοθεί σε επιπλοκές λοίμωξης ή σε αφυδάτωση σχετιζόμενη με ναυτία, έμετο ή διάρροια. ‘Eχουν επίσης αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας λόγω του συνδρόμου λύσης όγκου.

        Θεραπεία με ακτινοβολία

        Ασθενείς που έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε ακτινοβολία κοιλίας/πυέλου βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο μυελοκαταστολής μετά τη χορήγηση ιρινοτεκάνης. Οι ιατροί πρέπει να είναι προσεχτικοί στη θεραπεία ασθενών με εκτεταμένη προηγούμενη ακτινοβολία (π.χ. >25% του μυελού των οστών ακτινοβολημένο και εντός 6 εβδομάδων πριν την έναρξη της θεραπείας με ιρινοτεκάνη). Σε αυτό το πληθυσμό, πρέπει να εφαρμοστεί προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

        Καρδιακές διαταραχές

        Έχουν παρατηρηθεί ισχαιμικά επεισόδια του μυοκαρδίου έπειτα από θεραπεία με ιρινοτεκάνη, κυρίως σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιακή νόσο, με άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για καρδιακή νόσο, ή προηγούμενη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8).

        Συνεπώς, ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου πρέπει να παρακολουθούνται στενά και πρέπει να γίνεται προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των παραγόντων κινδύνου που δύνανται να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία).

        Αγγειακές διαταραχές

        Η ιρινοτεκάνη έχει σπάνια συσχετισθεί με θρομβοεμβολικά επεισόδια (πνευμονική εμβολή, φλεβική θρόμβωση και αρτηριακή θρομβοεμβολή), σε ασθενείς που εμφανίζονται με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου πέραν της υποκείμενης νεοπλασίας.

        Άλλες περιπτώσεις

        Σπάνιες περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης ή κυκλοφορικής ανεπάρκειας έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με επεισόδια αφυδάτωσης συνδεόμενα με διάρροια και/ή εμετό ή σηψαιμία.

        Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άντρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια τςη θεραπείας και έως 1 μήνα και 3 μήνες μετά τη θεραπεία αντιστοίχως.

        Η συγχορήγηση ιρινοτεκάνης με έναν ισχυρό αναστολέα (π.χ. κετοκοναζόλη) ή επαγωγέα [π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοϊνη) του κυτοχρώματος CYP3A4 ενδέχεται να μεταβάλλει το μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης και θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

        Στους ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δεν πρέπει να χορηγείται αυτό το φάρμακο εκτός αν είναι απολύτως απαραίτητο. Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου ( 23 mg) ανά ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Ταυτόχρονη χρήση που αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3)

-Εμβόλιο κίτρινου πυρετού: κίνδυνος για θανατηφόρα γενικευμένη αντίδραση στα εμβόλια

- Ζώντα εξασθενημένα εμβόλια: Κίνδυνος γενικευμένης αντίδρασης σε εμβόλια, πιθανώς θανατηφόρος. Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιρινοτεκάνη και για 6 μήνες μετά τη διακοπή της χημειοθεραπείας. Μπορεί να χορηγηθούν νεκρά ή αδρανοποιημένα εμβόλια. Ωστόσο, η ανταπόκριση σε τέτοια ενβόλια μπορεί να μειωθεί.

St. John's Wort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο): Μείωση των επιπέδων του ενεργού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης SN-38, στο πλάσμα. Σε μια μικρή φαρμακοκινητική μελέτη (n=5), στην οποία συγχορηγήθηκαν 350 mg/m² ιρινοτεκάνης με 900 mg St. John's Wort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο), παρατηρήθηκε 42% μείωση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του ενεργού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης SN-

38. Συνεπώς, το St. John'sWort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο) δεν θα πρέπει να χορηγείται με ιρινοτεκάνη.

Ταυτόχρονη χρήση που δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4.)

Η τατυτόχρονη χορήγηση ιρινοτεκάνης με ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του κυτοχρώματος Π450 3^Α4 (CYP34) μπορεί να τροποποιήσει το μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης και θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 και/ή του UGT1A1:

(π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαίνοβαρβιτάλη ή φαινυτοΐνη):

Κίνδυνος για μειωμένη έκθεση στην ιρινοτεκάνη, στο SN-38 και στο γλυκουρονίδιο του SN-38 και για μειωμένες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις. Αρκετές μελέτες έχουν καταδείξει ότι η ταυτόχρονη χορήγηση εντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων που είναι επαγωγείς του CYP3A4 οδηγεί σε μειωμένη έκθεση στην ιρινοτεκάνη, στο SN-38 και στο γλυκουρονίδιο του SN-38 και σε μειωμένες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις. Οι επιδράσεις αυτών των αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων αντικατοπτρίστηκαν σε μια μείωση AUC του SN-38 και του SN-38G κατά 50% ή και περισσότερο. Επιπλέον της επαγωγής των ενζύμων του κυτοχρώματος CYP3A4, η αυξημένη γλυκουρονιδίωση και η αυξημένη χολική απέκκριση ενδέχεται να συντελούν στη μείωση της έκθεσης στην ιρινοτεκάνη και στους μεταβολίτες της. Επιπρόσθετα με τη φαινυτοΐνη: Κίνδυνος επιδείνωσης των σπασμών που προέρχονται από τη μείωση της πεπτικής απορρόφησης της φαινυτοΐνης από κυτταροτοξικά φαρμακευτικά πρόϊόντα.

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4: (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, αναστολείς πρωτεάσης, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη):

Μια μελέτη έδειξε ότι η συγχορήγηση της κετοκοναζόλης είχε σαν αποτέλεσμα μείωση της AUC του APC κατά 87% και αύξηση της AUC του SN-38 κατά 109% σε σύγκριση με τις τιμές οι οποίες παρατηρούνται όταν η ιρινοτεκάνη χορηγείται μόνη της.

Αναστολείς του UGT1A1: (π.χ. αταζαναβίρη, κετοκοναζόλη, ρεγοραφενίμπη) Κίνδυνος αύξησης της συστηματικής έκθεσης στο SN-38, τον ενεργό μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης. Οι ιατροί πρέπει να το λαμβάνουν υπόψη τους, εάν δεν μπορεί αν αποφευχθεί ο συνδυασμός.

Άλλοι αναστολείς του CYP3A4: (π.χ. κριζοτινίμπη, ιδελαλισίμπη)

Κίνδυνος αύξησης της τοξικότητας της ιρινοτεκάνης, λόγω μείωσης του μεταβολισμού της ιρινοτεκάνης από τη κριζοτινίμπη ή την ιδελαλισίμπη.

Προσοχή στη χρήση

Ανταγωνιστές της βιταμίνης K: Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγιών και θρομβωτικών επεισοδίων σε νεοπλασματικές νόσους. Εάν ενδείκνυται η χρήση ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ, απαιτείται αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του INR (Διεθνούς Κανονικοποιημένου Λόγου).

Ταυτόχρονη χρήση πουπρέπει να λαμβάνεται υπόψη:

Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες: (π.χ. Κυκλοσπορίνη, Τακρόλιμους): Υπερβολική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοϋπερπλασίας.

Νευρομυϊκοί αποκλειστές: Η αλληλεπίδραση μεταξύ ιρινοτεκάνης και νευρομυϊκών αποκελιστών δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το IRINOTECAN/DELTAPHARMA έχει αντιχολινεστερασική δράση, και επομένως τα φαρμακευτικά προϊόντα με αντιχολινεστερασική δράση μπορεί να παρατείνουν τις επιδράσεις του νευρομυϊκού αποκλεισμού του σουξαμεθονίου και μπορεί να ανταγωνιστούν τον νευρομυϊκό αποκλεισμό των μη εκπολωτικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Άλλοι συνδυασμοί

5-φθοριοουρακύλη/φυλλινικό οξύ: Η φαρμακοκινητική της ιρινοτεκάνης δεν μεταβάλλεται κατά τη συγχορήγηση του 5-φθοριοουρακύλη/φυλλινικό οξύ στη θεραπεία συνδυασμού.

Μπεβασιζουμάμπη: Τα αποτελέσματα από μια ειδική μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης δεν κατέδειξαν σημαντική επίδραση της μπεβασιζουμάμπης στη φαρμακοκινητική της ιρινοτεκάνης και του ενεργού μεταβολίτη της SN-38. Ωστόσο, αυτό δεν αποκλείει αύξηση τοξικότητας λόγω των φαρμακολογικών τους ιδιοτήτων.

Σετουξιμάμπη: Δεν έχει αποδειχθεί ότι το προφίλ ασφάλειας της ιρινοτεκάνης επηρεάζεται από τη σεξουτιμάμπη ή αντιστρόφως.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άντρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια τηε θεραπείας και έως 1 μήνα και 3 μήνες μετά τη θεραπεία, αντιστοίχως.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της ιρινοτεκάνης σε εγκύους γυναίκες. Έχει αποδειχθεί ότι η ιρνινοτεκάνη είναι εμβρυοτοξική και τερατογόνος στα ζώα. Συνεπώς, βάσει των αποτελεσμάτων των μελετών στα ζώα και βάσει του μηχανισμού δράσης της ιρινοτεκάνης, το IRINOTECAN/DELTAPHARMA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός και αν κρίνεται ξεκάθαρα απαραίτητο.

Θηλασμός

Η ¹⁴C-ιρινοτεκάνη ανιχνεύθηκε στο γάλα αρουραίων που θήλαζαν. Είναι άγνωστο, αν η ιρνινοτεκάνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Κατά συνέπεια, εξαιτίας του ενδεχόμενου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο νεογνό που θηλάζει, η γαλουχία θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IRINOTECAN/DELTAPHARMA (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα στους ανθρώπους ως προς την επίδραση της ιρινοτεκάνης στη γονιμότητα. Στα ζώα έχουν τεκμηριωθεί ανεπιθύμητες επιδράσεις της ιρνινοτεκάνης στη γονιμότητα των απογόνων (βλ. παράγραφο 5.3).

Το IRINOTECAN/DELTAPHARMA έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για το ενδεχόμενο εμφάνισης ζάλης ή οπτικών διαταραχών μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγηση του IRINOTECAN/DELTAPHARMA και να τους συστήνεται να μην οδηγούν ή να μην χειρίζονται μηχανές, εάν εμφανισθούν αυτά τα συμπτώματα.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

Δεδομένα ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν συλλεχθεί ευρέως από μελέτες σε μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. Οι συχνότητες παρουσιάζονται παρακάτω. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για άλλες ενδείξεις αναμένεται να είναι παρόμοιες με εκείνες για τον ορθοκολικό καρκίνο.

Οι πιο συχνές (≥1/10), δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες της ιρινοτεκάνης είναι όψιμη διάρροια (εμφανίζεται σε περισσότερο από 24 ώρες μετά τη χορήγηση) και αιματολογικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένων ουδετεροπενίας, αναιμίας και θρομβοπενίας.

Η ουδετεροπενία είναι μία δοσοεξαρτώμενη τοξική επίδραση. Η ουδετεροπενία ήταν αναστρέψιμη και όχι αθροιστική. Η διάμεση περίοδος για το ναδίρ ήταν 8 ημέρες ανεξαρτήτως χρήσης μονοθεραπείας ή θεραπείας συνδυασμού.

Παρατηρήθηκε πολύ συχνά σοβαρό παροδικό οξύ χολινεργικό σύνδρομο.

Τα κύρια συμπτώματα ορίστηκαν ως πρώιμη διάρροια και διάφορα άλλα συμπτώματα όπως κοιλιακό άλγος, εφίδρωση, μύση και αυξημένη σιελόρροια εμφανιζόμενα κατά τη διάρκεια ή εντός του πρώτου 24 ώρου μετά την έγχυση του IRINOTECAN/DELTAPHARMA.Τα συμπτώματα αυτά εξαφανίζονται μετά τη χορήγηση ατροπίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που θεωρείται, ότι είναι δυνατόν ή πιθανόν να συνδέονται με τη χορήγηση του IRINOTECAN/DELTAPHARMA αναφέρθηκαν από 765 ασθενείς με τη συνιστώμενη δόση των 350 mg/m², κατά τη μονοθεραπεία. Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατάσσονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (μονοθεραπεία)

Σοβαρή διάρροια παρατηρήθηκε στο 20% των ασθενών, οι οποίοι ακολουθούν τις οδηγίες για την αντιμετώπιση της διάρροιας. Στο 14% των αξιολογήσιμων κύκλων εμφανίστηκε σοβαρή διάρροια. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της πρώτης υδαρούς κένωσης ήταν την 5η ημέρα μετά την έγχυση του IRINOTECAN/DELTAPHARMA .

Η ναυτία και ο έμετος ήταν σοβαρής μορφής στο 10% περίπου των ασθενών οι οποίοι ελάμβαναν θεραπευτικώς αντιεμετικά.

Δυσκοιλιότητα παρατηρήθηκε σε λιγότερο από το 10% των ασθενών.

Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 78,7% των ασθενών και ήταν σοβαρή (αριθμός ουδετεροφίλων

< 500 κύτταρα/mm³) στο 22,6% των ασθενών. Από τους αξιολογήσιμους κύκλους το 18% παρουσίασε αριθμό ουδετεροφίλων μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm³ εκ των οποίων το 7,6% με αριθμό ουδετεροφίλων

< 500 κύτταρα/mm³.

Πλήρης ανάκαμψη επιτυγχάνεται συνήθως μέχρι την 22η ημέρα.

Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 6,2% των ασθενών και στο 1,7% των κύκλων.

Λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 10,3% περίπου των ασθενών (2,5% των κύκλων) και συνδέονταν με σοβαρή ουδετεροπενία στο 5,3% περίπου των ασθενών (1,1% των κύκλων) και είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο σε 2 περιπτώσεις.

Αναιμία αναφέρθηκε στο 58,7% περίπου των ασθενών (8% με αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl και 0,9% με αιμοσφαιρίνη < 6,5 g/dl).

Θρομβοπενία (< 100.000 κύτταρα/mm³) παρατηρήθηκε στο 7,4% των ασθενών και στο 1,8% των κύκλων με 0,9% με αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 50.000 κύτταρα/mm³ και στο 0,2% των κύκλων.

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν ανάκαμψη μέχρι την 22η ημέρα.

Οξύ χολινεργικό σύνδρομο Σοβαρό παροδικό οξύ χολινεργικό σύνδρομο παρατηρήθηκε στο 9% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία.

Η εξασθένιση ήταν σοβαρή σε λιγότερο από το 10% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία. Η αιτιολογική συσχέτιση με το IRINOTECAN/DELTAPHARMA δεν έχει τεκμηριωθεί σαφώς.

Πυρεξία απουσία λοίμωξης χωρίς ταυτόχρονη σοβαρή ουδετεροπενία, παρατηρήθηκε στο 12% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία.

Εργαστηριακές εξετάσεις

Παροδικές και ελαφρές έως μέτριες αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών, της αλκαλικής φωσφατάσης ή της χολερυθρίνης του ορού παρατηρήθηκαν στο 9,2%, 8,1% και 1,8% των ασθενών, αντίστοιχα, με απουσία εξελισσόμενης μετάστασης του ήπατος.

Παροδική και ελαφρά έως μέτρια αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης στον ορό παρατηρήθηκε στο 7,3% των ασθενών.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται σε αυτή την παράγραφο, αφορούν την ιρινοτεκάνη.

Δεν έχει αποδειχθεί ότι τα χαρακτηριστικά ασφαλείας της ιρινοτεκάνης επηρεάζονται από τη σετουξιμάμπη ή αντιστρόφως. Σε συνδυασμό με τη σετουξιμάμπη, αναφέρθηκαν επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονται με τη σετουξιμάμπη (όπως ακμοειδής δερματίτιδα 88%). Για πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες από το συνδυασμό ιρινοτεκάνης με σετουξιμάμπη, αναφερθείτε στην αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, οι οποίες αναφέρθηκαν σε ασθενείς κατά τη θεραπεία με καπεσιταμπίνη

σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη, επιπλέον αυτών που εμφανίσθηκαν κατά τη μονοθεραπεία με καπεσιταμπίνη ή εμφανίσθηκαν σε ομάδα υψηλότερης συχνότητας, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με καπεσιταμπίνη, συμπεριλαμβάνουν: Πολύ συχνές, ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου όλων των βαθμών: θρόμβωση/εμβολή. Συχνές, ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου όλων των βαθμών: υπερευαισθησία, ισχαιμία του μυοκαρδίου/έμφραγμα. Συχνές, ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, Βαθμού 3 και Βαθμού 4: εμπύρετη ουδετεροπενία. Για πλήρεις πληροφορίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες του καπεσιταμπίνης, αναφερθείτε στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος καπεσιταμπίνη.

Βαθμού 3 και Βαθμού 4 ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, οι οποίες αναφέρθηκαν σε ασθενείς σε θεραπεία με καπεσιταμπίνη σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και μπεβασιζουμάμπη, επιπλέον αυτών που εμφανίσθηκαν κατά τη μονοθεραπεία με καπεσιταμπίνη ή εμφανίσθηκαν σε ομάδα υψηλότερης συχνότητας, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με καπεσιταμπίνη, συμπεριλαμβάνουν: Συχνές, Βαθμού 3 και Βαθμού 4, ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου: ουδετεροπενία, θρόμβωση/εμβολή, υπέρταση και ισχαιμία του μιοκαρδίου/έμφραγμα. Για πλήρεις πληροφορίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της καπεσιταμπίνης και της μπεβασιζουμάμπης, αναφερθείτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος καπεσιταμπίνη και της μπεβασιζουμάμπης.

Υπέρταση Βαθμού 3 ήταν ο κύριος σημαντικός κίνδυνος που εμπλέκεται με την προσθήκη της μπεβασιζουμάμπης σε έγχυση ιρινοτεκάνης/5-FU/FA. Επιπρόσθετα, υπήρξε μία μικρή αύξηση στις ανεπιθύμητες ενέργειες χημειοθεραπείας Βαθμού 3/4, διάρροια και λευκοπενία με αυτό το δοσολογικό σχήμα, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν (bolus) έγχυση ιρινοτεκάνης/5-FU/FA μόνο. Για άλλες πληροφορίες σχετικά με ανεπιθύμητες ενέργειες από το συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, αναφερθείτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος μπεβασιζουμάμπη.

Η ιρινοτεκάνη έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με 5-FU και FA για μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.

Δεδομένα ασφαλείας από κλινικές μελέτες καταδεικνύουν πολύ συχνά παρατηρούμενες Βαθμού 3 ή 4 κατά ΝCI, δυνητικά ή πιθανώς σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις Κατηγορίες Οργανικού Συστήματος κατά MedDRA, διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος, διαταραχές του γαστρεντερικού και διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις οι οποίες θεωρήθηκαν να είναι δυνητικά ή πιθανώς σχετιζόμενες με τη χορήγηση της ιρινοτεκάνης, έχουν αναφερθεί από 145 ασθενείς που έλαβαν ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με 5-FU/FA κατά το σχήμα χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες, στη συνιστώμενη δόση 180 mg/m²

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (θεραπεία συνδυασμού)

Σοβαρή διάρροια παρατηρήθηκε στο 13,1% των ασθενών οι οποίοι ακολουθούν τις οδηγίες για την αντιμετώπιση της διάρροιας. Στο 3,9% των αξιολογήσιμων κύκλων εμφανίστηκε σοβαρή διάρροια.

Παρατηρήθηκε χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής ναυτίας και εμέτου (2,1% και 2,8% των ασθενών, αντιστοίχως).

Παρατηρήθηκε δυσκοιλιότητα σχετιζόμενη με την ιρινοτεκάνη και/ή την λοπεραμίδη στο 3,4% των ασθενών.

Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 82,5% των ασθενών και ήταν σοβαρή (αριθμός ουδετεροφίλων

< 500 κύτταρα/mm³) στο 9,8% των ασθενών. Από τους αξιολογήσιμους κύκλους, το 67,3% παρουσίασε αριθμό ουδετεροφίλων μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm³ εκ των οποίων το 2,7% με αριθμό ουδετεροφίλων

< 500 κύτταρα/mm³. Πλήρης ανάκαμψη επιτυγχάνεται συνήθως εντός 7-8 ημερών.

Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 3,4% των ασθενών και στο 0,9% των κύκλων.

Λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 2% περίπου των ασθενών (0,5% των κύκλων) και συνδέονταν με σοβαρή ουδετεροπενία στο 2,1% περίπου των ασθενών (0,5% των κύκλων) και οδήγησαν σε θάνατο σε 1 περίπτωση. Αναιμία αναφέρθηκε στο 97,2% των ασθενών (2,1% με αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl).

Θρομβοπενία (< 100.000 κύτταρα/mm³) παρατηρήθηκε στο 32,6% των ασθενών και στο 21,8% των κύκλων. Δεν παρατηρήθηκε σοβαρή θρομβοπενία (< 50.000 κύτταρα/mm³).

Οξύ χολινεργικό σύνδρομο

Σοβαρό παροδικό οξύ χολινεργικό σύνδρομο παρατηρήθηκε στο 1,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού.

Η εξασθένιση ήταν σοβαρή στο 6,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού. Η αιτιολογική συσχέτιση με την ιρινοτεκάνη δεν έχει τεκμηριωθεί σαφώς.

Πυρεξία απουσία λοίμωξης χωρίς ταυτόχρονη σοβαρή ουδετεροπενία, παρατηρήθηκε στο 6,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού.

Εργαστηριακές εξετάσεις

Παρατηρήθηκαν παροδικά αυξημένα επίπεδα στον ορό (Βαθμοί 1 και 2) είτε της SGPT, της SGOT, της αλκαλικής φωσφατάσης ή της χολερυθρίνης σε αντίστοιχα ποσοστά ασθενών 15%, 11%, 11% και 10% με απουσία εξελισσόμενης μετάστασης του ήπατος. Παροδικός Βαθμός 3 παρατηρήθηκε σε αντίστοιχα ποσοστά ασθενών 0%, 0%, 0% και 1%. Δεν παρατηρήθηκε Βαθμός 4.

Πολύ σπάνια έχουν παρουσιασθεί αυξήσεις της αμυλάσης ή/και της λιπάσης.

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις υποκαλιαιμίας και υπονατριαιμίας σχετιζόμενες κυρίως με διάρροια και έμετο.

ΑΛΛΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΘΗΚΑΝ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΤΟ ΕΒΔΟΜΑΔΙΑΙΟ ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΡΙΝΟΤΕΚΑΝΗ

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με ιρινοτεκάνη: άλγος, σηψαιμία, ορθοπρωκτική διαταραχή, καντιντίαση του γαστρεντερικού, υπομαγνησιαιμία, εξάνθημα, δερματικά σημεία, διαταραχή του βαδίσματος, σύγχυση, κεφαλαλγία, συγκοπή, έξαψη, βραδυκαρδία, ουρολοίμωξη, μαστοδυνία, αυξημένη γ- γλουταμυλτρανσφεράση, εξαγγείωση και σύνδρομο λύσης όγκου, καρδιαγγειακές διαταραχές (στηθάγχη, καρδιακή ανακοπή, έμφραγμα μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου, περιφερική αγγειακή διαταραχή, αγγειακή διαταραχή) και θρομβοεμβολικά επεισόδια (θρόμβωση αρτηρίας, εγκεφαλικό έμφρακτο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, θρομβοφλεβίτιδα εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, περιφερικός εμβολισμός, πνευμονική εμβολή, θρομβοφλεβίτιδα, θρόμβωση και αιφνίδιος θάνατος). (Βλ. παράγραφο 4.4.)

ΕΜΠΕΙΡΙΑ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ

Οι συχνότητες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά είναι μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

• Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα μία από τις οποίες έχει τεκμηριωθεί βακτηριολογικά (Clostridium difficile)

• Σηψαιμία

• Μυκητιασικές λοιμώξεις^*

• Ιογενείς λοιμώξεις⁺

• Θρομβοπενία με αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα

• Υπερευαισθησία

• Αναφυλακτική αντίδραση

• Αφυδάτωση (λόγω διάρροιας και εμέτου)

• Υποογκαιμία

• Διαταραχές του λόγου γενικά παροδικής φύσεως, σε μερικές περιπτώσεις, το σύμβαμα αποδόθηκε στο χολινεργικό σύνδρομο κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά την έγχυση ιρινοτεκάνης

• Παραισθησία

• Μυϊκές συστολές ακούσιες

• Υπέρταση (κατά τη διάρκεια ή μετά την έγχυση)

• Καρδιοκυκλοφορική ανεπάρκεια⁺⁺

• Υπόταση⁺⁺

• Η εμφάνιση διάμεσης πνευμονοπάθειας με τη μορφή πνευμονικών διηθήσεων είναι ασυνήθης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιρινοτεκάνη. Έχουν αναφερθεί πρώιμες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως δύσπνοια (βλ. παράγραφο 4.4).

• Δύσπνοια (βλ. παράγραφο 4.4)

• Λόξυγκας

• Απόφραξη του εντέρου

• Ειλεός: έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις ειλεού χωρίς προηγούμενη κολίτιδα

• Μεγάκολο

• Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα

• Κολίτιδα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η κολίτιδα περιπλέκονταν από εξέλκωση, αιμορραγία, ειλεό ή λοίμωξη.

• Τυφλίτιδα

• Ισχαιμική κολίτιδα

• Ελκώδης κολίτιδα

• Συμπτωματική ή ασυμπτωματική αύξηση των παγκρεατικών ενζύμων

• Διάτρηση του εντέρου

• Στεατοηπατίτιδα

• Ηπατική στεάτωση

• Δερματική αντίδραση

• Κράμπες

• Νεφρική δυσλειτουργία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια γενικά σε ασθενείς που προσβάλλονται από λοίμωξη και/ή εμφανίζουν ελάττωση του όγκου εξωκυττάριου υγρού από σοβαρές γαστρεντερικές τοξικότητες.⁺⁺

• Νεφρική ανεπάρκεια⁺⁺

• Aντιίδραση της θέσης έγχυσης

• Αμυλάση αυξημένη

• Λιπάση αυξημένη

• Υποκαλιαιμία

• Υπονατριαιμία περισσότερο σχετιζόμενη με διάρροια και έμετο

• Αυξήσεις στα επίπεδα των τρανσαμινασών του ορού (δηλαδή, AST και ALT) έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται στους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Συμπτώματα

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας σε δόσεις διπλάσιες περίπου της συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης οι οποίες μπορεί να αποβούν μοιραίες. Οι πιο σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν βαριά ουδετεροπενία και σοβαρής μορφής διάρροια.

Αντιμετώπιση

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για το IRINOTECAN/DELTAPHARMA. Θα πρέπει να εφαρμόζονται τα μέγιστα υποστηρικτικά μέτρα για την αποφυγή αφυδάτωσης λόγω της διάρροιας και να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά οποιεσδήποτε λοιμώδεις επιπλοκές.