ISTURISA F.C.TAB 1MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ISTURISA 1MG/TAB
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ιατρούς με εμπειρία στην ενδοκρινολογία ή την γενική ιατρική και με πρόσβαση σε κατάλληλες εγκαταστάσεις για την
παρακολούθηση των βιοχημικών ανταποκρίσεων καθώς πρέπει να γίνεται προσαρμογή της δόσης ώστε να καλύπτονται οι θεραπευτικές ανάγκες του ασθενούς, με βάση τη σταθεροποίηση των επιπέδων κορτιζόλης.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη εναρκτήρια δόση της οσιλοδροστάτης είναι 2 mg δύο φορές ημερησίως. Για ασθενείς με Ασιατική καταγωγή συνιστάται μειωμένη εναρκτήρια δόση 1 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).
Η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί σταδιακά (αρχικά με αυξήσεις της δόσης 1 ή 2 mg) με βάση την ατομική ανταπόκριση και ανεκτικότητα με στόχο την επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων κορτιζόλης. Συνιστάται να παρακολουθούνται τα επίπεδα κορτιζόλης (π.χ. ελεύθερη κορτιζόλη ούρων 24ώρου, κορτιζόλη ορού/ πλάσματος) κάθε 1-2 εβδομάδες μέχρι να παρατηρηθεί διατήρηση επαρκούς κλινικής ανταπόκρισης. Στη συνέχεια λιγότερο συχνή παρακολούθηση μπορεί να θεωρηθεί κλινικά ενδεικνυόμενη, εκτός εάν υπάρχουν λόγοι για επιπρόσθετη παρακολούθηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Αυξήσεις στη δόση δεν πρέπει να γίνονται συχνότερα από μία φορά κάθε 1-2 εβδομάδες και πρέπει να καθοδηγούνται από τα αποτελέσματα των μετρήσεων της κορτιζόλης και την κλινική ανταπόκριση του ασθενούς.
Η δόση της οσιλοδροστάτης πρέπει να μειωθεί ή η θεραπεία να διακοπεί προσωρινά αν τα επίπεδα κορτιζόλης είναι κάτω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού ή υπάρχει ταχεία μείωση των επιπέδων κορτιζόλης στο κατώτερο μέρος του φυσιολογικού εύρους ή αν ο ασθενής έχει σημεία ή συμπτώματα που να υποδεικνύουν υποκορτιζολαιμία (βλ. παράγραφο 4.4). Το Isturisa μπορεί να ξεκινήσει ξανά μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων σε χαμηλότερη δόση, με την προϋπόθεση ότι τα επίπεδα της κορτιζόλης είναι πάνω από το κατώτερο όριο των φυσιολογικών υπό την απουσία υποκατάστασης γλυκοκορτικοειδών. Η διαχείριση άλλων ύποπτων ανεπιθύμητων αντιδράσεων οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί επίσης να χρειαστεί προσωρινή μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας.
Η συνήθης δόση συντήρησης σε κλινικές μελέτες κυμάνθηκε μεταξύ 2 και 7 mg δύο φορές ημερησίως.
Η μέγιστη συνιστώμενη δόση του Isturisa είναι 30 mg δύο φορές ημερησίως.
Εάν παραληφθεί μια δόση, ο ασθενής θα πρέπει να πάρει τη δόση που έχει συνταγογραφηθεί την επόμενη προγραμματισμένη χρονική στιγμή. Δεν πρέπει να γίνει διπλασιασμός της επόμενης δόσης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω. Ωστόσο, τα δεδομένα από τη χρήση της οσιλοδροστάτης σε αυτό τον πληθυσμό είναι περιορισμένα και για αυτό το Isturisa θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Τα επίπεδα ελεύθερης κορτιζόλης ούρων (UFC) πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία λόγω της μειωμένης έκκρισης ελεύθερης κορτιζόλης ούρων (UFC). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διαφορετικών μεθόδων παρακολούθησης της κορτιζόλης σε αυτούς τους ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A). Για τους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B), η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 1 mg δύο φορές ημερησίως. Για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C), η
συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 1 mg μία φορά ημερησίως το βράδυ με αρχική τιτλοποίηση προς τα πάνω σε 1 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).
Τα δεδομένα από τη χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα. Μπορεί να απαιτείται πιο συχνή παρακολούθηση της λειτουργίας των επινεφριδίων σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία κατά την τιτλοποίηση της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Isturisa σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Μπορείτε να πάρετε το Isturisa με ή χωρίς φαγητό.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υποκορτιζολαιμία
Η αναστολή της σύνθεσης κορτιζόλης από την οσιλοδροστάτη έχει οδηγήσει σε συμβάντα σχετιζόμενα με υποκορτιζολαιμία όπως το σύνδρομο στέρησης κορτιζόλης (συμπτωματική μείωση των επιπέδων κορτιζόλης, αλλά διατήρηση τους πάνω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους) και επινεφριδιακή ανεπάρκεια (επίπεδα κορτιζόλης κάτω από το φυσιολογικό εύρος).
Τα επίπεδα κορτιζόλης πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτικά διαστήματα (βλ. παράγραφο 4.2), καθώς μπορεί να παρατηρηθούν συμβάντα σχετιζόμενα με υποκορτιζολαιμία οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά τη διακοπή της θεραπείας. Συνιστάται επιπλέον παρακολούθηση ειδικά σε περιπτώσεις αυξημένων απαιτήσεων για κορτιζόλη, όπως το σωματικό ή το ψυχολογικό στρες, ή κατά το διάστημα αλλαγών σε ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμάκων που μπορεί να επηρεάσουν την έκθεση στην οσιλοδροστάτη (βλ. παράγραφο 4.5). Συνιστάται η χρήση εργαστηριακών μεθόδων που δεν εμφανίζουν σημαντική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με τις πρόδρομες ουσίες της κορτιζόλης όπως η 11-δεοξυκορτιζόλη που μπορεί να αυξηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οσιλοδροστάτη.
Οι ασθενείς πρέπει να είναι σε επιφυλακή για σημεία και συμπτώματα που σχετίζονται με υποκορτιζολαιμία (π.χ. ναυτία, έμετο, κόπωση, κοιλιακό άλγος, απώλεια όρεξης και ζάλη).
Οι συμπτωματικοί ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για υπόταση, υπονατριαιμία, υπερκαλιαιμία ή/και υπογλυκαιμία. Αν υπάρχει υποψία υποκορτιζολαιμίας, πρέπει να εξετάζονται τα επίπεδα κορτιζόλης και να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής μείωσης της δόσης ή διακοπής του Isturisa. Μετά τη διακοπή της οσιλοδροστάτης, η καταστολή της κορτιζόλης μπορεί να παραμείνει για μήνες, ανεξάρτητα από τη χορηγούμενη δόση της οσιλοδροστάτης και μπορεί να απαιτεί πρόσθετη παρακολούθηση. Αν είναι απαραίτητο, πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας υποκατάστασης με κορτικοστεροειδή. Η λήψη του Isturisa μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου μετά από την υποχώρηση των συμπτωμάτων σε χαμηλότερη δόση με την προϋπόθεση ότι τα επίπεδα κορτιζόλης είναι πάνω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού κατά την απουσία θεραπείας υποκατάστασης με γλυκοκορτικοειδή.
Παράταση του διαστήματος QT
Σε μια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT, η οσιλοδροστάτη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενη παράταση του διαστήματος QT (μέση μέγιστη εκτιμώμενη αύξηση του QTcF κατά +5,3 ms στην υψηλότερη συνιστώμενη δόση των 30 mg) που μπορεί να προκαλέσει καρδιακές αρρυθμίες (βλ. παράγραφο 5.1). Ανεπιθύμητες ενέργειες παράτασης του διαστήματος QT και κλινικά σχετικών ευρημάτων του HΚΓ έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες.
Πρέπει να διενεργείται ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) πριν από την έναρξη της θεραπείας με Isturisa, εντός μίας εβδομάδας μετά την έναρξη της θεραπείας και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις στη συνέχεια. Αν το διάστημα QT υπερβεί τα 480 ms πριν από ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται γνωμοδότηση από καρδιολόγο. Μπορεί να απαιτηθεί προσωρινή μείωση της δόσης ή διακοπή.
Κάθε υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία ή υπομαγνησιαιμία πρέπει να αντιμετωπίζεται πριν από τη χορήγηση του Isturisa και τα επίπεδα ηλεκτρολυτών πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Το Isturisa πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και η αναλογία ωφέλους - κινδύνου να εκτιμάται προσεκτικά σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για παράταση του QT όπως:
-
συγγενές σύνδρομου μακρού QT
-
σημαντική καρδιαγγειακή νόσος (περιλαμβανομένης της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου της ασταθούς στηθάγχης, της παρατεταμένης κοιλιακής ταχυκαρδίας, του προχωρημένου καρδιακού αποκλεισμού και των κλινικά σημαντικών βραδυαρρυθμιών), και
-
ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.5)
Εάν το Isturisa χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου συνιστάται πιο συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ.
Ανάπτυξη κορτικοτρόπων όγκων
Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της οσιλοδροστάτης σε ασθενείς που προσβάλλονται από επιβεβαιωμένο με MRI κορτικοτρόπο όγκο κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Ταυτόχρονη χρήση με ισχυρους ενζυμικούς αναστολείς και υποδοχείς
Συνιστάται προσοχή και στενότερη παρακολούθηση όταν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν ισχυρά πολλαπλά ένζυμα ξεκινούν να χορηγούνται ή διακόπτονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οσιλοδροστάτη. (βλ. παράγραφο .5), καθώς μπορεί να επηρεάσουν την έκθεση στην οσιλοδροστάτη και να έχουν ως αποτέλεσμα τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (εξαιτίας μιας πιθανής αύξησης στην έκθεση) ή μειωμένης αποτελεσματικότητας (εξαιτίας μιας πιθανής μείωσης στην έκθεση).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Το Isturisa μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Η κατάσταση εγκυμοσύνης πρέπει να επιβεβαιώνεται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από την έναρξη της θεραπείας με Isturisa και αυτές οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο προς το έμβρυο και με την ανάγκη χρήσης αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά την παύση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6).
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Πιθανές φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Η συγχορήγηση οσιλοδροστάτης με άλλες θεραπείες που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν το διάστημα QT μπορεί να οδηγήσει σε παράταση QT σε ασθενείς με γνωστές διαταραχές του καρδιακού ρυθμού (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Θα πρέπει να εξετάζεται μια περίοδος έκπλυσης όταν γίνονται αλλαγές σε προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν το διάστημα QT όπως η πασιρεοτίδη ή η κετοκοναζόλη.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην φαρμακοκινητική της οσιλοδροστάτης
Η δυνατότητα κλινικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων με ταυτόχρονα χορηγούμενα προϊόντα που αναστέλλουν μεταφορείς ή ένα CYP ή UGT ένζυμο είναι χαμηλή (βλ. παράγραφο 5.2).
Ισχυροί ενζυμικοί αναστολείς
Συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αναστέλλουν ισχυρά πολλαπλά ένζυμα ξεκινούν να χορηγούνται ή διακόπτονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οσιλοδροστάτη (βλ. παράγραφο 4.4).
Ισχυροί ενζυμικοί επαγωγείς
Συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία επάγουν ισχυρά πολλαπλά ένζυμα (π.χ. ριφαμπικίνη) ξεκινούν να χορηγούνται ή διακόπτονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οσιλοδροστάτη (βλ. παράγραφο 4.4).
Επιδράσεις της οσιλοδροστάτης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Επειδή η οσιλοδροστάτη και ο κύριος μεταβολίτης της Μ34,5 μπορεί να αναστέλλουν ή/και να επάγουν πολλαπλά ένζυμα και μεταφορείς, συνιστάται γενικά προσοχή όταν η οσιλοδροστάτη συγχορηγείται με ευαίσθητα υποστρώματα ενζύμων ή υποδοχέων με στενό θεραπευτικό δείκτη. Τα διαθέσιμα δεδομένα αλληλεπιδράσεων συνοψίζονται παρακάτω (βλ. επίσης παράγραφο 5.2).
Κλινικές μελέτες
Σε μία μελέτη σε υγιείς εθελοντές (n=20) με τη χρήση εφάπαξ δόσης 50 mg οσιλοδροστάτης και συνδυασμού φαρμάκων ελέγχου (probe drug cocktail) διαπιστώθηκε ότι η οσιλοδροστάτη είναι ήπιος αναστολέας των CYP2D6 και CYP3A4/5, ήπιος προς μέτριος αναστολέας του CYP2C19 και μέτριος αναστολέας του CYP1A2.
-
Η αναλογία του γεωμετρικού μέσου της CYP2D6 – περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν 1,5 για τη δεξτρομεθορφάνη (υπόστρωμα του CYP2D6) όταν χορηγήθηκε με οσιλοδροστάτη σε σύγκριση με όταν χορηγήθηκε μόνη.
-
Η αναλογία του γεωμετρικού μέσου της CYP3A4 – AUC ήταν 1,5 για τη μιδαζολάμη (υπόστρωμα του CYP3A4) όταν χορηγήθηκε με οσιλοδροστάτη σε σύγκριση με όταν χορηγήθηκε μόνη.
-
Η αναλογία του γεωμετρικού μέσου της CYP2C19 –AUC ήταν 1,9 για την ομεπραζόλη (υπόστρωμα του CYP2C19) όταν χορηγήθηκε με οσιλοδροστάτη σε σύγκριση με όταν χορηγήθηκε μόνη. Ωστόσο, παρατηρήθηκε in vitro σήμα χρονοεξαρτώμενης αναστολής, οπότε οι συνέπειες μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δεν είναι ξεκάθαρες. Η οσιλοδροστάτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με ευαίσθητα υποστρώματα CYP2C19 με στενό θεραπευτικό δείκτη.
-
Η αναλογία του γεωμετρικού μέσου της CYP1A2 –AUC ήταν 2,5 για την καφεΐνη (υπόστρωμα του CYP1A2) όταν χορηγήθηκε με οσιλοδροστάτη σε σύγκριση με όταν χορηγήθηκε μόνη. Ωστόσο, παρατηρήθηκε in vitro σήμα επαγωγής του CYP1A2, οπότε οι συνέπειες μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δεν είναι ξεκάθαρες. Η οσιλοδροστάτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με ευαίσθητα υποστρώματα CYP1A2 με στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η θεοφυλλίνη και η τιζανιδίνη.
Σε μελέτη υγιών εθελοντών (n=24), η οσιλοδροστάτη (30 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες πριν την ταυτόχρονη χορήγηση με ένα από του στόματος αντισυλληπτικό συνδυασμού που περιείχε
0,03 mg αιθυνυλοοιστραδιόλη και 0,15 mg λεβονοργεστρέλη και συνεχίσθηκε για άλλες 5 ημέρες) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στις AUC και μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) της αιθύνυλοοιστραδιόλης (μέση γεωμετρική αναλογία: 1,03 και 0,88, αντίστοιχα) και την AUC της λεβονοργεστρέλης (μέση γεωμετρική αναλογία: 1,02). Η Cmax της λεβονοργεστρέλης έπεσε ελαφρώς εκτός των αποδεκτών ορίων βιοισοδυναμίας (μέση γεωμετρική αναλογία 0,86, διάστημα εμπιστοσύνης 90%: 0,737-1,00). Τα αποτελέσματα μακρύτερης περιόδου επαγωγής και αλληλεπίδρασης με άλλα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν έχει μελετηθεί (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.6)
In vitro δεδομένα
In vitro δεδομένα για την οσιλοδροστάτη και τον κύριο μεταβολίτη της Μ34,5 καταδεικνύουν δυνατότητα τόσο αναστολής όσο και επαγωγής για τα CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4/5, δυναμικό χρονοεξαρτώμενης αναστολής του CYP2C19 και δυναμικό αναστολής για τα CYP2E1 και UGT1A1. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η οσιλοδροστάτη μπορεί να επηρεάσει την έκθεση των ευαίσθητων υποστρωμάτων για αυτά τα ένζυμα.
In vitro δεδομένα για την οσιλοδροστάτη και τον κύριο μεταβολίτη της M34,5 κατέδειξαν δυνατότητα αναστολής των OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 και MATE1. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η οσιλοδροστάτη μπορεί να επηρεάσει την έκθεση των ευαίσθητων υποστρωμάτων για αυτούς τους μεταφορείς.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Με βάση τα προκλινικά δεδομένα η οσιλοδροστάτη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Συνιστάται τεστ εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη της θεραπείας για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά. Εάν χρησιμοποιούνται άλλα ορμονικά αντισυλληπτικά εκτός από τον από του στοματος συνδυασμό αιθυνιλοοιστραδιόλης και λεβονοργεστρέλης συνιστάται η χρήση μιας επιπλέον, συμπληρωματικής μεθόδου αντισύλληψης φραγμού (βλ. παράγραφο 4.5). Το Isturisa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της οσιλοδροστάτης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Isturisa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η οσιλοδροστάτη/οι μετοβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/ βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Isturisa και για τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά την θεραπεία.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την επίδραση της οσιλοδροστάτης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει επιδράσεις στον εμμηνορυσιακό κύκλο και μειωμένη γονιμότητα των θηλυκών ζώων σε αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Το Isturisa έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς
πρέπει να προειδοποιούνται για την πιθανότητα ζάλης και κόπωσης (βλ. παράγραφο 4.8) και να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ούτε να χρησιμοποιούν μηχανήματα αν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Συνολικά 210 ασθενείς με νόσο Cushing έλαβαν θεραπεία με οσιλοδροστάτη στις βασικές μελέτες φάσης III.
Οι πιο συχνές (επίπτωση ≥ 10%) ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις βασικές μελέτες φάσης III (C2301 και C2302) με το Isturisa ήταν επινεφριδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4 Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις), κόπωση, οίδημα, έμετος, ναυτία, μειωμένη όρεξη, κεφαλαλγία, ζάλη, υπόταση, αρθραλγία, μυαλγία, ταχυκαρδία και τεστοστερόνη αίματος.
Το προφίλ ασφάλειας του Isturisa ήταν γενικά συνεπές σε όλους τους τύπους συνδρόμου Cushing που μελετήθηκαν σε κλινικές δοκιμές.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (Πίνακας 1) παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και οι πιο συχνές αντιδράσεις παρατίθενται πρώτες. Εντός κάθε ομαδοποίησης συχνότητας οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά μικρότερης βαρύτητας. Επιπροσθέτως, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση βασίζεται στην ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 ως < 1/10), όχι συχνές
(≥ 1/1.000 ως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 ως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Κατηγορία συχνότητας | Προτιμώμενος όρος* |
| Διαταραχές του ενδοκρινικούσυστήματος | Πολύ συχνές | Επινεφριδιακή ανεπάρκεια |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Πολύ συχνές | Υποκαλιαιμία, μειωμένη όρεξη |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Ζάλη, κεφαλαλγία |
| Συχνές | Συγκοπή | |
| Καρδιακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Ταχυκαρδία |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υπόταση |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Πολύ συχνές | Έμετος, ναυτία, διάρροια, κοιλιακό άλγος |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές | Εξάνθημα, υπερτρίχωση**, ακμή** |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Μυαλγία, αρθραλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πολύ συχνές | Κόπωση, οίδημα |
| Συχνές | Αίσθημα κακουχίας | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Πολύ συχνές | Τεστοστερόνη αίματος αυξημένη**, κορτικοτροφίνη αίματος αυξημένη |
| Συχνές | Ηλεκτροκαρδιογράφημα, διάστημα QT παρατεταμένο, αύξηση τρανσαμινασών | |
| * Κάποιοι όροι υποδηλώνουν ομαδοποιημένο όρο δύο ή περισσότερων προτιμώμενων όρων MedDRA που θεωρήθηκαν κλινικά όμοιοι. Ο όρος “επινεφριδιακή ανεπάρκεια” περιλαμβάνει τους όρους “ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών”, “οξεία ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων”, “σύνδρομο στέρησης στεροειδών”, “μείωση της ελεύθερης κορτιζόλης ούρων”, “μείωση της κορτιζόλης”.** Παρατηρείται σε γυναίκες ασθενείς. | ||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Η αναστολή CYP11B1 από την οσιλοδροστάτη συσχετίζεται με συσσώρευση πρόδρομων ουσιών στεροειδών επινεφριδίων και αυξήσεις της τεστοστερόνης. Σε μια κλινική μελέτη με οσιλοδροστάτη τα μέσα επίπεδα τεστοστερόνης σε γυναίκες ασθενείς αυξήθηκαν από υψηλά φυσιολογικά στο σημείο αναφοράς σε πάνω από το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους. Οι αυξήσεις αναστράφηκαν όταν διακόπηκε η θεραπεία. Η αύξηση της τεστοστερόνης συσχετίστηκε με ήπιες ως μέτριες περιπτώσεις υπερτρίχωσης σε υποομάδα ασθενών.
Τιμές αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH) μεγαλύτερες του 10πλάσιου του ανώτερου φυσιολογικού ορίου παρατηρήθηκαν σε μερικούς ασθενείς με νόσο Cushing που έλαβαν θεραπεία με οσιλοδροστάτη στις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1) και μπορεί να σχετίζεται με τιμές κορτιζόλης χαμηλότερες των κατώτατων φυσιολογικών επιπέδων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή υποκορτιζολαιμία. Τα σημεία και συμπτώματα που
υποδηλώνουν υποκορτιζολαιμία μπορεί να περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, κόπωση, χαμηλή αρτηριακή πίεση, κοιλιακό άλγος, απώλεια όρεξης, ζάλη και συγκοπή.
Στην περίπτωση υποψίας για υπερδοσολογία πρέπει να γίνεται διακοπή του Isturisa, έλεγχος των επιπέδων κορτιζόλης και αν είναι απαραίτητο έναρξη συμπλήρωσης με κορτικοστεροειδή. Μπορεί να είναι απαραίτητη στενή παρακολούθηση συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης του διαστήματος QT, της αρτηριακής πίεσης, της γλυκόζης, της ισορροπίας υγρών και ηλεκτρολυτών μέχρι να σταθεροποιηθεί η κατάσταση του ασθενούς.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ISTURISA 1MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντικορτικοστεροειδή, κωδικός ATC: H02CA02 Μηχανισμός δράσης
Η οσιλοδροστάτη είναι ένας αναστολέας σύνθεσης κορτιζόλης. Αναστέλλει ισχυρά την
11β-υδροξυλάση (CYP11B1), το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το τελικό βήμα της βιοσύνθεσης κορτιζόλης στα επινεφρίδια. Σε μια in vitro εξέταση η οσιλοδροστάτη ανέστειλε δοσοεξαρτώμενα την δραστηριότητα της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης 11β-υδροξυλάσης με IC50 2,5 nM.
Η αναστολή CYP11B1 συσχετίζεται με τη συσσώρευση πρόδρομων ουσιών όπως η
11-δεοξυκορτιζόλη και επιτάχυνση της βιοσύνθεσης των επινεφριδίων συμπεριλαμβανομένων των ανδρογόνων. Στη νόσο Cushing η πτώση της συγκέντρωσης κορτιζόλης στο πλάσμα διεγείρει επίσης την απέκκριση ACTH μέσω του μηχανισμού ανατροφοδότησης που επιταχύνει τη βιοσύνθεση στεροειδών (βλ. παράγραφο 4.8).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT (n=86 άντρες και γυναίκες υγιείς εθελοντές) με οσιλοδροστάτη, η μέγιστη διαφορά διάρκειας του διαστήματος QTcF σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν 1,73 ms (90% CI: 0,15, 3,31) στη δόση των 10 mg και 25,38 ms (90% CI: 23,53, 27,22) σε δόση των 150 mg που είναι πολλαπλάσια της θεραπευτικής δόσης. Με βάση παρεμβολή σε αυτά τα αποτελέσματα η μέση μέγιστη παράταση στην υψηλότερη συνιστώμενη δόση των 30 mg εκτιμάται ότι είναι +5,3 ms.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της οσιλοδροστάτης σε ενήλικες ασθενείς με ενδογενές σύνδρομο Cushing αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές μελέτες φάσης III (μελέτες C2301 και C2302).
Η μελέτη C2301 είναι μια μελέτη τυχαιοποιημένης απόσυρσης (RW) και η μελέτη C2302 είναι μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη της οσιλοδροστάτης έναντι εικονικού φαρμάκου.
Μελέτη C2301
Η μελέτη C2301 αποτελείτο από περίοδο ανοικτής επισήμανσης 26 εβδομάδων με περίοδο θεραπείας οσιλοδροστάτης σε μονό σκέλος, στη συνέχεια ακολούθησε διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη περίοδος απόσυρσης 8 εβδομάδων κατά την οποία οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε τυχαιοποίηση σε 1:1 αναλογία είτε σε οσιλοδροστάτη είτε σε εικονικό φάρμακο και έπειτα ακολούθησε περίοδος ανοικτής επισήμανσης 14 εβδομάδων με οσιλοδροστάτη.
Οι ασθενείς που διατήρησαν κλινικό όφελος με την οσιλοδροστάτη μπορούσαν να συνεχίσουν σε μια περίοδο μακροπρόθεσμης παράτασης έως ότου ο τελευταίος ασθενής να φτάσει στην εβδομάδα 72, προκειμένου να συλλεχθούν περαιτέρω δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.
Τα κριτήρια επιλεξιμότητας συμπεριλάμβαναν νόσο Cushing (με επιβεβαίωση της πηγής της πλεονάζουσας αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης από την υπόφυση) και τιμή μέσης ελεύθερης κορτιζόλης ούρων (mUFC, προκύπτει από τρεις 24ωρες συλλογές ούρων) μεγαλύτερη από 1,5 φορά το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (ULN) κατά τη διαλογή.
Συνολικά εντάχθηκαν 137 ενήλικες ασθενείς. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 41,2 έτη και η πλειονότητα ήταν γυναίκες (77%). Επτά ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης ηλικίας. Η προηγούμενη θεραπεία συμπεριλάμβανε εγχείρηση της υπόφυσης στο 88% των ασθενών και προηγούμενη φαρμακευτική θεραπεία στο 75% των ασθενών. Τα μέσα και διάμεσα επίπεδα mUFC στο σημείο αναφοράς ήταν 1006,0 nmol/24 h (7 x ULN) και 476,4 nmol/24 h (3 x ULN), αντίστοιχα (ULN: 138 nmol/24 h). Οι συννοσηρότητες στο σημείο αναφοράς συμπεριλάμβαναν την υπέρταση (67,9% των ασθενών), την παχυσαρκία (29,9%), το σακχαρώδη διαβήτη (21,9%) και την οστεοπόρωση (27,7%).
Οι ασθενείς λάμβαναν δόση έναρξης 2 mg οσιλοδροστάτης δύο φορές ημερησίως και η δόση μπορούσε να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω με βάση την ατομική ανταπόκριση και ανεκτικότητα κατά τη διάρκεια μιας αρχικής περιόδου 12 εβδομάδων. Οι ασθενείς χωρίς περαιτέρω αυξήσεις δόσης κατά τη διάρκεια των επόμενων 12 εβδομάδων και με mUFC ≤ ULN στην εβδομάδα 24 τυχαιοποιήθηκαν σε 1:1 αναλογία στην εβδομάδα 26 ώστε να λάβουν είτε οσιλοδροστάτη ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για 8 εβδομάδες (διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη περίοδος απόσυρσης), στη συνέχεια ακολούθησε περίοδος ανοικτής – επισήμανσης με οσιλοδροστάτη για το υπόλοιπο της μελέτης. Στην εβδομάδα 26, 71 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 1:1 αναλογία για τη συνέχιση της λήψης οσιλοδροστάτης (n=36) ή την αλλαγή σε εικονικό φάρμακο (n=35). Οι ασθενείς που δεν ήταν επιλέξιμοι για τυχαιοποίηση στην εβδομάδα 24 (n=47) συνέχισαν τη θεραπεία ανοικτής – επισήμανσης με οσιλοδροστάτη. Δεκαεννέα ασθενείς διέκοψαν πριν από την εβδομάδα 26. 113 ασθενείς ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 48 και 106 ασθενείς εισήλθαν στη φάση παράτασης. Άλλοι 8 ασθενείς διέκοψαν μεταξύ της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 72.
Ο κύριος στόχος ήταν η σύγκριση του ποσοστού ατόμων με πλήρη ανταπόκριση στην εβδομάδα 34 (το τέλος της τυχαιοποιημένης περιόδου απόσυρσης των 8 εβδομάδων) μεταξύ ασθενών τυχαιοποιημένων σε συνεχιζόμενη θεραπεία με δραστική ουσία και εικονικό φάρμακο. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η πλήρης ανταπόκριση ορίστηκε ως τιμή mUFC ≤ULN στην εβδομάδα 34. Οι ασθενείς των οποίων η δόση αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης περιόδου απόσυρσης ή οι οποίοι διέκοψαν την τυχαιοποιημένη θεραπεία θεωρήθηκαν μη ανταποκρινόμενοι. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολόγηση του ποσοστού πλήρους ανταπόκρισης στην εβδομάδα 24. Οι ασθενείς με αυξήσεις δόσης μεταξύ των εβδομάδων 12 και 24 και οι ασθενείς χωρίς έγκυρη αξιολόγηση της mUFC στην εβδομάδα 24 καταμετρήθηκαν ως μη ανταποκρινόμενοι για το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο.
Αποτελέσματα
Η μελέτη C2301 κάλυψε το κύριο και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της (Πίνακας 2).
Τα διάμεσα επίπεδα mUFC μειώθηκαν σε 62,5 nmol/24 h (-84,1% μεταβολή από το σημείο αναφοράς, n=125) στην εβδομάδα 12, σε 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) στην εβδομάδα 24 και σε 63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) στην εβδομάδα 48 και σε 64 nmol/24 h (-86,6%, n=96) στην
εβδομάδα 72.
Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη φυσιολογική τιμή mUFC, με την κλιμάκωση δόσης που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη, ήταν 41 ημέρες.
Πίνακας 2 Βασικά αποτελέσματα: Μελέτη φάσης III ασθενών με νόσο Cushing (μελέτη C2301)
| Οσιλοδροστάτηn=36 | Εικονικό φάρμακοn=34 | ||
| Κύριο καταληκτικό σημείο: Ποσοστό ανταποκρινόμενων στο τέλος της τυχαιοποιημένης περιόδου απόσυρσης (εβδομάδα 34)n (%) (95% CI) | 31 (86,1)(70,5, 95,3) | 10 (29,4)(15,1, 47,5) | |
| Διαφορά ποσοστού ανταπόκρισης (αναλογία πιθανοτήτων): οσιλοδροστάτη έναντι εικονικούφαρμάκου | 13,7 (3,7, 53,4)τιμή p διπλής κατεύθυνσης < 0.001 | ||
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | Όλοι οι ασθενείςN=137 | ||
| Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο: Ποσοστό ασθενών με mUFC≤ ULN στην εβδομάδα 24 και χωρίς αύξηση δόσης μετά την εβδομάδα 12(95% CI) | 72 (52,6%)(43,9, 61,1) | ||
| Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης mUFC (mUFC ≤ ULN) στην εβδομάδα 48 (95% CI) | 91 (66,4%)(57,9, 74,3) | ||
| Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης mUFC (mUFC ≤ ULN)στην εβδομάδα72 (95% CI) | 86 (62,8%)(54,1, 70,9) | ||
| mUFC: μέση ελεύθερη κορτιζόλη ούρων, ULN: ανώτερο όριο φυσιολογικού, CI: διάστημα αξιοπιστίας, ανταπόκριση: mUFC ≤ ULN. | |||
Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις σε καρδιαγγειακές και μεταβολικές παραμέτρους (Πίνακας 3) και το 85,6% των ασθενών με διαθέσιμες αξιολογήσεις παρουσίασε βελτίωση σε τουλάχιστον ένα σωματικό χαρακτηριστικό της νόσου Cushing στην εβδομάδα 48. Με την παρακολούθηση μεγαλύτερης διάρκειας, οι βελτιώσεις στις καρδιαγγειακές και μεταβολικές παραμέτρους καθώς και στα σωματικά χαρακτηριστικά της νόσου Cushing διατηρήθηκαν.
Πίνακας 3 Καρδιαγγειακές και μεταβολικές παράμετροι
| Σημείο αναφοράς | Εβδομάδα 24 | Εβδομάδα 48 | |
| Συστολική αρτηριακή πίεση (mmHg) | 132,2 | 124,9 (-4,1%) | 121,7 (-6,8%) |
| Διαστολική αρτηριακή πίεση (mmHg) | 85,3 | 81,0 (-3,8%) | 78,9 (-6,6%) |
| Σωματικό βάρος (kg) | 80,8 | 77,3 (-3,0%) | 75,5 (-4,6%) |
| Περιφέρεια μέσης (cm) | 103,4 | 99,1 (-2,6%) | 97,4 (-4,2%) |
| HbA1c (%) | 6,0 | 5,6 (-4,6%) | 5,6 (-5,4%) |
Η θεραπεία με οσιλοδροστάτη επίσης είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεις. Οι βελτιώσεις σε σχέση με το σημείο αναφοράς πάνω από την καθιερωμένη ελάχιστη σημαντική διαφορά (MID) παρατηρήθηκαν για την ποιότητα ζωής (QoL) με νόσο Cushing (συνολική βαθμολογία, υποκλίμακα Σωματικά Προβλήματα και υποκλίμακα Ψυχοκοινωνικά Ζητήματα), τη βαθμολογία στον δείκτη κατάστασης υγείας EQ-5D και στο BDI-II (κατάθλιψη). Η μέση συνολική βαθμολογία ποιότητας ζωής (QoL) με νόσο Cushing βελτιώθηκε από 42,2 στο σημείο αναφοράς σε 58,2 (+14,0, +52,3% μεταβολή από το σημείο αναφοράς) στην εβδομάδα 48. Οι βελτιώσεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της βασικής φάσης διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης παράτασης.
Μελέτη C2302
Η μελέτη C2302 χρησιμοποίησε έναν διπλά τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο σχεδιασμό σε 74 ενήλικες ασθενείς (εκ των οποίων οι 73 ήταν θεραπευόμενοι) με νόσο Cushing. Η μελέτη αποτελούνταν από μια βασική φάση 12 εβδομάδων μιας διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό
φάρμακο περιόδου, ακολουθούμενη από μια περίοδο θεραπείας ανοικτής επισήμανσης 36 εβδομάδων με οσιλοδροστάτη. Τα κριτήρια επιλεξιμότητας συμπεριλάμβαναν μέση τιμή ελεύθερης κορτιζόλης ούρων (mUFC, προκύπτει από τρεις 24ωρες συλλογές ούρων) μεγαλύτερη από 1,3 φορά το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN=138 nmol/24 h) κατά τη διαλογή και επιβεβαίωση της πηγής της πλεονάζουσας ACTH από την υπόφυση.
Η μέση ηλικία των ενταχθέντων ασθενών ήταν τα 41,2 έτη και το 84% εξ αυτών ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 87,7% είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση πριν από την ένταξη στη μελέτη και το 12,3% των ασθενών είχαν λάβει ακτινοθεραπεία πριν από την έναρξη της μελέτης. Στο ιατρικό ιστορικό των ενταχθέντων ασθενών αναφέρθηκαν οι ακόλουθες σχετικές συννοσηρότητες: υπέρταση (61,6%), παχυσαρκία (13,7%), σακχαρώδης διαβήτης (16,4%) και οστεοπόρωση (26,0%). Τα μέσα και διάμεσα επίπεδα mUFC στο σημείο αναφοράς ήταν 340,3 nmol/24 h (2,5 x ULN) και 431,7 nmol/24 h (3 x ULN), αντίστοιχα.
Στο σημείο αναφοράς, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία με αναλογία 2:1 στη λήψη είτε οσιλοδροστάτης 2 mg b.i.d. είτε αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου. Η δόση μπορούσε να αυξηθεί σταδιακά σε διαστήματα των 3 εβδομάδων έως τα 20 mg b.i.d. Κατά το τέλος της διπλά τυφλής, τυχαιοποιημένης περιόδου 12 εβδομάδων, όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με οσιλοδροστάτη ανοικτής επισήμανσης. Η δόση έναρξης ήταν 2 mg b.i.d. Οι ασθενείς που λάμβαναν ημερήσια δόση
< 2 mg b.i.d. κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου 12 εβδομάδων συνέχισαν με την τελευταία δόση τους από την περίοδο 1, ανεξαρτήτως θεραπείας.
Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν η σύγκριση του ποσοστού των ατόμων με πλήρη ανταπόκριση (mUFC ≤ ULN) κατά το τέλος της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου 12 εβδομάδων μεταξύ ασθενών τυχαιοποιημένων σε οσιλοδροστάτη και ασθενών τυχαιοποιημένων σε εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που διέκοψαν την τυχαιοποιημένη θεραπεία ή διέκοψαν τη μελέτη κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου θεωρήθηκαν μη ανταποκρινόμενοι. O βασικός δευτερεύων στόχος ήταν η αξιολόγηση του ποσοστού ατόμων με πλήρη ανταπόκριση σε αμφότερα τα σκέλη συνδυαστικά την εβδομάδα 36 (mUFC ≤ ULN) στους ασθενείς που λάμβαναν οσιλοδροστάτη. Οι μειώσεις της δόσης και οι προσωρινές διακοπές της δόσης για λόγους ασφάλειας δεν αποκλείουν την καταμέτρηση ασθενών ως ατόμων με πλήρη ανταπόκριση για το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο.
Αποτελέσματα
Στη μελέτη C2302 το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (ποσοστό ατόμων με πλήρη ανταπόκριση κατά το τέλος της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου 12 εβδομάδων) εκπληρώθηκε.
Πίνακας 4 Αποτελέσματα του κύριου καταληκτικού σημείου - Μελέτη φάσης III (C2302)
| Οσιλοδροστάτηn=48 | Εικονικό φάρμακοn=25 | ||
| Κύριο καταληκτικό σημείο: Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης κατά το τέλος της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου12 εβδομάδων (95% CI*) | 37 (77,1)(62,7, 88,0) | 2 (8,0)(1,0, 26,0) | |
| Διαφορά ποσοστού ανταπόκρισης (αναλογία πιθανοτήτων): οσιλοδροστάτη έναντι εικονικούφαρμάκου | 43,4 (7,1, 343,2)τιμή p διπλής κατεύθυνσης<0,0001 | ||
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | Όλοι οι ασθενείςN=73 | ||
| Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο: Ποσοστό ατόμων με πλήρη ανταπόκριση μετά από θεραπεία 36 εβδομάδων με οσιλοδροστάτη σε αμφότερα τα σκέλη συνδυαστικά (95% CI) | 59/73 (80,8%)(69,9, 89,1) | ||
| mUFC: μέση ελεύθερη κορτιζόλη ούρων, ULN: ανώτερο όριο φυσιολογικού, CI: διάστημα αξιοπιστίας, ανταπόκριση: mUFC ≤ ULN. | |||
Γενικά, η mUFC μειώθηκε με συνέπεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οσιλοδροστάτη. Η διάμεση mUFC μειώθηκε από 342,2 nmol/24 h (2,5 x ULN) κατά το σημείο αναφοράς σε 49,2 nmol/24 h (0,4xULN, μεταβολή από το σημείο αναφοράς -83,6%) την εβδομάδα 12 στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οσιλοδροστάτη, ενώ στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο η διάμεση mUFC πήγε από 297,6 nmol/24 h (2,2 x ULN) κατά το σημείο αναφοράς σε 305,5 nmol/24 h (2,2 x ULN, μεταβολή από το σημείο αναφοράς +4,5%).
Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη φυσιολογική τιμή mUFC, με την κλιμάκωση δόσης που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη, ήταν 35 ημέρες στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οσιλοδροστάτη.
Η θεραπεία με οσιλοδροστάτη επέδειξε βελτίωση στις σχετιζόμενες με το καρδιαγγειακό κλινικές και μεταβολικές παραμέτρους (π.χ. γλυκόζη νηστείας, συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ), διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ), σωματικό βάρος και περιφέρεια μέσης) που συσχετίζονται με τη νόσο του Cushing. Η βελτίωση σε αυτές τις παραμέτρους είχε ήδη παρατηρηθεί κατά το τέλος της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου (εβδομάδα 12) και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας ανοικτής επισήμανσης (εβδομάδα 12 έως 48).
Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου υπήρξε μια τάση περισσότεροι ασθενείς στο σκέλος της οσιλοδροστάτης να εμφανίζουν βελτίωση στα σωματικά χαρακτηριστικά της CD, σε σχέση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου. Εξαίρεση αποτέλεσαν οι τομείς της ερυθρότητας του προσώπου, των ραγάδων και της εγγύς μυϊκής ατροφίας.
Άλλες αιτίες συνδρόμου Cushing
Η αποτελεσματικότητα της οσιλοδροστάτης αξιολογήθηκε επίσης σε 9 ενήλικες Ιάπωνες ασθενείς με άλλες αιτίες συνδρόμου Cushing (αδένωμα επινεφριδίων, σύνδρομο έκτοπης έκκρισης της κορτικοτροπίνης και εξαρτώμενη από την ACTH μακροοζώδης υπερπλασία των επινεφριδίων - μελέτη C1201). Στην εβδομάδα 12 (κύριο καταληκτικό σημείο) παρατηρήθηκε πλήρης ανταπόκριση (mUFC ≤ ULN) σε 6 ασθενείς (66,7%) και μερική ανταπόκριση (μείωση της mUFC κατά τουλάχιστον 50%) σε έναν επιπρόσθετο ασθενή (11,1%). Η διάμεση δόση που χρησιμοποιήθηκε κατά μέσο όρο στην μελέτη ήταν 2,6 mg/ημέρα (εύρος 1,3-7,5 mg/ημέρα). Η μέση διάρκεια της θεραπείας σε αυτή τη μελέτη ήταν 24 εβδομάδες και η μακροχρόνια έκθεση ήταν περιορισμένη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την οσιλοδροστάτη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην υπερλειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η οσιλοδροστάτη είναι μια εξαιρετικά διαλυτή, εξαιρετικά διαπερατή ουσία (BCS κατηγορία 1). Απορροφάται ταχέως (tmax ~1 h) και η από στόματος απορρόφηση στους ανθρώπους θεωρείται σχεδόν πλήρης. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται κατά την ημέρα 2.
Η συγχορήγηση με φαγητό δεν επηρέασε την απορρόφηση σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Σε μελέτη με υγιείς εθελοντές (n=20) η χορήγηση εφάπαξ δόσης 30 mg οσιλοδροστάτης με γεύμα υψηλό σε λιπαρά είχε ως αποτέλεσμα την μέτρια μείωση της AUC και της Cmax κατά 11% και 21%, αντίστοιχα και η διάμεση tmax καθυστέρησε από 1 ως 2,5 ώρες.
Καμία κλινικά σχετική συσσώρευση δεν παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες. Ένα ποσοστό συσσώρευσης 1,3 υπολογίσθηκε για εύρος δόσης 2 έως 30 mg.
Κατανομή
Ο διάμεσος φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) της οσιλοδροστάτης είναι περίπου 100 λίτρα. Η πρωτεϊνική δέσμευση της οσιλοδροστάτης και του κύριου μεταβολίτη της Μ34,5 είναι χαμηλή (λιγότερο από 40%) ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση. Η αναλογία συγκέντρωσης οσιλοδροστάτης στο αίμα προς πλάσμα είναι 0,85.
Η οσιλοδροστάτη δεν είναι υπόστρωμα για τους μεταφορείς OATP1B1 ή OATP1B3 Βιομετασχηματισμός
Σε μελέτη ADME με ανθρώπους σε υγιείς εθελοντές μετά την χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg [14C]-οσιλοδροστάτης, ο μεταβολισμός κρίθηκε ως η πιο σημαντική οδός κάθαρσης για την
οσιλοδροστάτη καθώς το ~80% της δόσης απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες. Οι τρεις κύριοι μεταβολίτες στο πλάσμα (M34,5, M16,5 και M24,9) αντιπροσωπεύαν το 51%, 9% και 7%της δόσης, αντίστοιχα. Οι Μ34,5 και Μ24,9 έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής από την οσιλοδροστάτη και κάποια συσσώρευση με τη χορήγηση δύο φορές την ημέρα είναι αναμενόμενη. Η μείωση της συμβολής της οσιλοδροστάτης στην AUC ραδιενέργειας με το χρόνο μετά τη δόση βρέθηκε να συνάδει στενά με αντίστοιχη αύξηση της συμβολής του M34,5.
Δεκατρείς μεταβολίτες ταυτοποιήθηκαν στα ούρα με τους κυρίους να είναι οι Μ16.5, Μ22 (ένα γλυκορουνίδιο του Μ34,5) και Μ24.9, με 17, 13 και 11% της δόσης αντίστοιχα. Ο σχηματισμός του κύριου μεταβολίτη στα ούρα Μ16,5 (άμεσο Ν-γλυκουρονίδιο) καταλύεται από τα UGT1A4, 2B7 και 2B10. Λιγότερο από 1% της δόσης απεκκρίθηκε ως Μ34,5 (δι-οξυγονωμένη οσιλοδροστάτη) στα ούρα αλλά το 13% της δόσης ταυτοποιήθηκε ως Μ22 (γλυκορουνίδιο του Μ34,5). Ο σχηματισμός του Μ34,5 ήταν μη μεσολαβούμενος από CYP.
Πολλαπλά ένζυμα CYP και γλυκουρονοσιλοτρανσφεράσες UDP συνεισφέρουν στο μεταβολισμό της οσιλοδροστάτης και κανένα ένζυμο δεν συμετάχει μόνο του περισσότερο από 25% στη συνολική κάθαρση. Τα κύρια CYP ένζυμα που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της οσιλοδροστάτης είναι τα CYP3A4, 2B6 και 2D6. Η συνολική συνεισφορά των CYP είναι 26%, η συνολική συνεισφορά των UGT είναι 19% και ο μη μεσολαβούμενος από CYP ή UGT μεταβολισμός φάνηκε να συνεισφέρει στο 50% περίπου της συνολικής κάθαρσης. Επιπλέον η οσιλοδροστάτη έδειξε υψηλή εγγενή διαπερατότητα, χαμηλή αναλογία εκροής και μέτρια επίπτωση των αναστολέων στην αναλογία
εκροής in vitro. Αυτό καταδεικνύει ότι η δυνατότητα για κλινικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταξύ ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν μεταφορείς ή μονήρες ένζυμο CYP ή UGT είναι μικρή.
Τα in vitro δεδομένα δείχνουν ότι οι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στη φαρμακολογική επίδραση της οσιλοδροστάτης.
Αποβολή
Η ημιζωή αποβολής της οσιλοδροστάτης είναι περίπου 4 ώρες.
Σε μελέτη ADME το μεγαλύτερο μέρος (91%) της ραδιενεργής δόσης της οσιλοδροστάτης αποβλήθηκε με τα ούρα και μόνο μια μικρή ποσότητα αποβλήθηκε στα κόπρανα (1,6% της δόσης). Το χαμηλό ποσοστό της δόσης που αποβλήθηκε με τα ούρα ως αμετάβλητη οσιλοδροστάτη (5,2%) υποδηλώνει ότι ο μεταβολισμός είναι η πιο σημαντική οδός κάθαρσης στους ανθρώπους.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η έκθεση (AUCinf και Cmax) αυξήθηκε περισσότερο από δοσο-αναλογικά στο πλαίσιο του εύρους θεραπευτικών δόσεων.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (βλ. επίσης παράγραφο 4.5)
In vitro δεδομένα καταδυκνείουν ότι ούτε η οσιλοδροστάτη ούτε o κύριος μεταβολίτης της Μ34,5 αναστέλλει τα παρακάτω ένζυμα και μεταφορείς σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 και MATE2-K. Καθώς η
έκθεση στο Μ34,5 δεν έχει ακόμα καθοριστεί μετά από επαναλαμβανόμενη δόση, η κλινική σχετικότητα των in vitro αποτελεσμάτων αλληλεπιδράσεων φαρμάκων για το Μ34,5 είναι άγνωστη.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μελέτη φάσης I με 33 άτομα με ποικίλους βαθμούς ηπατικής λειτουργίας με τη χρήση εφάπαξ δόσης 30 mg οσιλοδροστάτης η AUCinf ήταν 1,4- και 2,7-φορές υψηλότερη στις ομάδες μέτριας (Child-Pugh B) και σοβαρής (Child-Pugh C) ηπατικής δυσλειτουργίας, αντίστοιχα. Η Cmax ήταν 15 και 20% χαμηλότερη στις ομάδες μέτριας και σοβαρής δυσλειτουργίας. Η τελική ημιζωή αυξήθηκε στις 9,3 ώρες και 19,5 ώρες στις ομάδες μέτριας και σοβαρής δυσλειτουργίας. Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) δεν επηρέασε την έκθεση σε κάποιο σημαντικό βαθμό. Ο ρυθμός απορρόφησης δεν επηρεάστηκε από το βαθμό ηπατικής δυσλειτουργίας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μελέτη φάσης I σε 15 άτομα με ποικίλους βαθμούς νεφρικής λειτουργίας με τη χρήση εφάπαξ δόσης 30 mg οσιλοδροστάτης, παρατηρήθηκε συγκρίσιμη συστημική έκθεση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική νόσο τελικού σταδίου και φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Φυλή/εθνικότητα και σωματικό βάρος
Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 20% υψηλότερη σε Ασιάτες ασθενείς σε σύγκριση με άλλες εθνικότητες. Το σωματικό βάρος δεν διαπιστώθηκε να είναι σημαντικός καθοριστικός παράγοντας σε αυτή τη διαφορά.
Ηλικία και φύλο
Η ηλικία και το φύλο δεν είχαν σημαντική επίπτωση στην έκθεση στην οσιλοδροστάτη σε ενήλικες. Ο αριθμός ηλικιωμένων ασθενών στις κλινικές μελέτες ήταν περιορισμένος (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ISTURISA 1MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Kυτταρίνη μικροκρυσταλλική Μαννιτόλη
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό
Κολοειδές άνυδρο πυρίτιο
Λεπτό υμένιο επικάλυψης
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης
1 mg δισκίο
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
5 mg δισκίο
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
10 mg δισκίο
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 °C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Alu/Alu συσκευασίες κυψέλης των 10 δισκίων.
Οι συσκευασίες περιέχουν 60 δισκία (6 συσκευασίες κυψέλης των 10 δισκίων).