JAVLOR C/S.SOL.IN 25MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - JAVLOR 25MG/ML
Το Javlor ενδείκνυται σε μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο των ουροφόρων οδών μετά την αποτυχία προηγούμενου δοσολογικού σχήματος με πλατίνα.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της vinflunine δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με φυσική κατάσταση ≥ 2.
Η θεραπεία με vinflunine πρέπει να ξεκινά υπό την ευθύνη ιατρού ειδικευμένου στη χρήση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας και περιορίζεται σε μονάδες εξειδικευμένες στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας.
Πριν από κάθε κύκλο, η γενική εξέταση αίματος πρέπει να παρακολουθείται επαρκώς, ώστε να ελέγχεται o απόλυτoς αριθμός των ουδετερόφιλων (ΑΝC), τα αιμοπετάλια και η αιμοσφαιρίνη καθώς η ουδετεροπενία, η θρομβοπενία και η αναιμία είναι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της vinflunine.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 320 mg/m2 vinflunine ως 20 λεπτη ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 εβδομάδες.
Σε περίπτωση που η φυσική κατάσταση WHO/ECOG (PS) είναι 1 ή η PS είναι 0 και πριν από ακτινοβόληση της πυέλου, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με δόση 280 mg/m2. Απουσία οποιασδήποτε αιματολογικής τοξικότητας κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου, η οποία προκαλεί καθυστέρηση της θεραπείας ή μείωση της δόσης, η δόση θα αυξάνεται στα 320 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες για τους επόμενους κύκλους.
Συνιστώμενη συγχορήγηση φαρμάκων
Προκειμένου να προληφθεί η δυσκοιλιότητα, συνιστώνται καθαρτικά και διατροφικά μέτρα που περιλαμβάνουν ενυδάτωση από το στόμα, από την ημέρα 1 έως την ημέρα 5 ή 7 μετά από κάθε χορήγηση vinflunine (βλ. παράγραφο 4.4).
Καθυστέρηση ή διακοπή της δόσης λόγω τοξικότητας
Πίνακας 1: Καθυστέρηση της δόσης για επόμενους κύκλους λόγω τοξικότητας
| Τοξικότητα | Xορήγηση θεραπείας Ημέρας 1 |
| Ουδετεροπενία (ANC < 1.000 /mm3) ήΘρομβοπενία (αιμοπετάλια <100.000/mm3) | |
| Τοξικότητα οργάνων: μέτρια, σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή | |
| Καρδιακή ισχαιμία σε ασθενείς μεπροηγούμενο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή στηθάγχης | - Διακοπή |
-
Καθυστερήστε μέχρι την ανάρρωση (ANC ≥ 1.000/mm3 και αιμοπετάλια ≥ 100.000/mm3) και προσαρμόστε τη δόση εάν είναι απαραίτητο (βλ. πίνακα 2)
-
Διακοπή εάν δεν υπάρξει ανάρρωση μέσα σε 2 εβδομάδες
-
Καθυστερήστε μέχρι την ανάρρωση σε ήπια ή καθόλου τοξικότητα ή στην αρχική κατάσταση και προσαρμόστε τη δόση εάν είναι απαραίτητο (βλ. πίνακα 2)
-
Διακοπή εάν δεν υπάρξει ανάρρωση μέσα σε 2 εβδομάδες
Προσαρμογές της δόσης λόγω τοξικότητας
Πίνακας 2: Προσαρμογές της δόσης λόγω τοξικότητας
| Τοξικότητα | Προσαρμογή δόσης | ||||
| (NCI CTC v 2.0)* | Αρχική δόση vinflunine 320 mg/m² | Αρχική δόση vinflunine 280 mg/m² | |||
| ΠρώτοΠεριστατικό | 2ο διαδοχικόπεριστατικό | 3ο διαδοχικόπεριστατικό | ΠρώτοΠεριστατικό | 2ο διαδοχικόπεριστατικό | |
| Ουδετεροπενία | |||||
| Βαθμού 4 | |||||
| (ANC< 500/mm3) > 7 | |||||
| ημέρες | |||||
| Εμπύρετη | |||||
| Ουδετεροπενία | |||||
| (ANC< 1.000/mm3 και | |||||
| πυρετός ≥ 38,5 °C) | |||||
| Βλεννογονίτιδα ή Δυσκοιλιότητα Βαθμού2 ≥ 5 ημέρες | 280 mg/m² | 250 mg/m² | Οριστική διακοπή Θεραπείας | 250 mg/m² | Οριστική διακοπή Θεραπείας |
| ή Βαθμού ≥ 3 | |||||
| ανεξαρτήτως | |||||
| διάρκειας1 | |||||
| Άλλη τοξικότητα | |||||
| Βαθμού ≥ 3 (σοβαρή ή | |||||
| απειλητική για τη ζωή) | |||||
| (εκτός από έμετο | |||||
| Βαθμού 3 ή ναυτία2) | |||||
*Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Κοινά Κριτήρια Τοξικότητας Έκδοση 2.0 (NCI -CTC v 2.0)
1 Η Βαθμού 2 δυσκοιλιότητα κατά NCI CTC ορίζεται ως δυσκοιλιότητα που απαιτεί καθαρτικά, η Βαθμού 3 ως επίμονη δυσκοιλιότητα, η οποία απαιτεί εκκένωση με τα χέρια ή υποκλυσμό, η Βαθμού 4 ως απόφραξη ή τοξικό μεγάκολο. Η Βαθμού 2 βλεννογονίτιδα ορίζεται ως «μέτρια», η Βαθμού 3 ως
«σοβαρή» και η Βαθμού 4 ως «απειλητική για τη ζωή».
2 Η Βαθμού 3 ναυτία κατά NCI CTC ορίζεται ως μη σημαντική αναρρόφηση, η οποία απαιτεί ενδοφλέβια υγρά. Ο Βαθμού 3 έμετος ως ≥ 6 επεισόδια σε 24 ώρες κατά την προθεραπεία ή ανάγκη για ενδοφλέβια υγρά.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Έχει ολοκληρωθεί μία μελέτη φαρμακοκινητικής και ανεκτικότητας φάσης Ι σε ασθενείς των οποίων η δοκιμασία ηπατικών λειτουργιών έχει αλλάξει (βλ. παράγραφο 5.2). Η φαρμακοκινητική της vinflunine δε μετεβλήθη σε αυτούς τους ασθενείς, ωστόσο με βάση τις μεταβολές των ηπατικών βιολογικών παραμέτρων μετά τη χορήγηση vinflunine (γ-γλουταμυλτρανσφεράσες (GGT), τρανσαμινάσες, χολερυθρίνη), οι συνιστώμενες δόσεις είναι οι ακόλουθες:
-
Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς:
-
με χρόνο προθρομβίνης > 70% NV (Φυσιολογική Τιμή) και οι οποίοι εμφανίζουν τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: [ ULN (Ανώτερο Φυσιολογικό Όριο) < χολερυθρίνη ≤ 1,5xULN και/ή 1,5xULN < τρανσαμινάσες ≤ 2,5xULN και/ή ULN < GGT ≤ 5xULN ].
-
με τρανσαμινάσες ≤ 2,5xULN (< 5xULN μόνο σε περίπτωση ηπατικών μεταστάσεων).
-
-
Η συνιστώμενη δόση vinflunine είναι 250 mg/m² μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh βαθμού A) ή σε ασθενείς με χρόνο προθρομβίνης ≥ 60% NV και 1,5xULN < χολερυθρίνη ≤ 3xULN και οι οποίοι εμφανίζουν τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια:
[ τρανσαμινάσες > ULN και/ή GGT > 5xULN ].
-
Η συνιστώμενη δόση vinflunine είναι 200 mg/m² μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh βαθμού B) ή σε ασθενείς με χρόνο προθρομβίνης ≥ 50% NV και χολερυθρίνη > 3xULN και τρανσαμινάσες > ULN και GGT > ULN.
Η vinflunine δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh βαθμού C) ή σε ασθενείς με χρόνο προθρομβίνης < 50%NV ή με χολερυθρίνη > 5xULN ή με απομονωμένες τρανσαμινάσες > 2,5xULN (≥ 5xULN μόνο σε περίπτωση ηπατικών μεταστάσεων) ή με GGT > 15xULN.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Σε κλινικές μελέτες, ασθενείς με CrCl (κάθαρση κρεατινίνης) > 60 mL/min συμπεριλαμβάνονταν και αντιμετωπίζονταν με τη συνιστώμενη δόση.
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (40 mL/min ≤ CrCl ≤ 60 mL/min), η συνιστώμενη δόση είναι 280 mg/m² μία φορά κάθε 3 εβδομάδες.
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (20 mL/min ≤ CrCl < 40 mL/min), η συνιστώμενη δόση είναι 250 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.2).
Για περαιτέρω κύκλους, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται σε περίπτωση τοξικότητας, όπως φαίνεται στον πίνακα 3 παρακάτω.
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 75 ετών)
Δεν απαιτείται μεταβολή της δόσης που σχετίζεται με την ηλικία σε ασθενείς κάτω των 75 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Οι δόσεις που συνιστώνται σε ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 75 ετών είναι οι ακόλουθες:
-
σε ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 75 ετών αλλά κάτω των 80 ετών, η δόση vinflunine που δίνεται είναι 280 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες.
-
σε ασθενείς ηλικίας 80 ετών και πάνω, η δόση vinflunine που δίνεται είναι 250 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες.
Για περαιτέρω κύκλους, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται σε περίπτωση τοξικότητας, όπως φαίνεται στον πίνακα 3 παρακάτω:
Πίνακας 3: Προσαρμογές της δόσης λόγω τοξικότητας σε νεφρική δυσλειτουργία ή ηλικιωμένους ασθενείς
| Τοξικότητα(NCI CTC v 2.0)* | Προσαρμογή δόσης | |||
| Αρχική δόση vinflunine 280 mg/m² | Αρχική δόση vinflunine 250 mg/m² | |||
| Πρώτο Περιστατικό | 2ο διαδοχικό περιστατικό | Πρώτο Περιστατικό | 2ο διαδοχικό περιστατικό | |
| Ουδετεροπενία Βαθμού 4(ANC< 500/mm3) > 7 ημέρες | 250 mg/m² | Οριστική διακοπή Θεραπείας | 225 mg/m² | Οριστική διακοπή Θεραπείας |
| Εμπύρετη Ουδετεροπενία(ANC< 1.000/mm3 και πυρετός≥ 38,5 °C) | ||||
| Βλεννογονίτιδα ή Δυσκοιλιότητα Βαθμού 2 ≥ 5 ημέρες ή Βαθμού ≥ 3ανεξαρτήτως διάρκειας1 | ||||
| Άλλη τοξικότητα Βαθμού ≥ 3 (σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή)(εκτός από έμετο Βαθμού 3 ή ναυτία2) | ||||
*Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Κοινά Kριτήρια Τοξικότητας Έκδοση 2.0 (NCI CTC v 2.0)
1 Η Βαθμού 2 δυσκοιλιότητα κατά NCI CTC ορίζεται ως δυσκοιλιότητα που απαιτεί καθαρτικά, η Βαθμού 3 ως επίμονη δυσκοιλιότητα, η οποία απαιτεί εκκένωση με τα χέρια ή υποκλυσμό, η Βαθμού 4 ως απόφραξη ή τοξικό μεγάκολο. Η Βαθμού 2 βλεννογονίτιδα ορίζεται ως «μέτρια», η Βαθμού 3 ως
«σοβαρή» και η Βαθμού 4 ως «απειλητική για τη ζωή».
2 Η Βαθμού 3 ναυτία κατά NCI CTC ορίζεται ως μη σημαντική αναρρόφηση, η οποία απαιτεί ενδοφλέβια υγρά. Ο Βαθμού 3 έμετος ως ≥ 6 επεισόδια σε 24 ώρες κατά την προθεραπεία ή ανάγκη για ενδοφλέβια υγρά.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Javlor στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Τρόπος χορήγησης
Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος
Το Javlor πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση. Το Javlor είναι για μία μόνο χρήση. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Το Javlor ΠΡΕΠΕΙ να χορηγείται ΜΟΝΟ ενδοφλέβια.
Το Javlor πρέπει να χορηγείται με 20-λεπτη ενδοφλέβια έγχυση και να ΜΗ δίνεται με ταχεία ενδοφλέβια δόση εφόδου (bolus).
Για τη χορήγηση της vinflunine μπορεί να χρησιμοποιηθούν είτε περιφερικές γραμμές είτε κεντρικός καθετήρας. Όταν εγχέεται μέσω περιφερικής φλέβας, η vinflunine μπορεί να προκαλέσει φλεβικό ερεθισμό (βλ. παράγραφο 4.4). Σε περίπτωση μικρών φλεβών ή φλεβών με σκλήρυνση, λεμφοιδήματος ή πρόσφατης φλεβοκέντησης της ίδιας φλέβας, μπορεί να προτιμηθεί η χρήση κεντρικού καθετήρα. Για την αποφυγή εξαγγειώσεων είναι σημαντικό να επιβεβαιώνεται η σωστή εισαγωγή της βελόνας πριν την έναρξη της έγχυσης.
Για ξέπλυμα της φλέβας, η χορήγηση του αραιωμένου Javlor πρέπει πάντα να ακολουθείται από τουλάχιστον ίσο όγκο χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) διάλυμα για έγχυση ή γλυκόζης
50 mg/mL (5%) διάλυμα για έγχυση.
Για λεπτομερείς οδηγίες χορήγησης, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλα αλκαλοειδή της vinca.
Πρόσφατη (μέσα σε 2 εβδομάδες) ή ταυτόχρονη σοβαρή λοίμωξη.
Αρχικός ANC < 1.500/mm3 για την πρώτη χορήγηση, αρχικός ANC < 1.000/mm3 για επόμενες χορηγήσεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Αιμοπετάλια < 100.000/mm3 (βλ. παράγραφο 4.4). Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
Αιματολογική τοξικότητα
Η ουδετεροπενία, η λευκοπενία, η αναιμία και η θρομβοπενία είναι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της vinflunine. Η γενική εξέταση αίματος πρέπει να παρακολουθείται επαρκώς, ώστε να ελέγχονται οι τιμές ΑΝC, αιμοπεταλίων και αιμοσφαιρίνης πριν από κάθε έγχυση vinflunine (βλ. παράγραφο 4.3). Η έναρξη της vinflunine αντενδείκνυται σε άτομα με αρχικό ANC < 1.500/mm3 ή αιμοπετάλια
< 100.000/mm3. Για επόμενες χορηγήσεις, η vinflunine αντενδείκνυται σε άτομα με αρχικό ANC
< 1.000/mm3 ή αιμοπετάλια < 100.000/mm3.
Η συνιστώμενη δόση πρέπει να ελαττώνεται σε ασθενείς με αιματολογική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.2).
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Δυσκοιλιότητα Βαθμού ≥ 3 εμφανίστηκε στο 15,3% των υπό θεραπεία ασθενών. Η Βαθμού 3 δυσκοιλιότητα κατά NCI CTC ορίζεται ως επίμονη δυσκοιλιότητα, η οποία απαιτεί εκκένωση με τα χέρια ή υποκλυσμό, η Βαθμού 4 δυσκοιλιότητα ως απόφραξη ή τοξικό μεγάκολο. Η δυσκοιλιότητα είναι αναστρέψιμη και μπορεί να προληφθεί με ειδικά διατροφικά μέτρα όπως ενυδάτωση από το στόμα και πρόσληψη ινών και με χορήγηση καθαρτικών, όπως διεγερτικών καθαρτικών ή μαλακτικών των κοπράνων από την ημέρα 1 έως την ημέρα 5 ή 7 του κύκλου θεραπείας. Ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης δυσκοιλιότητας (ταυτόχρονη θεραπεία με οπιοειδή, καρκίνωμα περιτοναίου, κοιλιακοί όγκοι, προηγούμενη μείζων χειρουργική επέμβαση στην κοιλιά) πρέπει να αντιμετωπίζονται με ωσμωτικό καθαρτικό από την ημέρα 1 έως την ημέρα 7 χορηγούμενο μία φορά ημερησίως, το πρωί πριν από το πρωινό γεύμα.
Σε περίπτωση δυσκοιλιότητας Βαθμού 2, η οποία ορίζεται ως δυσκοιλιότητα που απαιτεί καθαρτικά, για 5 ημέρες ή περισσότερο ή Βαθμού ≥ 3 ανεξαρτήτως διάρκειας, η δόση της vinflunine πρέπει να προσαρμόζεται (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε περίπτωση τυχόν τοξικότητας του γαστρεντερικού συστήματος Βαθμού ≥ 3 (εκτός από έμετο ή ναυτία) ή βλεννογονίτιδας (Βαθμού 2 για 5 ημέρες ή περισσότερο ή Βαθμού ≥ 3 ανεξαρτήτως διάρκειας) απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Η Βαθμού 2 ορίζεται ως «μέτρια», η Βαθμού 3 ως
«σοβαρή» και η Βαθμού 4 ως «απειλητική για τη ζωή» (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2).
Καρδιακές διαταραχές
Έχουν παρατηρηθεί λίγες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT μετά τη χορήγηση της vinflunine. Η δράση αυτή μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο κοιλιακής αρρυθμίας παρόλο που δεν έχουν παρατηρηθεί κοιλιακές αρρυθμίες με τη vinflunine. Παρόλα αυτά, η vinflunine πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αυξημένο προαρρυθμικό κίνδυνο (π.χ. συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, γνωστό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, υποκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 4.8). Η ταυτόχρονη χρήση δύο ή περισσότερων ουσιών που παρατείνουν το διάστημα QT/QTc δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Ιδιαίτερη προσοχή συνιστάται όταν η vinflunine χορηγείται σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό εμφράγματος/ισχαιμίας του μυοκαρδίου ή στηθάγχης (βλ. παράγραφο 4.8). Ισχαιμικά καρδιακά επεισόδια μπορεί να συμβούν, ειδικά σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιακή νόσο. Έτσι, ασθενείς που
λαμβάνουν Javlor πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς από ιατρούς για την εμφάνιση καρδιακών επεισοδίων. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής νόσου και να αξιολογείται προσεκτικά η αναλογία ωφέλειας/κινδύνου σε τακτά χρονικά διαστήματα. Η διακοπή της vinflunine πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν καρδιακή ισχαιμία.
Σύνδρομο Οπίσθιας Αναστρέψιμης Εγκεφαλοπάθειας (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)
Έχουν παρατηρηθεί περιστατικά PRES μετά τη χορήγηση της vinflunine.
Τα τυπικά κλινικά συμπτώματα είναι, με ποικίλους βαθμούς: νευρολογικά (κεφαλαλγία, σύγχυση, σπασμοί, οπτικές διαταραχές), συστηματικά (υπέρταση) και γαστρεντερικά (ναυτία, έμετος).
Ακτινολογικά σημεία αποτελούν τα λευκά παθολογικά ευρήματα στις οπίσθιες περιοχές του εγκεφάλου. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα PRES. Προκειμένου να επιβεβαιωθεί η διάγνωση, συνιστάται απεικόνιση εγκεφάλου.
Τα κλινικά και ακτινολογικά ευρήματα απέδραμαν συνήθως ταχέως και χωρίς συνέπειες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Διακοπή της vinflunine πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν νευρολογικά σημεία
PRES (βλ. παράγραφο 4.8).
Υπονατριαιμία
Σοβαρή υπονατριαιμία, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών που οφείλονται στο σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH), έχει παρατηρηθεί με τη χρήση vinflunine (βλ. παράγραφο 4.8). Επομένως, συνιστάται τακτική παρακολούθηση των επιπέδων νατρίου στον ορό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με vinflunine.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η συνιστώμενη δόση πρέπει να ελαττώνεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η συνιστώμενη δόση πρέπει να ελαττώνεται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 75 ετών)
Η συνιστώμενη δόση πρέπει να ελαττώνεται σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και πάνω (βλ. παράγραφο 4.2).
Αλληλεπιδράσεις
Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων ή ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 με vinflunine πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).
Χορήγηση
Η ενδορραχιαία χορήγηση του Javlor μπορεί να είναι θανατηφόρα.
Όταν εγχέεται μέσω περιφερικής φλέβας, η vinflunine μπορεί να προκαλέσει φλεβικό ερεθισμό Βαθμού 1 (22% των ασθενών, 14,1% των κύκλων), Βαθμού 2 (11,0% των ασθενών, 6,8% των κύκλων) ή Βαθμού 3 (0,8% των ασθενών, 0,2% των κύκλων). Όλα τα περιστατικά αναρρώνουν γρήγορα χωρίς διακοπή της θεραπείας. Οι οδηγίες χορήγησης πρέπει να ακολουθούνται όπως περιγράφονται στην παράγραφο 6.6.
Αντισύλληψη
Άνδρες και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και αντίστοιχα στο καθένα έως 4 και 7 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση vinflunine (βλ. παράγραφο 4.6).
In vitro μελέτες έδειξαν ότι η vinflunine δεν είχε ούτε επαγωγικές επιδράσεις στη δραστηριότητα των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4 ούτε ανασταλτικές επιδράσεις στα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4.
In vitro μελέτες έδειξαν ότι η vinflunine είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp) όπως άλλα αλκαλοειδή της vinca, αλλά με μικρότερη συγγένεια. Επομένως, οι κίνδυνοι κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων πρέπει να είναι απίθανοι.
Καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς όπου η vinflunine
συνδυάστηκε είτε με cisplatin, carboplatin, capecitabine, ή με gemcitabine.
Καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς όπου η vinflunine συνδυάστηκε με doxorubicin. Ωστόσο, ο συνδυασμός αυτός συσχετίστηκε με ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο αιματολογικής τοξικότητας.
Μια μελέτη φάσης I που αξιολόγησε την επίδραση της θεραπείας με ketoconazole (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4) στη φαρμακοκινητική της vinflunine έδειξε ότι η συγχορήγηση ketoconazole (400 mg από το στόμα μια φορά ημερησίως για 8 ημέρες) είχε ως αποτέλεσμα 30% και 50% αύξηση στην έκθεση στο αίμα της vinflunine και του μεταβολίτη της 4Odeacetyl-vinflunine (DVFL), αντίστοιχα.
Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση vinflunine και ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (όπως ritonavir, ketoconazole, itraconazole και χυμός γκρέιπφρουτ) ή επαγωγέων (όπως rifampicin και Hypericum perforatum (βότανο του Αγίου Ιωάννη)) πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτοί μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις vinflunine και DVFL (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).
Η ταυτόχρονη χρήση της vinflunine με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα
QT/QTc πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).
Παρατηρήθηκε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της vinflunine και της πολυαιθυλενογλυκυλιωμένης/λιποσωματικής doxorubicin, η οποία είχε ως αποτέλεσμα 15% έως 30% φαινομενική αύξηση στην έκθεση της vinflunine και φαινομενική μείωση του AUC της doxorubicin 2 έως 3 φορές, ενώ για την doxorubicinol, οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη δεν επηρεάστηκαν.
Σύμφωνα με μια in vitro μελέτη, τέτοιες μεταβολές θα μπορούσαν να σχετίζονται με απορρόφηση της vinflunine επάνω στα λιποσώματα και μεταβολή της κατανομής των δύο ουσιών στο αίμα. Επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χρησιμοποιείται συνδυασμός τέτοιου τύπου.
Πιθανή αλληλεπίδραση με paclitaxel και docetaxel (υποστρώματα του CYP3) έχει υποδειχθεί από μια in vitro μελέτη (ελαφρά αναστολή του μεταβολισμού της vinflunine). Δεν έχουν διεξαχθεί ακόμη ειδικές κλινικές μελέτες για τη vinflunine σε συνδυασμό με τις ουσίες αυτές.
Η ταυτόχρονη χρήση οπιοειδών θα μπορούσε να αυξήσει περαιτέρω τον κίνδυνο εμφάνισης δυσκοιλιότητας.
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Λόγω του γονιδιοτοξικού δυναμικού της vinflunine (βλ. παράγραφο 5.3) οι άνδρες και οι γυναίκες ασθενείς πρέπει αμφότεροι να λαμβάνουν επαρκή και αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 4 μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας για τους άντρες και 7 μήνες μετά απο τη διακοπή της θεραπείας για τις γυναίκες.
Κύηση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη χρήση της vinflunine σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν εμβρυοτοξικότητα και τερατογόνο δράση (βλ. παράγραφο 5.3). Βάσει των αποτελεσμάτων μελετών σε ζώα και της φαρμακολογικής δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος, υπάρχει δυνητικός κίνδυνος για ανωμαλίες στο έμβρυο.
Επομένως, η vinflunine δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο. Εάν προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον κίνδυνο που διατρέχει το αγέννητο παιδί και να παρακολουθείται προσεκτικά. Η πιθανότητα γενετικής συμβουλευτικής πρέπει να εξετάζεται. Η γενετική συμβουλευτική συνιστάται επίσης για ασθενείς που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδί μετά τη θεραπεία.
Γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής
Γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 7 μήνες μετά τη θεραπεία.
Θηλασμός
Είναι άγνωστο εάν η vinflunine ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της πιθανότητας πολύ βλαβερών επιδράσεων στα βρέφη, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια θεραπείας με vinflunine (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Συμβουλή για τη διατήρηση του σπέρματος πρέπει να αναζητείται πριν από τη θεραπεία εξαιτίας της πιθανότητας μη αναστρέψιμης στειρότητας λόγω της θεραπείας με vinflunine.
Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με το Javlor: κόπωση, ζάλη, ίλιγγος, οπτική διαταραχή και λιποθυμία (βλ. ενότητα 4.8).Το Javlor ενδέχεται να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως κόπωση (πολύ συχνή) και ζάλη (συχνή) που μπορεί να οδηγήσουν σε μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα, χωρίς τη συμβουλή επαγγελματία υγείας.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία και αναφέρθηκαν στις δύο δοκιμές φάσης ΙΙ και τη μια δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο των ουροφόρων οδών (450 ασθενείς υπό θεραπεία με vinflunine) ήταν αιματολογικές διαταραχές, κυρίως ουδετεροπενία και αναιμία, διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος, ειδικότερα δυσκοιλιότητα, ανορεξία, ναυτία, στοματίτιδα/βλεννογονίτιδα, έμετος, κοιλιακό άλγος και διάρροια και γενικές διαταραχές όπως εξασθένιση/κόπωση.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά Κατηγορία Οργάνου Συστήματος, συχνότητα και βαθμό σοβαρότητας (NCI CTC έκδοση 2.0). Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες συνθήκες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες
(< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο των ουροφόρων οδών οι οποίοι υπεβλήθησαν σε θεραπεία με vinflunine
| Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες Ενέργειες | Χειρότερος Βαθμός NCI ανά ασθενή (%) | |
| Όλοι οι βαθμοί | Βαθμός 3-4 | |||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές | Ουδετεροπενική λοίμωξη | 2,4 | 2,4 |
| Λοιμώξεις (ιογενής, βακτηριακή, μυκητιασική) | 7,6 | 3,6 | ||
| Όχι συχνές | Ουδετεροπενική σηψαιμία | 0,2 | 0,2 | |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μηκαθοριζόμενα | Όχι συχνές | Πόνος από όγκο | 0,2 | 0,2 |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | Ουδετεροπενία | 79,6 | 54,6 |
| Λευκοπενία | 84,5 | 45,2 | ||
| Αναιμία | 92,8 | 17,3 | ||
| Θρομβοπενία | 53,5 | 4,9 | ||
| Συχνές | Εμπύρετη ουδετεροπενία | 6,7 | 6,7 | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Συχνές | Υπερευαισθησία | 1,3 | 0,2 |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Όχι συχνές | Σύνδρομο ΑπρόσφορηςΈκκρισης Αντιδιουρητικής Ορμόνης (SIADH)α | 0,4β | 0,4β |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υπονατριαιμία | 39,8 | 11,7 |
| Μειωμένη όρεξη | 34,2 | 2,7 | ||
| Συχνές | Αφυδάτωση | 4,4 | 2,0 | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Αϋπνία | 5,1 | 0,2 |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Περιφερική αισθητική νευροπάθεια | 11,3 | 0,9 |
| Συχνές | Συγκοπή | 1,1 | 1,1 | |
| Κεφαλαλγία | 6,2 | 0,7 | ||
| Ζάλη | 5,3 | 0,4 | ||
| Νευραλγία | 4,4 | 0,4 | ||
| Δυσγευσία | 3,3 | 0 | ||
| Νευροπάθεια | 1,3 | 0 | ||
| Όχι συχνές | Περιφερική κινητική νευροπάθεια | 0,4 | 0 | |
| Σπάνιες | Σύνδρομο Οπίσθιας Αναστρέψιμης Εγκεφαλοπάθειαςα | 0,03β | 0,03β | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Όχι συχνές | Οπτική διαταραχή | 0,4 | 0 |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Συχνές | Ωταλγία | 1,1 | 0 |
| Όχι συχνές | Ίλιγγος | 0,9 | 0,4 | |
| Εμβοές | 0,9 | 0 | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Συχνές | Ταχυκαρδία | 1,8 | 0,2 |
| Όχι συχνές | Ισχαιμία του μυοκαρδίου | 0,7 | 0,7 | |
| Έμφραγμα του μυοκαρδίου | 0,2 | 0,2 | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές | Υπέρταση | 3,1 | 1,6 |
| Φλεβοθρόμβωση γ | 3,6 | 0,4 | ||
| Φλεβίτιδα | 2,4 | 0 | ||
| Υπόταση | 1,1 | 0,2 | ||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχέςκαι διαταραχές μεσοθωρακίου | Συχνές | Δύσπνοια | 4,2 | 0,4 |
| Βήχας | 2,2 | 0 | ||
| Όχι συχνές | Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας | 0,2 | 0,2 | |
| Φαρυγγολαρυγγικό άλγος | 0,9 | 0 | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Δυσκοιλιότητα | 54,9 | 15,1 |
| Κοιλιακό άλγος | 21,6 | 4,7 | ||
| Έμετος | 27,3 | 2,9 |
| Ναυτία | 40,9 | 2,9 | ||
| Στοματίτιδα | 27,1 | 2,7 | ||
| Διάρροια | 12,9 | 0,9 | ||
| Συχνές | Ειλεός | 2,7 | 2,2 | |
| Δυσφαγία | 2,0 | 0,4 | ||
| Στοματικές διαταραχές | 4,0 | 0,2 | ||
| Δυσπεψία | 5,1 | 0,2 | ||
| Όχι συχνές | Οδυνοφαγία | 0,4 | 0,2 | |
| Στομαχικές διαταραχές | 0,8 | 0 | ||
| Οισοφαγίτιδα | 0,4 | 0,2 | ||
| Διαταραχές των ούλων | 0,7 | 0 | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές | Αλωπεκία | 28,9 | ΔΕ |
| Συχνές | Εξάνθημα | 1,8 | 0 | |
| Κνίδωση | 1,1 | 0 | ||
| Κνησμός | 1,1 | 0 | ||
| Υπερίδρωση | 1,1 | 0 | ||
| Όχι συχνές | Ξηροδερμία | 0,9 | 0 | |
| Ερύθημα | 0,4 | 0 | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Μυαλγία | 16,7 | 3,1 |
| Συχνές | Μυϊκή αδυναμία | 1,8 | 0,7 | |
| Αρθραλγία | 7,1 | 0,4 | ||
| Οσφυαλγία | 4,9 | 0,4 | ||
| Πόνος στη γνάθο | 5,6 | 0 | ||
| Πόνος του άκρου | 2,4 | 0 | ||
| Οστικός πόνος | 2,9 | 0 | ||
| Μυοσκελετικός πόνος | 2,7 | 0,2 | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Όχι συχνές | Νεφρική ανεπάρκεια | 0,2 | 0,2 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Εξασθένιση/Κόπωση | 55,3 | 15,8 |
| Αντίδραση της θέσης ένεσης | 26,4 | 0,4 | ||
| Πυρεξία | 11,7 | 0,4 | ||
| Συχνές | Θωρακικό άλγος | 4,7 | 0,9 | |
| Ρίγη | 2,2 | 0,2 | ||
| Άλγος | 3,1 | 0,2 | ||
| Οίδημα | 1,1 | 0 | ||
| Όχι συχνές | Εξαγγείωση | 0,7 | 0 | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Πολύ συχνές | Σωματικό βάρος μειωμένο | 24,0 | 0,4 |
| Όχι συχνές | Τρανσαμινάσες αυξημένες | 0,4 | 0 | |
| Σωματικό βάρος αυξημένο | 0,2 | 0 |
αανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από μετεγκριτική εμπειρία
βσυχνότητα υπολογισμένη βάσει κλινικών δοκιμών για καρκίνωμα από μη μεταβατικό επιθήλιο των ουροφόρων οδών (non-TCCU)
γ περιλαμβάνει: φλεβίτιδα (2,4%), εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (0,4%), επιφανειακή φλεβίτιδα (0,2%), θρομβοφλεβίτιδα (0,2%) και επιφανειακή θρομβοφλεβίτιδα (0,2%)
Ανεπιθύμητες ενέργειες σε όλες τις ενδείξεις
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται σε ασθενείς με καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο των ουροφόρων οδών και σε ασθενείς με άλλη νόσο από αυτή την ένδειξη και πιθανώς σοβαρή ή ανεπιθύμητες ενέργειες που αποτελούν ομαδική επίδραση των αλκαλοειδών της vinca περιγράφονται παρακάτω:
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Ουδετεροπενία Βαθμού 3/4 παρατηρήθηκε στο 43,8% των ασθενών. Η σοβαρή αναιμία και η θρομβοπενία ήταν λιγότερο συχνές (8,8 και 3,1% αντίστοιχα). Εμπύρετη ουδετεροπενία που ορίζεται
ως ANC < 1.000/mm3 και πυρετός ≥ 38,5 °C άγνωστης αιτιολογίας χωρίς λοίμωξη που να αποδεικνύεται με μικροβιολογικά κλινικά ευρήματα (NCI CTC έκδοση 2.0) παρατηρήθηκε στο 5,2% των ασθενών. Λοίμωξη με ουδετεροπενία Βαθμού 3/4 παρατηρήθηκε στο 2,8% των ασθενών.
Συνολικά 8 ασθενείς (0,6% του υπό θεραπεία πληθυσμού) πέθαναν από λοίμωξη ως επιπλοκή που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια ουδετεροπενίας.
Διατατραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Η δυσκοιλιότητα είναι ομαδική επίδραση των αλκαλοειδών της vinca: 11,8% των ασθενών εμφάνισε σοβαρή δυσκοιλιότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με vinflunine. Ο ειλεός Βαθμού 3/4 που αναφέρθηκε στο 1,9% των ασθενών ήταν αναστρέψιμος όταν αντιμετωπίστηκε με ιατρική φροντίδα. Η δυσκοιλιότητα αντιμετωπίζεται με ιατρική φροντίδα (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Η περιφερική αισθητική νευροπάθεια είναι ομαδική επίδραση των αλκαλοειδών της vinca. Εμφανίστηκε στο 0,6% των ασθενών σε Βαθμό 3. Όλοι ανάρρωσαν κατά τη διάρκεια της μελέτης. Αναφέρθηκαν σπάνια περιστατικά Συνδρόμου Οπίσθιας Αναστρέψιμης Εγκεφαλοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.4).
Καρδιαγγειακές διαταραχές
Οι καρδιακές επιδράσεις είναι γνωστή ομαδική επίδραση των αλκαλοειδών της vinca. Έμφραγμα ή ισχαιμία του μυοκαρδίου εμφάνισε το 0,5% των ασθενών και οι περισσότεροι από αυτούς είχαν προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο ή παράγοντες κινδύνου. Ένας ασθενής πέθανε μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου και ένας άλλος λόγω καρδιοαναπνευστικής ανακοπής.
Έχουν παρατηρηθεί λίγες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT μετά τη χορήγηση της
vinflunine.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Δύσπνοια εμφάνισε το 3,2% των ασθενών αλλά σπάνια ήταν σοβαρή (Βαθμός 3/4: 1,2%). Βρογχόσπασμος αναφέρθηκε σε έναν ασθενή που υπεβλήθη σε θεραπεία με vinflunine για λόγο διαφορετικό από την ένδειξη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η κύρια τοξική επίδραση λόγω υπερδοσολογίας με vinflunine είναι η καταστολή του μυελού των οστών με κίνδυνο σοβαρής λοίμωξης.
Δεν υπάρχει κανένα γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με vinflunine. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να νοσηλεύεται σε ειδική μονάδα και οι ζωτικές λειτουργίες να παρακολουθούνται στενά. Πρέπει να λαμβάνονται άλλα κατάλληλα μέτρα, όπως μεταγγίσεις αίματος, χορήγηση αντιβιοτικών και αυξητικών παραγόντων.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - JAVLOR 25MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αλκαλοειδή της vinca και ανάλογα, κωδικός ATC: L01CA05
Μηχανισμός δράσης
Η vinflunine δεσμεύεται στην τουβουλίνη επάνω ή κοντά στις θέσεις δέσμευσης της vinca
αναστέλλοντας τον πολυμερισμό της μέσα στους μικροσωληνίσκους, γεγονός που οδηγεί σε καταστολή της ελικοποίησης, διακοπή της δυναμικής ισορροπίας των μικροσωληνίσκων, απόπτωση λόγω διακοπής της μίτωσης. In vivo, η vinflunine εμφανίζει σημαντική αντιογκογόνο δράση εναντίον ευρέος φάσματος ανθρώπινων ξενομοσχευμάτων σε ποντικούς όσον αφορά στην παράταση της επιβίωσης και την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μια δοκιμή φάσης III και δύο δοκιμές φάσης II υποστηρίζουν τη χρήση του Javlor για τη θεραπεία του προχωρημένου ή μεταστατικού καρκινώματος από μεταβατικό επιθήλιο των ουροφόρων οδών ως θεραπεία δεύτερης γραμμής μετά την αποτυχία προηγούμενου δοσολογικού σχήματος με πλατίνα.
Στις δύο ανοιχτές πολυκεντρικές μονού σκέλους κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ, συνολικά 202 ασθενείς υπεβλήθησαν σε θεραπεία με vinflunine.
Στην πολυκεντρική ανοιχτή ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης III, 253 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με vinflunine + BSC (βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα) και 117 ασθενείς στο σκέλος με BSC. Η μέση συνολική επιβίωση ήταν 6,9 μήνες (vinflunine + BSC) έναντι 4,6 μηνών (BSC) αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική, με αναλογία κινδύνου 0,88 (95% CI 0,69, 1,12). Ωστόσο, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Η μέση PFS ήταν 3,0 μήνες (vinflunine + BSC) έναντι 1,5 μήνα (BSC) (p=0,0012).
Επιπλέον, μια προκαθορισμένη ανάλυση με πολλές μεταβλητές που διεξήχθη στον πληθυσμό ΙΤΤ έδειξε ότι η vinflunine είχε στατιστικά σημαντική θεραπευτική επίδραση (p=0,036) στη συνολική επιβίωση, όταν ελήφθησαν υπόψη οι προγνωστικοί παράγοντες (PS, σπλαγχνική εμπλοκή, αλκαλικές φωσφατάσες, αιμοσφαιρίνη, ακτινοβόληση πυέλου), με αναλογία κυνδύνου 0,77 (95% CI 0,61, 0,98). Μια στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση (p=0,040) παρατηρήθηκε επίσης στον πληθυσμό που επιλέχθηκε (που απέκλεισε 13 ασθενείς με κλινικά σημαντικές παραβιάσεις του πρωτοκόλλου στην αρχική κατάσταση, οι οποίοι δεν είχαν επιλεχθεί για θεραπεία), με αναλογία κυνδύνου 0,78 (95% CI 0,61, 0,99). Αυτός θεωρείται ο πιο κατάλληλος πληθυσμός για ανάλυση της αποτελεσματικότητας, καθώς απεικονίζει με τη μεγαλύτερη ακρίβεια τον πληθυσμό που προορίζεται για θεραπεία.
Η αποτελεσματικότητα έχει δειχθεί σε ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενη χρήση cisplatin.
Στον πληθυσμό που επιλέχθηκε, οι αναλύσεις της υποομάδας σύμφωνα με την προηγούμενη χρήση cisplatin έναντι BSC στη συνολική επιβίωση (OS) έδειξαν HR (95% CI) = [0,64 (0,40 - 1,03), p=0,0821] απουσία προηγούμενης χρήσης cisplatin και HR (95% CI) = [0,80 (0,60 - 1,06), p=0,1263] παρουσία προηγούμενης χρήσης cisplatin. Όταν προσαρμόστηκαν στους προγνωστικούς παράγοντες, οι αναλύσεις της OS στις υποομάδες ασθενών χωρίς ή με προηγούμενη χρήση cisplatin έδειξαν HR (95% CI) = [0,53 (0,32 - 0,88), p=0,0143] και HR (95% CI) = [0,70 (0,53 - 0,94), p=0,0174]
αντίστοιχα.
Στις αναλύσεις της υποομάδας με προηγούμενη χρήση cisplatin έναντι BSC για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), τα αποτελέσματα ήταν: HR (95% CI) = [0,55 (0,34 - 0,89), p=0,0129] απουσία προηγούμενης χρήσης cisplatin και HR (95% CI) = [0,64 (0,48 - 0,85), p=0,0040] παρουσία προηγούμενης χρήσης cisplatin. Όταν προσαρμόστηκαν στους προγνωστικούς παράγοντες, οι αναλύσεις της PFS στις υποομάδες ασθενών χωρίς ή με προηγούμενη χρήση cisplatin έδειξαν HR (95% CI) = [0,51 (0,31 - 0,86), p=0,0111] και HR (95% CI) = [0,63 (0,48 - 0,84), p=0,0016]
αντίστοιχα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Javlor σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του καρκινώματος ουρητήρα και ουροδόχου κύστης και τη θεραπεία του καρκινώματος μαστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική της vinflunine είναι γραμμική εντός του εύρους των χορηγούμενων δόσεων (από
30 mg/m² έως 400 mg/m2) σε ασθενείς με καρκίνο.
Η έκθεση του αίματος στη vinflunine (AUC), σχετίζεται σημαντικά με τη σοβαρότητα της λευκοπενίας, της ουδετεροπενίας και της κόπωσης.
Κατανομή
Η vinflunine δεσμεύεται σε μέτριο βαθμό στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (67,2±1,1%) με αναλογία συγκεντρώσεων μεταξύ πλάσματος και ολικού αίματος 0,80±0,12. Η δέσμευση με πρωτεΐνες περιλαμβάνει κυρίως λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας και λευκωματίνη ορού και είναι μη κορεσμένη στο εύρος των συγκεντρώσεων vinflunine που παρατηρούνται σε ασθενείς. Η δέσμευση σε άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη και αιμοπετάλια είναι αμελητέα (< 5%).
Ο τελικός όγκος κατανομής είναι μεγάλος, 2422±676 λίτρα (περίπου 35 l/kg), υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς.
Βιομετασχηματισμός
Όλοι οι μεταβολίτες που ταυτοποιήθηκαν σχηματίζονται από το ισοένζυμο του κυτοχρώματος CYP3A4, εκτός από την 4Odeacetylvinflunine (DVFL), τον μόνο ενεργό μεταβολίτη και κύριο μεταβολίτη στο αίμα που σχηματίζεται από τον πολλαπλασιασμό εστερασών.
Απομάκρυνση
Η vinflunine απομακρύνεται μετά από πολυεκθετική πτώση της συγκέντρωσης, με τελικό χρόνο ημιζωής (t1/2) κοντά στις 40 ώρες. Η DVFL σχηματίζεται αργά και απομακρύνεται πιο αργά από τη vinflunine (t1/2 περίπου 120 ώρες).
Η απέκκριση της vinflunine και των μεταβολιτών της γίνεται μέσω των κοπράνων (2/3) και των ούρων (1/3).
Σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 372 ασθενείς (656 φαρμακοκινητικά προφίλ), η συνολική κάθαρση από το αίμα ήταν 40 l/h με χαμηλή δια- και ενδο-ατομική διακύμανση (25% και 8%, αντίστοιχα, που εκφράζεται ως συντελεστής μεταβολής).
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Ηπατική δυσλειτουργία
Καμία αλλαγή στη φαρμακοκινητική της vinflunine και της DVFL δεν παρατηρήθηκε σε 25 ασθενείς με διαφόρων βαθμών ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Αυτό επιβεβαιώθηκε περαιτέρω από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού (απουσία συσχέτισης μεταξύ της κάθαρσης της vinflunine και των βιολογικών δεικτών ηπατικής δυσλειτουργίας). Ωστόσο, προσαρμογές της δόσης συνιστώνται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Μια φαρμακοκινητική μελέτη φάσης I διεξήχθη σε 2 ομάδες ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία οι οποίοι ταξινομούνται ανάλογα με τις υπολογιζόμενες τιμές κάθαρσης κρεατινίνης (CrCl): ομάδα 1 (n=13 ασθενείς) με μέτρια δυσλειτουργία (40 mL/min ≤ CrCl ≤ 60 mL/min) και ομάδα 2 (n=20 ασθενείς) με σοβαρή δυσλειτουργία (20 mL/min ≤ CrCl < 40 mL/min). Τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της μελέτης αυτής έδειξαν μείωση της κάθαρσης της vinflunine όταν η CrCl μειώνεται. Αυτό επιβεβαιώνεται περαιτέρω από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού (56 ασθενείς με CrCl μεταξύ 20 mL/min και 60 mL/min), η οποία δείχνει ότι η κάθαρση της vinflunine επηρεάζεται από την τιμή κάθαρσης της κρεατινίνης (εξίσωση Cockcroft και Gault). Προσαρμογές της δόσης συνιστώνται σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηλικιωμένοι (≥ 75 ετών)
Μια φαρμακοκινητική μελέτη φάσης Ι της vinflunine διεξήχθη σε ηλικιωμένους ασθενείς (n=46). Οι δόσεις της vinflunine προσαρμόστηκαν σύμφωνα με 3 ηλικιακές ομάδες, όπως φαίνεται παρακάτω:
| Ηλικία (ε) | Αριθμός ασθενών | Vinflunine (mg/m²) |
| [ 70 – 75 [ | 17 | 320 |
| [ 75 – 80 [ | 15 | 280 |
| ≥ 80 | 14 | 250 |
Η κάθαρση της vinflunine ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς ≥ 80 ετών σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου νεότερων ασθενών < 70 ετών. Η φαρμακοκινητική της vinflunine δεν τροποποιήθηκε για ασθενείς με 70 ≤ ηλικία < 75 έτη και 75 ≤ ηλικία < 80 έτη.
Βάσει των δεδομένων φαρμακοκινητικής και ασφάλειας, ελάττωση της δόσης συνιστάται στις ομάδες μεγαλύτερης ηλικίας: 75 ≤ ηλικία < 80 έτη και ηλικία ≥ 80 έτη. Για περαιτέρω κύκλους, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται σε περίπτωση τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.2).
Άλλα
Σύμφωνα με τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ούτε το φύλο ούτε η φυσική κατάσταση (σκορ ECOG) είχαν επίδραση στην κάθαρση της vinflunine η οποία είναι απευθείας ανάλογη της επιφάνειας σώματος.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - JAVLOR 25MG/ML
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
3 χρόνια.
Αραιωμένο διάλυμα
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για το αραιωμένο φαρμακευτικό προϊόν ως εξής:
-
προστατευμένο από το φως σε σάκο έγχυσης από πολυαιθυλένιο ή πολυβινυλοχλωρίδιο για έως 6 ημέρες σε ψυγείο (2 °C-8 °C) ή για έως 24 ώρες στους 25 °C,
-
εκτεθειμένο στο φως σε συσκευή έγχυσης από πολυαιθυλένιο ή πολυβινυλοχλωρίδιο για έως 1 ώρα στους 25 °C.
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την αραίωση. Εάν δε χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί κάτω από ελεγχόμενες και τεκμηριωμένα άσηπτες συνθήκες.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C-8 °C).
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.
Άχρωμα φιαλίδια από γυαλί τύπου Ι τα οποία κλείνουν με γκρι επικαλυμμένο βουτυλικό ελαστικό πώμα ή μαύρο χλωροβουτυλικό πώμα καλλυμένα με ασφάλεια flip-off με κίτρινο καπάκι για φιαλίδιο2 mL (50 mg vinflunine), ροζ καπάκι για φιαλίδιο 4 mL (100 mg vinflunine) ή πορτοκαλί καπάκι για φιαλίδιο 10 mL (250 mg vinflunine) πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
Mέγεθος συσκευασίας του 1 και των 10 φιαλιδίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Γενικές προφυλάξεις για την προετοιμασία και τη χορήγηση.
Η vinflunine είναι κυτταροτοξικό αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν και, όπως με άλλες ενδεχομένως τοξικές ουσίες, πρέπει να δίνεται προσοχή κατα τον χειρισμό του Javlor. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η διαδικασία σωστού χειρισμού και απόρριψης των αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Όλες οι διαδικασίες μεταφοράς απαιτούν αυστηρή προσκόλληση στις άσηπτες τεχνικές, κατά προτίμηση με χρήση καλύμματος ασφάλειας κάθετης νηματικής ροής. Το Javlor διάλυμα για έγχυση πρέπει να προετοιμάζεται και να χορηγείται μόνο από προσωπικό κατάλληλα εκπαιδευμένο στον χειρισμό κυτταροτοξικών παραγόντων. Μέλη του προσωπικού σε κατάσταση εγκυμοσύνης δεν πρέπει να χειρίζονται το Javlor. Συνιστάται η χρήση γαντιών, γυαλιών και προστατευτικού ρουχισμού.
Εάν το διάλυμα έρθει σε επαφή με το δέρμα, το δέρμα αυτό πρέπει να πλένεται αμέσως και πολύ καλά με σαπούνι και νερό. Εάν έρθει σε επαφή με βλεννογόνους υμένες, οι υμένες πρέπει να ξεπλένονται πολύ καλά με νερό.
Αραίωση του πυκνού διαλύματος
Ο όγκος του Javlor (πυκνό διάλυμα) που αντιστοιχεί στην υπολογισμένη δόση vinflunine πρέπει να
αναμειγνύεται σε έναν σάκο των 100 mL χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) διάλυμα για έγχυση. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί γλυκόζη 50 mg/mL (5%) διάλυμα για έγχυση. Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να προστατεύεται από το φως μέχρι τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 6.3).
Τρόπος χορήγησης
Το Javlor είναι ΜΟΝΟ για ενδοφλέβια χρήση. Το Javlor προορίζεται για μία μόνο χρήση.
Μετά την αραίωση του Javlor πυκνό διάλυμα, το διάλυμα για έγχυση θα χορηγείται ως εξής:
Μια φλεβική πρόσβαση πρέπει να εφαρμόζεται για σάκο των 500 mL χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) ενέσιμο διάλυμα ή γλυκόζης 50 mg/mL (5%) διάλυμα για έγχυση, σε μια μεγάλη φλέβα, κατά προτίμηση στο άνω μέρος του αντιβραχίου ή χρησιμοποιώντας μια γραμμή κεντρικής φλέβας.
-
Οι φλέβες στο πίσω μέρους του χεριού και κοντά σε αρθρώσεις πρέπει να αποφεύγονται.
-
Η ενδοφλέβια έγχυση πρέπει να ξεκινά με τον μισό σάκο των 500 mL χλωριούχου νατρίου
9 mg/mL (0,9%) διάλυμα για έγχυση ή γλυκόζης 50 mg/mL (5%) διάλυμα για έγχυση, δηλαδή 250 mL, σε ελεύθερο ρυθμό ροής για να ξεπλυθεί η φλέβα.
-
Το Javlor διάλυμα για έγχυση πρέπει να μεταφέρεται στην πλευρική θύρα ένεσης όσο πιο κοντά γίνεται στον σάκο των 500 mL για να αραιωθεί περαιτέρω το Javlor κατά τη διάρκεια της χορήγησης.
-
Το Javlor διάλυμα για έγχυση πρέπει να εγχέεται για 20 λεπτά.
-
Πρέπει να επιβεβαιώνεται συχνά ότι η γραμμή είναι ανοιχτή και να ακολουθούνται οι προφυλάξεις για την εξαγγείωση καθ’ όλη την έγχυση.
-
Μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, τα υπόλοιπα 250 mL από τον σάκο του χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) διάλυμα για έγχυση ή της γλυκόζης 50 mg/mL (5%) διάλυμα για έγχυση πρέπει να τρέξουν με ρυθμό ροής 300 mL/h. Για να ξεπλυθεί η φλέβα, η χορήγηση του Javlor διάλυμα για έγχυση πρέπει πάντα να ακολουθείται από τουλάχιστον ίσο όγκο χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) διάλυμα για έγχυση ή γλυκόζης 50 mg/mL (5%) διάλυμα για έγχυση.
Απόρριψη
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις για τα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα.