IVEMEND PD.SOL.INF 150MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - IVEMEND 150MG/VIAL
Πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με ισχυρά και μέτρια εμετογόνο χημειοθεραπεία του καρκίνου σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και μεγαλύτερης.
Το IVEMEND 150 mg χορηγείται ως μέρος μιας συνδυασμένης θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.2).
Δοσολογία
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg χορηγούμενη με έγχυση σε διάρκεια 20-30 λεπτών κατά την Ημέρα 1, με έναρξη περίπου 30 λεπτά πριν από την χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 6.6). Το IVEMEND θα πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με ένα κορτικοστεροειδές και έναν ανταγωνιστή 5-HT3,όπως αναφέρεται στους παρακάτω πίνακες.
Τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα συνιστώνται, για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με εμετογόνο χημειοθεραπεία του καρκίνου.
Πίνακας 1: Συνιστώμενη δοσολογία για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με δοσολογικό σχήμα ισχυράς εμετογόνου χημειοθεραπείας σε ενήλικες
| Ημέρα 1 | Ημέρα 2 | Ημέρα 3 | Ημέρα 4 | |
| IVEMEND | 150 mgενδοφλεβίως | κανένα | κανένα | κανένα |
| Δεξαμεθαζόνη | 12 mg από του στόματος | 8 mg από του στόματος | 8 mg από τουστόματος δύο φορές ημερησίως | 8 mg από τουστόματος δύο φορές ημερησίως |
| Ανταγωνιστές 5- | Καθιερωμένες | κανένα | κανένα | κανένα |
| ΗΤ3 | δοσολογίες των | |||
| ανταγωνιστών 5- | ||||
| ΗΤ3. Δείτε τα | ||||
| πληροφοριακά | ||||
| στοιχεία του | ||||
| προϊόντος για τον | ||||
| επιλεγμένο | ||||
| ανταγωνιστή 5- | ||||
| ΗΤ3 για | ||||
| πληροφορίες | ||||
| σχετικά με την | ||||
| κατάλληλη | ||||
| δοσολογία |
Η δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγηθεί 30 λεπτά πριν από τη χορήγηση της χημειοθεραπείας κατά την ημέρα 1 και το πρωί κατά τις Ημέρες 2 έως 4. Η δεξαμεθαζόνη θα πρέπει επίσης να χορηγηθεί το βράδυ κατά τις Ημέρες 3 και 4. Η δοσολογία της δεξαμεθαζόνης ευθύνεται για τις αλληλεπιδράσεις της δραστικής ουσίας.
Πίνακας 2: Συνιστώμενη δοσολογία για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με δοσολογικό σχήμα μετρίως εμετογόνου χημειοθεραπείας σε ενήλικες
| Ημέρα 1 | |
| IVEMEND | 150 mg ενδοφλεβίως |
| Δεξαμεθαζόνη | 12 mg από του στόματος |
| Ανταγωνιστές 5-ΗΤ3 | Καθιερωμένες δοσολογίες των ανταγωνιστών 5-ΗΤ3.Δείτε τα πληροφοριακά στοιχεία του προϊόντος για τον επιλεγμένο ανταγωνιστή 5-ΗΤ3 για πληροφορίες σχετικάμε την κατάλληλη δοσολογία |
Η δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγηθεί 30 λεπτά πριν από τη χορήγηση της χημειοθεραπείας κατά την Ημέρα 1. Η δοσολογία της δεξαμεθαζόνης ευθύνεται για τις αλληλεπιδράσεις της δραστικής ουσίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6μηνών και μεγαλύτερης και βάρους όχι λιγότερο από 6kg
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα τουIVEMENDχορηγούμενου με έναν ανταγωνιστή 5-ΗΤ3, με ή χωρίς κορτικοστεροειδές, για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζoνται με τη χορήγηση σχημάτων μίας ημέρας ή πολλαπλών ημερών Ισχυράς Εμετογόνου Χημειοθεραπείας (ΙΕΧ) ή Μέτριας Εμετογόνου Χημειοθεραπείας (ΜΕΧ), παρουσιάζεται στον Πίνακα 3. Τα σχήματα χημειοθεραπείας μίας ημέρας περιλαμβάνουν εκείνα τα σχήματα, στα οποία η ΙΕΧ ή η ΜΕΧ χορηγείται για μία ημέρα μόνο. Τα σχήματα χημειοθεραπείας πολλαπλών ημερών περιλαμβάνουν σχήματα χημειοθεραπείας στα οποία η ΙΕΧ ή η ΜΕΧ χορηγείται για 2 ή περισσότερες ημέρες.
Ένα εναλλακτικό δοσολογικό σχήμα που μπορεί να χρησιμοποιηθεί με σχήματα χημειοθεραπείας μίας ημέρας, παρουσιάζεται στον Πίνακα 4.
Δοσολογία για Σχήματα Χημειοθεραπείας Μίας Ημέρας ή Πολλαπλών Ημερών
Σε παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν σχήματα ΙΕΧ ή ΜΕΧ μίας ημέρας ή πολλαπλών ημερών, το IVEMEND θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση μέσω κεντρικού φλεβικού καθετήρα τις Ημέρες 1, 2 και 3. Τα καψάκια EMEND ή το πόσιμο εναιώρημα EMEND μπορεί να χρησιμοποιηθεί τις Ημέρες 2 και 3 αντί του IVEMEND, όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3. Δείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) των καψακίων EMEND ή του πόσιμου εναιωρήματος EMEND για οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία.
Πίνακας 3: Συνιστώμενη δοσολογία για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με τα σχήματα ΙΕΧ ή ΜΕΧ μίας ημέρας ή πολλαπλών ημερών σε παιδιατρικούς ασθενείς
| Πληθυσμός | Ημέρα 1 | Ημέρα 2 | Ημέρα 3 | |
| IVEMEND* | Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 12 ετών και μεγαλύτερης | 115 mgενδοφλεβίως | 80 mgενδοφλεβίως Ή80 mg από του στόματος(καψάκια EMEND) | 80 mgενδοφλεβίως Ή80 mg από του στόματος(καψάκια EMEND) |
| Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από12 ετών και βάρους όχι λιγότερο από6 kg | 3 mg/kgενδοφλεβίωςΜέγιστη δόση115 mg | 2 mg/kgενδοφλεβίως Ή2 mg/kg από του στόματος(πόσιμοεναιώρημαEMEND) | 2 mg/kgενδοφλεβίως Ή2 mg/kg από του στόματος(πόσιμοεναιώρημαEMEND) | |
| Μέγιστη δόση80 mg | Μέγιστη δόση80 mg | |||
| Δεξαμεθαζόνη** | Όλοι οι παιδιατρικοί ασθενείς | Εάν γίνεται συγχορήγηση κορτικοστεροειδούς, όπως η δεξαμεθαζόνη, τότε το 50 % της συνιστώμενης δόσης του κορτικοστεροειδούς θα πρέπει να χορηγηθεί τις ημέρες 1 έως 4 | ||
| Ανταγωνιστής 5-HT3 | Όλοι οι παιδιατρικοί ασθενείς | Δείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης του επιλεγμένου ανταγωνιστή 5-ΗΤ3 σχετικά με τη συνιστώμενη δοσολογία | ||
* Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και μεγαλύτερης, το IVEMEND θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών, ολοκληρώνοντας την έγχυση περίπου 30 λεπτά πριν από τη χημειοθεραπεία. Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 12 ετών, το IVEMEND θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών, ολοκληρώνοντας την έγχυση περίπου 30 λεπτά πριν από τη χημειοθεραπεία.
** Η δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται 30 λεπτά πριν από τη χημειοθεραπεία την Ημέρα 1.
Εναλλακτική Δοσολογία σε Σχήματα Χημειοθεραπείας Μίας Ημέρας
Σε παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν ΙΕΧ ή ΜΕΧ μίας ημέρας, το IVEMEND μπορεί να χορηγηθεί ως ενδοφλέβια έγχυση μέσω κεντρικού φλεβικού καθετήρα την Ημέρα 1.
Πίνακας 4: Εναλλακτική δοσολογία για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με σχήματα ΙΕΧ ή ΜΕΧ μίας ημέρας σε παιδιατρικούς ασθενείς
| Πληθυσμός | Ημέρα 1 | |
| IVEMEND* | Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας12 ετών και μεγαλύτερης | 150 mgενδοφλεβίως |
| Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας2 ετών έως λιγότερο από12 ετών | 4 mg/kgενδοφλεβίωςΜέγιστη δόση 150 mg | |
| Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας6 μηνών έως λιγότερο από2 ετών και βάρους όχι λιγότερο από 6 kg | 5 mg/kgενδοφλεβίωςΜέγιστη δόση 150 mg | |
| Δεξαμεθαζόνη** | Όλοι οι παιδιατρικοί ασθενείς | Εάν γίνεται συγχορήγηση κορτικοστεροειδούς, όπως η δεξαμεθαζόνη, τότε το 50 % της συνιστώμενης δόσης τουκορτικοστεροειδούς θα πρέπει να χορηγηθεί τις ημέρες 1 και 2. |
| Ανταγωνιστής 5-HT3 | Όλοι οι παιδιατρικοί ασθενείς | Δείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης του επιλεγμένουανταγωνιστή 5-ΗΤ3 σχετικά με τη συνιστώμενη δοσολογία |
* Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και μεγαλύτερης, το IVEMEND θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών, ολοκληρώνοντας την έγχυση περίπου 30 λεπτά πριν από τη χημειοθεραπεία. Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 12 ετών, το IVEMEND θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών, ολοκληρώνοντας την έγχυση περίπου 30 λεπτά πριν από τη χημειοθεραπεία.
** Η δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται 30 λεπτά πριν από τη χημειοθεραπεία την Ημέρα 1.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IVEMEND σε βρέφη ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Γενικά
Είναι περιορισμένα τα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού με άλλα κορτικοστεροειδή και ανταγωνιστές 5-HT3. Για επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη συγχορήγηση με κορτικοστεροειδή, βλέπε παράγραφο 4.5.
Ανατρέξατε στο Κείμενο Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των συγχορηγούμενων ανταγωνιστών 5-ΗΤ3 φαρμακευτικών προϊόντων.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δοσολογίας για τους ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 5.2).
Φύλο
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε σχέση με το φύλο (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή για ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το IVEMEND θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σ' αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Το IVEMEND 150 mg θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως και δεν θα πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκώς ή υποδορίως. Η ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικες γίνεται κατά προτίμηση μέσω μίας ήδη υπάρχουσας ενδοφλέβιας έγχυσης σε διάστημα 20-30 λεπτών. Η ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και μεγαλύτερης, συνιστάται να γίνεται μέσω κεντρικού φλεβικού καθετήρα και θα πρέπει να χορηγείται σε διάστημα μεγαλύτερο των 30 λεπτών σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και μεγαλύτερης ή σε διάστημα μεγαλύτερο των 60 λεπτών σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 12 ετών (βλ. παράγραφο 6.6). Μη χορηγείτε το IVEMEND ως ενέσιμη δόση εφόδου ή ως μη αραιωμένο διάλυμα.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή στο πολυσορβικό 80 ή σε κάποιο από τα άλλα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορήγηση με πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη ή σισαπρίδη (βλ. παράγραφο 4.5).
Ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το IVEMEND θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Αλληλεπιδράσεις με το CYP3A4
Το IVEMEND θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα δραστικές ουσίες που μεταβολίζονται πρωταρχικά μέσω του CYP3A4 και με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος, όπως κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εβερόλιμους, αλφεντανίλη, παράγωγα αλκαλοειδών της ερυσιβώδους όλυρας, φαιντανύλη και κινιδίνη (βλ. παράγραφο 4.5). Επιπλέον, ταυτόχρονη χορήγηση με ιρινοτεκάνη πρέπει να εξετάζεται με ιδιαίτερη προσοχή επειδή ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα.
Ταυτόχρονη χορήγηση με βαρφαρίνη (υπόστρωμα του CYP2C9)
Σε ασθενείς σε χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για τις 14 επόμενες ημέρες μετά από την χρήση φοσαπρεπιτάντης (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη χορήγηση με ορμονικά αντισυλληπτικά
Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί κατά τη διάρκεια και για 28 ημέρες μετά τη χορήγηση της φοσαπρεπιτάντης. Εναλλακτικές μη-ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φοσαπρεπιτάντη και για 2 μήνες μετά τη χρήση της φοσαπρεπιτάντης (βλ. παράγραφο 4.5).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Aντιδράσεις άμεσης υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένης της έξαψης, του ερυθήματος, της δύσπνοιας και της αναφυλαξίας/αναφυλακτικής καταπληξίας έχουν συμβεί κατά τη διάρκεια ή σύντομα μετά την έγχυση της φοσαπρεπιτάντης. Αυτές οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αντιμετωπίσθηκαν γενικά με τη διακοπή της έγχυσης και την χορήγηση κατάλληλης θεραπείας. Δεν συνιστάται η επανέναρξη της έγχυσης σε ασθενείς που εμφάνισαν αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την οδό χορήγησης και έγχυσης
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (ISRs) έχουν αναφερθεί με τη χρήση του IVEMEND (βλ. παράγραφο 4.8). Η πλειοψηφία των σοβαρών σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της θρομβοφλεβίτιδας και της αγγειίτιδας, αναφέρθηκαν με την ταυτόχρονη χορήγηση χημειοθεραπείας με φλυκταινογόνο δράση (π.χ. με βάση ανθρακυκλίνες), ιδιαίτερα όταν σχετίζεται με εξαγγείωση. Νέκρωση αναφέρθηκε επίσης σε ορισμένους ασθενείς με την ταυτόχρονη χορήγηση χημειοθεραπείας με φλυκταινογόνο δράση. Έχει παρατηρηθεί ήπια θρόμβωση στο σημείο της ένεσης με μεγαλύτερες δόσεις, χωρίς την ταυτόχρονη χορήγηση χημειοθεραπείας με φλυκταινογόνο δράση.
Το IVEMEND δεν πρέπει να χορηγείται ως ενέσιμη δόση εφόδου, αλλά πρέπει πάντοτε να αραιώνεται και να χορηγείται ως αργή ενδοφλέβια έγχυση (βλ. παράγραφο 4.2). Το IVEMEND δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκά ή υποδόρια (βλ. παράγραφο 5.3). Εάν παρουσιασθούν σημεία ή συμπτώματα τοπικού ερεθισμού, η ένεση ή έγχυση θα πρέπει να διακοπεί και να γίνει σε άλλη φλέβα.
Νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) σε κάθε δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Όταν χορηγείται ενδοφλέβια η φοσαπρεπιτάντη μετατρέπεται ταχέως σε απρεπιτάντη.
Η φοσαπρεπιτάντη 150 mg, χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση, είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A4. Η φοσαπρεπιτάντη δεν φαίνεται να αλληλεπιδρά με το μεταφορέα της P-γλυκοπρωτεΐνης, όπως εδείχθη με την έλλειψη αλληλεπίδρασης της απρεπιτάντης χορηγούμενης από το στόμα με τη διγοξίνη. Αναμένεται ότι η φοσαπρεπιτάντη μπορεί να προκαλέσει μικρότερη ή όχι μεγαλύτερη επαγωγή των CYP2C9 ,CYP3A4 και της γλυκουρονιδίωσης όπως με αυτή που προκαλείται με την από του στόματος χορηγούμενη απρεπιτάντη. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις στο CYP2C8 και CYP2C19.
Είναι πιθανόν να εμφανισθούν αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση φοσαπρεπιτάντης με δραστικές ουσίες που αλληλεπιδρούν με την από του στόματος χορηγούμενη απρεπιτάντη. Το ενδεχόμενο αλληλεπιδράσεων με σχήματα φοσαπρεπιτάντης πολλαπλών ημερών δεν αναμένεται να είναι μεγαλύτερο από εκείνο με σχήματα από στόματος χορηγούμενης απρεπιτάντης. Επομένως, οι συστάσεις για τη χρήση του IVEMEND με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζονται σε δεδομένα ενηλίκων από μελέτες της φοσαπρεπιτάντης και της απρεπιτάντης. Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην παράγραφο 4.5 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) των καψακίων EMEND ή του πόσιμου εναιωρήματος EMEND κατά τη χρήση σχημάτων συνδυασμού IVEMEND και EMEND.
Οι ακόλουθες πληροφορίες προέκυψαν από μελέτες που διεξάχθηκαν με χορηγούμενη από στόματος απρεπιτάντη, καθώς και από μελέτες που διεξάχθηκαν με ενδοφλέβια χορήγηση εφάπαξ δόσης φοσαπρεπιτάντης συγχορηγούμενης με δεξαμεθαζόνη, μιδαζολάμη ή διλτιαζέμη.
Επίδραση της φοσαπρεπιτάντης στη φαρμακοκινητική άλλων δραστικών ουσιών
Αναστολή του CYP3A4
Ως ασθενής αναστολέας του CYP3A4, η φοσαπρεπιτάντη 150 mg, χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση μπορεί να προκαλέσει παροδική αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα συγχορηγούμενων δραστικών ουσιών, που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4. Η συνολική έκθεση των υποστρωμάτων του CYP3A4 μπορεί να αυξηθεί μέχρι το 2- πλάσιο κατά τις Ημέρες 1 και 2 μετά την συγχορήγηση με μία εφάπαξ δόση 150 mg φοσαπρεπιτάντης. Η φοσαπρεπιτάντη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη ή σισαπρίδη. Η αναστολή του CYP3A4 από την φοσαπρεπιτάντη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των δραστικών ουσιών στο πλάσμα, που πιθανόν να προκαλέσουν σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις (βλ.
παράγραφο 4.3). Συνιστάται προσοχή κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης της φοσαπρεπιτάντης και δραστικών ουσιών που μεταβολίζονται πρωταρχικά μέσω του CYP3A4 και με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος, όπως κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εβερόλιμους, αλφεντανίλη, διεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, και κινιδίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Κορτικοστεροειδή
Δεξαμεθαζόνη: Η δόση δεξαμεθαζόνης που χορηγείται από το στόμα θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50 % όταν συγχορηγείται με φοσαπρεπιτάντη (βλ. παράγραφο 4.2). Η φοσαπρεπιτάντη 150 mg χορηγούμενη ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση κατά την Ημέρα 1 αύξησε την AUC0-24hr της δεξαμεθαζόνης, ένα υπόστρωμα του CYP3A4, κατά 100 % κατά την Ημέρα 1, 86 % κατά την Ημέρα 2 και 18 % κατά την Ημέρα 3, όταν η δεξαμεθαζόνη συγχορηγήθηκε ως εφάπαξ δόση των 8 mg χορηγούμενη από το στόμα κατά τις Ημέρες 1, 2 και 3.
Χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με φοσαπρεπιτάντη 150 mg και χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Ωστόσο, βάσει μελετών με απρεπιτάντη χορηγούμενη από το στόμα και ντοσεταξέλη και βινορελβίνη το IVEMEND 150 mg δεν αναμένεται να έχει μία κλινικά σχετική αλληλεπίδραση με ενδοφλεβίως χορηγούμενη ντοσεταξέλη και βινορελβίνη. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί μία αλληλεπίδραση με από του στόματος χορηγούμενα χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόνταπου μεταβολίζονται κατά κύριο λόγο ή εν μέρει από το CYP3A4 (π.χ. ετοποσίδη, βινορελβίνη). Συνιστάται προσοχή και μπορεί να είναι απαραίτητη επιπρόσθετη παρακολούθηση σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κατά κύριο λόγο ή εν μέρει από το σύστημα CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.4). Συμβάματα νευροτοξικότητας μετά την κυκλοφορία, μια πιθανή ανεπιθύμητη αντίδραση της ιφωσφαμίδης, έχουν αναφερθεί μετά την συγχορήγηση της απρεπιτάντης και της ιφωσφαμίδης.
Ανοσοκατασταλτικά
Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης φοσαπρεπιτάντης 150 mg, αναμένεται παροδική μέτριου βαθμού αύξηση για δύο ημέρες πιθανόν ακολουθούμενη από ήπιου βαθμού μείωση στην έκθεση ανοσοκατασταλτικών που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, εβερόλιμους και σιρόλιμους). Λόγω της μικρής διάρκειας της αυξημένης έκθεσης, δεν συνιστάται μείωση της δοσολογίας των ανοσοκατασταλτικών βάσει της Παρακολούθησης της Θεραπευτικής Δόσης κατά την προηγούμενη και την επομένη ημέρα της χορήγησης του IVEMEND.
Μιδαζολάμη
Η φοσαπρεπιτάντη 150 mg, χορηγούμενη ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση κατά την Ημέρα 1 αύξησε την AUC0-∞ της μιδαζολάμης κατά 77 % κατά την Ημέρα 1 και δεν είχε επίδραση στην Ημέρα 4 όταν συγχορηγήθηκε μιδαζολάμη ως εφάπαξ δόση χορηγούμενη από το στόμα των 2 mg κατά τις Ημέρες 1 και 4. Η φοσαπρεπιτάντη 150 mg είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A4 ως εφάπαξ δόση κατά την Ημέρα 1 χωρίς να παρατηρήθηκε παρουσία αναστολής ή επαγωγής του CYP3A4 κατά την Ημέρα 4.
Οι πιθανές επιδράσεις στις αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της μιδαζολάμης ή άλλων βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (αλπραζολάμη, τριαζολάμη) πρέπει να ληφθούν υπόψιν όταν συγχορηγηθούν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα με το IVEMEND.
Διλτιαζέμη
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με φοσαπρεπιτάντη 150 mg και διλτιαζέμη. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψιν η ακόλουθη μελέτη με 100 mg φοσαπρεπιτάντη όταν χρησιμοποιείται το
IVEMEND 150 mg με διλτιαζέμη. Σε ασθενείς με ήπια ως μέτρια υπέρταση, η έγχυση 100 mg
φοσαπρεπιτάντης εντός 15 λεπτών με διλτιαζέμη 120 mg 3 φορές την ημέρα, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4-φορές στην AUC της διλτιαζέμης και σε μικρή αλλά κλινικά σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, αλλά δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική αλλαγή του καρδιακού ρυθμού, ή του διαστήματος PR.
Επαγωγή
Η φοσαπρεπιτάντη 150 mg εφάπαξ δόση δεν προκάλεσε επαγωγή του CYP3A4 κατά τις ημέρες 1 και 4 στην μελέτη αλληλεπίδρασης με μιδαζολάμη. Αναμένεται ότι το IVEMEND θα προκαλέσει μικρότερη ή όχι μεγαλύτερη επαγωγή του CYP2C9 και CYP3A4 και της γλυκουρονιδίωσης από ότι προκαλείται με την χορήγηση απρεπιτάντης από το στόμα του δοσολογικού σχήματος 3 ημερών, για το οποίο παρατηρήθηκε παροδική επαγωγή με την μέγιστη επίδραση των 6-8 ημερών μετά την πρώτη δόση της απρεπιτάντης. Το δοσολογικό σχήμα των 3 ημερών της από του στόματος χορηγούμενης απρεπιτάντης οδήγησε περίπου σε 30-35 % μείωση της AUC των υποστρωμάτων CYP2C9 και έως 64 % μείωση των ελάχιστων συγκεντρώσεων της αιθινυλο οιστραδιόλης. Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με τις επιδράσεις στο CYP2C8 και CYP2C19. Συνιστάται προσοχή όταν χορηγούνται βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη, τολβουταμίδη, φαινυτοΐνη ή άλλες δραστικές ουσίες, που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται μέσω του συστήματος CYP2C9 με το IVEMEND.
Βαρφαρίνη
Σε ασθενείς σε χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 14 ημέρες μετά την χορήγηση του IVEMEND για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που προκαλείται από χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί κατά τη διάρκεια και για 28 ημέρες μετά τη χορήγηση της φοσαπρεπιτάντης. Εναλλακτικές μη ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φοσαπρεπιτάντη και για 2 μήνες μετά τη χορήγηση της φοσαπρεπιτάντης.
Ανταγωνιστές 5-HT3
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με φοσαπρεπιτάντη 150 mg και ανταγωνιστές 5-HT3. Ωστόσο, σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης το δοσολογικό σχήμα της απρεπιτάντης που χορηγείται από το στόμα δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης, της γρανισετρόνης, ή της υδροντολασετρόνης (ενεργός μεταβολίτης της ντολασετρόνης). Γι' αυτό, δεν υπάρχει απόδειξη για αλληλεπίδραση με τη χρήση του IVEMEND 150 mg και ανταγωνιστών 5-HT3.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης που προκαλείται από τη χορήγηση της φοσαπρεπιτάντης 150 mg
Η ταυτόχρονη χορήγηση της φοσαπρεπιτάντης με δραστικές ουσίες που αναστέλλουν την δραστηριότητα του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και αναστολείς πρωτεασών) πρέπει να γίνεται προσεκτικά, επειδή ο συνδυασμός αναμένεται να οδηγήσει σε αυξημένες κατά αρκετές φορές συγκεντρώσεις απρεπιτάντης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4). Η κετοκοναζόλη αύξησε την τελική ημίσεια διάρκεια ζωής της από το στόμα χορηγούμενης απρεπιτάντης περίπου κατά το 3-πλάσιο.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της φοσαπρεπιτάντης με δραστικές ουσίες που είναι ισχυροί επαγωγείς της δραστηριότητας του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να αποφεύγεται επειδή ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε μειώσεις των συγκεντρώσεων της απρεπιτάντης στο πλάσμα, που μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα. Η ταυτόχρονη χορήγηση της φοσαπρεπιτάντης με φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St. John’s wort (Hypericum perforatum) δεν συνιστάται. Η ριφαμπικίνη μείωσε την μέση τελική ημίσεια διάρκεια ζωής της από του στόματος χορηγούμενης απρεπιτάντης κατά 68 %.
Διλτιαζέμη
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με φοσαπρεπιτάντη 150 mg και διλτιαζέμη. Ωστόσο, η ακόλουθη μελέτη με φοσαπρεπιτάντη 100 mg πρέπει να ληφθεί υπόψιν όταν χορηγείται το IVEMEND 150 mg με διλτιαζέμη. Έγχυση φοσαπρεπιτάντης 100 mg εντός 15 λεπτών με διλτιαζέμη 120 mg 3 φορές την ημέρα, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5-φορές στην AUC της απρεπιτάντης. Αυτή η επίδραση δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί κατά τη διάρκεια και για 28 ημέρες μετά τη χορήγηση φοσαπρεπιτάντης. Εναλλακτικές μη-ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά την διάρκεια της θεραπείας με φοσαπρεπιτάντη και για 2 μήνες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης φοσαπρεπιτάντης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Κύηση
Για την φοσαπρεπιτάντη και την απρεπιτάντη δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη. Η πιθανότητα για τοξικότητες στην αναπαραγωγική ικανότητα της φοσαπρεπιτάντης και της απρεπιτάντης δεν έχει χαρακτηρισθεί πλήρως, επειδή τα επίπεδα έκθεσης πάνω από την θεραπευτική έκθεση στους ανθρώπους δεν επετεύχθησαν από μελέτες σε ζώα. Αυτές οι μελέτες δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις σχετικά με την κύηση, την εμβυονική/εμβυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Οι πιθανές επιδράσεις στην αναπαραγωγή των μεταβολών της ρύθμισης της νευροκινίνης δεν είναι γνωστές. Το IVEMEND δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Η απρεπιτάντη εκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση φοσαπρεπιτάντης καθώς και μετά την από του στόματος χορήγηση της απρεπιτάντης. Δεν είναι γνωστό εάν η απρεπιτάντη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Γι αυτό, η γαλουχία κατά τη διάρκεια θεραπείας με IVEMEND, δεν συνιστάται.
Γονιμότητα
Η πιθανότητα επιδράσεων της φοσαπρεπιτάντης και της απρεπιτάντης στην γονιμότητα δεν έχει αποσαφηνισθεί πλήρως λόγω του ότι τα επίπεδα έκθεσης πάνω από την θεραπευτική έκθεση στους ανθρώπους δεν μπορούν να επιτευχθούν σε μελέτες με ζώα. Αυτές οι μελέτες γονιμότητας δεν έδειξαν άμεσα ή έμμεσα επιβλαβείς επιδράσεις σχετικά με την επίτευξη του ζευγαρώματος, την γονιμότητα, την εμβρυονική/ εμβρυϊκή ανάπτυξη, ή την ποσότητα του σπέρματος και την κινητικότητά του (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το IVEMEND μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ζάλη και κόπωση μπορεί να παρουσιαστούν μετά τη χορήγηση του IVEMEND (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Σε κλινικές μελέτες, έχουν χορηγηθεί διάφορες μορφές της φοσαπρεπιτάντης σε συνολικά
2.687 ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων 371 υγιών ατόμων και 2.084 ασθενών, και σε 299 παιδιά και εφήβους με επαγόμενη από χημειοθεραπεία ναυτία και έμετο (CINV). Επειδή η φοσαπρεπιτάντη μετατρέπεται σε απρεπιτάντη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την απρεπιτάντη αναμένεται να εμφανισθούν με φοσαπρεπιτάντη. Το προφίλ ασφάλειας της απρεπιτάντης αξιολογήθηκε σε περίπου 6.500 ενήλικες και 184 παιδιά και εφήβους.
Απρεπιτάντη χορηγούμενη από το στόμα
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε ενήλικες που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα της απρεπιτάντης από ότι σ’αυτούς που έλαβαν την καθιερωμένη θεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν ΙΕΧ ήταν: λόξυγκας (4,6 % έναντι 2,9 %), αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT) (2,8 % έναντι 1,1 %), δυσπεψία (2,6 % έναντι 2,0 %), δυσκοιλιότητα (2,4 % έναντι 2,0 %), κεφαλαλγία (2,0 % έναντι 1,8 %), και μειωμένη όρεξη (2,0 % έναντι 0,5 %). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε με μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν δοσολογικό σχήμα απρεπιτάντης από ό,τι με την καθιερωμένη θεραπεία σε ασθενείς που λαμβάνουν ΜΕΧ ήταν κόπωση (1,4 % έναντι 0,9 %).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν σχήμα απρεπιτάντης συγκριτικά με το σχήμα ελέγχου, κατά τη λήψη εμετογόνου χημειοθεραπείας για τον καρκίνο, ήταν λόξυγκας (3,3 % έναντι 0,0 %) και αιφνίδιο ερύθημα (1,1 % έναντι 0,0 %).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα - απρεπιτάντη
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες είχαν παρατηρηθεί σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών ΙΕΧ και ΜΕΧ σε μεγαλύτερη συχνότητα με από του στόματος χορηγούμενη απρεπιτάντη από ό,τι με καθιερωμένη θεραπεία σε ενήλικες ή σε παιδιατρικούς ασθενείς ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία.
Οι κατηγορίες συχνότητας που δίνονται στον πίνακα βασίζονται στις μελέτες σε ενήλικες. Οι παρατηρούμενες συχνότητες στις παιδιατρικές μελέτες ήταν παρόμοιες ή χαμηλότερες, εκτός εάν παρουσιάζονται στον πίνακα. Ορισμένες λιγότερο συχνές ΑΕ στον πληθυσμό των ενηλίκων, δεν παρατηρήθηκαν στις παιδιατρικές μελέτες.
Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 5: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα - απρεπιτάντη
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | καντιντίαση, σταφυλοκοκκική λοίμωξη | σπάνιες |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | εμπύρετος ουδετεροπενία, αναιμία | όχι συχνές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικώναντιδράσεων | μη γνωστές |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | μειωμένη όρεξη | συχνές |
| πολυδιψία | σπάνιες | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | άγχος | όχι συχνές |
| αποπροσανατολισμός, διάθεση ευφορίας | σπάνιες | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | κεφαλαλγία | συχνές |
| ζάλη, υπνηλία | όχι συχνές | |
| νοητική διαταραχή, λήθαργος, δυσγευσία | σπάνιες | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | επιπεφυκίτιδα | σπάνιες |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | εμβοές | σπάνιες |
| Καρδιακές διαταραχές | αίσθημα παλμών | όχι συχνές |
| βραδυκαρδία, καρδιαγγειακή διαταραχή | σπάνιες | |
| Αγγειακές διαταραχές | Εξάψεις/αιφνίδιο ερύθημα | όχι συχνές |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | λόξυγκας | συχνές |
| στοματοφαρυγγικός πόνος, πταρμός, βήχας, οπισθορρινική καταρροή, ερεθισμός του λαιμού | σπάνιες | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | δυσκοιλιότητα, δυσπεψία | συχνές |
| ερυγή, ναυτία*, έμετος*, νόσοςγαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, κοιλιακό άλγος, ξηροστομία, μετεωρισμός | όχι συχνές | |
| διάτρηση δωδεκαδακτυλικού έλκους, στοματίτιδα, κοιλιακή διάταση, σκληράκόπρανα, ουδετεροπενική κολίτιδα | σπάνιες | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | εξάνθημα, ακμή | όχι συχνές |
| αντίδραση φωτοευαισθησίας, υπερίδρωση, σμηγματόρροια, δερματική βλάβη, κνιδωτικόεξάνθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση | σπάνιες | |
| κνησμός, κνίδωση | μη γνωστές | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικούσυστήματος και του συνδετικού ιστού | μυϊκή αδυναμία, μυϊκοί σπασμοί | σπάνιες |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | δυσουρία | όχι συχνές |
| πολλακισουρία | σπάνιες | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | κόπωση | συχνές |
| εξασθένιση, αίσθημα κακουχίας | όχι συχνές | |
| οίδημα, θωρακική δυσφορία, διαταραχή στο βάδισμα | σπάνιες | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | αυξημένη ALT | συχνές |
| αυξημένη AST, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση του αίματος | όχι συχνές | |
| θετική ένδειξη ερυθρών αιμοσφαιρίων στα ούρα, μειωμένο νάτριο στο αίμα, μειωμένο βάρος, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων,παρουσία γλυκόζης στα ούρα, αυξημένη ποσότητα ούρων | σπάνιες |
*Ναυτία και έμετος ήταν παράμετροι αποτελεσματικότητας κατά τις 5 πρώτες ημέρες μετά τη χημειοθεραπεία και είχαν αναφερθεί ως ανεπιθύμητες ενέργειες μόνον στο χρονικό διάστημα που ακολούθησε.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τα προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών στην επέκταση Πολλαπλών-Κύκλων των μελετών ΙΕΧ και ΜΕΧ σε ενήλικες έως και για 6 επιπλέον κύκλους χημειοθεραπείας ήταν γενικά παρόμοια με αυτό που παρατηρήθηκε στον Κύκλο 1.
Σε μία επιπρόσθετη κλινική μελέτη ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σε 1.169 ενήλικες ασθενείς που έλαβαν απρεπιτάντη και ΙΕΧ, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρουσιάσθηκε στις άλλες μελέτες για ΙΕΧ με απρεπιτάντη.
Μελέτες Μη Επαγόμενης από Χημειοθεραπεία Ναυτίας και Εμέτου
Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με απρεπιτάντη για μετεγχειρητική ναυτία και έμετο (ΜΕΝΕ) και με μεγαλύτερη συχνότητα από ό,τι με ονδανσετρόνη: άλγος της άνω κοιλίας, μη φυσιολογικοί εντερικοί ήχοι, δυσκοιλιότητα*, δυσαρθρία, δύσπνοια, υπαισθησία, αϋπνία, μύση, ναυτία, διαταραχή αισθητικότητας, δυσφορία του στομάχου, ατελής ειλεός*, μειωμένη οπτική οξύτητα, συριγμός.
*Αναφέρθηκε σε ασθενείς που έλαβαν μεγαλύτερη δόση απρεπιτάντης.
Φοσαπρεπιτάντη
Σε μία κλινική μελέτη ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν ΙΕΧ, αξιολογήθηκε η ασφάλεια σε 1.143 ασθενείς που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα 1- ημέρας του IVEMEND 150 mg σε σύγκριση με 1.169 ασθενείς που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα 3- ημερών της απρεπιτάντης. Επιπρόσθετα, σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή σε ενήλικες ασθενείς που λάμβαναν Μετρίως Εμετογόνο Χημειοθεραπεία (ΜΕΧ), αξιολογήθηκε η ασφάλεια σε 504 ασθενείς που έλαβαν μία εφάπαξ δόση του IVEMEND 150 mg σε σύγκριση με 497 ασθενείς που έλαβαν το σχήμα ελέγχου.
Η ασφάλεια του IV σχήματος 1 ημέρας υποστηρίχθηκε από μία συγκεντρωτική ανάλυση
3 ελεγχόμενων με ενεργό παράγοντα κλινικών μελετών σε 139 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας
6 μηνών έως 17 ετών) που λάμβαναν είτε ΙΕΧ είτε ΜΕΧ και μία εφάπαξ δόση του IVEMEND στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα 1 ημέρας ή περισσότερο.
Η ασφάλεια του IV σχήματος 3 ημερών υποστηρίζεται από μια κλινική μελέτη ενός θεραπευτικού σκέλους σε 100 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών) που λάμβαναν είτε ΙΕΧ είτε ΜΕΧ και το 3-ημερών σχήμα του IVEMEND στη συνιστώμενη δόση (βλ. παράγραφο 4.2). Το προφίλ ασφάλειας του σχήματος 3 ημερών IV φοσαπρεπιτάντης σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι παρόμοιο με εκείνο του σχήματος 1 ημέρας φοσαπρεπιτάντης.
Το προφίλ ασφάλειας της φοσαπρεπιτάντης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε με την απρεπιτάντη.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα - φοσαπρεπιτάντη
Οι ακόλουθες είναι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν φοσαπρεπιτάντη σε κλινικές μελέτες ή μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, οι οποίες δεν έχουν αναφερθεί με απρεπιτάντη όπως έχει περιγραφεί παραπάνω. Οι κατηγορίες συχνότητας στον πίνακα βασίζονται στις μελέτες σε ενήλικες. Οι παρατηρούμενες συχνότητες στις παιδιατρικές μελέτες ήταν παρόμοιες ή χαμηλότερες. Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται συχνά στον πληθυσμό των ενηλίκων, δεν παρατηρήθηκαν στις παιδιατρικές μελέτες. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (ISRs) έχουν αναφερθεί με τη χρήση του IVEMEND (βλ. παράγραφο 4.4).
Η συχνότητα ορίσθηκε ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 6: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα – φοσαπρεπιτάντη
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Αγγειακές διαταραχές | έξαψη, θρομβοφλεβίτιδα (κυρίως θρομβοφλεβίτιδα στη θέση της έγχυσης) | όχι συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ερύθημα | όχι συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | ερύθημα στη θέση της έγχυσης, πόνος στη θέση της έγχυσης, κνησμός στη θέση τηςέγχυσης | όχι συχνές |
| σκλήρυνση στη θέση της έγχυσης | σπάνιες | |
| άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν έξαψη, ερύθημα, δύσπνοια,αναφυλακτικές αντιδράσεις/αναφυλακτική καταπληξία | μη γνωστές | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | αυξημένη αρτηριακή πίεση | όχι συχνές |
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η φοσαπρεπιτάντη θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να παρασχεθεί γενική υποστηρικτική αγωγή και παρακολούθηση. Λόγω της αντιεμετικής δράσης της απρεπιτάντης, η έμεση που προκαλείται από ένα φαρμακευτικό προϊόν, μπορεί να μην είναι αποτελεσματική.
Η απρεπιτάντη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - IVEMEND 150MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεμετικά φάρμακα και φάρμακα κατά της ναυτίας, κωδικός
ATC: A04AD12.
Η φοσαπρεπιτάντη είναι η πρόδρομος ουσία της απρεπιτάντης και όταν χορηγηθεί ενδοφλεβίως μετατρέπεται ταχέως σε απρεπιτάντη (βλ. παράγραφο 5.2). Η συμβολή της φοσαπρεπιτάντης στη συνολική αντιεμετική δράση δεν έχει πλήρως χαρακτηρισθεί, αλλά δεν μπορεί να αποκλεισθεί μία παροδική συμβολή κατά την φάση έναρξης. Η απρεπιτάντη είναι ένας εκλεκτικός υψηλής συγγένειας ανταγωνιστής των υποδοχέων της ουσίας P νευροκινίνης 1 (NK1) στον άνθρωπο. Η φαρμακολογική δράση της φοσαπρεπιτάντης οφείλεται στην απρεπιτάντη.
Σχήμα Φοσαπρεπιτάντης 1 Ημέρας σε Ενήλικες Ισχυρώς Εμετογόνος Χημειοθεραπεία (IEX)
Σε μία τυχαιοποιημένη, παράλληλη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη, το IVEMEND 150 mg (N=1.147) συγκρίθηκε με το δοσολογικό σχήμα απρεπιτάντης 3 ημερών (N=1.175) σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν σχήμα ΙΕΧ που συμπεριλάμβανε σισπλατίνη
(≥ 70 mg/m2). Το δοσολογικό σχήμα της φοσαπρεπιτάντης αποτελούνταν από φοσαπρεπιτάντη
150 mg κατά την Ημέρα 1 σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη 32 mg IV κατά την Ημέρα 1 και δεξαμεθαζόνη 12 mg κατά την Ημέρα 1, 8 mg κατά την Ημέρα 2 και 8 mg δύο φορές ημερησίως κατά τις Ημέρες 3 και 4. Το δοσολογικό σχήμα της απρεπιτάντης αποτελούνταν από απρεπιτάντη 125 mg κατά την Ημέρα 1 και 80 mg/ημερησίως κατά τις Ημέρες 2 και 3 σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη
32 mg IV κατά την Ημέρα 1 και δεξαμεθαζόνη 12 mg κατά την Ημέρα 1 και 8 mg ημερησίως κατά τις Ημέρες 2 έως 4. Τα εικονικά φάρμακα της φοσαπρεπιτάντης, της απρεπιτάντης και της δεξαμεθαζόνης (κατά τα βραδυνά των ημερών 3 και 4) χρησιμοποιήθηκαν για τη διατήρηση της τυφλοποίησης (βλ. παράγραφο 4.2). Αν και στις κλινικές δοκιμές χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβια δόση 32 mg ονδανσετρόνης, δεν είναι πλέον αυτή η συνιστώμενη δόση. Δείτε τα πληροφοριακά στοιχεία του προϊόντος για τον επιλεγμένο ανταγωνιστή5-ΗΤ3 για πληροφορίες σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία.
Η αποτελεσματικότητα βασίσθηκε στην αξιολόγηση των παρακάτω συνδυασμένων μετρήσεων: πλήρης ανταπόκριση και στις δύο φάσεις την συνολική και όψιμη και απουσία εμέτου στη συνολική φάση. Το IVEMEND 150 mg έδειξε ότι δεν είναι κατώτερο από το δοσολογικό σχήμα απρεπιτάντης 3 ημερών. Μία σύνοψη του πρωτεύοντος και του δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου παρατίθεται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7: Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που έλαβαν Ισχυρά Εμετογόνο Χημειοθεραπεία που ανταποκρίθηκαν ανά ομάδα θεραπείας και φάση – Κύκλος 1
| ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ* | Θεραπευτικό σχήμα | Θεραπευτικό σχήμα | Διαφορά†(95 % CI) |
| με | με | ||
| Φοσαπρεπιτάντη(N =1.106)**% | Απρεπιτάντη( N =1.134)**% | ||
| Πλήρης ανταπόκριση‡ | |||
| Συνολική § | 71,9 | 72,3 | -0,4 (-4,1, 3,3) |
| Όψιμη φάσ秧 | 74,3 | 74,2 | 0,1 (-3,5, 3,7) |
| Απουσία εμέτου | |||
| Συνολική § | 72,9 | 74,6 | -1,7 (-5,3, 2,0) |
*Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο είναι έντονα τυπωμένο.
**N: Ο αριθμός των ενηλίκων ασθενών που συμπεριελήφθησαν στην πρωταρχική ανάλυση της πλήρους ανταπόκρισης.
†Η διαφορά και το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίσθηκε με την χρήση της μεθόδου που προτάθηκε από τους Miettinen και Nurminen και προσαρμόσθηκε για το φύλο.
‡Πλήρης ανταπόκριση = απουσία εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης.
§Συνολική = 0 έως 120 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας με σισπλατίνη.
§§ Όψιμη φάση = 25 έως 120 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας με σισπλατίνη.
Μετρίως Εμετογόνος Χημειοθεραπεία (ΜΕΧ)
Σε μία τυχαιοποιημένη, παράλληλη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, το IVEMEND 150 mg (N=502) σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη και δεξαμεθαζόνη συγκρίθηκε με ονδανσετρόνη και δεξαμεθαζόνη μόνο (σχήμα ελέγχου) (N=498), σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν σχήμα μετρίως εμετογόνου χημειοθεραπείας. Το σχήμα της φοσαπρεπιτάντης αποτελούνταν από φοσαπρεπιτάντη 150 mg την Ημέρα 1 σε συνδυασμό με από του στόματος λαμβανομένη ονδανσετρόνη 8 mg για 2 δόσεις και από του στόματος λαμβανόμενη δεξαμεθαζόνη 12 mg. Κατά τις Ημέρες 2 και 3, οι ασθενείς στην ομάδα της φοσαπρεπιτάντης έλαβαν εικονικό φάρμακο για ονδανσετρόνη κάθε 12 ώρες. Το σχήμα ελέγχου αποτελούνταν από εικονικό φάρμακο φοσαπρεπιτάντης 150 mg ενδοφλεβίως (IV) την Ημέρα 1 σε συνδυασμό με από του στόματος λαμβανόμενη ονδανσετρόνη 8 mg για 2 δόσεις και από του στόματος λαμβανόμενη δεξαμεθαζόνη 20 mg. Κατά τις Ημέρες 2 και 3, οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου έλαβαν 8 mg ονδανσετρόνης από
του στόματος κάθε 12 ώρες. Το εικονικό φάρμακο της φοσαπρεπιτάντης και το εικονικό φάρμακο της δεξαμεθαζόνης (την Ημέρα 1) χρησιμοποιήθηκαν για τη διατήρηση της τυφλοποίησης.
Η αποτελεσματικότητα της φοσαπρεπιτάντης αξιολογήθηκε με βάση τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που παρατίθενται στον Πίνακα 8 και αποδείχθηκε ότι είναι ανώτερη σε σχέση με το σχήμα ελέγχου όσον αφορά την πλήρη ανταπόκριση στην όψιμη και στη συνολική φάση.
Πίνακας 8: Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που λαμβάνουν Μετρίως Εμετογόνο Χημειοθεραπεία που ανταποκρίθηκαν ανά ομάδα θεραπείας και φάση
| ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ* | Σχήμα | Σχήμα | Τιμή-p |
| φοσαπρεπιτάντης(N =502)**% | ελέγχου(N =498)**% | ||
| Πλήρης ανταπόκριση† | |||
| Όψιμη φάση‡ | 78,9 | 68,5 | < 0,001 |
| Πλήρης ανταπόκριση† | |||
| Συνολική§ | 77,1 | 66,9 | < 0,001 |
| Οξεία φάσ秧 | 93,2 | 91 | 0,184 |
*Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο είναι έντονα τυπωμένο.
**N: Αριθμός ενηλίκων ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία.
†Πλήρης ανταπόκριση = απουσία εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης.
‡Όψιμη φάση = 25 έως 120 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας.
§Συνολική = 0 έως 120 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας.
§§Οξεία= 0 έως 24 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας.
Ο εκτιμώμενος χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου απεικονίζεται μέσω γραφικής παράστασης
Kaplan-Meier στο Σχήμα 1.
Σχήμα 1: Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που λαμβάνουν Μετρίως Εμετογόνο Χημειοθεραπεία που παραμένουν χωρίς επεισόδιο εμέτου σε όλη τη διάρκεια
Σχήμα Φοσαπρεπιτάντης(N=502) Σχήμα Ελέγχου (N=498)
100
80
Ποσοστό Ασθενών
60
40
20
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Χρόνος (ώρες) Από την Πρώτη Χορήγηση ΜΕΧ
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε 3 ελεγχόμενες με ενεργό παράγοντα, ανοιχτού σχεδιασμού, κλινικές μελέτες, οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών έλαβαν είτε ισχυρά είτε μέτρια εμετογόνο χημειοθεραπεία και μία εφάπαξ δόση φοσαπρεπιτάντης στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα 1 ημέρας ή περισσότερο (139 ασθενείς) ή στο σχήμα 3 ημερών (199 ασθενείς), σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη με ή χωρίς δεξαμεθαζόνη.
Παιδιατρικοί Ασθενείς που Λάμβαναν Σχήμα Φοσαπρεπιτάντης 1 Ημέρας
Η αποτελεσματικότητα του σχήματος φοσαπρεπιτάντης 1 ημέρας σε παιδιατρικούς ασθενείς υπολογίστηκε μέσω προβολής από την αποτελεσματικότητα που επιδείχθηκε σε ενήλικες που λάμβαναν το σχήμα φοσαπρεπιτάντης 1 ημέρας, όπως περιγράφεται στην υποπαράγραφο του Σχήματος Φοσαπρεπιτάντης 1 Ημέρας σε Ενήλικες.
Η αποτελεσματικότητα του σχήματος φοσαπρεπιτάντης 1 ημέρας σε παιδιατρικούς ασθενείς αναμένεται να είναι παρόμοια με εκείνη του σχήματος φοσαπρεπιτάντης 1 ημέρας σε ενήλικες.
Παιδιατρικοί Ασθενείς που Λάμβαναν Σχήμα Φοσαπρεπιτάντης 3 Ημερών
Η αποτελεσματικότητα του σχήματος φοσαπρεπιτάντης 3 ημερών σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίστηκε στην αποτελεσματικότητα που επιδείχθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν το σχήμα 3 ημερών της χορηγούμενης από στόματος απρεπιτάντης.
Η αποτελεσματικότητα του σχήματος φοσαπρεπιτάντης 3 ημερών σε παιδιατρικούς ασθενείς αναμένεται να είναι παρόμοια με εκείνη του σχήματος 3 ημερών της χορηγούμενης από στόματος απρεπιτάντης. Δείτε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος των καψακίων EMEND και της κόνεος για πόσιμο εναιώρημα EMEND για πλήρεις κλινικές πληροφορίες σχετικά με τις μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με τη χορηγούμενη από στόματος απρεπιτάντη.
Η φοσαπρεπιτάντη, πρόδρομος ουσία της απρεπιτάντης, όταν χορηγείται ενδοφλέβια μετατρέπεται ταχέως σε απρεπιτάντη. Οι συγκεντρώσεις της φοσαπρεπιτάντης στο πλάσμα είναι κάτω από τα επίπεδα ποσοτικοποίησης εντός 30 λεπτών από την ολοκλήρωση της έγχυσης.
Η απρεπιτάντη μετά τη χορήγηση της φοσαπρεπιτάντης
Μετά τη χορήγηση ενδοφλεβίως μίας εφάπαξ δόσης φοσαπρεπιτάντης 150 mg, που χορηγήθηκε ως έγχυση που διήρκεσε 20 λεπτά σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, η μέσηAUC 0-∞ της απρεπιτάντης ήταν 35,0 μghr/ml και η μέση μέγιστη συγκέντρωση της απρεπιτάντης ήταν 4,01 μg/ml.
Κατανομή
Η απρεπιτάντη δεσμεύεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες, κατά μέσο όρο 97 %. Ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vdss) της απρεπιτάντης που υπολογίσθηκε από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 150 mg φοσαπρεπιτάντης είναι περίπου 82 l στους ανθρώπους.
Βιομετασχηματισμός
Η φοσαπρεπιτάντη μετατράπηκε ταχέως σε απρεπιτάντη σε επωάσεις in vitro με ηπατικά παρασκευάσματα από άνθρωπο. Επιπλέον, η φοσαπρεπιτάντη μετατρέπεται ταχέως και σχεδόν εξ ολοκλήρου σε απρεπιτάντη σε S9 παρασκευάσματα από άλλους ανθρώπινους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του νεφρού, του πνεύμονα και του εντέρου. Γι΄αυτό φαίνεται ότι η μετατροπή της φοσαπρεπιτάντης σε απρεπιτάντη μπορεί να γίνει σε πολλαπλούς ιστούς. Στους ανθρώπους, η φοσαπρεπιτάντη χορηγούμενη ενδοφλεβίως μετατράπηκε ταχέως σε απρεπιτάντη εντός 30 λεπτών μετά το τέλος της έγχυσης.
Η απρεπιτάντη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό. Σε υγιείς νέους ενήλικες, η απρεπιτάντη ευθύνεται για την ραδιενέργεια στο πλάσμα περίπου κατά 19 % κατά τη διάρκεια 72 ωρών κατόπιν μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης 100 mg [14C]-φοσαπρεπιτάντης, μιας πρόδρομης ουσίας της απρεπιτάντης, υποδεικνύοντας μία ουσιαστική παρουσία μεταβολιτών στο πλάσμα. Δώδεκα μεταβολίτες της απρεπιτάντης έχουν ταυτοποιηθεί στο ανθρώπινο πλάσμα. Ο μεταβολισμός της απρεπιτάντης συμβαίνει κατά κύριο λόγο μέσω οξείδωσης στον μορφολινο-δακτύλιο και τις πλευρικές του αλυσίδες και οι τελικοί μεταβολίτες ήταν ασθενώς μόνο ενεργοί. Μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια υποδεικνύουν ότι η απρεπιτάντη μεταβολίζεται πρωταρχικά από το σύστημα CYP3A4 και δυνητικά με ελάχιστη συμμετοχή από το CYP1A2 και το CYP2C19.
Όλοι οι μεταβολίτες που παρατηρήθηκαν στα ούρα, στα κόπρανα και στο πλάσμα μετά από τη χορήγηση μίας ενδοφλέβιας δόσης των 100 mg [14C]-φοσαπρεπιτάντης παρατηρήθηκαν επίσης μετά από μία από του στόματος χορηγούμενη δόση [14C]-απρεπιτάντης. Με την μετατροπή των 245,3 mg της διμεγλουμίνης φοσαπρεπιτάντης (ισοδύναμη με 150 mg φοσαπρεπιτάντης) σε απρεπιτάντη, απελευθερώνονται 23,9 mg φωσφορικού οξέος και 95,3 mg μεγλουμίνη.
Αποβολή
Η απρεπιτάντη δεν απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα και μέσω της απέκκρισης από τα χοληφόρα στα κόπρανα. Κατόπιν χορήγησης μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης 100 mg [14C]-φοσαπρεπιτάντης σε υγιή άτομα, το 57 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 45 % στα κόπρανα.
Η φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης είναι μη-γραμμική στο κλινικό δοσολογικό εύρος. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απρεπιτάντης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 150 mg φοσαπρεπιτάντης ήταν περίπου 11 ώρες. Η γεωμετρική μέση τιμή κάθαρσης της απρεπιτάντης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 150 mg φοσαπρεπιτάντης ήταν περίπου 73 ml/min.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Ηπατική δυσλειτουργία: Η φοσαπρεπιτάντη μεταβολίζεται σε διαφόρους εξωηπατικούς ιστούς. Επομένως, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την μετατροπή της φοσαπρεπιτάντης σε απρεπιτάντη. Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh class A) δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (Child-Pugh class B) στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης δεν μπορούν να συναχθούν από τα διαθέσιμα στοιχεία. Δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία ή στοιχεία φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh class C).
Νεφρική δυσλειτουργία: Μία εφάπαξ από του στόματος δόση 240 mg απρεπιτάντης είχε χορηγηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl<30 ml/min) και σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) όπου απαιτείται αιμοδιύλιση.
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η AUC0- της ολικής απρεπιτάντης (μη δεσμευμένης και δεσμευμένης με πρωτεΐνη) μειώθηκε κατά 21 % και η Cmax μειώθηκε κατά 32 %, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε ασθενείς με ESRD που κάνουν αιμοδιύλιση, η AUC0-της ολικής απρεπιτάντης μειώθηκε κατά 42 % και η Cmax μειώθηκε κατά 32 %. Λόγω μέτριων μειώσεων στη δέσμευση της απρεπιτάντης με πρωτεΐνες σε ασθενείς με νεφρική νόσο, η AUC της φαρμακολογικά ενεργής μη δεσμευμένης απρεπιτάντης δεν επηρεάσθηκε σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η αιμοδιύλιση που διεξήχθη 4 ή 48 ώρες μετά τη χορήγηση δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης. Λιγότερο από 0,2 % της δόσης ανακτήθηκε στο διάλυμα μετά το πέρας της αιμοδιύλισης.
Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με ESRD που κάνουν αιμοδιύλιση.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Ως μέρος του σχήματος 3 ημερών IV/IV/IV, η προσομοιωμένη διάμεση AUC0-24hr της απρεπιτάντης με τη διάμεση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax)την Ημέρα 1 και τις διάμεσες συγκεντρώσεις στο τέλος της Ημέρας 1, της Ημέρας 2 και της Ημέρας 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών) παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9: Παράμετροι φαρμακοκινητικής της απρεπιτάντης σε σχήμα 3 ημερών IV
φοσαπρεπιτάντης σε παιδιατρικούς ασθενείς
| Πληθυσμός | Δόση 3 ημερώνIV/IV/IV | AUC 0-24 hr.(ng*hr/ml) | Cmax (ng/ml) | C24(ng/ml) | C48(ng/ml) | C72(ng/ml) |
| Ηλικίας 12 – 17 ετών | 115 mg, 80 mg,80 mg | 21.172 | 2.475 | 454 | 424 | 417 |
| Ηλικίας 6 - < 12 ετών | 3 mg/kg, 2 mg/kg,2 mg/kg | 25.901 | 2.719 | 518 | 438 | 418 |
| Ηλικίας 2 - < 6 ετών | 20.568 | 2.335 | 336 | 248 | 232 | |
| Ηλικίας 6 μηνών –< 2 ετών | 16.979 | 1.916 | 256 | 179 | 167 |
Στο σχήμα 1 ημέρας της IV φοσαπρεπιτάντης, η προσομοιωμένη διάμεση AUC0-24hr της απρεπιτάντης με τη διάμεση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) την Ημέρα 1 και τις διάμεσες συγκεντρώσεις στο τέλος της Ημέρας 1, της Ημέρας 2 και της Ημέρας 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 μηνών έως < 12 ετών) και η παρατηρούμενη μέση AUC0-24hr με τη διάμεση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) την Ημέρα 1 και τις μέσες συγκεντρώσεις στο τέλος της Ημέρας 1, της Ημέρας 2 και της Ημέρας 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 12 έως 17 ετών) παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.
Πίνακας 10: Παράμετροι φαρμακοκινητικής της απρεπιτάντης σε σχήμα 1 ημέρας IV
φοσαπρεπιτάντης σε παιδιατρικούς ασθενείς
| Πληθυσμός | Δόση1 ημέραςIV | AUC 0-24 hr.(ng*hr/ml) | Cmax (ng/ml) | C24(ng/ml) | C48(ng/ml) | C72(ng/ml) |
| Ηλικίας 12 – 17 ετών | 150 mg | 30.400 | 3.500 | 735 | ΔΑ | ΔΑ |
| Ηλικίας 6 - < 12 ετών | 4 mg/kg | 35.766 | 3.637 | 746 | 227 | 69,2 |
| Ηλικίας 2 - < 6 ετών | 28.655 | 3.150 | 494 | 108 | 23,5 | |
| Ηλικίας 6 μηνών –<2 ετών | 5 mg/kg | 30.484 | 3.191 | 522 | 112 | 24,4 |
ΔΑ = Δεν Αναφέρθηκε
Μια ανάλυση πληθυσμού της φαρμακοκινητικής της απρεπιτάντης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών) υποδηλώνει ότι το φύλο και η φυλή δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης.
Συσχετισμός μεταξύ συγκέντρωσης και δράσης
Απεικονιστικές μελέτες τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET), όπου χρησιμοποιείται ένας εξαιρετικά εξειδικευμένος ανιχνευτής υποδοχέων ΝΚ1, σε υγιείς νέους άνδρες στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ ενδοφλέβια δόση φοσαπρεπιτάντης 150mg (N=8)έδειξαν κατάληψη των ΝΚ1 υποδοχέων του εγκεφάλου κατά ≥ 100 % στην Τmax και στις 24 ώρες, κατά ≥ 97 % στις 48 ώρες και μεταξύ 41 % και 75 % στις 120 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Η κατάληψη των υποδοχέων ΝΚ1 του εγκεφάλου, σ’αυτή τη μελέτη συσχετίζεται με τις συγκεντρώσεις της απρεπιτάντης στο πλάσμα.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - IVEMEND 150MG/VIAL
Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας (E386) Πολυσορβικό 80 (Ε433)
Λακτόζη άνυδρη
Υδροξείδιο του νατρίου (Ε524) (για την ρύθμιση του pH) και/ ή Υδροχλωρικό οξύ αραιωμένο (Ε507) (για την ρύθμιση του pH)
Το IVEMEND δεν είναι συμβατό με οποιαδήποτε διαλύματα που περιέχουν δισθενή κατιόντα (π.χ. Ca2+, Mg2+), συμπεριλαμβανομένων των διαλυμάτων Hartman’s και γαλακτικό διάλυμα Ringer’s. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
2 χρόνια
Μετά την ανασύσταση και την αραίωση, η φυσική και χημική σταθερότητα κατά τη χρήση, έχει καταδειχθεί για 24 ώρες στους 25ºC.
Από μικροβιολογικής πλευράς, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης που πρέπει να εφαρμόζονται πριν από τη χρήση, είναι ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε 2 έως 8ºC.
Να φυλάσσεται σε ψυγείο (2ºC - 8ºC).
Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
10 ml γυάλινο διαφανές φιαλίδιο τύπου Ι , με λαστιχένιο πώμα από χλωροβουτύλιο ή βρωμοβουτύλιο και σφράγισμα αλουμινίου με γκρι χρώματος flip off καπάκι.
Μεγέθη συσκευασίας: 1 ή 10 φιαλίδια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Το IVEMEND πρέπει να ανασυσταθεί και κατόπιν να αραιωθεί πριν από τη χορήγηση. Προετοιμασία του IVEMEND 150 mg για ενδοφλέβια χορήγηση:
-
Μεταφέρετε με ένεση 5 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) στο φιαλίδιο. Βεβαιωθείτε ότι το ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) προστέθηκε εγχύοντάς το στο τοίχωμα του φιαλιδίου ώστε να αποφευχθεί ο σχηματισμός αφρού. Ανακινήστε ελαφρά το φιαλίδιο. Αποφύγετε την ανάδευση και την δημιουργία πίδακα του ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) στο φιαλίδιο.
-
Προετοιμάστε ένα σάκο έγχυσης γεμάτο με 145 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) (για παράδειγμα, με την αφαίρεση 105 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) από ένα σάκο έγχυσης ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου
9 mg/ml (0,9 %) των 250 ml).
-
Αφαιρέστε όλο το περιεχόμενο του φιαλιδίου και μεταφέρετέ το σε ένα σάκο έγχυσης που περιέχει 145 ml ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) ώστε να προκύψει συνολικός όγκος των 150 ml και τελική συγκέντρωση 1 mg/ml. Ανακινήστε ελαφρά τον σάκο 2-3 φορές.
-
Προσδιορίστε τον όγκο που θα πρέπει να χορηγηθεί από τον σάκο έγχυσης που προετοιμάστηκε, με βάση τη συνιστώμενη δόση (βλ. παράγραφο 4.2).
Ενήλικες
Θα πρέπει να χορηγηθεί ο συνολικός όγκος του σάκου έγχυσης που προετοιμάστηκε (150 ml).
Παιδιατρικοί ασθενείς
Σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και μεγαλύτερης, ο όγκος που θα πρέπει να χορηγηθεί υπολογίζεται όπως φαίνεται παρακάτω:
-
Ο όγκος που χορηγείται (ml) είναι ίσος με τη συνιστώμενη δόση (mg)
Σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από 12 ετών, ο όγκος που θα πρέπει να χορηγηθεί υπολογίζεται όπως φαίνεται παρακάτω:
-
Όγκος που χορηγείται (ml) = συνιστώμενη δόση (mg/kg) x βάρος (kg)
-
Σημείωση: Μην υπερβαίνετε τις μέγιστες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.2).
-
-
-
Εάν είναι απαραίτητο, για όγκους μικρότερους των 150 ml, ο όγκος που έχει υπολογιστεί μπορεί να μεταφερθεί σε έναν κατάλληλου μεγέθους σάκο ή σύριγγα πριν από τη χορήγηση μέσω έγχυσης.
Η εμφάνιση του ανασυσταθέντος διαλύματος είναι η ίδια με την εμφάνιση του διαλύτη.
Το ανασυσταθέν και αραιωμένο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για την ύπαρξη σωματιδίων και δυσχρωματισμού πριν από τη χορήγηση.
Απορρίψτε οποιοδήποτε εναπομείναν διάλυμα και υπόλειμμα. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να ανασυσταθεί ή να αναμιχθεί με διαλύματα των οποίων η συμβατότητα ως προς τις φυσικές και χημικές ιδιότητες δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 6.2).