ISCODIL F.C.TAB 75MG/TAB

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς συσσώρευσης αιµοπεταλίων εκτός ηπαρίνης, κωδικόςΑΤC: B01AC-04.

Μηχανισµός δράσης

Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρµακο, ένας από τους µεταβολίτες του οποίου είναι

αναστολέας της συσσώρευσης των αιµοπεταλίων. Η κλοπιδογρέλη πρέπει να µεταβολιστεί από τα ένζυµα του CYP450 για να παράξει το δραστικό µεταβολίτη που αναστέλλει τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων. Ο δραστικός µεταβολίτης της κλοπιδογρέλης εκλεκτικά αναστέλλει τη σύζευξη της διφωσφορικής αδενοσίνης (ΑDΡ) µε τον υποδοχέα Ρ2Υ¹² των αιµοπεταλίων και την επακόλουθη ενεργοποίηση, µέσω της ADP, του συµπλέγµατος της γλυκοπρωτεϊνης GPIIb/IIIa, αναστέλλοντας µε τον τρόπο αυτό τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων. Λόγω της µη αναστρέψιµης σύζευξης, τα εκτεθειµένα αιµοπετάλια επηρεάζονται για το υπόλοιπο του χρόνου ζωής τους (κατά προσέγγιση 7-10 ηµέρες) και η ανάκτηση της φυσιολογικής λειτουργίας των αιµοπεταλίων συµβαίνει µε ρυθµό ανάλογο µε το ρυθµό ανανέωσης των αιµοπεταλίων. Η συσσώρευση των αιµοπεταλίων, που προκαλείται από αγωνιστές άλλους από την ADP, αναστέλλεται, επίσης, από την παρεµπόδιση της ενίσχυσης της ενεργοποίησης από την απελευθερούµενη ADP.

Επειδή ο δραστικός µεταβολίτη ς προκύπτει από τα ένζυµα του CYP450, ορισµένα από τα οποία παρουσιάζουν πολυµορφισµούς ή υπόκεινται σε αναστολή από άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, δεν θα έχουν όλοι οι ασθενείς επαρκή αναστολή των αιµοπεταλίων.

Φαρµακοδυναµικές επιδράσεις

Επαναλαµβανόµενες δόσεις των 75 mg την ηµέρα προκάλεσαν σηµαντική αναστολή της προκαλούµενης από την ΑDΡ συσσώρευσης των αιµοπεταλίων από τη πρώτη ηµέρα. Η αναστολή αυτή αυξήθηκε προοδευτικά και έφτασε σε σταθερά επίπεδα µεταξύ της 3ης και 7ης ηµέρας. Στη σταθερή κατάσταση, η αναστολή της αιµοπεταλιακήι; συσσώρευσης που παρατηρήθηκε µε δόση 75 mg την ηµέρα, ήταν της τάξης του 40 % έως 60 %. Η συσσώρευση των αιµοπεταλίων και ο χρόνος ροής επανήλθαν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα, γενικά µέσα σε 5 ηµέρες µετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κλινική αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα της κλοπιδογρέλης έχει αξιολογηθεί σε 5 διπλές- τuφλές µελέτες στις οποίες συµµετείχαν πάνω από 88.000 ασθενείς: η CAPRIE, µία µελέτη σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι του ΑΣΟ και οι CURE, CLARITY, COMMIT και ACΤΙVE-A, µελέτες σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι εικονικού φαρµάκου, όπου και τα δύο φαρµακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν σε συνδυασµό µε ΑΣΟ και άλλη συγκεκριµένη θεραπεία.

Πρόσφατο έµφραγµα του µυοκαρδίου, πρόσφατο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκατεστηµένη περιφερική αρτηριακή νόσος

Η µελέτη CAPRlE συµπεριέλαβε 19.185 ασθενείς µε αθηροθρόµβωση, που είχε εκδηλωθεί µε πρόσφατο έµφραγµα µυοκαρδίου (<35 ηµέρες), πρόσφατο ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (µεταξύ 7 ηµέρες και 6 µήνες) ή εγκατεστηµένη περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ). Έγινε τυχαιοποίηση των ασθενών σε οµάδες κλοπιδογρέλης 75 mg/ηµέρα ή ΑΣΟ 325 mg/ηµέρα και η παρακολούθηση διήρκεσε για 1 έως 3 χρόνια. Στην υποοµάδα µε έµφραγµα του µυοκαρδίου, οι περισσότεροι από τους ασθενείς έλαβαν ΑΣΟ για τις πρώτες λίγες ηµέρες µετά το οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου.

Η κλοπιδογρέλη µείωσε σηµαντικά τη συχνότητα εµφάνισης νέων ισχαιµικών επεισοδίων (σύνθετο τελικό σηµείο αξιολόγησης εµφράγµατος του µυοκαρδίου, ισχαιµικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιαγγειακού θανάτου) συγκρινόµενη µε ΑΣΟ. Χρησιµοποιώντας το µοντέλο στατιστική; ανάλυσης µε σκοπό την θεραπεία, 939 επεισόδια εξετάστηκαν στην οµάδα της κλοπιδογρέλης, και 1.020 επεισόδια µε ΑΣΟ (µείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) 8,7 %, [95 % CI: 0,2 έως 16,4], p=0,045), που αναλογικά σηµαίνει ότι σε κάθε 1.000 ασθενείς που έλαβαν αγωγή επί 2 χρόνια αντιστοιχούν 10 [CI: 0 έως 20] επιπρόσθετοι ασθενείς που προφυλάχθηκαν από νέο ισχαιµικό επεισόδιο. Ανάλυση της συνολικής θνησιµότητας ως δευτερεύον καταληκτικό σηµείο δεν έδειξε κάποια

σηµαντική διαφορά µεταξύ της κλοπιδογρέλης (5,8 %) και του ΑΣΟ (6,0 %).

Σε µια ανάλυση υποοµάδων ανά κατάσταση (έµφραγµα του µυοκαρδίου, ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και ΠΑΝ) το όφελος αποδείχθηκε µέγιστο (επιτυγχάνοντας στατιστική διαφορά p=0,003) σε ασθενείς που είχαν συµπεριληφθεί λόγω ΠΑΝ (ιδίως σε εκείνους που είχαν επίσης ιστορικό εµφράγµατος του µυοκαρδίου) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 έως 36,2) και µικρότερο (όχι σηµαντικά διαφορετικό από ΑΣΟ) σε ασθενείς µε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 έως 18,7 [p=0,258]). Σε ασθενείς που είχαν συµπεριληφθεί στη δοκιµή µε µόνη αιτιολογία πρόσφατου εµφράγµατος του µυοκαρδίου, η κλοπιδογρέλη ήταν αριθµητικά κατώτερη αλλά χωρίς στατιστικά σηµαντική διαφορά από το ΑΣΟ (RRR = -4,0 %, CI: -22,5 έως 11,7 [p=0,639]). Επιπλέον, η ανάλυση µίας υποοµάδας µε βάση την ηλικία έδειξε ότι το όφελος από την κλοπιδογρέλη σε ασθενείς άνω των 75 ετών ήταν µικρότερο από εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ≤75 ετών.

Επειδή η δοκιµή CAPRIE δεν ήταν σε θέση να εκτιµήσει την αποτελεσµατικότητα των επί µέρους υποοµάδων, δεν είναι σαφές εάν οι διαφορές στη σχετική ελάττωση του κινδύνου στις υποοµάδες µε κατάσταση είναι πραγµατικές, ή αποτέλεσµα τύχης.

Οξύ στεφανιαίο σύνδροµο

Η µελέτη CURE συµπεριέλαβε 12.562 ασθενείς µε οξύ στεφανιαίο σύνδροµο χωρίς ανάσπαση του διαστήµατος ST (ασταθή στηθάγχη ή έµφραγµα του µυοκαρδίου χωρίς κύµα Q), που προσήλθαν µέσα σε 24 ώρες µετά την εµφάνιση του πιο πρόσφατου επεισοδίου θωρακικού άλγους ή συµπτωµάτων συµβατών µε ισχαιµία. Οι ασθενείς απαιτήθηκε να έχουν είτε ηλεκτροκαρδιογραφικές µεταβολές συµβατές µε νέα ισχαιµία ή αύξηση των καρδιακών ενζύµων ή τροπονίνης Ι ή Τ τουλάχιστον δύο φορές πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κλοπιδογρέλη (300 mg δόση φόρτισης ακολουθούµενη από 75 mg/ηµερησίως, Ν=6.259) ή εικονικό φάρµακο (Ν=6.303), και τα δύο χορηγήθηκαν σε συνδυασµό µε ΑΣΟ (75-325 mg εφάπαξ ηµερησίως) και άλλες καθιερωµένες αγωγές. Οι ασθενείς ήταν υπό αγωγή µέχρι και ένα χρόνο. Στη µελέτη CURE, σε 823 (6,6%) ασθενείς συγχορηγήθηκαν ανταγωνιστές των υποδοχέων γλυκοπρωτεϊνης IIb/IIIa. Ηπαρίνες χορηγήθηκαν σε περισσότερο από το 90% των ασθενών και ο σχετικός ρυθµός αιµορραγίας µεταξύ κλοπιδογρέλης και εικονικού φαρµάκου δεν επηρεάστηκε σηµαντικά από τη συγχορήγηση ηπαρίνης.

Ο αριθµός των ασθενών που αξιολογήθηκαν ως προς το πρωτεύον καταληκτικό σηµείο [θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έµφραγµα του µυοκαρδίου (ΜΙ), ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο] ήταν 582 (9,3%) στην οµάδα της κλοπιδογρέλης και 719 (11,4%) στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου, µε 20% µείωση του σχετικού κινδύνου (95% Cl 10%-28%, p=0,00009) για την οµάδα της κλοπιδογρέλης (17% σχετική µείωση του κινδύνου όταν οι ασθενείς ήταν υπό συντηρητική αγωγή, 29% όταν είχαν υποβληθεί σε επέµβαση διαδερµικής διαυλικής αγγειοπλαστικής στεφανιαίων (PTCA) µε ή χωρίς τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) στα στεφανιαία και 10% όταν είχαν υποβληθεί σε επέµβαση αορτοστεφανιαίας παράκαµψης (CABG). Προλήφθηκαν νέα καρδιαγγειακά επεισόδια (πρωτεύον τελικό σηµείο αξιολόγησης), µε σχετικές µειώσεις του κινδύνου της τάξεως του 22% (Cl: 8,6, 33,4), 32% (Cl: 12,8, 46,4),4% (Cl: -26,9, 26,7), 6% (Cl: -33,5,

34,3) και 14% (Cl: -31,6, 44,2), κατά τη διάρκεια των διαστηµάτων της µελέτης 0-1, 1-3,3- 6, 6-9 και 9-12 µήνες, αντίστοιχα. Συνεπώς, µετά τους 3 µήνες αγωγής, το όφελος που παρατηρήθηκε στην οµάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ δεν αυξήθηκε περαιτέρω ενώ ο κίνδυνος αιµορραγίας παρέµεινε (βλ. παράγραφο 4.4).

Η χρήση της κλοπιδογρέλης στην CURE συσχετίστηκε µε µείωση της ανάγκης για θροµβολυτική αγωγή (RRR=43,3%, CI:24,3%, 57%) και αναστολείς υποδοχέων γλυκοπρωτείνης IIb/IIIa (RRR=18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

Ο αριθµός των ασθενών που αξιολογήθηκαν ως προς το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σηµείο [θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έµφραγµα του µυοκαρδίου (ΜΙ), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ανθεκτική ισχαιµία] ήταν 1.035 (16,5%) στην οµάδα της

κλοπιδογρέλης και 1.187 (18,8%) στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου, µε 14% µείωση του σχετικού κινδύνου (95% CI 6%- 21 %, p=0,0005) για την οµάδα της κλοπιδογρέλης. Αυτό το όφελος προκύπτει κυρίως από τη στατιστικώς σηµαντική µείωση της συχνότητας εµφάνισης του εµφράγµατος του µυοκαρδίου [287 (4,6%) στην οµάδα της κλοπιδογρέλης και 363 (5,8%) στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου]. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη συχνότητα επανεισαγωγής σε νοσοκοµείο για ασταθή στηθάγχη.

Τα αποτελέσµατα όπως εκτιµήθηκαν σε πληθυσµούς µε διαφορετικά χαρακτηριστικά (π.χ. ασταθή στηθάγχη ή έµφραγµα του µυοκαρδίου χωρίς κύµα Q, χαµηλό έως υψηλό κίνδυνο, ύπαρξη διαβήτη, ανάγκη επέµβασης επαναγγείωσης, ηλικία, φύλο, κ.λπ.) ήταν σύµφωνα µε τα αποτελέσµατα της πρωταρχικής ανάλυσης. Συγκεκριµένα, σε µία post-hoc ανάλυση

2.172 ασθενών (17% του συνολικού πληθυσµού ασθενών της µελέτης CURE), οι οποίοι υποβλήθηκαν σε τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) (Stent-CURE), τα δεδοµένα έδειξαν ότι, όταν η κλοπιδογρέλη συγκρίνεται µε το εικονικό φάρµακο, καταδεικνύεται σηµαντική µείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) κατά 26,2% στους ασθενείς που ελάµβαναν κλοπιδογρέλη ως προς το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σηµείο (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έµφραγµα του µυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) και επίσης µία σηµαντική µείωση κατά 23,9% του σχετικού κινδύνου ως προς το σύνθετο δευτερεύον καταληκτικό σηµείο (θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, έµφραγµα του µυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ανθεκτική ισχαιµία ). Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας της κλοπιδογρέλης σε αυτήν την υπο-οµάδα ασθενών δεν δηµιούργησε κάποιο ιδιαίτερο πρόβληµα. Συνεπώς, τα αποτελέσµατα από αυτό το υπο-σύνολο συµφωνούν µε τα συνολικά αποτελέσµατα της δοκιµής.

Τα οφέλη που παρατηρήθηκαν µε την κλοπιδογρέλη ήταν ανεξάρτητα από άλλες θεραπείες που χορηγούνται οξέως ή χρονίως για καρδιαγγειακά νοσήµατα (όπως ηπαρίνη/ηπαρίνες µικρού µοριακού βάρους (ΗΜΜΒ), ανταγωνιστές υποδοχέων της γλυκοπρωτεϊνηξ IIb/IIla, υπολιπιδαιµικά φαρµακευτικά προϊόντα, β-αναστολείς, και αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτασίνης). Η αποτελεσµατικότητα της κλοπιδογρέλης παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τη δόση του ΑΣΟ (75-325 mg µία φορά ηµερησίως).

Σε ασθενείς µε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου µε ανάσπαση του διαστήµατος ST, η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα της κλοπιδογρέλης έχουν αξιολογηθεί σε δύο τυχαιοποιηµένες, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο, διπλές-τυφλές µελέτες, την CLARITY και την COMMΙΤ.

Η δοκιµή CLARITY συµπεριέλαβε 3.491 ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν εντός 12 ωρών από την έναρξη της ST ανάσπασης έµφραγµα του µυοκαρδίου και προγραµµατίστηκε να ξεκινήσουν θροµβολυτική θεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη (300 mg ως δόση φόρτισης και στη συνέχεια 75 mg/ηµέρα, n=1.752) ή εικονικό φάρµακο (n=1.739), και στις δύο περιπτώσεις σε συνδυασµό µε ΑΣΟ (150 έως 325 mg ως δόση φόρτισης και στη συνέχεια 75 έως 162 mg/ηµέρα), µε έναν ινωδολυτικό παράγοντα και, όταν χρειαζόταν, µε ηπαρίνη. Οι ασθενείς ήταν υπό παρακολούθηση για 30 ηµέρες. Το πρωτεύον καταληκτικό σηµείο αξιολόγησης ήταν η παρουσία αποφραγµένης εξαιτίας εµφράκτου στεφανιαίας αρτηρίας στην αγγειογραφία πριν από την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκοµείο, ή θάνατος ή υποτροπιάζον έµφραγµα του µυοκαρδίου πριν τη στεφανιογραφία. Για ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε στεφανιογραφία, το πρωτεύον καταληκτικό σηµείο αξιολόγησης ήταν ο θάνατος ή το υποτροπιάζον έµφραγµα του µυοκαρδίου την Ηµέρα 8 ή κατά την έξοδο από το νοσοκοµείο. Ο πληθυσµός των ασθενών συµπεριελάµβανε 19,7% γυναίκες και 29,2% ασθενείς ≥ 65 ετών. Ένα σύνολο 99,7% των ασθενών έλαβε ινωδολυτικά (ινωδο- ειδικά: 68,7%, µη ινωδο-ειδικά: 31,1%), 89,5% ηπαρίνη, 78,7% β-αναστολείς, 54,7% αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτασίνης και 63% στατίνες.

Ποσοστό δεκαπέντε τοις εκατό (15,0%) των ασθενών στην οµάδα της κλοπιδογρέλης και 21,7% στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου έφτασε στο πρωτεύον καταληκτικό σηµείο αξιολόγησης, αντιπροσωπεύοντας απόλυτη µείωση κατά 6,7% και 36% πιθανή µείωση χάριν της κλοπιδογρέλης (95% CI: 24, 47%, p < 0,001), κυρίως σχετιζόµενες µε µείωση του αποφρακτικού αρτηριακού εµφράκτου. Το όφελος αυτό υπήρχε σε όλες τις

προκαθορισµένε; υποοµάδες συµπεριλαµβανοµένης της ηλικία; και του φύλου του ασθενούς, της εντόπιση; του εµφράκτου και του τύπου του ινωδολυτικού ή της ηπαρίνης που χρησιµοποιήθηκε.

Η δοκιµή COMMIT µε παραγοντικό σχεδιασµό 2x2 συµπεριέλαβε 45.852 ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν εντός 24 ωρών από την έναρξη των συµπτωµάτων υποψία εµφράγµατος του µυοκαρδίου µε ανάλογες ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις (π.χ. ανάσπαση ST, κατάσπαση ST ή αριστερό σκελικό αποκλεισµό). Οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη (75 mg/ηµέρα, n=22.961) ή εικονικό φάρµακο (n=22.891), σε συνδυασµό µε ΑΣΟ (162 mg/ηµέρα), για 28 ηµέρες ή µέχρι την έξοδο από το νοσοκοµείο. Τα σύνθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σηµεία ήταν ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία και η πρώτη εµφάνιση επανέµφραξης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου. Ο πληθυσµός περιελάµβανε 27,8% γυναίκες, 58,4% ασθενείς ≥ 60 ετών (26% ≥ 70 ετών) και 54,5% ασθενείς που λάµβαναν ινωδολυτικά,

Η κλοπιδογρέλη µείωσε σηµαντικά το σχετικό κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά 7% (p=0,029) και το σχετικό κίνδυνο του συνδυασµού επανέµφραξης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου κατά 9% (p=0,002), αντιπροσωπεύοντας απόλυτη µείωση κατά 0,5% και 0,9% αντίστοιχα. Το όφελος αυτό ήταν σταθερό για την ηλικία, το φύλο και την χορήγηση ή όχι θροµβολυτικών και παρατηρήθηκε εντός 24 ωρών.

Κολπική µαρµαρυγή

Οι µελέτες ACTIVE-W και ACΤΙVE-A, διαφορετικές δοκιµές του προγράµµατος ACTIVE, συµπεριέλαβαν ασθενείς µε κολπική µαρµαρυγή (ΚΜ), οι οποίοι είχαν τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για αγγειακά συµβάµατα. Βάσει των κριτηρίων εισαγωγής, οι ιατροί ενέταξαν ασθενείς στην ACΤΙVE-W εάν ήταν υποψήφιοι για θεραπεία µε ανταγωνιστές της βιταµίνης Κ (ΑΒΚ) (όπως η βαρφαρίνη). Η µελέτη ACΤΙVE-A περιελάµβανε ασθενείς που δεν µπορούσαν να λάβουν θεραπεία µε ΑΒΚ επειδή δεν µπορούσαν ή δεν επιθυµούσαν να λάβουν την αγωγή.

Η µελέτη ACΤΙVE- W κατέδειξε ότι η αγωγή µε ανταγωνιστές της βιταµίνης Κ ήταν πιο αποτελεσµατική από την κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ.

Η µελέτη ACΤΙVE-A (Ν=7.554) ήταν µια πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη, η οποία συνέκρινε την κλοπιδογρέλη 75 mg/ηµέρα + ΑΣΟ (Ν=3.772) µε εικονικό φάρµακο + ΑΣΟ (Ν=3.782). Η συνιστώµενη δόση για το ΑΣΟ ήταν 75 έως 100 mg/ηµέρα. Οι ασθενείς ήταν υπό αγωγή έως και 5 χρόνια.

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο πρόγραµµα ACTIVE ήταν εκείνοι που παρουσιάστηκαν µε αποδεδειγµένη ΚΜ, δηλ. είτε µε µόνιµη ΚΜ ή µε τουλάχιστον 2 επεισόδια διαλείπουσας ΚΜ στους τελευταίους 6 µήνες, και είχαν τουλάχιστον έναν από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: ηλικία ≥ 75 ετών, ή ηλικία 55 έως 74 ετών και είτε σακχαρώδη διαβήτη που απαιτούσε θεραπεία µε φάρµακα, είτε αποδεδειγµένο προηγούµενο έµφραγµα µυοκαρδίου (ΕΜ) ή αποδεδειγµένη στεφανιαία νόσο, ήταν σε αγωγή για συστηµατική υπέρταση, προηγούµενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο (ΠΙΕ), ή συστηµατικό εµβολισµό εκτός ΚΝΣ· δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας µε κλάσµα εξώθησης της αριστερής κοιλίας <45%' ή αποδεδειγµένη περιφερική αγγειακή νόσο. Η µέση βαθµολογία CHADS² ήταν 2,0 (εύρος 0-6).

Τα κύρια κριτήρια αποκλεισµού για ασθενείς που καταγράφηκαν ήταν έλκος πεπτικού εντός των τελευταίων 6 µηνών, προηγούµενη ενδοεγκεφαλική αιµορραγία, σοβαρή θροµβοπενία (αριθµός αιµοπεταλίων < 50 x10⁹/l)· απαίτηση για κλοπιδογρέλη ή από του στόµατος αντιπηκτικά (ΑΣΑΠ), ή δυσανεξία σε οποιαδήποτε από τις δύο ουσίες.

Εβδοµήντα τρία τοις εκατό (73%) των ασθενών που εντάχθηκαν στη µελέτη ACΤΙVE-A δεν µπορούσαν να λάβουν ΑΒΚ λόγω της αξιολόγησης του ιατρού, αδυναµίας

συµµόρφωσης για την παρακολούθηση του INR (διεθνής οµαλοποιηµένη σχέση), προδιάθεσης για πτώση ή τραυµατισµό της κεφαλής, ή συγκεκριµένου κινδύνου αιµορραγίας για το 26% των ασθενών, η απόφαση του ιατρού βασίστηκε στη µη επιθυµία του ασθενούς να λάβει ΑΒΚ.

Ο πληθυσµός των ασθενών συµπεριέλαβε γυναίκες κατά το 41,8%. Η µέση ηλικία ήταν 71 έτη, το 41,6% των ασθενών ήταν ≥75 ετών. Ένα σύνολο 23,0% των ασθενών λάµβαναν αντιαρρυθµικά, 52,1% βήτα-αποκλειστές, 54,6% αναστολείς του ΜΕΑ και 25,4% στατίνες.

Ο αριθµός των ασθενών, οι οποίοι έφτασαν σε ένα πρωτεύον καταληκτικό σηµείο (χρόνος µέχρι την πρώτη εµφάνιση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ΕΜ, συστηµατικός εµβολισµός εκτός ΚΝΣ ή αγγειακό θάνατο) ήταν 832 (22,1 %) στην οµάδα που αντιµετωπίστηκε µε κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 924 (24,4%) στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου + ΑΣΟ (µείωση του σχετικού κινδύνου 11,1%· 95% CI 2,4% έως 19,1 %. p=0,013), κυρίως λόγω µιας µεγάλης µείωσης της συχνότητας των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια συνέβησαν σε 296 (7,8%) ασθενείς που έλαβαν κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 408 (10,8%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο + ΑΣΟ (µείωση του σχετικού κινδύνου, 28,4%' 95% CI, 16,8% έως 38,3%' p=0,00001).

Παιδιατρικός πληθυσµός

Σε µια µελέτη κλιµακούµενης δοσολογίας 86 νεογνών ή βρεφών έως 24 µηνών σε κίνδυνο θρόµβωσης (PICOLO), η κλοπιδογρέλη αξιολογήθηκε σε διαδοχικές δόσεις των 0,01, 0,1 και 0,2 mg/kg σε νεογνά και βρέφη και 0,15 mg/kg µόνο σε νεογνά. Η δόση των 0,2 mg/kg πέτυχε τη µέση ποσοστιαία αναστολή της τάξης του 49,3% (5µΜ ΑDΡ-επαγώµενη συσσώρευση αιµοπεταλίων), η οποία ήταν συγκρίσιµη µε εκείνη των ενηλίκων που λαµβάνουν κλοπιδογρέλη 75 mg/ηµέρα.

Σε µια τυχαιοποιηµένη, διπλής-τυφλής, παράλληλων οµάδων µελέτη (CLΑRΙΝΕT), 906 παιδιατρικοί ασθενείς (νεογνά και βρέφη) µε κυανωτική συγγενή καρδιακή νόσο που αντιµετωπίζεται παρηγορητικά µε αρτηριακή παράκαµψη από τη συστηµατική προς την πνευµονική κυκλοφορία, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν κλοπιδογρέλη 0,2 mg/kg (η=467) ή εικονικό φάρµακο (η=439) µαζί µε ταυτόχρονη θεραπεία µέχρι το χρόνο του χειρουργείου σε δεύτερη φάση. Ο µέσος χρόνος µεταξύ της παρηγορητικής αντιµετώπισης µε παράκαµψη και της πρώτης χορήγησης του φαρµακευτικού προϊόντος της µελέτης ήταν 20 ηµέρες. Κατά προσέγγιση 88% των ασθενών έλαβαν ταυτόχρονα ΑΣΟ (εύρος 1 έως 23 mg/kg/ηµέρα). Δεν υπήρξε σηµαντική διαφορά µεταξύ των οµάδων στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σηµείο του θανάτου, θρόµβωσης της παράκαµψης ή παρέµβασης σχετιζόµενης µε την καρδιά πριν από την ηλικία των 120 ηµερών µετά από επεισόδιο που θεωρήθηκε θροµβωτικής φύσης [89 (19,1 %) για την οµάδα κλοπιδογρέλης και 90 (20,5%) για την οµάδα εικονικού φαρµάκου] (βλ. παράγραφο 4.2). Η αιµορραγία ήταν η πιο συχνά αναφερόµενη ανεπιθύµητη ενέργεια και στις δύο οµάδες κλοπιδογρέλης και εικονικού φαρµάκου ωστόσο, δεν υπήρξε καµία σηµαντική διαφορά στο ποσοστό αιµορραγίας µεταξύ των οµάδων. Στη µακροχρόνια παρακολούθηση της ασφάλειας αυτής της µελέτης,

26 ασθενείς µε την παράκαµψη ακόµα υφιστάµενη σε ηλικία ενός έτους έλαβαν

κλοπιδογρέλη έως την ηλικία των 18 µηνών. Καµιά καινούρια ανησυχία για την ασφάλεια δεν παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια αυτής της µακροχρόνια; παρακολούθησης.

Οι δοκιµές CLARlNET και PICOLO διενεργήθηκαν χρησιµοποιώντας ένα συσταθέν διάλυµα κλοπιδογρέλης. Σε µια σχετική µελέτη βιοϊσοδυναµίας σε ενήλικες, το συσταθέν διάλυµα κλοπιδογρέλης έδειξε παρόµοια έκταση και ελάχιστα υψηλότερο ποσοστό απορρόφησης του κύριου κυκλοφορούντος (ανενεργού) µεταβολίτη συγκριτικά µε το εγκεκριµένο δισκίο.

Απορρόφηση

Μετά από εφάπαξ και επαναλαµβανόµενες ηµερήσιες δόσεις 75 mg από του στόµατος, η κλοπιδογρέλη απορροφάται ταχέως. Το µέσο υψηλότερο επίπεδο της αµετάβλητης κλοπιδογρέλης στο πλάσµα (κατά προσέγγιση 2,2-2,5 ng/ml µετά από εφάπαξ δόση 75 mg από του στόµατος) εµφανίστηκε περίπου 45 λεπτά µετά τη χορήγηση της δόσης. Η απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50 % µε βάση τη µέτρηση αποβολής των µεταβολιτών της κλοπιδογρέλης στα ούρα.

Κατανοµή

Η κλοπιδογρέλη και ο κύριος κυκλοφορών (ανενεργός) µεταβολίτης της, δεσµεύονται αναστρέψιµα µε πρωτεϊνες του ανθρώπινου πλάσµατος (98 % και 94 % αντίστοιχα) in vitro. Η δέσµευση in vitro δεν φτάνει µέχρι κορεσµού για ένα ευρύ φάσµα συγκέντρωσης.

Βιοµετασχηµατισµός

Η κλοπιδογρέλη µεταβολίζεται εκτεταµένα στο ήπαρ. In vitro και in νίνο, η κλοπιδογρέλη µεταβολίζεται µέσω δύο κύριων µεταβολικών οδών: µία κατά την οποία µε τη µεσολάβηση εστερασών υδρολύεται στο ανενεργό παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος (85% των κυκλοφορούντων µεταβολιτών) και µία µε τη µεσολάβηση πολλαπλών κυτοχρωµάτων Ρ450. Η κλοπιδογρέλη µεταβολίζεται αρχικά στον ενδιάµεσο µεταβολίτη 2-oxo-clopidogrel. Επακόλουθος µεταβολισµός του ενδιάµεσου µεταβολίτη 2-oxo-clopidogrel έχει ως αποτέλεσµα τη δηµιουργία του δραστικού µεταβολίτη, ένα παράγωγο θειόλης. Ο δραστικό; µεταβολίτης δηµιουργείται κυρίως από το CYP2C19 µε τη συµβολή από διάφορα άλλα ένζυµα CYP, περιλαµβανοµένων των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4. Ο ενεργός µεταβολίτης θειόλη, ο οποίος αποµονώθηκε in vitro, συνδέεται γρήγορα και µη αναστρέψιµα µε υποδοχείς αιµοπεταλίων, αναστέλλovτας έτσι τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων.

Η Cmax του δραστικού µεταβολίτη είναι διπλάσια µετά από µια εφάπαξ δόση φόρτισης των 300 mg όπως είναι µετά από τέσσερις ηµέρες µε δόση συντήρησης των 75 mg. Η Cmax παρατηρείται κατά προσέγγιση µετά από 30 έως 60 λεπτά µετά τη χορήγηση της δόσης.

Απέκκριση

Στον άνθρωπο, µετά από µία από του στόµατος δόση κλοπιδογρέλης σεσηµασµένης µε ¹⁴C, το 50% περίπου αποβάλλεται µε τα ούρα και το 46 % περίπου µε τα κόπρανα σε διάστηµα 120 ωρών µετά από τη λήψη της δόσης. Μετά από εφάπαξ δόση 75 mg από του στόµατος, η κλοπιδογρέλη έχει χρόνο ηµίσειας ζωής περίπου 6 ώρες. Ο χρόνος ηµίσειας απέκκρισης του κύριου κυκλοφορούντος (ανενεργού) µεταβολίτη ήταν 8 ώρες, µετά από την εφάπαξ και επαναλαµβανόµενη χορήγηση.

Φαρµακογενετική

Το CYP2C19 εµπλέκεται στη δηµιουργία και του δραστικού µεταβολίτη και του ενδιάµεσου µεταβολίτη 2-oxo-clopidogrel. Η φαρµακοκινητική και η αντιαιµοπεταλιακή δράση του δραστικού µεταβολίτη της κλοπιδογρέλης, όπως µετρήθηκαν µε ex vivo µετρήσεις της συσσώρευσης αιµοπεταλίων, διαφέρουν ανάλογα µε το γονότυπο του CYP2C19.

Το αλληλόµορφο CYP2C19*1 αντιστοιχεί σε πλήρως λειτουργικό µεταβολισµό, ενώ τα αλληλόµορφα CYP2C19*2 και CYP2C19*3 είναι µη λειτουργικά. Τα αλληλόµορφα CYP2C19*2 και CYP2C19*3 ευθύνονται για την πλειοψηφία των αλληλόµορφων µε µειωµένη λειτουργία στους Καυκάσιους (85%) και στους Ασιάτες (99%) µε µειωµένη µεταβολική λειτουργία. Άλλα αλληλόµορφα που σχετίζονται µε απόντα ή µειωµένο µεταβολισµό είναι λιγότερο συχνά και περιλαµβάνουν τα CYP2C19*4, *5, *6, *7 και *8. Ένας ασθενής µε µειωµένη µεταβολική λειτουργία θα διαθέτει δύο αλληλόµορφα µε έλλειψη λειτουργίας όπως ορίζεται παραπάνω. Δηµοσιευµένες συχνότητες γονοτύπων του CYP2C19 µε µειωµένη µεταβολική λειτουργία είναι κατά προσέγγιση 2% για τους Καυκάσιους, 4% για τους Μαύρους και 14% για τους Κινέζους. Υπάρχουν διαθέσιµες δοκιµασίες για τον ορισµό του γονοτύπου του CYP2C 19 ενός ασθενούς.

Μια µελέτη διασταυρωτού σχεδιασμού σε 40 υγιή άτοµα, από 10 σε κάθε µία από τις τέσσερις κατηγορίες µεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 (πολύ υψηλή, εκτεταµένη, ενδιάµεση και µειωµένη), αξιολόγησε τη φαρµακοκινητική και την ανταπόκριση των αιµοπεταλίων χρησιµοποιώντας 300 mg κλοπιδογρέλης που ακολουθείται από 75 mg/ηµέρα και 600 mg που ακολουθείται από 150 mg/ηµέρα, το καθένα για 5 ηµέρες (σταθεροποιηµένη κατάσταση). Δεν παρατηρήθηκαν σηµαντικές διαφορές στην έκθεση στο δραστικό µεταβολίτη και στη µέση αναστολή της συσσώρευσης των αιµοπεταλίων (ΙΡΑ) µεταξύ εκείνων µε πολύ υψηλή, εκτεταµένη και ενδιάµεση µεταβολική ικανότητα. Στα άτοµα µε µειωµένη µεταβολική ικανότητα, η έκθεση στον δραστικό µεταβολίτη µειώθηκε κατά 63-71 % συγκριτικά µε εκείνα µε εκτεταµένη µεταβολική ικανότητα. Μετά το δοσολογικό σχήµα 300 mg/75 mg, οι αντιαιµοπεταλιακές ανταποκρίσεις µειώθηκαν στα άτοµα µε µειωµένη µεταβολική ικανότητα µε µέση ΙΡΑ (5 µΜ ΑDΡ) 24% (24 ώρες) και 37% (Ηµέρα 5) όπως συγκρίθηκε µε την ΙΡΑ 39% (24 ώρες) και 58% (Ηµέρα 5) στα άτοµα µε εκτεταµένη µεταβολική ικανότητα και 37% (24 ώρες) και 60% (Ηµέρα 5) στα άτοµα µε ενδιάµεση µεταβολική ικανότητα. Όταν τα άτοµα µε µειωµένη µεταβολική ικανότητα έλαβαν το δοσολογικό σχήµα των 600 mg/150 mg, η έκθεση στο δραστικό µεταβολίτη ήταν µεγαλύτερη από το δοσολογικό σχήµα των 300 mg/75 mg. Επιπρόσθετα, η ΙΡΑ ήταν 32% (24 ώρες) και 61 % (Ηµέρα 5), που ήταν µεγαλύτερες από ότι στα άτοµα µε µειωµένη µεταβολική ικανότητα που έλαβαν το δοσολογικό σχήµα 300 mg/75 mg και παρόµοιες µε τις άλλες οµάδες µεταβολικής λειτουργίας του CYP2C19 που έλαβαν το δοσολογικό σχήµα των 300 mg/75 mg. Ένα κατάλληλο δοσολογικό σχήµα για αυτό τον πληθυσµό ασθενών δεν έχει καθιερωθεί σε κλινικές δοκιµές.

Σύµφωνα µε τα παραπάνω αποτελέσµατα, σε µια µετα-ανάλυση που περιελάµβανε 6 µελέτες µε 335 άτοµα που αντιµετωπίστηκαν µε κλοπιδογρέλη σε σταθεροποιηµένη κατάσταση, καταδείχθηκε ότι η έκθεση στο δραστικό µεταβολίτη µειώθηκε κατά 28% για τα άτοµα µε ενδιάµεση µεταβολική λειτουργία και 72% για τα άτοµα µε µειωµένη µεταβολική λειτουργία ενώ η αναστολή της συσσώρευσης αιµοπεταλίων (5 µΜ ΑDΡ) µειώθηκε µε διαφορές στην ΙΡΑ του 5,9% και 21,4%, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκε µε τα άτοµα µε εκτεταµένη µεταβολική λειτουργία.

Η επιρροή του γονοτύπου του CYP2C19 στις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς που αντιµετωπίστηκαν µε κλοπιδογρέλη δεν έχει αξιολογηθεί σε προοπτικές, τυχαιοποιηµένες, ελεγχόµενες δοκιµές. Έχει υπάρξει ένας αριθµός αναδροµικών αναλύσεων, ωστόσο, για την αξιολόγηση αυτής της επίδρασης σε ασθενείς που έχουν αντιµετωπιστεί µε κλοπιδογρέλη και για τους οποίους υπάρχουν γονοτυπικά αποτελέσµατα: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARΙΤY - TΙΜΙ 28 (n=227), ΤRΙΤΟΝ-TΙΜΙ 38 (η=1477) και ACTIVE-A

(n=601), όπως και ένας αριθµός δηµοσιευµένων µελετών κοόρτης.

Στην TRΙΤON-ΤΙMI 38 και σε 3 από τις µελέτες κοόρτης (Collet, Sibbing, Giusti), η συνδυασµένη οµάδα ασθενών µε είτε ενδιάµεση, είτε µειωµένη µεταβολική ικανότητα είχαν υψηλότερη συχνότητα καρδιαγγειακών συµβαµάτων (θάνατος, έµφραγµα του µυοκαρδίου και αγγειακο εγκεφαλικό επεισόδιο) ή θρόµβωσης της ενδοπρόθεσης (stent) συγκριτικά µε τα άτοµα µε εκτεταµένη µεταβολική ικανότητα.

Στην CHARISMA και σε µια µελέτη κοόρτης (Simon), µια αυξηµένη συχνότητα συµβαµάτων παρατηρήθηκε µόνο στα άτοµα µε µειωµένη µεταβολική ικανότητα όταν συγκρίθηκαν µε τα άτοµα µε εκτεταµένη µεταβολική ικανότητα.

Στη CURE, στη CLΑRΙΤΥ, στην ACTIVE-A και σε µια από τις µελέτες κοόρτης (Τrenk), δεν παρατηρήθηκε αυξηµένη συχνότητα συµβαµάτων βάσει της µεταβολικής ικανότητας.

Καµία από αυτές τις αναλύσεις δεν είχε το µέγεθος για να εντοπίσει διαφορές στην έκβαση των ατόµων µε µειωµένη µεταβολική ικανότητα.

Ειδικοί πληθυσµοί

Η φαρµακοκινητική του δραστικού µεταβολίτη της κλοπιδογρέλης δεν είναι γνωστή σε

αυτούς τους ειδικούς πληθυσµούς.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από επαναλαµβανόµενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης την ηµέρα σε άτοµα µε σοβαρή νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 5 µέχρι 15 ml/min), η αναστολή της συσσώρευσης των αιµοπεταλίων που προκαλείται από την ΑDΡ ήταν χαµηλότερη (25 %) από αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή άτοµα, ωστόσο, η παράταση του χρόνου ροής ήταν παρόµοια µε εκείνη που καταγράφηκε σε υγιή άτοµα που ελάµβαναν 75 mg κλοπιδογρέλης την ηµέρα. Επιπροσθέτως, η κλινική ανοχή ήταν καλή σε όλους τους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από επαναλαµβανόµενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης την ηµέρα για 10 ηµέρες σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η αναστολή της συσσώρευσης αιµοπεταλίων διαµέσου της ΑDΡ ήταν παρόµοια µε εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή άτοµα. Η µέση παράταση του χρόνου ροής ήταν επίσης παρόµοια στις δύο οµάδες.

Φυλή

Ο επιπολασµός των αλληλόµορφων του CYP2C19 που σχετίζονται µε ενδιάµεσο ή περιορισµένο µεταβολισµό διαφέρει ανάλογα µε τη φυλή/εθνικότητα (βλ. Φαρµακογενετική). Από τη βιβλιογραφία, υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα διαθέσιµα για να αξιολογηθεί η κλινική επίπτωση γονότυπων του CYP για την εµφάνιση συµβαµάτων ως κλινική έκβαση.

Πυρήνας:

Ισομαλτιτόλη Υπρολόζη

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαµηλής υποκατάστασης Στεατική σακχαρόζη

Επικάλυψη:

Υπροµελλόζη

Τιτανίου διοξείδιο (Ε 171) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε 172) Μακρογκόλη 400

Δεν εφαρµόζεται.

2 χρόνια.

Σε κυψέλες µόνο από αλουµίνιο, δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

Iscodil 75 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία

Κυψέλες µόνο από αλουµίνιο, σε χάρτινο κουτί που περιέχει 28 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία.

BT x 28 σε BLISTERS

.

Κάθε αχρησιµοποίητο φαρµακευτικό προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.