IVABRADINE ZENTIVA F.C.TAB 5MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - IVABRADINE 5MG/TAB
Συμπτωματική αγωγή της χρόνιας σταθερής στηθάγχης
Η ivabradine ενδείκνυται για τη συμπτωματική αγωγή της χρόνιας σταθερής στηθάγχης στη στεφανιαία νόσο σε ενήλικες με φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό και καρδιακό ρυθμό ≥ 70 παλμούς ανά λεπτό (bpm). Η ivabradine ενδείκνυται:
-
σε ενήλικες οι οποίοι έχουν δυσανεξία ή αντένδειξη στη χρήση των βήτα-αποκλειστών ή
-
σε συνδυασμό με βήτα-αποκλειστές σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη βέλτιστη δόση βήτα-αποκλειστή.
Θεραπευτική αγωγή της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας
Η ivabradine ενδείκνυται στη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ έως IV κατά ΝΥΗΑ, με συστολική δυσλειτουργία, σε ενήλικες ασθενείς με φλεβοκομβικό ρυθμό και καρδιακό
ρυθμό ≥ 75 bpm, σε συνδυασμό με τυπική αγωγή συμπεριλαμβανομένης της αγωγής με βήτα- αποκλειστή ή όταν η αγωγή με βήτα-αποκλειστή αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή (βλ παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Συμπτωματική αγωγή της χρόνιας σταθερής στηθάγχης
Συνιστάται να λαμβάνεται η απόφαση για έναρξη ή τιτλοποίηση της αγωγής όταν υπάρχουν διαδοχικές μετρήσεις του καρδιακού ρυθμού, ΗΚΓ ή περιπατητική 24ωρη παρακολούθηση.
Η δόση έναρξης της ivabradine δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 75 ετών. Μετά από τρεις έως τέσσερις εβδομάδες αγωγής, εάν ο ασθενής εξακολουθεί να είναι συμπτωματικός, εάν η αρχική δόση είναι καλά ανεκτή και εάν ο καρδιακός ρυθμός ηρεμίας παραμένει πάνω από 60 bpm, η δόση μπορεί να αυξηθεί στην επόμενη υψηλότερη δόση, σε ασθενείς που λαμβάνουν 2,5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα. Η δόση συντήρησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα.
Εάν δεν σημειωθεί βελτίωση των στηθαγχικών συμπτωμάτων μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της αγωγής, η αγωγή με ivabradine πρέπει να διακόπτεται.
Επιπλέον, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της αγωγής, εάν η συμπτωματική ανταπόκριση είναι μόνο περιορισμένη και όταν δεν σημειώνεται κλινικά σχετική μείωση του καρδιακού ρυθμού ηρεμίας μέσα σε τρεις μήνες.
Εάν κατά τη διάρκεια της αγωγής μειωθεί ο καρδιακός ρυθμός κάτω από 50 bpm σε ηρεμία ή εάν ο ασθενής εκδηλώσει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση, η δόση πρέπει να τιτλοποιηθεί σε χαμηλότερα επίπεδα, συμπεριλαμβανομένης και της ελάχιστης δόσης των 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (μισό δισκίο των 5 mg, δύο φορές την ημέρα). Μετά τη μείωση της δόσης, πρέπει να παρακολουθείται ο καρδιακός ρυθμός (βλ. παράγραφο 4.4). Η αγωγή πρέπει να διακόπτεται εάν ο καρδιακός ρυθμός παραμένει κάτω από 50 bpm ή εάν επιμένουν τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας, παρά τη μείωση της δόσης.
Θεραπευτική αγωγή της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας
Η αγωγή πρέπει να ξεκινάει μόνο σε ασθενή με σταθερή καρδιακή ανεπάρκεια. Συνιστάται, ο θεράπων ιατρός να είναι έμπειρος στην αντιμετώπιση της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας.
Η συνήθης συνιστώμενη δόση έναρξης της ivabradine είναι 5 mg δύο φορές την ημέρα. Μετά από δύο εβδομάδες αγωγής, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 7,5 mg δύο φορές την ημέρα, εάν ο καρδιακός ρυθμός σε ηρεμία παραμένει σταθερά πάνω από 60 bpm ή να μειωθεί σε 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (μισό δισκίο των 5 mg, δύο φορές την ημέρα), εάν ο καρδιακός ρυθμός σε ηρεμία είναι σταθερά κάτω από 50 bpm ή σε περίπτωση συμπτωμάτων που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση.
Εάν ο καρδιακός ρυθμός είναι μεταξύ 50 και 60 bpm, πρέπει να διατηρείται η δόση των 5 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν κατά τη διάρκεια της αγωγής, ο καρδιακός ρυθμός μειώνεται σταθερά κάτω από 50 bpm σε ηρεμία ή εάν ο ασθενής εκδηλώσει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, η δόση πρέπει να μειώνεται στην επόμενη χαμηλότερη δόση στους ασθενείς που λαμβάνουν 7,5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν ο καρδιακός ρυθμός αυξάνεται σταθερά πάνω από 60 bpm, η δόση μπορεί να αυξάνεται στην επόμενη υψηλότερη δόση σε ασθενείς που λαμβάνουν
2,5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα.
Η αγωγή πρέπει να διακόπτεται εάν ο καρδιακός ρυθμός παραμένει κάτω από 50 bpm ή εάν τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας επιμένουν (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης (2,5 mg δύο φορές την ημέρα, δηλαδή μισό δισκίο των 5 mg, δύο φορές την ημέρα) πριν την αύξηση της δόσης με τιτλοποίηση, εάν χρειαστεί.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης πάνω από 15 ml/min (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από 15 ml/min. Η ivabradine πρέπει, επομένως, να χρησιμοποιείται προσεκτικά σε αυτόν τον πληθυσμό.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Προσοχή πρέπει να δίνεται κατά τη χορήγηση ivabradine σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η ivabradine αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, αφού δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό και αναμένεται μεγάλη αύξηση της συστηματικής έκθεσης (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ivabradine σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Τα έως τώρα διαθέσιμα δεδομένα για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη συμπτωματική θεραπεία της χρόνιας σταθερής στηθάγχης. Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος δύο φορές την ημέρα, δηλαδή μία φορά το πρωί και μία το βράδυ, κατά τη διάρκεια των γευμάτων (βλ. παράγραφο 5.2). Το Ivabradine Zentiva 5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μπορεί να χωριστεί σε ίσες δόσεις. Χρησιμοποιήστε έναν κόφτη δισκίων για να χωρίσετε το δισκίο.
− Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
− Καρδιακός ρυθμός σε ηρεμία χαμηλότερη από 70 παλμούς ανά λεπτό πριν την αγωγή.
− Καρδιογενής καταπληξία.
− Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.
− Σοβαρή υπόταση (< 90/50 mmHg).
− Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
− Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου.
− Φλεβοκομβοκολπικός αποκλεισμός.
− Ασταθής ή οξεία καρδιακή ανεπάρκεια.
− Εξάρτηση από βηματοδότη (ο καρδιακός ρυθμός επιβάλλεται αποκλειστικά από το βηματοδότη).
− Ασταθής στηθάγχη.
− Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 3ου βαθμού.
− Συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 όπως αζολικά αντιμυκητησιακά (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη), μακρολιδικά αντιβιοτικά (κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη χορηγούμενη από του στόματος, ζοσαμυκίνη, τελιθρομυκίνη), αναστολείς HIV πρωτεάσης (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη) και νεφαζοδόνη (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).
− Συνδυασμός με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη, που είναι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 με ιδιότητες μείωσης του καρδιακού ρυθμού (βλ. παράγραφο 4.5).
− Κύηση, γαλουχία και γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης οι οποίες δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.6).
Απουσία οφέλους στις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με συμπτωματική χρόνια σταθερή στηθάγχη
Η ivabradine ενδείκνυται μόνο για τη συμπτωματική αγωγή της χρόνιας σταθερής στηθάγχης, γιατί η ivabradine δεν έχει οφέλη για τις καρδιαγγειακές εκβάσεις (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιαγγειακός θάνατος) (βλ. παράγραφο 5.1).
Μέτρηση του καρδιακού ρυθμού
Δεδομένου ότι ο καρδιακός ρυθμός μπορεί να παρουσιάζει σημαντικές διακυμάνσεις με τον χρόνο, πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν διαδοχικές μετρήσεις του καρδιακού ρυθμού, ΗΚΓ ή περιπατητική 24ωρη παρακολούθηση, όταν καθορίζεται ο καρδιακός ρυθμός, πριν την έναρξη αγωγής με ivabradine
και σε ασθενείς υπό αγωγή με ivabradine όταν εξετάζεται η περίπτωση της τιτλοποίησης. Αυτό ισχύει και για ασθενείς με χαμηλό καρδιακό ρυθμό, ιδιαίτερα όταν ο καρδιακός ρυθμός μειώνεται κάτω από 50 bpm ή μετά από μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Καρδιακές αρρυθμίες
Η ivabradine δεν είναι αποτελεσματική στη θεραπευτική αγωγή ή πρόληψη των καρδιακών αρρυθμιών και πιθανώς χάνει την αποτελεσματικότητά της όταν εκδηλώνεται ταχυαρρυθμία (π.χ. κοιλιακή ή υπερκοιλιακή ταχυκαρδία). Συνεπώς η ivabradine δεν συνιστάται σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή άλλες καρδιακές αρρυθμίες που επηρεάζουν τη λειτουργία του φλεβοκόμβου.
Σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με ivabradine, είναι αυξημένος ο κίνδυνος εκδήλωσης κολπικής μαρμαρυγής (βλ. παράγραφο 4.8). Η κολπική μαρμαρυγή είναι συχνότερη σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αμιοδαρόνη ή ισχυρά αντιαρρυθμικά κατηγορίας Ι. Συνιστάται να παρακολουθούνται κλινικά σε τακτική βάση οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με ivabradine για την εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής (εμμένουσας ή παροξυσμικής), ενώ πρέπει να συμπεριλαμβάνεται και ΗΚΓ παρακολούθηση εφόσον υπάρχει κλινική ένδειξη (π.χ. σε περίπτωση επιδεινωθείσας στηθάγχης, αισθήματος παλμών, άτακτου σφυγμού). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα της κολπικής μαρμαρυγής και να τους δίνεται η συμβουλή να επικοινωνούν με τον γιατρό τους, εάν αυτά εκδηλωθούν.
Εάν εκδηλωθεί κολπική μαρμαρυγή κατά τη διάρκεια της αγωγής, πρέπει να επανεξετάζεται προσεκτικά η σχέση οφέλους – κινδύνου της εξακολούθησης της αγωγής με ivabradine.
Ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, που συνοδεύεται από διαταραχές της ενδοκοιλιακής επαγωγής (αποκλεισμός αριστερού σκέλους, αποκλεισμός δεξιού σκέλους) και κοιλιακό δυσυγχρονισμό πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Χρήση σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό 2ου βαθμού
Η ivabradine δεν συνιστάται σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό 2ου βαθμού. Χρήση σε ασθενείς με χαμηλό καρδιακό ρυθμό
Η ivabradine δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που πριν την έναρξη της αγωγής έχουν καρδιακό ρυθμό χαμηλότερο από 70 bpm (βλ. παράγραφο 4.3).
Εάν κατά τη διάρκεια της αγωγής ο καρδιακός ρυθμός σε ηρεμία μειωθεί σταθερά κάτω από 50 bpm ή εάν ο ασθενής εκδηλώσει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση, πρέπει να μειωθεί σταδιακά η δόση ή να διακοπεί η αγωγή, εάν ο καρδιακός ρυθμός παραμείνει κάτω από 50 bpm ή τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας επιμένουν (βλ. παράγραφο 4.2).
Συνδυασμός με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου
Η ταυτόχρονη χορήγηση της ivabradine με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό όπως η βεραπαμίλη ή η διλτιαζέμη αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Δεν έχει τεθεί θέμα ασφάλειας αναφορικά με το συνδυασμό της ivabradine με νιτρώδη και διϋδροπυριδινικού τύπου αποκλειστές διαύλων ασβεστίου όπως η αμλοδιπίνη. Η επιπρόσθετη
αποτελεσματικότητα της ivabradine σε συνδυασμό με διϋδροπυριδινικού τύπου αποκλειστές διαύλων ασβεστίου δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).
Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια
Η καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να είναι σταθερή, πριν εξεταστεί η χορήγηση της ivabradine. H ivabradine πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια λειτουργικής κατάταξης IV κατά ΝΥΗΑ, λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε αυτόν τον πληθυσμό.
Εγκεφαλικό επεισόδιο
Η χρήση της ivabradine δεν συνιστάται αμέσως μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο καθώς δεν υπάρχουν στοιχεία γι’ αυτές τις περιπτώσεις.
Οπτική λειτουργία
Η ivabradine επηρεάζει τη λειτουργία του αμφιβληστροειδή. Δεν υπάρχουν ενδείξεις τοξικής επίδρασης από τη μακροχρόνια αγωγή της ivabradine στον αμφιβληστροειδή (βλ. παράγραφο 5.1). Αν εμφανιστεί μη αναμενόμενη επιδείνωση της οπτικής λειτουργίας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της αγωγής. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να ασκείται σε ασθενείς με μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια.
Ασθενείς με υπόταση
Τα στοιχεία που υπάρχουν για ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπόταση είναι περιορισμένα και συνεπώς η ivabradine πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η ivabradine αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή υπόταση (αρτηριακή πίεση < 90/50 mmHg) (βλ. παράγραφο 4.3).
Κολπική μαρμαρυγή – Καρδιακές αρρυθμίες
Δεν υπάρχουν στοιχεία κινδύνου εμφάνισης (υπερβολικής) βραδυκαρδίας κατά την επαναφορά του φλεβοκομβικού ρυθμού, όταν ξεκινά η φαρμακολογική καρδιοανάταξη σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με ivabradine. Ωστόσο, λόγω απουσίας εκτεταμένων στοιχείων, το ενδεχόμενο μη επείγουσας καρδιοανάταξης με συνεχόμενο ρεύμα θα πρέπει να εξετάζεται 24 ώρες μετά την τελευταία δόση ivabradine.
Χρήση σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο QT ή που ακολουθούν αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT
Η χρήση ivabradine σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο QT ή που ακολουθούν αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία επιμηκύνουν το διάστημα QT πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, απαιτείται στενή καρδιολογική παρακολούθηση.
Η μείωση του καρδιακού ρυθμού που προκαλείται από την ivabradine, μπορεί να επιδεινώσει την επιμήκυνση του διαστήματος QT το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αρρυθμίες, ειδικότερα την κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Τorsade de pointes).
Υπερτασικοί ασθενείς που χρειάζονται αλλαγές στην αντιυπερτασική αγωγή τους
Όταν πραγματοποιούνται αλλαγές στη θεραπεία ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, οι οποίοι ακολουθούν αγωγή με ivabradine, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται ανά τακτά διαστήματα (βλ. παράγραφο 4.8).
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση
Φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT
− Καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, μπεπριδίλη, σοταλόλη, ιβουτιλίδη, αμιοδαρόνη)
− Μη καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα, που επιμηκύνουν το διάστημα QT (π.χ. πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη, σερτινδόλη, μεφλοκίνη, αλοφαντρίνη, πενταμιδίνη, σιζαπρίδη, ενδοφλέβια ερυθρομυκίνη)
Η ταυτόχρονη χορήγηση καρδιαγγειακών και μη καρδιαγγειακών φαρμακευτικών προϊόντων που επιμηκύνουν το διάστημα QT με ivabradine πρέπει να αποφεύγεται, γιατί μπορεί η επιμήκυνση του QT να επιδεινωθεί από τη μείωση του καρδιακού ρυθμού. Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, απαιτείται στενή καρδιολογική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).
Ταυτόχρονη χρήση με προσοχή
Διουρητικά που μειώνουν το κάλιο (θειαζιδικά διουρητικά και διουρητικά της αγκύλης)
Η υποκαλιαιμία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμιών. Καθώς η ivabradine μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία, το αποτέλεσμα του συνδυασμού υποκαλιαιμίας και βραδυκαρδίας αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την εμφάνιση σοβαρών αρρυθμιών, ιδιαίτερα σε ασθενείς που είτε λόγω συγγενούς ανωμαλίας είτε προκαλούμενο από κάποια ουσία εμφανίζουν παρατεταμένο το διάστημα QT.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
H ivabradine μεταβολίζεται μόνο από το CYP3A4 και είναι πολύ ασθενής αναστολέας αυτού του κυτοχρώματος. Έχει αποδειχτεί ότι η ivabradine δεν επηρεάζει το μεταβολισμό και τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των άλλων υποστρωμάτων του CYP3A4 (ήπιων, μέτριων και ισχυρών αναστολέων). Οι αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 τείνουν να αλληλεπιδρούν με την ivabradine και να επηρεάζουν το μεταβολισμό και τη φαρμακοκινητική της σε βαθμό κλινικά σημαντικό. Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν αποδείξει ότι οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν τις συγκεντρώσεις ivabradine στο πλάσμα, ενώ οι επαγωγείς τις μειώνουν. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις ivabradine στο πλάσμα μπορεί να συνδέονται με κίνδυνο υπερβολικής βραδυκαρδίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Αντενδείξεις ταυτόχρονης χορήγησης Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4
Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, όπως αζολικά αντιμυκητησιακά (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη), μακρολιδικά αντιβιοτικά (κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη από του στόματος, ζοσαμυκίνη, τελιθρομυκίνη), αναστολείς της HIV πρωτεάσης (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη) και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 κετοκοναζόλη (200 mg μία φορά την ημέρα) και ζοσαμυκίνη (1 g δύο φορές την ημέρα) αύξησαν τη μέση έκθεση της ivabradine στο πλάσμα κατά 7 έως 8 φορές.
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
Eιδικές μελέτες αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς έδειξαν ότι ο συνδυασμός της ivabradine με τους παράγοντες διλτιαζέμη ή βεραπαμίλη που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό είχε σαν αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης της ivabradine (αύξηση της AUC κατά 2 έως 3 φορές) και επιπλέον μείωση του καρδιακού ρυθμού κατά 5 bpm. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ivabradine με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση
H έκθεση στην ivabradine διπλασιάστηκε μετά από συγχορήγηση με χυμό γκρέιπφρουτ. Επομένως, πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ.
Ταυτόχρονη χορήγηση με προφυλάξεις Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
H ταυτόχρονη χορήγηση ivabradine με άλλους μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη)
μπορεί να επιτραπεί με δόση έναρξης τα 2,5 mg δύο φορές την ημέρα και εφόσον ο καρδιακός ρυθμός
ηρεμίας είναι μεγαλύτερος από 70 bpm, με παρακολούθηση του καρδιακού ρυθμού.
Επαγωγείς του CYP3A4
Oι επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά, φαινυτοΐνη, Hypericum perforatum [St. John’s Wort]) μπορεί να μειώσουν την έκθεση και τη δραστικότητα της ivabradine. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 μπορεί να απαιτεί προσαρμογή της δόσης της ivabradine. Έχει αποδειχτεί ότι ο συνδυασμός ivabradine 10 mg δύο φορές την ημέρα με St. John’s Wort υποδιπλασιάζει την AUC της ivabradine. Η λήψη St. John’s Wort πρέπει να περιορίζεται κατά την αγωγή με ivabradine.
Άλλες συγχορηγήσεις
Ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων δεν έχουν αποδείξει κλινικά σημαντική επίδραση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της ivabradine: αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη, λανσοπραζόλη), σιλδεναφίλη, αναστολείς της HMG CoA ρεδουκτάσης (σιμβαστατίνη), διϋδροπυριδινικού τύπου αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (αμλοδιπίνη, λασιδιπίνη), διγοξίνη και βαρφαρίνη. Επιπλέον, δεν σημειώθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ivabradine στη φαρμακοκινητική της σιμβαστατίνης, αμλοδιπίνης, λασιδιπίνης, στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της διγοξίνης, βαρφαρίνης και στη φαρμακοδυναμική της ασπιρίνης.
Σε βασικές κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα συνδυάστηκαν συστηματικά με ivabradine, χωρίς να παρατηρηθούν ανησυχητικές ενδείξεις: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ, βήτα-αποκλειστές, διουρητικά, παράγοντες αντι-αλδοστερόνης, νιτρικά μακράς και βραχείας διάρκειας δράσης, αναστολείς HMG CoA ρεδουκτάσης, φιμπράτες, αναστολείς αντλίας πρωτονίων, αντιδιαβητικά από του στόματος, ασπιρίνη και άλλα αντι-αιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, θα πρέπει κατά τη διάρκεια της αγωγής, να χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.3)
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα στοιχεία για τη χρήση της ivabradine σε εγκύους.
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Οι μελέτες αυτές έχουν δείξει εμβρυοτοξικότητα και τερατογενετικές επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Επομένως, η ivabradine αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλ. παράγραφο 4.3).
Θηλασμός
Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η ivabradine απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επομένως, η ivabradine αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Οι γυναίκες που χρήζουν θεραπείας με ivabradine, θα πρέπει να διακόψουν τη γαλουχία και να επιλέξουν εναλλακτικό τρόπο διατροφής του παιδιού.
Γονιμότητα
Μελέτες σε επίμυες δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η ivabradine έχει αμελητέα ή καμία επίδραση στην ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων.
Μία ειδική μελέτη για την αξιολόγηση της πιθανής επίδρασης της ivabradine στην ικανότητα οδήγησης πραγματοποιήθηκε σε υγιείς εθελοντές, στους οποίους δεν διαπιστώθηκε μεταβολή της απόδοσης στην οδήγηση. Εντούτοις, αναφέρθηκαν, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, περιστατικά διαταραγμένης ικανότητας οδήγησης λόγω οφθαλμικών συμπτωμάτων. Η ivabradine μπορεί να προκαλέσει παροδικά φωτεινά φαινόμενα, που συνίστανται κυρίως σε φωτοψίες (βλ. παράγραφο 4.8). Η πιθανή εκδήλωση τέτοιων φωτεινών φαινομένων πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων, σε συνθήκες όπου μπορεί να συμβούν αιφνίδιες μεταβολές της έντασης του φωτός, ιδιαίτερα κατά τη νυχτερινή οδήγηση.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες με ivabradine είναι τα φωτεινά φαινόμενα (φωτοψίες) (14,5%) και η βραδυκαρδία (3,3%). Αυτές είναι δοσοεξαρτώμενες και σχετίζονται με τη φαρμακολογική δράση του φαρμακευτικού προϊόντος.
Πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών και κατατάσσονται με βάση την ακόλουθη συχνότητα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία / Οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Προτιμώμενος όρος |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Όχι συχνές | Ηωσινοφιλία |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Όχι συχνές | Υπερουριχαιμία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές | Κεφαλαλγία, συνήθως τον πρώτο μήνα αγωγήςΖάλη, πιθανά λόγω βραδυκαρδίας |
| Όχι συχνές* | Συγκοπή, πιθανά λόγω βραδυκαρδίας | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Φωτεινά φαινόμενα (φωτοψίες) |
| Συχνές | Θαμπή όραση | |
| Όχι συχνές* | ΔιπλωπίαΟπτική διαταραχή | |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Όχι συχνές | Ίλιγγος |
| Καρδιακές διαταραχές | Συχνές | ΒραδυκαρδίαΚολποκοιλιακός αποκλεισμός 1ου βαθμού (παρατεταμένο διάστημα PQ στο ΗΚΓ) Κοιλιακές έκτακτες συστολέςΚολπική μαρμαρυγή |
| Όχι συχνές | Αίσθημα παλμών,Υπερκοιλιακές έκτακτες συστολές Παρατεταμένο διάστημα QT στο ΗΚΓ | |
| Πολύ σπάνιες | Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2ου και 3ου βαθμούΣύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου | |
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές | Μη ρυθμιζόμενη αρτηριακή πίεση |
| Όχι συχνές* | Υπόταση, πιθανά λόγω βραδυκαρδίας | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος του θώρακα καιτου μεσοθωράκιου | Όχι συχνές | Δύσπνοια |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Όχι συχνές | Ναυτία Δυσκοιλιότητα Διάρροια Κοιλιακό άλγος* |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Όχι συχνές* | Αγγειοοίδημα Εξάνθημα |
| Κατηγορία / Οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Προτιμώμενος όρος |
| Σπάνιες* | Ερύθημα Κνησμός Κνίδωση | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικούσυστήματος και του συνδετικού ιστού | Όχι συχνές | Μυϊκοί σπασμοί |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Όχι συχνές | Αυξημένη κρεατινίνη αίματος |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Όχι συχνές* | Αίσθημα αδυναμίας, πιθανά λόγω βραδυκαρδίαςΑίσθημα κόπωσης, πιθανά λόγω βραδυκαρδίας |
| Σπάνιες* | Αίσθημα κακουχίας, πιθανά λόγω βραδυκαρδίας |
* Συχνότητα που υπολογίζεται από κλινικές μελέτες, για ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Φωτεινά φαινόμενα (φωτοψίες)
Φωτεινά φαινόμενα (φωτοψίες) αναφέρθηκαν από 14,5% των ασθενών και περιγράφονται ως παροδική αυξημένη φωτεινότητα σε περιορισμένη περιοχή του οπτικού πεδίου. Πυροδοτούνται συνήθως από αιφνίδιες διακυμάνσεις της έντασης του φωτός. Οι φωτοψίες μπορεί επίσης να περιγράφονται ως άλω, διάσπαση εικόνας (φαινόμενο στροβοσκοπίου ή καλειδοσκοπίου), λαμπρό χρωματιστό φως ή πολλαπλά είδωλα (διατήρηση της εικόνας στον αμφιβληστροειδή). Οι φωτοψίες ξεκινούν συνήθως μέσα στους πρώτους δύο μήνες της αγωγής και, μετά από αυτό το διάστημα, μπορεί να επαναλαμβάνονται. Οι φωτοψίες αναφέρθηκαν ως ήπιας έως μέτριας έντασης. Όλες οι φωτοψίες υποχώρησαν κατά τη διάρκεια ή μετά την αγωγή, με την πλειονότητα (77,5%) να έχει υποχωρήσει κατά τη διάρκεια της αγωγής. Λιγότερο από 1% των ασθενών άλλαξε τις καθημερινές του συνήθειες ή διέκοψε την αγωγή για τις φωτοψίες.
Βραδυκαρδία
Βραδυκαρδία αναφέρθηκε από 3,3% των ασθενών, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους 2 με 3 μήνες αγωγής. Το 0,5% των ασθενών εκδήλωσε σοβαρή βραδυκαρδία κάτω από ή ίση με 40 bpm.
Κολπική μαρμαρυγή
Στη μελέτη SIGNIFY παρατηρήθηκε κολπική μαρμαρυγή σε 5,3% των ασθενών που λάμβαναν ivabradine σε σύγκριση με 3,8% της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Σε μετα-ανάλυση όλων των Φάσης ΙΙ/ΙΙΙ διπλά τυφλών ελεγχόμενων κλινικών μελετών, διάρκειας τουλάχιστον 3 μηνών, όπου συμπεριλήφθηκαν πάνω από 40.000 ασθενείς, η συχνότητα εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής ήταν 4,86% στους ασθενείς που έλαβαν ivabradine, συγκριτικά με 4,08% στους μάρτυρες ελέγχου, που αντιστοιχεί σε αναλογία κινδύνου 1,26, 95% CI [1,15-1,39].
Αυξημένη αρτηριακή πίεση
Στη μελέτη SHIFT, περισσότεροι ασθενείς εκδήλωσαν επεισόδια αυξημένης αρτηριακής πίεσης ενώ ακολουθούσαν αγωγή με ivabradine (7,1%), συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (6,1%). Τα επεισόδια αυτά ήταν πιο συχνά αμέσως μετά την αλλαγή της αντιυπερτασικής αγωγής, ήταν παροδικά και δεν επηρέασαν τη θεραπευτική δράση της ivabradine.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος
αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Συμπτώματα
Η υπερδοσολογία μπορεί να προκαλέσει σοβαρή και παρατεταμένη βραδυκαρδία (βλ. παράγραφο 4.8).
Αντιμετώπιση
Η σοβαρή βραδυκαρδία πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά σε εξειδικευμένο περιβάλλον. Σε περίπτωση βραδυκαρδίας με ασθενή αιμοδυναμική ανοχή, πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση συμπτωματικής αγωγής που θα περιλαμβάνει ενδοφλέβια χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα βήτα- διέγερσης, όπως η ισοπρεναλίνη. Μπορεί να εφαρμοστεί προσωρινή καρδιακή ηλεκτρική βηματοδότηση, εάν απαιτείται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - IVABRADINE 5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: καρδιακή θεραπεία, άλλα καρδιακά σκευάσματα Κωδικός ATC: C01EB17
Μηχανισμός δράσης
Η ivabradine είναι αμιγής παράγοντας μείωσης του καρδιακού ρυθμού, που δρα με εκλεκτική και ειδική αναστολή του ρεύματος Ιf του καρδιακού βηματοδότη, το οποίο ελέγχει την αυτόματη διαστολική εκπόλωση στο φλεβόκομβο και ρυθμίζει τον καρδιακό ρυθμό. Οι καρδιακές επιδράσεις είναι ειδικές για το φλεβόκομβο, χωρίς επίδραση στους χρόνους ενδοκολπικής, κολποκοιλιακής ή ενδοκοιλιακής αγωγής, ούτε στη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου ή την κοιλιακή επαναπόλωση.
Η ivabradine μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με το αμφιβληστροειδικό ρεύμα Ιh που μοιάζει πολύ με το καρδιακό Ιf. Συμμετέχει στη χρονική διακριτική ικανότητα του οπτικού συστήματος, περιορίζοντας την αμφιβληστροειδική απόκριση σε ερεθίσματα έντονου φωτός. Κάτω από συνθήκες πυροδότησης (π.χ. ταχείες μεταβολές της φωτεινότητας), η μερική αναστολή του Ιh από την ivabradine προκαλεί τα φωτεινά φαινόμενα που μπορεί να εμφανίζουν περιστασιακά οι ασθενείς. Τα φωτεινά φαινόμενα (φωτοψίες) περιγράφονται ως παροδική αυξημένη φωτεινότητα σε περιορισμένη περιοχή του οπτικού πεδίου (βλ. παράγραφο 4.8).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η κύρια φαρμακοδυναμική ιδιότητα της ivabradine στους ανθρώπους είναι η ειδική δοσοεξαρτώμενη μείωση του καρδιακού ρυθμού. Η ανάλυση της μείωσης του καρδιακού ρυθμού με δόσεις έως
20 mg δύο φορές την ημέρα υποδεικνύει μία τάση προς εμφάνιση επιπέδου κόρου (πλατώ), η οποία συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο σοβαρής βραδυκαρδίας κάτω από 40 bmp (βλ. παράγραφο 4.8).
Στις συνήθεις συνιστώμενες δόσεις, η μείωση του καρδιακού ρυθμού είναι περίπου 10 bmp σε ηρεμία και κατά την άσκηση. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση του καρδιακού φορτίου έργου και της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο. Η ivabradine δεν επηρεάζει την ενδοκαρδιακή αγωγή, τη συσταλτικότητα (απουσία αρνητικής ινοτρόπου δράσης) ή την κοιλιακή επαναπόλωση:
− σε κλινικές ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες, η ivabradine δεν είχε καμιά επίδραση στους χρόνους κολποκοιλιακής ή ενδοκοιλιακής αγωγής ή στα διορθωμένα διαστήματα QT
− σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας
[LVEF] μεταξύ 30 και 45%), η ivabradine δεν είχε καμιά βλαβερή επίδραση στο LVEF.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αντιστηθαγχική και αντι-ισχαιμική αποτελεσματικότητα της ivabradine μελετήθηκε σε πέντε διπλές
τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες (τρεις έναντι placebo και από μία έναντι ατενολόλης και αμλοδιπίνης). Στις μελέτες αυτές συμπεριλήφθηκαν συνολικά 4.111 ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη, εκ των οποίων οι 2.617 έλαβαν ivabradine.
Η ivabradine 5 mg δύο φορές ημερησίως αποδείχτηκε αποτελεσματική στις παραμέτρους της δοκιμασίας κόπωσης μέσα σε 3 έως 4 εβδομάδες αγωγής. Η αποτελεσματικότητα επιβεβαιώθηκε με τα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα. Συγκεκριμένα, το επιπρόσθετο όφελος πάνω από τα 5 mg δύο φορές την ημέρα τεκμηριώθηκε σε ελεγχόμενη μελέτη αναφοράς έναντι ατενολόλης: η συνολική διάρκεια άσκησης κατά την ύφεση αυξήθηκε περίπου κατά 1 λεπτό μετά από ένα μήνα αγωγής με 5 mg δύο φορές την ημέρα και βελτιώθηκε περαιτέρω κατά σχεδόν 25 δευτερόλεπτα μετά από επιπλέον διάστημα 3 μηνών με υποχρεωτική τιτλοποίηση στα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα. Στη μελέτη αυτή, τα αντιστηθαγχικά και αντι-ισχαιμικά οφέλη της ivabradine επιβεβαιώθηκαν σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Η αποτελεσματικότητα των 5 και 7,5 mg δύο φορές την ημέρα ήταν σταθερή σε όλες τις μελέτες, όσον αφορά στις παραμέτρους της δοκιμασίας κόπωσης (συνολική διάρκεια άσκησης, χρόνος έως την εκδήλωση περιοριστικής στηθάγχης, χρόνος έως την εκδήλωση στηθάγχης και χρόνος έως την κατάσπαση του διαστήματος ST κατά 1 mm) και συνδέθηκε με μείωση κατά 70% περίπου του ποσοστού στηθαγχικών κρίσεων. Η χορήγηση ivabradine δύο φορές την ημέρα παρείχε ομοιόμορφη αποτελεσματικότητα καθ’ όλο το 24ωρο.
Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιέλαβε 889 ασθενείς, η ivabradine που χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ατενολόλη 50 mg μία φορά ημερησίως (o.d) έδειξε επιπλέον αποτελεσματικότητα σε όλες τις παραμέτρους ΔΚ στο κατώτερο σημείο της δραστικότητας (12 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση).
Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιέλαβε 725 ασθενείς, η ivabradine δεν έδειξε επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα όταν συνδυάστηκε με αμλοδιπίνη στη φάση ύφεσης της δραστικότητας (12 ώρες μετά τη λήψη από του στόματος), ενώ αντίθετα καταδείχθηκε επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα στη φάση αιχμής (3-4 ώρες μετά τη λήψη από του στόματος).
Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιέλαβε 1.277 ασθενείς, η ivabradine έδειξε στατιστικά σημαντική επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα ως ανταπόκριση στη θεραπεία (η οποία ορίζεται ως μείωση κατά τουλάχιστον 3 επεισόδια στηθάγχης ανά εβδομάδα και/ή αύξηση του χρόνου κατά τουλάχιστον 60 s εμφάνισης της κατάσπασης του 1 mm του διαστήματος ST κατά τη δοκιμασία κοπώσεως, ΕΤΤ) όταν συνδυάστηκε με αμλοδιπίνη 5 mg μία φορά ημερησίως (o.d.) ή νιφεδιπίνη GITS 30 mg o.d. στη φάση ύφεσης της δραστικότητας (12 ώρες μετά τη λήψη ivabradine από το στόμα) σε μία περίοδο 6 εβδομάδων θεραπείας (OR = 1,3, 95% CI [1,0 - 1,7],
p = 0,012). Η ivabradine δεν έδειξε επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα σε δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία των παραμέτρων ΕΤΤ στη φάση ύφεσης της δραστικότητας, ενώ μια επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα καταδείχτηκε στη φάση αιχμής (3-4 ώρες μετά τη λήψη ivabradine από το στόμα).
Η αποτελεσματικότητα της ivabradine διατηρήθηκε πλήρως καθ’ όλο το τρίμηνο ή τετράμηνο διάστημα αγωγής των μελετών αποτελεσματικότητας. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις φαρμακολογικής ανοχής (απώλεια αποτελεσματικότητας) κατά τη διάρκεια της αγωγής ούτε φαινόμενα αναζωπύρωσης (rebound) κατά την αιφνίδια διακοπή της αγωγής. Η αντιστηθαγχική και αντι-ισχαιμική δράση της ivabradine συνδέθηκαν με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις του καρδιακού ρυθμού και σημαντική μείωση του γινομένου ρυθμού - πίεσης (καρδιακός ρυθμός x συστολική αρτηριακή πίεση) σε ηρεμία και κατά την άσκηση. Οι επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση και την περιφερική αγγειακή αντίσταση ήταν πολύ μικρές και όχι κλινικά σημαντικές.
Σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με ivabradine για τουλάχιστον ένα έτος (n=713) διαπιστώθηκε ότι διατηρείται η μείωση του καρδιακού ρυθμού. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στο μεταβολισμό της γλυκόζης ή των λιπιδίων.
Η αντιστηθαγχική και αντι-ισχαιμική αποτελεσματικότητα της ivabradine διατηρήθηκαν στους διαβητικούς ασθενείς (n = 457), με παρόμοιο προφίλ ασφάλειας συγκριτικά με το συνολικό πληθυσμό.
Μια μεγάλη μελέτη έκβασης, η BEAUTIFUL, πραγματοποιήθηκε σε 10.917 ασθενείς με στεφανιαία
νόσο και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF < 40%) σε συνδυασμό με τη βέλτιστη τυπική θεραπεία και με 86,9% των ασθενών να λαμβάνουν βήτα-αποκλειστές. Το κύριο σύνθετο κριτήριο αποτελεσματικότητας ήταν ο καρδιαγγειακός θάνατος, νοσηλεία για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή νοσηλεία για νέα εμφάνιση ή επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας. Η μελέτη δεν έδειξε διαφορά στο ποσοστό του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου στην ομάδα της ivabradine σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (σχετικός κίνδυνος ivabradine: εικονικό φάρμακο 1,00, p = 0,945).
Σε μία post-hoc υποομάδα ασθενών με συμπτωματική στηθάγχη κατά την τυχαιοποίηση (n = 507), δεν εξακριβώθηκε κάποιο σήμα ασφάλειας όσον αφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο, τη νοσηλεία για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή την καρδιακή ανεπάρκεια (ivabradine 12,0% έναντι εικονικού φαρμάκου 15,5%, p = 0,05).
Μία μεγάλη μελέτη έκβασης, η SIGNIFY, πραγματοποιήθηκε σε 19.102 ασθενείς με στεφανιαία νόσο και χωρίς κλινική εκδήλωση καρδιακής ανεπάρκειας (LVEF > 40%), επιπρόσθετα της βέλτιστης τυπικής αγωγής. Χρησιμοποιήθηκε θεραπευτικό σχήμα υψηλότερο της εγκεκριμένης δοσολογίας για τη νόσο ( εναρκτήρια δόση 7,5 mg δύο φορές ημερησίως (5 mg δύο φορές ημερησίως, εάν
ηλικία ≥ 75 ετών) και τιτλοποίηση έως 10 mg δύο φορές ημερησίως). Το κύριο σύνθετο κριτήριο αποτελεσματικότητας ήταν καρδιαγγειακός θάνατος ή μη μοιραίο ΕΜ. Η μελέτη δεν έδειξε διαφορά στη συχνότητα του πρωτεύοντος τελικού σημείου μεταξύ των ομάδων ivabradine και εικονικού φαρμάκου (σχετικός κίνδυνος ivabradine/εικονικό φάρμακο 1,08, p = 0,197). Βραδυκαρδία αναφέρθηκε σε 17,9 % των ασθενών της ομάδας ivabradine (2,1% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου). Βεραπαμίλη, διλτιαζέμη ή ισχυρούς αναστολείς του CYP 3A4 έλαβαν το 7,1% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Παρατηρήθηκε μικρή στατιστικά σημαντική αύξηση του πρωτεύοντος τελικού σημείου σε προκαθορισμένη υπο-ομάδα ασθενών με στηθάγχη κατηγορίας ΙΙ κατά CCS ή υψηλότερης κατά την έναρξη (n = 12 049) (ετήσια ποσοστά 3,4% έναντι 2,9%, σχετικός κίνδυνος ivabradine/εικονικό φάρμακο 1,18, p = 0,018), αλλά όχι στην υπο-ομάδα του συνολικού πληθυσμού με στηθάγχη κατηγορίας ≥ I κατά CCS (n = 14 286) (σχετικός κίνδυνος ivabradine/εικονικό φάρμακο 1,11,
p = 0,110).
Η υψηλότερη της εγκεκριμένης δόσης που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη δεν ερμηνεύει πλήρως αυτά τα ευρήματα.
Η μελέτη SHIFT ήταν μία μεγάλη πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου μελέτη έκβασης που πραγματοποιήθηκε σε 6.505 ενήλικες ασθενείς με σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (για ≥ 4 εβδομάδες), κατηγορίας ΙΙ έως IV κατά ΝΥΗΑ, με μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF ≤ 35%) και καρδιακό ρυθμό σε
ηρεμία ≥ 70 bpm.
Οι ασθενείς έλαβαν τυπική αγωγή που περιλάμβανε βήτα-αποκλειστές (89%), αναστολείς του ΜΕΑ και/ή ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ (91%), διουρητικά (83%) και παράγοντες αντι-αλδοστερόνης (60%). Στην ομάδα ivabradine, το 67% των ασθενών λάμβανε 7,5 mg δύο φορές την ημέρα. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 22,9 μήνες. Η αγωγή με ivabradine συνδέθηκε με μέση μείωση του καρδιακού ρυθμού κατά 15 bpm σε σχέση με την αρχική τιμή των 80 bpm. Η διαφορά του καρδιακού ρυθμού μεταξύ των δυο ομάδων ivabradine και εικονικού φαρμάκου ήταν 10,8 bpm στις 28 ημέρες, 9,1 bpm στους 12 μήνες και 8,3 bpm στους 24 μήνες
Η μελέτη απέδειξε κλινικά και στατιστικά σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 18% στο ποσοστό του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηλείας λόγω επιδεινωθείσας καρδιακής ανεπάρκειας (σχετικός κίνδυνος: 0,82, 95%CI [0,75, 0,90] –
p < 0,0001) εμφανή μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της αγωγής. Η μείωση του απόλυτου κινδύνου ήταν 4,2%. Τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος τελικού σημείου καθοδηγούνται κυρίως από τα τελικά σημεία που αφορούν στην καρδιακή ανεπάρκεια, νοσηλεία λόγω επιδεινωθείσας καρδιακής ανεπάρκειας, (απόλυτος κίνδυνος μειωμένος κατά 4,7%) και θάνατοι λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (απόλυτος κίνδυνος μειωμένος κατά 1,1%).
Θεραπευτική δράση στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο, τα επιμέρους σημεία του και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία
| Ivabradine (N = 3 241) n (%) | Placebo (N = 3 264)n (%) | Σχετικός κίνδυνος[95% CI] | Τιμή p |
| Πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο | 793 (24,47) | 937 (28,71) | 0,82 [0,75, 0,90] | < 0,0001 |
| Επιμέρους σημεία του σύνθετου τελικού σημείου: | 449 (13,85)514 (15,86) | 491 (15,04)672 (20,59) | 0,91 [0,80, 1,03]0,74 [0,66, 0,83] | 0,128< 0,0001 |
| Άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία | ||||
| 503 (15,52)113 (3,49)1 231 (37,98)977 (30,15) | 552 (16,91)151 (4,63)1 356 (41,54)1 122 (34,38) | 0,90 [0,80, 1,02]0,74 [0,58, 0,94]0,89 [0,82, 0,96]0,85 [0,78, 0,92] | 0,0920,0140,0030,0002 |
-
Καρδιαγγειακός θάνατος
-
Νοσηλεία λόγω επιδεινωθείσας ΚΑ
-
Θάνατος κάθε αιτιολογίας
-
Θάνατος λόγω ΚΑ
-
Νοσηλεία κάθε αιτιολογίας
-
Νοσηλεία κ/α αιτιολογίας
Η μείωση του πρωτεύοντος τελικού σημείου παρατηρούνταν σταθερά ανεξάρτητα από φύλο, κατηγορία ΝΥΗΑ, καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής ή μη ισχαιμικής αιτιολογίας και προηγούμενο ιστορικό διαβήτη ή υπέρτασης.
Στην υπο-ομάδα ασθενών με καρδιακό ρυθμό ≥ 75 bpm (n = 4 150), παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο της τάξης του 24 % (σχετικός κίνδυνος: 0,76, 95%CI [0,68, 0,85], p < 0,0001) και για τα άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου κάθε αιτιολογίας (σχετικός κίνδυνος: 0,83, 95%CI [0,72, 0,96], p = 0,0109) και του καρδιαγγειακού θανάτου (σχετικός κίνδυνος: 0,83, 95%CI [0,71, 0,97], p = 0,0166). Σε αυτή την υπο- ομάδα ασθενών, το προφίλ ασφάλειας της ivabradine είναι σύμφωνο με το αντίστοιχο στο συνολικό πληθυσμό.
Μία σημαντική επίδραση παρατηρήθηκε στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο στο σύνολο της ομάδας των ασθενών που λάμβαναν αγωγή με βήτα-αποκλειστή (σχετικός κίνδυνος: 0,85, 95%CI
[0,76, 0,94]). Στην υπο-ομάδα των ασθενών με καρδιακό ρυθμό ≥ 75 bpm και υπό τη συνιστώμενη δόση-στόχο του βήτα-αποκλειστή, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικό όφελος στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο (σχετικός κίνδυνος: 0,97, 95%CI [0,74, 1,28]) και σε άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων της νοσηλείας λόγω επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας (σχετικός κίνδυνος: 0,79, 95% CI [0,56, 1,10]) ή θανάτου από καρδιακή ανεπάρκεια (σχετικός
κίνδυνος: 0,69, 95% CI [0,31, 1,53]).
Σημειώθηκε σημαντική βελτίωση της κατηγορίας ΝΥΗΑ στην τελευταία καταγραφόμενη τιμή, βελτιώθηκαν 887 (28%) ασθενείς με ivabradine έναντι 776 (24%) ασθενών με εικονικό φάρμακο
(p = 0,001).
Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου μελέτη 97 ασθενών, τα στοιχεία που συλλέχθηκαν κατά τις ειδικές οφθαλμολογικές εξετάσεις, με στόχο την τεκμηρίωση της λειτουργίας των συστημάτων κωνίων και ραβδίων και της ανιούσας οπτικής οδού (δηλ. ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα, στατικά και κινητικά οπτικά πεδία, έγχρωμη όραση, οπτική οξύτητα), σε ασθενείς που λάμβαναν, για 3 χρόνια, ιβαμπραδίνη, λόγω χρόνιας σταθερής στηθάγχης, δεν έδειξαν τοξικότητα του αμφιβληστροειδούς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μια τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 116 παιδιατρικούς ασθενείς (17 ηλικίας [6 - 12] μηνών, 36 ηλικίας [1 - 3] ετών και 63 ηλικίας
[3 - 18] ετών) με ΧΚΑ και διατατική μυοκαρδιοπάθεια (ΔΜ), επιπλέον της βέλτιστης βασικής αγωγής. 74 έλαβαν ivabradine (σχέση 2:1). Η αρχική δόση ήταν 0,02 mg/kg δύο φορές ημερησίως στην ηλικιακή υπο-ομάδα [6 - 12] μηνών, 0,05 mg/kg δύο φορές ημερησίως στην ηλικιακή υπο-ομάδα
[1 - 3] ετών και στην ηλικιακή υπο-ομάδα [3 - 18] ετών εφόσον < 40 kg, και 2,5 mg δύο φορές ημερησίως στην ηλικιακή υπο-ομάδα [3 - 18] ετών και εφόσον ≥ 40 kg. Η δόση προσαρμοζόταν ανάλογα με την ανταπόκριση στη θεραπεία και οι μέγιστες δόσεις ήταν 0,2 mg/kg δύο φορές ημερησίως, 0,3 mg/kg δύο φορές ημερησίως και 15 mg δύο φορές ημερησίως αντίστοιχα. Στη μελέτη αυτή, η ivabradine χορηγήθηκε από του στόματος σε υγρή μορφή ή σε δισκίο, δύο φορές την ημέρα. Η απουσία φαρμακοκινητικής διαφοράς μεταξύ των δύο φαρμοκοτεχνικών μορφών είχε αποδειχτεί σε
μια ανοικτή τυχαιοποιημένη δύο περιόδων διασταυρούμενη μελέτη, σε 24 ενήλικες υγιείς εθελοντές. Μια μείωση 20% του καρδιακού ρυθμού, χωρίς βραδυκαρδία, επετεύχθη σε 69,9% των ασθενών στην ομάδα της ivabradine έναντι 12,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στην περίοδο της τιτλοποίησης από 2 έως 8 εβδομάδες (Λόγος πιθανοτήτων: E = 17,24, 95% CI [5,91, 50,30]).
Οι μέσες δοσολογίες της ivabradine που επέτρεψαν μια μείωση του ΣΚ 20%, ήταν 0,13 ± 0,04 mg/kg δύο φορές ημερησίως, 0,10 ± 0,04 mg/kg δύο φορές ημερησίως και 4,1 ± 2,2 mg δύο φορές ημερησίως στις ηλικιακές υπο-ομάδες [1 - 3] ετών, [3 - 18] ετών και < 40 kg και [3 - 18] ετών και ≥ 40 kg, αντίστοιχα.
Η μέση τιμή του LVEF αυξήθηκε από 31,8% έως 45,3% στο μήνα 12 στην ομάδα ivabradine, έναντι 35,4% έως 42,3% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Υπήρξε μια βελτίωση στην κατάταξη κατά NYHA σε 37,7% των ασθενών με ivabradine έναντι 25,0% στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο. Οι βελτιώσεις αυτές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.
Το προφίλ ασφάλειας στη διάρκεια ενός έτους, ήταν παρόμοιο με αυτό που περιγράφεται για ενήλικες ασθενείς με ΧΚΑ.
Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις της ivabradine στην ανάπτυξη, εφηβεία και γενικά στην εξέλιξη καθώς και η μακροπρόθεσμη επίδραση της θεραπείας με ivabradine στην παιδική ηλικία για τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας δεν έχουν μελετηθεί.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ivabradine σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της στηθάγχης (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες που αφορούν στην παιδιατρική χρήση).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ivabradine σε παιδιά ηλικίας από 0 έως κάτω από 6 μηνών για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας.
Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, η ivabradine αποδεσμεύεται ταχέως από τα δισκία και είναι ιδιαίτερα υδατοδιαλυτή (>10 mg/ml). Η ivabradine είναι S-εναντιομερές χωρίς να έχει αποδειχθεί βιομετατροπή in vivo. Το N-απομεθυλιωμένο παράγωγο της ivabradine έχει ταυτοποιηθεί ως ο κύριος ενεργός μεταβολίτης σε ανθρώπους.
Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα
Η ivabradine απορροφάται ταχέως και σχεδόν εξ ολοκλήρου μετά την από του στόματος χορήγηση, με τα ανώτερα επίπεδα στο πλάσμα να επιτυγχάνονται μέσα σε 1 ώρα, κάτω από συνθήκες νηστείας. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων είναι περίπου 40%, λόγω του φαινομένου πρώτης διόδου στο έντερο και το ήπαρ.
Η τροφή καθυστερεί την απορρόφηση κατά 1 ώρα περίπου και αυξάνει την έκθεση στο πλάσμα κατά 20 έως 30%. Συνιστάται η λήψη του δισκίου κατά τη διάρκεια των γευμάτων για να μειώνεται η ατομική διακύμανση ως προς την έκθεση (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Η ivabradine συνδέεται κατά 70% περίπου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι σχεδόν 100 l σε ασθενείς. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από χρόνια χορήγηση της συνιστώμενης δόσης των 5 mg δύο φορές την ημέρα είναι 22 ng/ml (CV = 29%). Η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα είναι 10 ng/ml (CV = 38%) σε σταθερή κατάσταση.
Βιομετασχηματισμός
Η ivabradine μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ και το έντερο με οξείδωση μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 (CYP3A4) μόνο. Ο κύριος δραστικός μεταβολίτης είναι το Ν- απομεθυλιωμένο παράγωγο (S 18982) με έκθεση περίπου 40% της αντίστοιχης του μητρικού μορίου. Ο μεταβολισμός αυτού του δραστικού μεταβολίτη εμπλέκει επίσης το CYP3A4. Η ivabradine παρουσιάζει χαμηλή συγγένεια με το CYP3A4, δεν δείχνει σημεία κλινικά σημαντικής επαγωγής ή
αναστολής του CYP3A4, συνεπώς θεωρείται απίθανο να μεταβάλλει το μεταβολισμό ή τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των υποστρωμάτων του CYP3A4. Αντίθετα, ισχυροί αναστολείς ή επαγωγείς μπορεί να επηρεάζουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της ivabradine στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).
Αποβολή
Η ivabradine απομακρύνεται με κύρια ημιπερίοδο ζωής 2 ωρών (70 - 75% της AUC) στο πλάσμα και αποτελεσματική ημιπερίοδο ζωής 11 ωρών. Η συνολική κάθαρση είναι περίπου 400 ml/min και η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 70 ml/min. Η απέκκριση των μεταβολιτών γίνεται από τα κόπρανα και τα ούρα σε παρόμοια έκταση. Περίπου 4% της από του στόματος δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η κινητική της ivabradine είναι γραμμική για ένα εύρος δόσης από του στόματος μεταξύ 0,5 – 24 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές διαφορές (AUC και Cmax) μεταξύ ηλικιωμένων (> 65 ετών) ή υπερηλίκων ασθενών (> 75 ετών) και του συνολικού πληθυσμού (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι επιπτώσεις της νεφρικής δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης από 15 έως 60 ml/min) στη φαρμακοκινητική της ivabradine είναι ελάχιστες, σε σχέση με τη μικρή συμβολή της νεφρικής κάθαρσης (περίπου 20%) στη συνολική απομάκρυνση τόσο της ivabradine όσο και του κύριου μεταβολίτη της S18982 (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh έως 7), η αδέσμευτη AUC της ivabradine και ο κύριος δραστικός μεταβολίτης ήταν περίπου 20% υψηλότερα από ότι σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να εξαχθούν συμπεράσματα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το φαρμακοκινητικό προφίλ της ivabradine σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ηλικίας 6 μηνών έως κάτω από 18 ετών, είναι παρόμοιο με τη φαρμακοκινητική που περιγράφεται για τους ενήλικες, όταν εφαρμόζεται σχήμα τιτλοποίησης βασισμένο στην ηλικία και το βάρος.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις (ΦΚ/ΦΔ)
Η ανάλυση της σχέσης ΦΚ/ΦΔ έδειξε ότι ο καρδιακός ρυθμός μειώνεται σχεδόν γραμμικά με την αύξηση των συγκεντρώσεων ivabradine και S18982 στο πλάσμα για δόσεις έως 15 – 20 mg δύο φορές την ημέρα. Σε υψηλότερες δόσεις, η μείωση του καρδιακού ρυθμού δεν είναι πλέον ανάλογη με τις συγκεντρώσεις ivabradine στο πλάσμα και τείνει προς ένα επίπεδο κόρου (πλατώ). Υψηλές εκθέσεις σε ivabradine, που μπορούν να εμφανισθούν όταν η ivabradine χορηγείται σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, μπορεί να προκαλέσουν υπερβολική μείωση του καρδιακού ρυθμού, παρ’ ότι ο κίνδυνος αυτός είναι μειωμένος με τους μέτριους αναστολείς CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).
Η σχέση ΦΚ/ΦΔ της ivabradine σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ηλικίας 6 μηνών έως κάτω από 18 ετών, είναι παρόμοια με τη σχέση ΦΚ/ΦΔ που περιγράφεται για τους ενήλικες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - IVABRADINE 5MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μαννιτόλη Κροσποβιδόνη (Τύπος Α) Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη λεπτού υμενίου
Υπρομελλόζη (6 mPa·s, Τύπος 2910) Διοξείδιο τιτανίου (Ε172) Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 Γλυκερόλη (Ε422)
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Κυψέλες OPA/Alu/PVC/Alu.
Ivabradine Zentiva 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Ivabradine Zentiva 7,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.