IVASTINE TTS 9,5MG/24H
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - IVASTINE 9,5MG/24H
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της άνοιας Alzheimer. Η διάγνωση θα πρέπει να τίθεται σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες. Όπως με κάθε θεραπεία για ασθενείς με άνοια, η χορήγηση θεραπείας με ριβαστιγμίνη θα πρέπει να αρχίζει μόνο εφ' όσον υπάρχει κάποιο άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή και θα εποπτεύει τακτικά τη λήψη του φαρμάκου από αυτόν.
Δοσολογία
| Διαδερμικά έμπλαστρα | Ρυθμός αποδέσμευσηςRivastigmineinvivoανά 24 ώρες |
| Ivastine 4,6 mg/24 h | 4,6 mg |
| Ivastine 9,5 mg/24 h | 9,5 mg |
| Ivastine 13,3 mg/24 h | 13,3 mg |
Εναρκτήρια δόση
Η έναρξη της θεραπείας γίνεται με 4,6 mg/24 h.
Δόση συντήρησης
Αν η δόση αυτή γίνει καλά ανεκτή ύστερα από τουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες θεραπείας σύμφωνα με τον θεράποντα ιατρό, η δόση των 4,6 mg/24 h πρέπει να αυξηθεί σε 9,5 mg/24 h, η οποία αποτελεί την ημερήσια συνιστώμενη δόση που πρέπει να συνεχισθεί για όσο διάστημα εξακολουθεί να διαπιστώνεται θεραπευτικό όφελος για τον ασθενή.
Κλιμάκωση της δόσης
Το 9,5 mg/24 h αποτελεί τη συνιστώμενη ημερήσια αποτελεσματική δοσολογία, η οποία πρέπει να συνεχισθεί για όσο διάστημα εξακολουθεί να διαπιστώνεται θεραπευτικό όφελος για τον ασθενή. Αν η δόση αυτή γίνει καλά ανεκτή και μόνο μετά από τουλάχιστον έξι μήνες θεραπείας με 9,5 mg/24 h, ο θεράπων γιατρός θα μπορεί να εξετάσει το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης σε 13,3 mg/24 h σε ασθενείς που παρουσίασαν μια σημαντική γνωστική (π.χ. μείωση της MMSE) ή/και λειτουργική έκπτωση (κατά την κρίση του ιατρού) ενόσω λάμβαναν τη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 9,5 mg/24 h (βλ. παράγραφο 5.1).
Το κλινικό όφελος της ριβαστιγμίνης πρέπει να επαναξιολογείται σε τακτική βάση. Η διακοπή της θεραπείας θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψην εφόσον η θεραπευτική επίδραση στην ιδανική δοσολογία δεν τεκμηριώνεται πλέον.
Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά εάν εμφανισθούν γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, έως ότου αυτές υποχωρήσουν. Η θεραπεία με διαδερμικό έμπλαστρο μπορεί να συνεχισθεί στην ίδια δοσολογία, εάν η διακοπή δεν έγινε για περισσότερο από τρείς ημέρες.
Διαφορετικά, η θεραπεία θα πρέπει να επαναρχίσει με 4,6 mg/24 h.
Αλλαγή από καψάκια ή πόσιμο διάλυμα σε διαδερμικά έμπλαστρα
Με βάση συγκρίσιμη έκθεση ανάμεσα σε από του στόματος και διαδερμική riνastigmine (βλ.
παράγρ. 5.2), ασθενείς σε θεραπεία με riνastigmine καψάκια ή πόσιμο διάλυμα μπορούν να κάνουν αλλαγή σε riνastigmine διαδερμικά έμπλαστρα ως ακολούθως :
-
Ένας ασθενής ο οποίος είναι σε δοσολογία 3 mg/ημέρα από του στόματος ριβαστιγμίνης μπορεί να κάνει αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 4,6 mg/24 h.
-
Ένας ασθενής ο οποίος είναι σε δοσολογία 6 mg/ημέρα από του στόματος riνastigmine μπορεί να κάνει αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 4,6 mg/24 h.
-
Ένας ασθενής ο οποίος είναι σε σταθερή και καλά ανεκτή δοσολογία 9 mg/ημέρα από του στόματος ριβαστιγμίνης μπορεί να κάνει αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg/24 h. Εάν η από του στόματος δοσολογία των 9 mg/ημέρα δεν υπήρξε σταθερή και καλά ανεκτή, συνιστάται η αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 4,6 mg/24 h.
-
Ένας ασθενής ο οποίος είναι σε δοσολογία 12 mg/ημέρα από του στόματος ριβαστιγμίνης μπορεί να κάνει αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg/24 h.
Μετά την αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 4,6 mg/24 h, και εφόσον αυτά είναι καλώς ανεκτά μετά από θεραπεία τουλάχιστον τεσσάρων εβδομάδων, η δοσολογία των 4,6 mg/24 h πρέπει να αυξηθεί σε 9,5 mg/24 h, που είναι και η συνιστώμενη αποτελεσματική δοσολογία.
Συνιστάται να τοποθετηθεί το πρώτο διαδερμικό έμπλαστρο την ημέρα μετά την τελευταία από του στόματος δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
-
Παιδιατρικός πληθυσμός: Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Ivastine στον παιδιατρικό πληθυσμό για τη θεραπεία της νόσου του Alzheimer.
-
Ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg: Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg, κατά τον προσδιορισμό μεγαλύτερης δόσης από εκείνη των 9,5 mg/24 h (βλ. παράγραφο 4.4). Μπορεί να παρουσιάσουν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και μπορεί να είναι περισσότερο πιθανή η διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.
-
Ηπατική ανεπάρκεια: Λόγω αυξημένης έκθεσης κατά την ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια όπως παρατηρείται με τις από του στόματος μορφές, θα πρέπει να τηρούνται επακριβώς οι συστάσεις για τον προσδιορισμό της δόσης ανάλογα με την ατομική ανεκτικότητα. Οι ασθενείς με κλινικά σημαντική ηπατική ανεπάρκεια ενδέχεται να αντιμετωπίσουν περισσότερες δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Aσθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια δεν έχουν μελετηθεί. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να ασκηθεί κατά τον προσδιορισμό της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
-
Νεφρική ανεπάρκεια: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης πρέπει να εφαρμόζονται μια φορά ημερησίως, σε καθαρό, ξηρό, χωρίς τρίχωμα, ανέπαφο, υγιές δέρμα στην άνω ή κάτω ράχη, στον άνω βραχίονα, στον άνω ή κάτω θώρακα, σε μέρος το οποίο δεν θα υπάρξει τριβή με εφαρμοστά ενδύματα. Δεν συνιστάται να τοποθετηθεί το διαδερμικό έμπλαστρο στο μηρό ή την κοιλιακή χώρα λόγω της μειωμένης βιοδιαθεσιμότητας της ριβαστιγμίνης που παρατηρείται όταν το διαδερμικό έμπλαστρο τοποθετείται σε αυτές τις περιοχές του σώματος.
Το διαδερμικό έμπλαστρο δεν πρέπει να τοποθετείται σε δέρμα που είναι ερυθρό, ερεθισμένο ή πληγωμένο. Επανατοποθέτηση στην ίδια ακριβώς περιοχή του δέρματος εντός 14 ημερών πρέπει να αποφεύγεται για να μειωθεί ο πιθανός κίνδυνος ερεθισμού του δέρματος.
Οι ασθενείς και οι φροντιστές πρέπει να λάβουν τις κατάλληλες πληροφορίες όσον αφορά την εφαρμογή:
-
Το έμπλαστρο της προηγούμενης ημέρας πρέπει να αφαιρείται πριν την εφαρμογή ενός καινούργιου, καθημερινά (βλ. παράγραφο 4.9).
-
Το διαδερμικό έμπλαστρο πρέπει να αντικαθίσταται από ένα καινούργιο μετά από 24 ώρες. Μπορεί να χρησιμοποιείται μόνο ένα διαδερμικό έμπλαστρο κάθε φορά (βλ. παράγραφο 4.9).
-
Το έμπλαστρο πρέπει να κρατηθεί πιεσμένο σταθερά προς τα κάτω για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα χρησιμοποιώντας την παλάμη του χεριού, μέχρι οι άκρες να προσκολληθούν καλά.
-
Έάν το έμπλαστρο αποκολληθεί, πρέπει να εφαρμοσθεί ένα καινούργιο για το υπόλοιπο της ημέρας, και έπειτα να αντικατασταθεί την ίδια ώρα ως συνήθως την επόμενη ημέρα.
-
Το έμπλαστρο μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνθήκες καθημερινότητας, συμπεριλαμβανομένων μπάνιου και σε ζεστό καιρό.
-
Το έμπλαστρο δεν πρέπει να εκτίθεται σε οποιεσδήποτε εξωτερικές πηγές θερμότητας (π.χ. υπερβολική ηλιακή ακτινοβολία, ατμόλουτρα, συσκευές τεχνητού μαυρίσματος) για μεγάλα χρονικά διαστήματα.
-
Το διαδερμικό έμπλαστρο δεν πρέπει να τεμαχίζεται.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ριβαστιγμίνη, σε άλλα καρβαμικά παράγωγα ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Προηγούμενο ιστορικό αντιδράσεων της θέσης εφαρμογής καταδεικνύοντας πιθανή αλλεργική δερματίτιδα από επαφή με έμπλαστρο ριβαστιγμίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
Η συχνότητα και σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων αυξάνει γενικά με τις μεγαλύτερες δόσεις, ειδικότερα σε αλλαγή δοσολογίας. Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί για περισσότερες από τρείς μέρες η επανέναρξη θα πρέπει να γίνεται με 4,6 mg/24 h.
Λανθασμένη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος και λάθη στην δοσολογία τα οποία οδηγούν σε υπερδοσολογία
Λανθασμένη χρήση του προϊόντος διαδερμικού εμπλάστρου ριβαστιγμίνης και λάθη στη δοσολογία είχαν σαν αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε κάποιες περιπτώσεις χρειάστηκε η παραμονή στο νοσοκομείο και σπάνια οδήγησαν στο θάνατο (βλ. παράγραφο 4.9). Οι περισσότερες περιπτώσεις λανθασμένης χρήσης του φαρμακευτικού προϊόντος και λαθών στη δοσολογία αφορούσαν περιστατικά όπου δεν είχε αφαιρεθεί το έμπλαστρο για να εφαρμοσθεί ένα καινούριο και χρησιμοποιούνταν πολλαπλά έμπλαστρα ταυτόχρονα. Οι ασθενείς και οι φροντιστές πρέπει να λάβουν τις σημαντικές πληροφορίες όσον αφορά την εφαρμογή Ivastine διαδερμικό έμπλαστρο (βλ.παράγραφο 4.2).
Γαστρεντερικές διαταραχές
Γαστρεντερικές διαταραχές, όπως ναυτία, έμετος και διάρροια είναι δοσοεξαρτώμενες, και μπορεί να εμφανισθούν κατά την έναρξη της θεραπείας ή/και κατά την αύξηση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις εμφανίζονται πιο συχνά σε γυναίκες. Οι ασθενείς που εμφανίζουν σημεία ή συμπτώματα αφυδάτωσης από παρατεταμένο έμετο ή διάρροια μπορούν να αντιμετωπίζονται με ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και μείωση της δόσης ή διακοπή της χορήγησης εάν αυτή διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα. Η αφυδάτωση μπορεί να συσχετιστεί με σοβαρές συνέπειες.
Απώλεια βάρους
Ασθενείς με τη νόσο του Alzheimer μπορεί να χάσουν βάρος ενώ λαμβάνουν αναστολείς
χολινεστεράσης, συμπεριλαμβανομένης της ριβαστιγμίνης. Το βάρος του ασθενούς πρέπει να
ρυθμίζεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με διαδερμικά έμπλαστρα Ivastine.
Βραδυκαρδία
Η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να προκαλέσει βραδυκαρδία η οποία αποτελεί ένα παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, κυρίως σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, για παράδειγμα, σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυαρρυθμίες, προδιάθεση υποκαλιαιμίας ή υπομαγνησιαιμίας, ή ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό, ότι προκαλούν παράταση του QT ή / και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (βλ. παράγραφο 4.5 και 4.8).
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες
Απαιτείται προσοχή όταν τα διαδερμικά έμπλαστρα Ivastine συνταγογραφούνται:
-
σε ασθενείς με σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου ή διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας (φλεβοκομβο-κολπικός αποκλεισμός, κολποκοιλιακός αποκλεισμός) (βλ. παράγραφο 4.8),
-
σε ασθενείς με ενεργά γαστρικά έλκη ή έλκη του δωδεκαδάκτυλου ή ασθενείς που εμφανίζουν προδιάθεση σε τέτοια νοσήματα γιατί η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να προκαλέσει αυξημένες εκκρίσεις γαστρικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.8),
-
σε ασθενείς με προδιάθεση απόφραξης των ουροφόρων οδών και επιληπτικών κρίσεων, γιατί τα χολινομιμητικά ενδέχεται να επαγάγουν ή να επιδεινώνουν αυτά τα νοσήματα,
-
σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονικής νόσου.
Αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής
Αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής μπορεί να εμφανιστούν με έμπλαστρα ριβαστιγμίνης και είναι συνήθως ήπιας έως μέτριας έντασης. Θα πρέπει να δίνονται οι κατάλληλες οδηγίες στους ασθενείς και τους φροντιστές.
Αυτές οι αντιδράσεις δεν αποτελούν από μόνες τους ένδειξη ευαισθητοποίησης. Όμως, η χρήση εμπλάστρου ριβαστιγμίνης μπορεί να οδηγήσει σε αλλεργική δερματίτιδα από επαφή.
Σε περίπτωση που οι αντιδράσεις της θέσης εφαρμογής εξαπλώνονται πέρα από το μέγεθος του εμπλάστρου, σε περίπτωση σημείων πιο έντονης τοπικής αντίδρασης (π.χ. αυξανόμενο ερύθημα, οίδημα, βλατίδες, φυσαλλίδες) και σε περίπτωση που τα συμπτώματα δεν βελτιώνονται σημαντικά εντός 48 ωρών μετά την αφαίρεση του εμπλάστρου, θα πρέπει να θεωρηθεί πιθανή η αλλεργική δερματίτιδα από επαφή. Σε αυτές τις περιπτώσεις η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.3).
Ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής που υποδηλώνουν αλλεργική δερματίτιδα από επαφή με έμπλαστρο ριβαστιγμίνης και οι οποίοι εξακολουθούν να χρειάζονται θεραπεία με ριβαστιγμίνη θα πρέπει να μεταβούν σε από του στόματος θεραπεία με ριβαστιγμίνη μόνο μετά από μια αρνητική δοκιμασία αλλεργίας και κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση. Είναι πιθανόν μερικοί ασθενείς ευαισθητοποιημένοι στη ριβαστιγμίνη μετά από έκθεση σε έμπλαστρο ριβαστιγμίνης να μην μπορούν να λάβουν ριβαστιγμίνη σε οποιαδήποτε μορφή.
Έχουν γίνει σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία για ασθενεί ς οι οποίοι αντιμετώπισαν
αλλεργική δερματίτιδα (γενικευμένη) κατά τη χορήγηση ριβαστιγμίνης, ανεξαρτήτως της οδού χορήγησης (από του στόματος, διαδερμικά). Σε αυτές τις περιπτώσεις, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.3).
Άλλες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις
Η ριβαστιγμίνη μπορεί να επιδεινώσει ή να προκαλέσει τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα.
Πρέπει να αποφεύγεται η επαφή με τα μάτια μετά το χειρισμό διαδερμικών εμπλάστρων Ivastine (βλ.παράγραφο 5.3). Μετά την αφαίρεση του εμπλάστρου, πρέπει να πλένονται τα χέρια με σαπούνι και νερό. Σε περίπτωση επαφής με τα μάτια ή εάν τα μάτια γίνουν κόκκινα μετά τον χειρισμό του εμπλάστρου, ξεπλύνετε αμέσως με μπόλικο νερό και ζητήστε ιατρική συμβουλή εάν τα συμπτώματα δεν υποχωρήσουν.
Η ριβαστιγμίνη μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία, η οποία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας, κυρίως σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας. Για παράδειγμα, ασθενείς με μη αντισταθμισμένη καρδιακή ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυαρρυθμίες, προδιάθεση για υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία ή ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν παράταση QT και/ή πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία (βλ. Παραγράφους 4.5 και 4.8).
Ειδικοί πληθυσμοί
-
Ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg ενδέχεται να παρουσιάσουν περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις και έχουν περισσότερες πιθανότητες διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.2). Στους ασθενείς αυτούς πρέπει να γίνεται προσεκτική τιτλοποίηση και έλεγχος για ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. αυξημένη ναυτία και έμετος) και να αξιολογηθεί η πιθανότητα μείωσης της δόσης συντήρησης σε διαδερμικό έμπλαστρο 4,6 mg/24 h εάν εμφανιστούν τέτοιες ανεπιθύμητες ενέργειες.
-
Ηπατική ανεπάρκεια: Ασθενείς με κλινικά σημαντική ηπατική ανεπάρκεια ενδέχεται να αντιμετωπίσουν περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Οι συστάσεις για τον προσδιορισμό της δόσης ανάλογα με την ατομική ανεκτικότητα θα πρέπει να τηρούνται επακριβώς. Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια δεν έχουν μελετηθεί. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να ασκηθεί κατά τον προσδιορισμό της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπιδράσεων με τα διαδερμικά έμπλαστρα Ivastine.
Ως αναστολέας χολινεστεράσης, η rίνastίgmίne ενδέχεται να ενισχύσει τη δράση των
μυοχαλαρωτικών τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας. Συνιστάται προσοχή στην επιλογή των αναισθητικών παραγόντων. Πιθανή προσαρμογή της δοσολογίας ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μπορεί να εξετασθούν, εάν χρειάζεται.
Εξ αιτίας των φαρμακοδυναμικών της ενεργειών και των πιθανών αθροιστικών δράσεων, η
ριβαστιγμίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα χολινομιμητικά. Η ριβαστιγμίνη επίσης ενδέχεται να επηρεάσει τη δράση των αντιχολινεργικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. οξυβουτυνίνη, τολτεροδίνη).
Έχουν παρατηρηθεί αθροιστικές επιδράσεις με τη συνδυαστική χρήση διαφόρων βήτα αναστολέων (συμπεριλαμβανομένης της ατενολόλης) και της ριβαστιγμίνης οι οποίες οδήγησαν σε βραδυκαρδία (οι οποία ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα συγκοπή). Οι καρδιαγγειακοί βήτα αναστολείς αναμένεται να σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο, αλλά έχουν επίσης ληφθεί αναφορές για ασθενείς που χρησιμοποιούσαν άλλους βήτα αναστολείς. Επομένως, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η ριβαστιγμίνη χορηγείται σε συνδυασμό με βήτα αναστολείς καθώς και επίσης με άλλους παράγοντες που ενδέχεται να προκαλέσουν βραδυκαρδία (π.χ. αντιαρρυθμικοί παράγοντες τάξης III, ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου, γλυκοσίδες δακτυλίτιδας, πιλοκαρπίνη).
Καθώς η βραδυκαρδία αποτελεί ένα παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, ο συνδυασμός της ριβαστιγμίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επάγουν την κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου όπως αντιψυχωσικά δηλ. μερικές φαινοθειαζίνες (χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη), βενζαμίδες (σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμιλσουλπρίδη, τριαπίδη, βεραλιπρίδη), πιμοζίδη, αλοπεριδόλη, δροπεριδόλη, σισαπρίδη, σιταλοπράμη, διφαιμανίλη, ερυθρομυκίνη IV, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, μεθαδόνη, πενταμιδίνη και μοξιφλοξασίνη πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή και ενδέχεται να καταστεί αναγκαία η κλινική παρακολούθηση (ηλεκτροκαρδιογράφημα).
Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της από του στόματος χορηγούμενης ριβαστιγμίνη και διγοξίνης, βαρφαρίνης, διαζεπάμης ή φλουοξετίνης σε μελέτες που έγιναν με υγιείς εθελοντές. Η αύξηση του χρόνου προθρομβίνης που προκαλείται από τη βαρφαρίνη δεν επηρεάζεται από του στόματος χορήγηση ριβαστιγμίνης. Δεν έχουν παρατηρηθεί δυσμενείς επιδράσεις στη καρδιακή αγωγιμότητα ύστερα από τη συγχορήγηση διγοξίνης και από του στόματος χορήγηση ριβαστιγμίνης.
Ταυτόχρονη χορήγηση ριβαστιγμίνης με κοινώς συνταγογραφούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, όπως αντιόξινα, αντιεμετικά, αντιδιαβητικά, κεντρικά δρώντα αντιυπερτασικά, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, ινότροπους παράγοντες, φάρμακα για την στηθάγχη, μη-στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις ουσίες, οιστρογόνα, αναλγητικά, βενζοδιαζεπίνες και αντιϊσταμίνες, δεν συσχετίστηκε με αλλαγή στην κινητική της ριβαστιγμίνης ή με αυξημένο κίνδυνο για κλινικά σημαντικά δυσάρεστα αποτελέσματα.
Σύμφωνα με τον μεταβολισμό της, εμφανίζεται απίθανο το ενδεχόμενο μεταβολικών
αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, αν και η ριβαστιγμίνη μπορεί να αναστέλλει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων, ο οποίος λαμβάνει χώρα με τη μεσολάβηση της βουτυρυλοχολινεστεράσης.
Κύηση
Σε κυοφορούντα ζώα, η ριβαστιγμίνη ή/και οι μεταβολίτες διαπέρασαν τον πλακούντα. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό παρουσιάζεται και στον άνθρωπο. Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη στην ριβαστιγμίνη. Σε μελέτες περιγεννητικής / μεταγεννητικής ανάπτυξης που έγιναν σε επίμυες, παρατηρήθηκε αυξημένη διάρκεια κυοφορίας. Η ριβαστιγμίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Στα ζώα η ριβαστιγμίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η ριβαστιγμίνη
απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Γι αυτό τον λόγο, οι γυναίκες που λαμβάνουν ριβαστιγμίνη, δεν θα πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα ή στην αναπαραγωγική απόδοση σε επίμυες (βλ. παράγραφο 5.3). Οι επιδράσεις της ριβαστιγμίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν είναι γνωστές.
Η νόσος του Alzheimer μπορεί να προκαλέσει σταδιακή άμβλυνση της ικανότητας για οδήγηση ή να διακυβεύσει την ικανότητα χειρισμού μηχανών. Επιπλέον, η ριβαστιγμίνη μπορεί να προκαλέσει συγκοπή και παραλήρημα. Συνεπώς, η ριβαστιγμίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Για το λόγο αυτό, σε ασθενείς με άνοια, που λαμβάνουν θεραπεία με ριβαστιγμίνη, η ικανότητα οδήγησης και χειρισμού πολύπλοκων μηχανών, θα πρέπει συνεχώς να αξιολογείται από τον θεράποντα ιατρό.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής (συνήθως ήπιο έως μέτριο ερύθημα στη θέση εφαρμογής) είναι οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με την χρήση της διαδερμικού εμπλάστρου ριβαστιγμίνης. Οι μετέπειτα συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γαστρεντερικής φύσεως περιλαμβανομένων ναυτίας και εμέτου.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον Πίνακα 1 παρατίθενται σύμφωνα με το σύστημα οργάνων και την κατηγορία συχνότητας στο MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας καθορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 1 δείχνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις, που αναφέρθηκαν σε 1.670 ασθενείς με άνοια Alzheimer, οι οποίοι έκαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης, σε τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, διάρκειας 24-48 εβδομάδων και από μετεγκριτικά δεδομένα.
Πίνακας 1
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Συχνές | Ουρολοίμωξη |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |
| Συχνές | Ανορεξία, μειωμένη όρεξη |
| Οχι συχνές | Αφυδάτωση |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Συχνές | Άγχος, κατάθλιψη, παραλήρημα, διέγερση |
| Όχι συχνές Μη γνωστές | Επιθετικότητα Ψευδαίσθηση, ανησυχία, εφιάλτες |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Συχνές | Κεφαλαλγία, συγκοπή, ζάλη |
| Όχι συχνές Πολύ σπάνιες | Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα Εξωπυραμιδικά συμπτώματα |
| Μη γνωστές | Επιδείνωση της νόσου του Parkinson, τρόμος, υπνηλία επιληπτική κρίση |
| Καρδιακές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | Βραδυκαρδία |
| Μη γνωστές | Κολποκοιλιακός αποκλεισμός, κολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία, σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Μη γνωστές | Υπέρταση |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Συχνές | Ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος |
| Όχι συχνές | Γαστρικό έλκος |
| Μη γνωστές | Παγκρεατίιδα |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Μη γνωστές | Ηπατίτιδα, αυξημένες τιμές στις ηπατικές δοκιμασίες |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Συχνές | Εξάνθημα |
| Μη γνωστές | Κνησμός, εξάνθημα, ερύθημα, κνίδωση, κυστίδια, αλλεργική δερματίτιδα (γενικευμένη) |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνές Ακράτεια ούρων Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Συχνές | Αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής (π.χ. ερύθημα στη θέση εφαρμογής*, κνησμός στη θέση εφαρμογής*, οίδημα στη θέση εφαρμογής*, δερματίτιδα στη θέση εφαρμογής, ερεθισμός στη θέση εφαρμογής), καταστάσεις εξασθένισης (π.χ. κόπωση, εξασθένιση), πυρεξία, σωματικό βάρος μειωμένο |
| Σπάνιες | Πτώση |
* Σε μια ελεγχόμενη μελέτη 24-εβδομάδων σε Ιάπωνες ασθενείς, το ερύθημα στη θέση εφαρμογής, το οίδημα στη θέση εφαρμογής και ο κνησμός στη θέση εφαρμογής χαρακτηρίστηκαν ως «πολύ συχνές».
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Κατά τη χορήγηση μεγαλύτερων δόσεων από 13,3 mg/24 h στην πιο πάνω ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, ήταν συχνότερη η εμφάνιση αϋπνίας, και καρδιακής ανεπάρκειας από ότι με δόση των13,3 mg/24 h ή με εικονικό φάρμακο, υποδεικνύοντας συσχετισμό της δόσης με το αποτέλεσμα.
Εντούτοις, αυτά τα περιστατικά δεν εμφάνισαν ψηλότερη συχνότητα κατά τη χορήγηση διαδερμικών εμπλάστρων ριβαστιγμίνης 13,3 mg/24 h σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί μόνο με καψάκια ριβαστιγμίνης και πόσιμο διάλυμα και όχι σε κλινικές μελέτες με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης: αίσθημα κακουχίας, σύγχυση, εφίδρωση αυξημένη (συχνές), δωδεκαδακτυλικά έλκη, στηθάγχη (σπάνιες), αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (πολύ σπάνιες), ενώ κάποια περιστατικά σοβαρού εμέτου είχαν συσχετισθεί με ρήξη του οισοφάγου (μη γνωστές).
Ερεθισμός δέρματος
Σε διπλά-τυφλές ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, οι αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής ήταν κυρίως ήπιες έως μέτριες σε σοβαρότητα. Η συχνότητα εμφάνισης των αντιδράσεων στη θέση εφαρμογής που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που λάμβαναν διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης ήταν 2,3%. Η συχνότητα εμφάνισης των αντιδράσεων στη θέση εφαρμογής που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ήταν υψηλότερη στον Ασιατικό πληθυσμό με 4,9% και 8,4% στον Κινέζικο και Ιαπωνικό πληθυσμό αντίστοιχα.
Σε δύο διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές 24 εβδομάδων, οι δερματικές αντιδράσεις μετρούνταν σε κάθε επίσκεψη χρησιμοποιώντας μια κλίμακα αξιολόγησης δερματικών ερεθισμών. Όταν παρουσιαζόταν ερεθισμός του δέρματος σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης, ήταν κυρίως ελαφράς ή ήπιας σοβαρότητας. Αξιολογήθηκε ως σοβαρός ερεθισμός σε ποσοστό ≤2,2% των ασθενών σε αυτές τις μελέτες και σε ποσοστό ≤3,7% των ασθενών που λάμβαναν ριβαστιγμίνη με τη χρήση διαδερμικών εμπλάστρων σε μια δοκιμή σε Ιάπωνες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Συμπτώματα
Τα περισσότερα περιστατικά τυχαίας υπέρβασης της δοσολογίας με από του στόματος ριβαστιγμίνη δεν συνοδεύονταν με κλινικά σημεία ή συμπτώματα, ενώ σχεδόν όλοι οι εμπλεκόμενοι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με ριβαστιγμίνη 24 ώρες μετά από την υπέρβαση της δοσολογίας.
Έχει αναφερθεί χολινεργική τοξικολογία με μουσκαρινικά συμπτώματα τα οποία παρατηρούνται σε μετρίου βαθμού δηλητηριάσεις, όπως μύση, έξαψη, πεπτικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένων του κοιλιακού άλγους, ναυτίας, εμέτου και διάρροιας, βραδυκαρδίας, βρογχόσπασμου και αυξημένων βρογχικών εκκρίσεων, υπεριδρωσίας, ακούσιας ούρησης ή/ και αφόδευσης, δακρύρροιας, υπότασης και υπερέκκρισης σιέλου.
Σε περισσότερο σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να αναπτυχθούν νικοτινικές επιδράσεις όπως μυϊκή αδυναμία, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, κρίσεις και αναπνευστική ανακοπή με πιθανή μοιραία έκβαση.
Επιπρόσθετα έχουν παρουσιαστεί μετά την κυκλοφορία του προϊόντος περιστατικά ζάλης, τρόμου, κεφαλαλγίας, υπνηλίας, συγχυτικής κατάστασης, υπέρτασης, παραισθήσεων και αίσθημας κακουχίας.
Στη μετεγκριτική εμπειρία και σπανίως κατά τις κλινικές δοκιμές έχει αναφερθεί υπερδοσολογία με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης σαν συνέπεια λανθασμένης χρήσης/ λανθασμένης δοσολογίας (εφαρμογή πολλαπλών διαδερμικών εμπλάστρων ταυτόχρονα).
Διαχείριση
Δεδομένου ότι ο χρόνος ημισείας ζωής της ριβαστιγμίνης στο πλάσμα είναι περίπου 3,4 ώρες και η διάρκεια αναστολής της ακετυλοχολινεστεράσης είναι περίπου 9 ώρες, σε περιπτώσεις
ασυμπτωματικής υπερδοσολογίας συνιστάται να αφαιρεθούν αμέσως όλα τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης και να μην τοποθετηθεί άλλο διαδερμικό έμπλαστρο για τις επόμενες 24 ώρες. Σε υπερδοσολογία που συνοδεύεται από βαριά ναυτία και έμετο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιεμετικών. Συμπτωματική θεραπεία για άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις θα πρέπει να χορηγείται όπως απαιτείται.
Σε υπέρμετρη υπερδοσολογία μπορεί να χορηγηθεί ατροπίνη. Συνιστάται αρχική δόση 0,03 mg/kg θειικής ατροπίνης σε ενδοφλέβια χορήγηση, ακολουθούμενη από επόμενες δόσεις με βάση την κλινική ανταπόκριση. Η χρήση σκοπολαμίνης ως αντιδότου δεν συνιστάται.
5. ΦAPMAΚOΛOΓlΚEΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Φαρμακολογικές ιδιότητες - IVASTINE 9,5MG/24H
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ψυχοαναληπτικά, αναστολέας χολινεστεράσης, κωδικός ATC-code: N06DA03
Η ριβαστιγμίνη είναι ένας αναστολέας της ακετυλο- και βουτυρυλ-χολινεστεράσης καρβαμικού τύπου, που πιστεύεται ότι διευκολύνει τη χολινεργική νευροδιαβίβαση επιβραδύνοντας την αποικοδόμηση της ακετυλοχολίνης που απελευθερώνεται από όσους χολινεργικούς νευρώνες διατηρούν τη λειτουργικότητά τους. Έτσι, η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να έχει βελτιωτική δράση σε γνωσιακά ελλείμματα χολινεργικής μεσολάβησης στην άνοια σχετιζόμενη με τη νόσο Alzheimer.
Η ριβαστιγμίνη αλληλεπιδρά με τα ένζυμα-στόχους της σχηματίζοντας σύμπλοκο ομοιοπολικού δεσμού, με αποτέλεσμα την προσωρινή αδρανοποίηση των ενζύμων. Σε νεαρούς υγιείς ανθρώπους, μία από του στόματος δόση 3 mg μειώνει τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κατά περίπου 40% εντός των πρώτων 1,5 ωρών μετά τη χορήγηση. Η δραστικότητα του ενζύμου επανέρχεται στα αρχικά της επίπεδα περίπου 9 ώρες μετά την επίτευξη του μέγιστου ανασταλτικού αποτελέσματος. Σε ασθενείς με Νόσο Alzheimer, η αναστολή της AChE στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό από την από του στόματος χορηγούμενη ριβαστιγμίνη ήταν δοσοεξαρτώμενη έως τα 6 mg χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, που είναι και η μέγιστη δόση που έχει δοκιμασθεί. Η αναστολή της δράσης της βουτυρυλχολινεστεράσης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό 14 ασθενών με Νόσο Alzheimer με αγωγή με από του στόματος ριβαστιγμίνη ήταν όμοια με την αναστολή της δράσης της
AChE.
Κλινικές μελέτες στην άνοιαAlzheimer
Η αποτελεσματικότητα των διαδερμικών εμπλάστρων ριβαστιγμίνης σε ασθενείς με άνοια Alzheimer έχει καταδειχθεί σε μια 24 εβδομάδων βασική διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με ανοικτής φάσης επέκταση και σε μια 48 εβδομάδων διπλή-τυφλή συγκριτική μελέτη.
24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη
Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη είχαν βαθμολογία MMSE (Εξέταση Ελάχιστης Νοητικής Κατάστασης) 10-20. Η αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί με την χρήση τριών ανεξάρτητων, για συγκεκριμένους τομείς εργαλείων αξιολόγησης που αξιολογήθηκαν ανά περιοδικά διαστήματα στη διάρκεια των 24 εδβομάδων θεραπείας. Στα εργαλεία αυτά συμπεριλαμβάνονται η ADAS-Cog Alzheimer’s Disease Assessment Scale –Cognitive subscale, μια δοκιμασία με βάση την απόδοση, που αποτελεί μέτρο της γνωστικής λειτουργίας, η ADCS-CGIC Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, μια πλήρης ολική αξιολόγηση του ασθενούς από τον ιατρό, όπου λαμβάνονται υπ’όψιν στοιχεία που δίνονται από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή και η ASCS-ADL Αlzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, μια αξιολόγηση από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή των δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής στις οποίες συμπεριλαμβάνονται η προσωπική υγιεινή, η λήψη τροφής, το ντύσιμο, οι δουλειές του νοικοκυριού όπως τα ψώνια, η διατήρηση της ικανότητας προσανατολισμού στο περιβάλλον, καθώς και η συμμετοχή σε δραστηριότητες που σχετίζονται με την ικανότητα χειρισμού χρημάτων κ.λ.π. Τα
αποτελέσματα των τριών αυτών εργαλείων αυτών κατά τις 24 εβδομάδες, συνοψίζονται στον
Πίνακα 2.
Πίνακας 2
| ITT-LOCF πληθυσμός | Rivastigmine διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg/24 hN=251 | Rivastigmine κάψουλες12 mg/ημέραN=256 | ΕικονικόφάρμακοN=282 |
| ADAS-Cog Μέση τιμή αναφοράς ± SD Μέση αλλαγή στις 24 βδομάδες ± SD p- value έναντι εικονκού φαρμάκου | (n=248) 27,0 ± 10,3 -0,6 ±-6,4 0,005*1 | (n=253) 27,9 ±- 9,4 -0,6 ±- 6,2 0,03*1 | (n=281) 28,6 ±- 9,9 1,0 ± 6,8 |
| ADCS-CGIC Μέση τιμή αναφοράς ± SD p-value έναντι εικονικού φαρμάκου | (n=248) 3,9 ± 1,20 0,010*2 | (n=253) 3,9 ± 1,25 0,009*2 | (n= 278) 4,2 ±1,26 |
| ADCS-ADL Μέση τιμή αναφοράς ± SD Μέση αλλαγή στις 24 εβδομάδες ± SD p-value έναντι εικονικού φαρμάκου | (n= 247) 50,1 ± 16,3 -0,1 ± 9,1 0,013*1 | (n=254) 49,3 ± 15,8 -0,5 ± 9,5 0,039*1 | (n=281) 49,2 ± 16,0 -2,3 ± 9,4 |
* p≤0,05 έναντι εικονικού φαρμάκου
ITT: Intent To Treat: Πρόθεση για Θεραπεία; LOCF: Last Observation Carried Forward: Τελευταία παρατήρηση που προωθήθηκε
1 ANCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως παράγοντες και την μέση τιμή αναφοράς ως
συμμεταβλητότητα. Αρνητικές αλλαγές ADAS-Cog υποδεικνύουν βελτίωση. Θετικές αλλαγές ADCS-ADL υποδεικνύουν βελτίωση.
2 Με βάση την δοκιμασία CMH ( δοκιμασία van Elteren) αποκλεισμός χώρας. Τιμές ADCS-CGIC <4 υποδεικνύουν βελτίωση.
Τα κλινικά σημαντικά αποτελέσματα ανταπόκρισης σε αυτή την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Κλινικά σημαντική βελτίωση ορίστηκε a priori ως η βελτίωση σε τουλάχιστον 4 σημεία στην ADAS-Cog, μη επιδείνωση στην ADCS-CGIC και μη εmδείνωση στην ADCS-ADL.
Πίνακας 3
| Ασθενείς με κλινικά σημαντικήανταπόκριση (%) | |||
| ITT-LOCF populatie | Rivastigmine διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg/24 hN = 251 | Rivastigmine κάψουλες12 mg/ημέραN = 256 | PlaceboN = 282 |
| Βελτίωση σε τουλάχιστον 4σημεία στη ADAS-Cog χωρίςεπιδείνωση στη ADCS-CGIC και ADCS-ADL | 17,4 0,037* | 19,0 | 10,5 |
| p-value έναντι εικονικού φαρμάκου | 0,004* | ||
*p<0,05 έναντι εικονικού φαρμάκου
Όπως υποστηρίζεται από το διαχωριστικό μοντέλο, διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg/24 h κατέδειξαν έκθεση ισοδύναμη με αυτή η οποία παρέχεται από μια από του στόματος χορήγηση 12 mg/ημέρα.
48 εβδομάδων συγκριτική ελεγχόμενη μελέτη
Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στη συγκριτική ελεγχόμενη μελέτη είχαν μια αρχική βαθμολογία MMSE (Εξέταση Ελάχιστης Νοητικής Κατάστασης) 10-24. Η μελέτη σχεδιάστηκε για να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα των διαδερμικών εμπλάστρων 13,3 mg/24 h σε σχέση με τα διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg/24 h κατά τη διάρκεια μιας 48 εβδομάδων διπλής-τυφλής θεραπευτικής φάσης σε ασθενείς με νόσο Alzheimer που παρουσιάσαν λειτουργική και γνωστική έκπτωση μετά από μια αρχική ανοικτή θεραπευτική φάση 24-48 εβδομάδων ενόσω λάμβαναν μια δόση συντήρησης με διαδερμικό έμπλαστρο των 9,5 mg/24 h. Η λειτουργική έκπτωση εκτιμήθηκε από τον ερευνητή και η γνωστική έκπτωση καθορίστηκε ως μια μείωση της βαθμολογιας MMSE κατά >2 βαθμούς από την
προηγούμενη ενέργεια ή >3 βαθμούς από την αρχική. Η αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί με την χρήση των ADAS-Cog Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, μια δοκιμασία με βάση την απόδοση, που αποτελεί μέτρο της γνωστικής λειτουργίας, και ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) που αξιολογεί καθοριστικής σημασίας δραστηριότητες οι οποίες συμπεριλαμβάνουν τη διαχείριση χρημάτων, προετοιμασία γεύματος, ψώνια, διατήρηση της ικανότητας προσανατολισμού στο περιβάλλον, ικανότητα να παραμείνει χωρίς επίβλεψη. Τα αποτελέσματα των δύο αυτών εργαλείων αξιολόγησης κατά τις 48 εβδομάδες, συνοψίζονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4
| Population/Visit | rivastigmine 15 cm2 N = 265 | rivastigmine 10 cm2 N = 271 | rivastigmine 15 cm2 | rivastigmine 10 cm2 | |||||
| n | Mean | n | Mean | DLSM | 95%CI | p-value | |||
| ADAS-Cog | |||||||||
| LOCF | Baseline | 264 | 34.4 | 268 | 34.9 | ||||
| DB-week 48 | Value | 264 | 38.5 | 268 | 39.7 | ||||
| Change | 264 | 4.1 | 268 | 4.9 | -0.8 | (-2.1, 0.5) | 0.227 | ||
| ADCS-IADL | |||||||||
| LOCF | Baseline | 265 | 27.5 | 271 | 25.8 | ||||
| Week 48 | Value | 265 | 23.1 | 271 | 19.6 | ||||
| Change | 265 | -4.4 | 271 | -6.2 | 2.2 | (0.8, 3.6) | 0.002* | ||
Η απορρόφηση της ριβαστιγμίνης από τα διαδερμικά έμπλαστρα είναι αργή. Μετά την πρώτη δόση, η συγκέντρωση στο πλάσμα είναι δυνατό να εντοπισθεί μετά από 0,5-1 ώρα. Η Cmax επιτυγχάνεται μετά από 10-16 ώρες. Μετά τη μέγιστη συγκέντρωση, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρουσιάζουν αργή μείωση για το υπόλοιπο των 24 ωρών μετά την εφαρμογή. Με πολλαπλές δόσεις (όπως στη σταθερή φάση), προτού το προηγούμενο διαδερμικό έμπλαστρο αντικατασταθεί με ένα καινούργιο, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αρχικά μειώνονται για περίπου 40 λεπτά κατά μέσο όρο, μέχρι η απορρόφηση από το καινούργιο διαδερμικό έμπλαστρο γίνει πιο γρήγορη από την απέκκριση, και τα επίπεδα πλάσματος αρχίζουν να ανεβαίνουν ξανά, για να φτάσουν μια νέα μέγιστη συγκέντρωση στις 8 ώρες περίπου. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, τα επίπεδα ελάχιστης συγκέντρωσης αντιστοιχούν περίπου στο 50% των επιπέδων μέγιστης συγκέντρωσης, σε αντίθεση με την από του στόματος χορήγηση, όπου οι συγκεντρώσεις πέφτουν σχεδόν στο μηδέν μεταξύ των δόσεων. Αν και είναι λιγότερο εμφανές συγκριτικά με τις από του στόματος μορφές, η έκθεση στην ριβαστιγμίνη (Cmax και AUC) αυξανόταν υπέρ-αναλογικά κατά ένα παράγοντα 2,6 και 4,9 καθώς η δόση αυξάνονταν κλιμακωτά από 4,6 mg/24 h σε 9,5 mg/24 h και 13,3 mg/24 h αντίστοιχα. Ο δείκτης διακύμανσης (FI), μια μέτρηση της σχετικής διαφοράς μεταξύ των μέγιστων και ελάχιστων συγκεντρώσεων ((Cmax-Cmin)/Cavg), ήταν 0,58 για τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 4,6 mg/24 h, 0,77 για τα διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg/24 h και 0,72 για τα διαδερμικά έμπλαστρα 13,3 mg/24 h, δείχνοντας έτσι μια πολύ μικρότερη διακύμανση μεταξύ των ελάχιστων και μέγιστων συγκεντρώσεων παρά για τις από του στόματος μορφές (FI = 3,96 (6 mg/ημέρα) και 4,15 (12 mg/ημέρα).
Η δοσολογία της ριβαστιγμίνης που απελευθερώνεται από το διαδερμικό έμπλαστρο κατά την διάρκεια των 24 ωρών (mg/24 h) δεν μπορεί να εξισωθεί άμεσα με την ποσότητα (mg) της ριβαστιγμίνης που περιέχεται σε μια κάψουλα σε σχέση με την συγκέντρωση στο πλάσμα ή οποία παράγεται κατά την διάρκεια των 24 ωρών.
Η μεταβλητότητα των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της ριβαστιγμίνης στον ίδιο το άτομο μετά από εφ’άπαξ δόση (ομαλοποιημένη ως προς δόση/ kg βάρους σώματος) ήταν 43% (Cmax) και 49% (AUC0-24h) μετά τη διαδερμική χορήγηση έναντι 74% και 103%, αντίστοιχα, μετά την από του στόματος μορφή. Η μεταβλητότητα στον ίδιο τον ασθενή κατά την σταθερή φάση της μελέτης στην άνοια Alzheimer υπήρξε μέχρι 45% (Cmax) και 43% (AUC0-24h) μετά την χρήση διαδερμικού εμπλάστρου, και 71% και 73%, αντίστοιχα, μετά την χορήγηση της από του στόματος μορφής.
Στους ασθενείς με άνοια Alzheimer παρατηρήθηκε σχέση μεταξύ της έκθεσης στο δραστικό
συστατικό στην σταθερή φάση (ριβαστιγμίνη και μεταβολίτης NAP226-90) και βάρους σώματος. Συγκριτικά με ένα ασθενή με βάρος σώματος 65 kg, οι συγκεντρώσεις της ριβαστιγμίνης στην σταθερή φάση περίπου διπλασιάζονται σε σχέση με έναν ασθενή με βάρος σώματος 35 kg, ενώ για ένα ασθενή με βάρος σώματος 100 kg οι συγκεντρώσεις θα ήταν περίπου στο μισό. Το αποτέλεσμα του βάρους σώματος στην έκθεση στο δραστικό συστατικό υποδηλώνει ότι χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με πολύ χαμηλό βάρος σώματος κατά την διαδικασία της αύξησης της δοσολογίας (βλ.παράγραφο 4.4).
Η έκθεση (AUC∞) στην ριβαστιγμίνη (και τον μεταβολίτη NAP266-90) ήταν υψηλότερη όταν το διαδερμικό έμπλαστρο ετοποθετείτο στην άνω ράχη, θώρακα ή άνω βραχίονα και περίπου κατά 20-30% χαμηλότερη όταν ετοποθετείτο στην κοιλία ή τον μηρό.
Δεν υπήρξε σχετική συσσώρευση της ριβαστιγμίνης ή του μεταβολίτη NAP226-90 στο πλάσμα, στους ασθενείς με την νόσο του Alzheimer, πέραν αυτών όπου τα επίπεδα πλάσματος ήταν ψηλότερα την δεύτερη μέρα της θεραπείας με διαδερμικό έμπλαστρο σε σχέση με την πρώτη.
Κατανομή
Η δέσμευση της ριβαστιγμίνης στις πρωτεΐνες πλάσματος είναι χαμηλή (περίπου 40%). Διαπερνά εύκολα τον αιματεγκεφαλικό φραγμό και έχει φαινομενικό όγκο κατανομής μεταξύ 1,8 και 2,7 l/kg.
Βιομετασχηματισμός
Η ριβαστιγμίνη μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς με φαινόμενο εμφανή χρόνο ημισείας ζωής απομάκρυνσης στο πλάσμα περίπου 3,4 ώρες μετά την αφαίρεση του διαδερμικού εμπλάστρου. Η απέκκριση περιοριζόταν από τον βαθμό απορρόφησης (κινητική flip-flop), το οποίο δικαιολογεί το μεγαλύτερο t½ μετά το διαδερμικό έμπλαστρο (3,4 ώρες) έναντι των από του στόματος ή ενδοφλεβίων χορηγήσεων (1,4 έως 1,7 ώρες). Ο μεταβολισμός γίνεται κυρίως μέσω υδρόλυσης με μεσολάβηση χολινεστεράσης, προς το μεταβολίτη NAP226-90. Invitro, ο μεταβολίτης αυτός αναστέλλει την ακετυλοχολινεστεράση σε περιορισμένο βαθμό (<10%).
Σύμφωνα με in vitro μελέτες, δεν αναμένεται καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με
φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από τα ακόλουθα ισοένζυμα του κυτοχρώματος CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ή CYP2B6. Σύμφωνα με ενδείξεις από μελέτες που έγιναν σε πειραματόζωα, τα μείζονα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 ελάχιστα ενέχονται στο μεταβολισμό της ριβαστιγμίνης. Η ολική κάθαρση της ριβαστιγμίνης από το πλάσμα ήταν περίπου 130 l/ώρα μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 0,2 mg, ενώ μειώθηκε σε 70 l/h μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 2,7 mg, το οποίο συνάδει με την μη-γραμμική, υπερ-αναλογική φαρμακοκινητική της ριβαστιγμίνης λόγω κορεσμού στην απέκκριση της.
Η αναλογία AUC∞ μεταβολίτη-φαρμάκου ήταν περίπου 0,7 μετά την χορήγηση του διαδερμικού εμπλάστρου έναντι 3,5 μετά από του στόματος χορήγηση, καταδεικνύοντας έτσι πως πολύ λιγότερος μεταβολισμός πραγματοποιήθηκε στην διαδερμική παρά στην από του στόματος θεραπεία. Μετά την εφαρμογή του διαδερμικού εμπλάστρου σχηματίσθηκε λιγότερος NAP226-90 πιθανώς λόγω της έλλειψης προσυστηματικού μεταβολισμού (φαινόμενο πρώτης διόδου), σε αντίθεση με την από του στόματος χορήγηση.
Αποβολή
Στα ούρα ανευρίσκονται ίχνη αμετάβλητης ριβαστιγμίνης. Η νεφρική απέκκριση των μεταβολιτών είναι η βασική οδός απομάκρυνσής τους μετά την χορήγηση διαδερμικού εμπλάστρου. Ύστερα από τη χορήγηση ριβαστιγμίνης ραδιοσημασμένης με 14C, η απέκκριση από τους νεφρούς ήταν ταχεία και ουσιαστικά πλήρης (>90%), εντός 24 ωρών. Ποσοστό χαμηλότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα.
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η επακόλουθη χρήση νικοτίνης μετά από χορηγούμενη δόση καψακίων ριβαστιγμίνης από του στόματος μέχρι και 12 mg/ημέρα αυξάνει την από του στόματος κάθαρση της ριβαστιγμίνης κατά 23% στους ασθενείς με άνοια Alzheimer (n=75 καπνιστές και 549 μη-καπνιστές).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η ηλικία δεν είχε επίδραση στην έκθεση στην ριβαστιγμίνη σε ασθενείς με την νόσο του Alzheimer που έκαναν θεραπεία με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία. Μετά από του στόματος χορήγηση, η Cmax της ριβαστιγμίνης ήταν περίπου 60% υψηλότερη και η AUC της ριβαστιγμίνης ήταν υπερδιπλάσια σε άτομα με ήπια έως μέτρια βεβαρημένη ηπατική λειτουργία από ότι σε υγιή άτομα.
Μετά από μια από τους στόματος εφ’άπαξ δόση 3 mg ή 6 mg, η μέση από του στόματος κάθαρση της ριβαστιγμίνης ήταν περίπου 46-43% χαμηλότερη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (n=10, βαθμολογία Child-Pugh 5-12, αποδεδειγμένο μέσω βιοψίας) από ότι σε υγιή άτομα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης σε άτομα με βεβαρημένη ηπατική λειτουργία. Με βάση την ανάλυση πληθυσμού, η κάθαρση της κρεατινίνης δεν κατέδειξε καθαρή επίδραση στις συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της ριβαστιγμίνης ή του μεταβολίτη της.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - IVASTINE 9,5MG/24H
Μεμβράνη: Πολυεστερική μεμβράνη
Πυριτο-πολυεστερική μεμβράνη
Φθορο-πολυεστερική μεμβράνη
Μήτρα φαρμάκου: Ακρυλικό αυτοκόλλητο
Ακρυλικό συμπολυμερές οξικού αιθυλίου
Κολλητική μήτρα: Κολλητική σιλικόνη
Προς αποφυγή παρεμβολής στις προσκολλητικές ιδιότητες του διαδερμικού εμπλάστρου, δεν πρέπει να εφαρμόζεται καμία κρέμα, λοσιόν ή κόνις στην περιοχή του δέρματος όπου θα εφαρμοσθεί το φαρμακευτικό προϊόν.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Διατηρείτε το διαδερμικό έμπλαστρο στον φακελλίσκο μέχρι την χρήση.
Υλικό πρωταρχικής συσκευασίας
IVASTINE 4,6mg/24 h και 9,5 mg/24 h
Τα διαδερμικά έμπλαστρα είναι ατομικά συσκευασμένα σε θερμικά σφραγισμένα σακουλάκια κατασκευασμένα από χαρτί / τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο (ΡΕΤ) / αλουμίνιο / πολυακρυλονιτρίλιο (ΡΑΝ).
Ένας φακελλίσκος περιέχει ένα διαδερμικό έμπλαστρο.
Υλικό δευτερεύουσας συσκευασίας
Οι φακελλίσκοι είναι συσκευασμένοι σε ένα χαρτόνι.
Διατίθενται σε συσκευασίες που περιέχουν 7, 10, 30, 60 και 90.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Τα χρησιμοποιημένα διαδερμικά έμπλαστρα πρέπει να διπλώνονται στην μέση, με τις κολλητικές πλευρές προς τα μέσα, να τοποθετούνται στον αρχικό φακελλίσκο και να απορρίπτονται με ασφάλεια και όπου δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν παιδιά. Κάθε διαδερμικό έμπλαστρο ή υπόλειμμα που δεν έχει χρησιμοποιηθεί πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις ή να επιστραφεί στον φαρμακοποιό.