JEVTANA C.SO.S.INF 60MG/VIAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ταξάνες, κωδικός ATC: L01CD04

Μηχανισμός δράσης

Η καμπαζιταξέλη είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας που δρα παρεμβαίνοντας στο δίκτυο των μικροσωληνίσκων στα κύτταρα. Η καμπαζιταξέλη δεσμεύεται στην τουμπουλίνη και προάγει τη σύνθεση της τουμπουλίνης σε μικροσωληνίσκους, ενώ παράλληλα αναστέλλει την αποικοδόμησή τους. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη σταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων, η οποία προκαλεί την αναστολή των κυτταρικών λειτουργιών της μίτωσης και της μεσόφασης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η καμπαζιταξέλη επέδειξε ένα ευρύ φάσμα αντικαρκινικής δραστικότητας έναντι προχωρημένων ανθρώπινων καρκίνων που είχαν μεταμοσχευθεί σε ποντίκια. Η καμπαζιταξέλη είναι δραστική σε όγκους ευαίσθητους στην ντοσεταξέλη. Επιπροσθέτως, η καμπαζιταξέλη επέδειξε δραστικότητα σε μοντέλα όγκων χωρίς ευαισθησία στη χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της ντοσεταξέλης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του JEVTANA σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή, διεθνή, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ (μελέτη EFC6193) σε ασθενείς με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη που είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με ένα σχήμα που περιείχε ντοσεταξέλη.

Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης. Στα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλαμβάνονταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου [PFS (ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη του όγκου, την αύξηση των επιπέδων του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA), την εξέλιξη του πόνου ή τον θάνατο κάθε αιτιολογίας, όποιο συνέβη πρώτο], το ποσοστό ανταπόκρισης του όγκου με βάση τα κριτήρια αξιολόγησης της

ανταπόκρισης επί συμπαγών όγκων (RECIST), η αύξηση των επιπέδων του PSA (ορίζεται ως αύξηση κατά ≥25% ή >50% σε μη ανταποκριθέντες ή ανταποκριθέντες ως προς το PSA, αντίστοιχα), η ανταπόκριση ως προς το PSA (μειώσεις στα επίπεδα PSA ορού κατά τουλάχιστον 50%), η εξέλιξη του πόνου [αξιολογούμενη με τη χρήση της κλίμακας παρούσας έντασης άλγους (PPI) από το ερωτηματολόγιο των McGill-Melzack και μίας βαθμολογίας χρήσης αναλγητικών (AS)] και η ανταπόκριση του πόνου (ορίζεται ως μείωση μεγαλύτερη των 2 βαθμών από τη διάμεση PPI αναφοράς χωρίς ταυτόχρονη αύξηση της AS ή μείωση κατά ≥50% στη χρήση αναλγητικών από τη μέση AS αναφοράς χωρίς ταυτόχρονη αύξηση του πόνου).

Συνολικά 755 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε JEVTANA 25 mg/m² ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για ένα μέγιστο διάστημα 10 κύκλων με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 10 mg ημερησίως από του στόματος (n=378) είτε μιτοξαντρόνη 12 mg/m² ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για ένα μέγιστο διάστημα 10 κύκλων με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 10 mg ημερησίως από του στόματος (n=377).

Στη μελέτη αυτή εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας άνω των 18 ετών με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη είτε μετρήσιμο μέσω των κριτηρίων RECIST είτε μη μετρήσιμο με αυξανόμενα επίπεδα PSA ή εμφάνιση νέων βλαβών, και με λειτουργική ικανότητα 0 έως 2 με βάση τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών (ECOG) των ΗΠΑ. Οι ασθενείς θα έπρεπε να έχουν επίπεδα ουδετεροφίλων >1.500/mm³, αιμοπεταλίων >100.000/mm³, αιμοσφαιρίνης

>10 g/dl, κρεατινίνης <1,5 x ULN, ολικής χολερυθρίνης <1 x ULN, AST και ALT <1,5 x ULN.

Ασθενείς με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή εμφράγματος του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 6 μηνών ή ασθενείς με μη ελεγχόμενη καρδιακή αρρυθμία, στηθάγχη ή/και υπέρταση δεν εντάχθηκαν στη μελέτη.

Τα δημογραφικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, της φυλής και της λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (0 έως 2), ήταν ισορροπημένα μεταξύ των θεραπευτικών σκελών. Στην ομάδα του JEVTANA, η μέση ηλικία ήταν τα 68 έτη, εύρος (46-92) και η φυλετική κατανομή ήταν 83,9% Καυκάσιοι, 6,9% Ασιάτες/Ανατολίτες, 5,3% Μαύροι και 4% Άλλες φυλές.

Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 6 στην ομάδα του JEVTANA και 4 στην ομάδα της μιτοξαντρόνης. Ο αριθμός των ασθενών που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία της μελέτης (10 κύκλοι) ήταν αντίστοιχα 29,4% και 13,5% στην ομάδα του JEVTANA και στην ομάδα του συγκριτικού παράγοντα.

Η συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με το JEVTANA σε σύγκριση με τη μιτοξαντρόνη (15,1 μήνες έναντι 12,7 μηνών, αντίστοιχα), με μία μείωση κατά 30% ως προς τον κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με τη μιτοξαντρόνη (βλ. πίνακα 3 και εικόνα 1).

Μία υποκατηγορία 59 ασθενών έλαβαν προηγουμένως αθροιστική δόση ντοσεταξέλης <225 mg/m² (29 ασθενείς στο σκέλος του JEVTANA, 30 ασθενείς στο σκέλος της μιτοξαντρόνης). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση σε αυτή την ομάδα ασθενών (HR (95%CI) 0,96 (0,49- 1,86)).

Πίνακας 3 – Αποτελεσματικότητα του JEVTANA στη μελέτη EFC6193 για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη

Συνολική επιβίωση

JEVTANA + πρεδνιζόνη

n=378

μιτοξαντρόνη + πρεδνιζόνη

n=377

Αριθμός ασθενών που κατέληξαν (%) 234 (61,9%) 279 (74%)

Διάμεση επιβίωση (μήνες) (95% CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)

Αναλογία Κινδύνου (HR)¹ (95% CI) 0,70 (0,59-0,83) τιμή p (p-value) <0,0001

μιτοξαντρόνη

+ πρεδνιζόνη καμπαζιταξέλη

+ πρεδνιζόνη

Ασθενείς σε Κίνδυνο

μιτοξαντρόνη

+ πρεδνιζόνη καμπαζιταξέλη

+ πρεδνιζόνη

Χρόνος (Μήνες) Ποσοστό Συνολικής Επιβίωσης

1 Εκτίμηση του HR με τη χρήση του μοντέλου Cox, αναλογία κινδύνου κάτω του 1 ευνοεί το JEVTANA Εικόνα 1: Καμπύλες συνολικής επιβίωσης κατά Kaplan Meier (EFC6193)

Υπήρξε μία βελτίωση στην PFS στο σκέλος του JEVTANA σε σύγκριση με το σκέλος της μιτοξαντρόνης, 2,8 (2,4-3,0) μήνες έναντι 1,4 (1,4-1,7) μηνών, αντίστοιχα, HR (95%CI): 0,74 (0,64-

0,86), p<0,0001.

Υπήρξε ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του όγκου 14,4% (95%CI: 9,6-19,3) στους ασθενείς στο σκέλος του JEVTANA σε σύγκριση με 4,4% (95%CI: 1,6-7,2) για τους ασθενείς στο σκέλος της μιτοξαντρόνης, p=0,0005.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία σε σχέση με το PSA ήταν θετικά στο σκέλος του JEVTANA. Υπήρξε μία διάμεση αύξηση του PSA 6,4 μηνών (95%CI: 5,1-7,3) για τους ασθενείς στο σκέλος του JEVTANA σε σύγκριση με 3,1 μήνες (95%CI: 2,2-4,4) στο σκέλος της μιτοξαντρόνης, HR 0,75 μήνες (95%CI: 0,63-0,90), p=0,0010. Η ανταπόκριση του PSA ήταν 39,2% στους ασθενείς στο σκέλος του

JEVTANA (95%CI: 33,9-44,5) έναντι 17,8% των ασθενών που λάμβαναν μιτοξαντρόνη (95%CI: 13,7-22,0), p=0,0002.

Δεν υπήρξε οποιαδήποτε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών ως προς την εξέλιξη του πόνου και την ανταπόκριση του πόνου.

Σε μία πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοικτής σήμανσης, φάσης ΙΙΙ μελέτη μη κατωτερότητας (μελέτη EFC11785), 1.200 ασθενείς με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη, οι οποίοι είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με σχήμα που περιείχε δοσεταξέλη, τυχαιοποιήθηκαν σε καμπαζιταξέλη είτε στη δόση των 25 mg/m² (n=602) ή των

20 mg/m² (n=598). Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας.

Η μελέτη πέτυχε τον κύριο στόχο της που ήταν να καταδείξει τη μη κατωτερότητα της καμπαζιταξέλης στα 20 mg/m² σε σύγκριση με τα 25 mg/m² (βλ. πίνακα 4). Ένα στατιστικά σημαντικά υψηλότερο ποσοστό (p<0,001) ασθενών εμφάνισαν ανταπόκριση του PSA στην ομάδα των 25 mg/m² (42,9%) σε σύγκριση με την ομάδα των 20 mg/m² (29,5%). Παρατηρήθηκε ένας στατιστικά σημαντικά υψηλότερος κίνδυνος εξέλιξης του PSA σε ασθενείς με τη δόση των 20 mg/m² σε σύγκριση με τη δόση των 25 mg/m² (HR 1,195, 95%CI: 1,025 έως 1,393). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά όσον αφορά στα άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (PFS, ανταπόκριση του όγκου και του άλγους, εξέλιξη του όγκου και του άλγους και τέσσερις υποκατηγορίες της FACT-P).

Πίνακας 4 Συνολική επιβίωση στη μελέτη EFC11785 στο σκέλος της καμπαζιταξέλης στη δόση των 25 mg/m² έναντι του σκέλους της καμπαζιταξέλης στη δόση των 20 mg/m² (Ανάλυση του πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας) – Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

CBZ20=Καμπαζιταξέλη 20 mg/m², CBZ25=Καμπαζιταξέλη 25 mg/m²,

PRED=Πρεδνιζόνη/Πρεδνιζολόνη

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, LCI=κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης, UCI=ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης

1. Η αναλογία κινδύνου εκτιμάται με χρήση τη χρήση μοντέλου παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox. Αναλογία κινδύνου < 1 υποδηλώνει χαμηλότερο κίνδυνο για την καμπαζιταξέλη στα 20 mg/m² σε σύγκριση με τα 25 mg/m².

Το προφίλ ασφάλειας της καμπαζιταξέλης 25 mg/m² που παρατηρήθηκε στη μελέτη EFC11785 ήταν ποιοτικά και ποσοτικά παρόμοιο με το προφίλ που παρατηρήθηκε στη μελέτη EFC6193. Η μελέτη EFC11785 κατέδειξε καλύτερο προφίλ ασφάλειας για την καμπαζιταξέλη στη δόση των 20 mg/m².

Πίνακας 5 Σύνοψη των δεδομένων ασφάλειας για το σκέλος της καμπαζιταξέλης 25 mg/m² σε σύγκριση με το σκέλος της καμπαζιταξέλης 20 mg/m² στη μελέτη EFC11785

Αριθμός ασθενών με μείωση

^{της δόσης, n (%)} Από 20 σε 15 mg/m²: 58 (10,0%)

Από 15 σε 12 mg/m²: 9 (1,6%)

Ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των βαθμών ^a (%)

Από 25 σε 20 mg/m²: 128 (21,5%)

Από 20 σε 15 mg/m²: 19 (3,2%)

Από 15 σε 12 mg/m²: 1 (0,2%)

CBZ20=Καμπαζιταξέλη 20 mg/m², CBZ25=Καμπαζιταξέλη 25 mg/m²,

PRED=Πρεδνιζόνη/Πρεδνιζολόνη

1. Ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των βαθμών με επίπτωση >10%

2. Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥ 3 με επίπτωση >5%

3. Βάσει εργαστηριακών τιμών

Σε μία προοπτική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο και ανοιχτή, φάσης IV μελέτη (μελέτη LPS14201/CARD) 255 ασθενείς με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (mCRPC), που είχαν λάβει προηγουμένως, με οποιαδήποτε σειρά, θεραπεία με σχήμα που περιέχει ντοσεταξέλη και παράγοντα που στοχεύει στους AR (αμπιρατερόνη ή ενζαλουταμίδη, με εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών από την έναρξη της θεραπείας), τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν JEVTANA 25 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες συν πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη 10 mg ημερησίως (n=129) ή παράγοντες που στοχεύουν στους AR (αμπιρατερόνη 1.000 mg μία φορά την ημέρα συν πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη 5 mg δύο φορές την ημέρα ή ενζαλουταμίδη 160 mg μία φορά την ημέρα) (n=126). Η επιβίωση ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου (rPFS), όπως ορίζεται από την Ομάδα Εργασίας για τον Καρκίνο του Προστάτη 2 (PCWG2), ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο. Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

περιλαμβάνονταν η συνολική επιβίωση, η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου, η ανταπόκριση ως προς το PSA και η ανταπόκριση του όγκου.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της θεραπείας. Κατά την έναρξη της μελέτης, η συνολική διάμεση ηλικία ήταν 70 έτη, το 95% των ασθενών είχαν PS κατά ECOG 0 έως 1 και η διάμεση βαθμολογία Gleason ήταν 8. Το 61% των ασθενών είχαν λάβει την προηγούμενη θεραπεία τους με παράγοντα που στοχεύει τους AR μετά από προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη.

Η μελέτη πέτυχε το κύριο καταληκτικό της σημείο: η rPFS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με το JEVTANA σε σύγκριση με τον παράγοντα που στοχεύει τους AR (8,0 μήνες έναντι 3,7 μηνών, αντίστοιχα), με 46% μείωση του κινδύνου εμφάνισης ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου σε σύγκριση με τον παράγοντα που στοχεύει τους AR (βλ. πίνακα 6 και εικόνα 2).

Πίνακας 6 Αποτελεσματικότητα του JEVTANA στη μελέτη CARD για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (Ανάλυση του πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας) - Επιβίωση ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου (rPFS)

JEVTANA

+ πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη

+ G-CSF

n=129

Παράγοντας που στοχεύει στους AR:

Αμπιρατερόνη + πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη ή

Ενζαλουταμίδη

n=126

Αριθμός συμβάντων στην ημερομηνία περικοπής (%)

95 (73,6%) 101 (80,2%)

Διάμεση rPFS (μήνες) (95% CI) 8,0 (5,7 έως 9,2) 3,7 (2,8 έως 5,1)

Αναλογία κινδύνου (HR) (95% CI) 0,54 (0,40 έως 0,73)

τιμή-p¹ < 0,0001

1 στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank, όριο σημαντικότητας =0,05

Εικόνα 2 - Κύριο καταληκτικό σημείο: Διάγραμμα Kaplan-Meier της ακτινολογικής PFS (Πληθυσμός ITT)

Τα σημεία επιλογής υποδεικνύουν τα περικομμένα δεδομένα.

Οι προγραμματισμένες αναλύσεις υποομάδων για την rPFS με βάση τους παράγοντες διαστρωμάτωσης κατά την τυχαιοποίηση απέφεραν αναλογία κινδύνου 0,61 (95% CI: 0,39 έως 0,96) σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με παράγοντα που στοχεύει τους AR πριν από θεραπεία με ντοσεταξέλη και αναλογία κινδύνου 0,48 (95% CI: 0,32 έως 0,70) σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με παράγοντα που στοχεύει τους AR μετά από θεραπεία με ντοσεταξέλη.

Το JEVTANA ήταν στατιστικά ανώτερο των παραγόντων σύγκρισης που στοχεύουν τους AR για κάθε ένα από τα βασικά άλφα-προστατευμένα, δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της συνολικής επιβίωσης (13,6 μήνες για το σκέλος του JEVTANA έναντι 11,0 μηνών για το σκέλος του παράγοντα που στοχεύει τους AR, HR 0,64, 95% CI: 0,46 έως 0,89, p=0,008), της επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης της νόσου (4,4 μήνες για το σκέλος του JEVTANA έναντι 2,7 μηνών για το σκέλος του παράγοντα που στοχεύει τους AR, HR 0,52, 95% CI: 0,40 έως 0,68), της επιβεβαιωμένης ανταπόκρισης ως προς το PSA (36,3% για το σκέλος του JEVTANA έναντι 14,3% για το σκέλος του παράγοντα που στοχεύει τους AR, p=0,0003) και της βέλτιστης ανταπόκρισης του όγκου (36,5% για το σκέλος του JEVTANA έναντι 11,5% για το σκέλος του παράγοντα που στοχεύει τους AR, p=0,004).

Το προφίλ ασφάλειας του JEVTANA 25 mg/m2 που παρατηρήθηκε στη μελέτη CARD ήταν συνολικά σε συμφωνία με εκείνο που παρατηρήθηκε στις μελέτες TROPIC και PROSELICA (βλ. παράγραφο 4.8). Η επίπτωση ανεπιθύμητων συμβαμάτων βαθμού ≥ 3 ήταν 53,2% στο σκέλος του JEVTANA έναντι 46,0% στο σκέλος του παράγοντα που στοχεύει στους AR. Η επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων βαθμού ≥ 3 ήταν 31,7% στο σκέλος του JEVTANA έναντι 37,1% στο σκέλος του παράγοντα που στοχεύει στους AR. Η επίπτωση ασθενών που διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία της μελέτης ήταν 19,8% στο σκέλος του JEVTANA έναντι 8,1% στο σκέλος του παράγοντα που στοχεύει στους AR. Η επίπτωση ασθενών που εμφάνισαν ανεπιθύμητο συμβάν που οδήγησε στον θάνατο ήταν 5,6% στο σκέλος του JEVTANA έναντι 10,5% στο σκέλος του παράγοντα που στοχεύει στους AR.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το JEVTANA σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ένδειξη του καρκίνου του προστάτη (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Το JEVTANA αξιολογήθηκε σε μία ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη φάσης 1/2 που διεξήχθη σε συνολικά 39 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας μεταξύ 4 έως 18 ετών για το μέρος φάσης 1 της μελέτης, και μεταξύ 3-16 ετών για το μέρος φάσης 2 της μελέτης). Το μέρος φάσης 2 δεν επέδειξε αποτελεσματικότητα της καμπαζιταξέλης ως μονοθεραπεία σε παιδιατρικό πληθυσμό με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο ενδογενές γλοίωμα γέφυρας (DIPG) και υψηλού βαθμού γλοίωμα (HGG) που έλαβαν αγωγή 30 mg/m².

Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού διεξήχθη σε 170 ασθενείς, στους οποίους συμπεριλαμβάνονταν ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους (n=69), μεταστατικό καρκίνο του μαστού (n=34) και μεταστατικό καρκίνο του προστάτη (n=67). Αυτοί οι ασθενείς λάμβαναν καμπαζιταξέλη σε δόσεις από 10 έως 30 mg/m² κάθε εβδομάδα ή κάθε 3 εβδομάδες.

Απορρόφηση

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση καμπαζιταξέλης, διάρκειας 1 ώρας, σε δόση 25 mg/m² σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη (n=67), η C^max ήταν 226 ng/ml (Συντελεστής Διακύμανσης (CV): 107%) και επιτεύχθηκε κατά την ολοκλήρωση της 1 ώρας της έγχυσης (T^max). Η μέση AUC ήταν 991 ng.h/ml (CV: 34%).

Δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε μείζονα απόκλιση ως προς την αναλογικότητα της δόσης από τα

10 έως τα 30 mg/m² σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους (n=126).

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής (V^ss) ήταν 4870 l (2640 l/m² για έναν ασθενή με διάμεση BSA 1,84 m²) σε σταθερή κατάσταση.

In vitro, η σύνδεση της καμπαζιταξέλης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου ορού ήταν 89% - 92% και δεν παρουσίασε κορεσμό έως και τα 50.000 ng/ml, που καλύπτει τη μέγιστη συγκέντρωση που έχει παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες. Η καμπαζιταξέλη συνδέεται κατά κύριο λόγο με τη λευκωματίνη του ανθρώπινου ορού (82,0%) και τις λιποπρωτεΐνες (87,9% για την HDL, 69,8% για την LDL και 55,8% για τη VLDL). Οι in vitro αναλογίες συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα στο ανθρώπινο αίμα κυμαίνονταν από 0,90 έως 0,99, υποδεικνύοντας ότι η καμπαζιταξέλη ήταν ισοκατανεμημένη μεταξύ του αίματος και του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η καμπαζιταξέλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ (>95%), κατά κύριο λόγο από το ισοένζυμο CYP3A (80% έως 90%). Η καμπαζιταξέλη είναι το κύριο κυκλοφορούν σύμπλοκο στο ανθρώπινο πλάσμα. Επτά μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα (συμπεριλαμβανομένων 3 δραστικών μεταβολιτών που προέρχονται από Ο-απομεθυλιώσεις), με τον κύριο μεταβολίτη να αναλογεί στο 5% της έκθεσης της καμπαζιταξέλης. Περίπου 20 μεταβολίτες της καμπαζιταξέλης απεκκρίνονται στα ανθρώπινα ούρα και τα κόπρανα.

Με βάση μελέτες in vitro, υπάρχει πιθανός κίνδυνος αναστολής από την καμπαζιταξέλη σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις έναντι φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν κυρίως υποστρώματα του CYP3A. Ωστόσο, μία κλινική μελέτη έδειξε ότι η καμπαζιταξέλη (25 mg/m² χορηγούμενη ως εφάπαξ έγχυση μίας ώρας) δεν τροποποίησε τα επίπεδα μιδαζολάμης στο πλάσμα, ενός επισημασμένου υποστρώματος του CYP3A. Επομένως, σε θεραπευτικές δόσεις, η συγχορήγηση των υποστρωμάτων CYP3A με καμπαζιταξέλη σε ασθενείς δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε κλινική επίπτωση.

Δεν υπάρχει δυνητικός κίνδυνος αναστολής των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα άλλων ενζύμων CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 και 2D6) ούτε δυνητικός κίνδυνος επαγωγής από την καμπαζιταξέλη φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα του CYP1A, του CYP2C9 και του CYP3A. Η καμπαζιταξέλη δεν προκάλεσε αναστολή in vitro της μείζονος οδού βιομετασχηματισμού της βαρφαρίνης σε 7-υδροξυβαρφαρίνη, η οποία μεσολαβείται από το CYP2C9. Συνεπώς, δεν αναμένεται in vivo καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση της καμπαζιταξέλης με τη βαρφαρίνη.

Η καμπαζιταξέλη in vitro δεν προκάλεσε αναστολή των Πρωτεϊνών Πολυφαρμακευτικής Αντοχής (MRP): MRP1 και MRP2 ή του Μεταφορέα Οργανικού Κατιόντος (Organic Cation Transporter, OCT1). Η καμπαζιταξέλη προκάλεσε αναστολή της μεταφοράς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (διγοξίνη, βινβλαστίνη), των Πρωτεϊνών Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP) (μεθοτρεξάτη) και του Πολυπεπτίδιου Μεταφοράς Οργανικού Ανιόντος (Organic Anion Transporting Polypeptide) OATP1B3 (CCK8) σε συγκεντρώσεις τουλάχιστον 15 φορές υψηλότερες εκείνων που παρατηρούνται σε κλινικό πλαίσιο ενώ ανέστειλε τη μεταφορά του OATP1B1 (estradiol-17β-glucuronide) σε συγκεντρώσεις μόνο 5 φορές υψηλότερες εκείνων που παρατηρούνται σε κλινικό πλαίσιο. Συνεπώς, ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης με τα υποστρώματα των MRP, OCT1, PgP, BCRP και OATP1B3 δεν είναι πιθανός in vivo σε δόση 25 mg/m². Ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης με τον μεταφορέα OATP1B1 είναι πιθανός, κυρίως κατά τη διάρκεια της έγχυσης (1 ώρα) και μέχρι 20 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.5).

Απέκκριση

Μετά από ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας [¹⁴C]-καμπαζιταξέλης 25 mg/m² σε ασθενείς, περίπου 80% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίθηκε εντός 2 εβδομάδων. Η καμπαζιταξέλη απεκκρίνεται κατά κύριο λόγο στα κόπρανα με τη μορφή πολυάριθμων μεταβολιτών (76% της δόσης), ενώ η νεφρική απέκκριση της καμπαζιταξέλης και των μεταβολιτών αναλογεί σε λιγότερο από το 4% της δόσης (2,3% ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν στα ούρα).

Η καμπαζιταξέλη έχει υψηλή κάθαρση στο πλάσμα 48,5 l/h (26,4 l/h/m² για έναν ασθενή με διάμεσο BSA 1,84 m²) και μεγάλο χρόνο τελικής ημίσειας ζωής 95 ωρών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 70 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (57 ασθενείς από 65 έως 75 ετών και 13 ασθενείς άνω των 75 ετών), δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της καμπαζιταξέλης.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του JEVTANA δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η καμπαζιταξέλη απεκκρίνεται κατά κύριο λόγο μέσω του ηπατικού μεταβολισμού.

Μια ειδική μελέτη σε 43 ασθενείς με καρκίνο με ηπατική δυσλειτουργία δεν έδειξαν επίδραση της ήπιας (ολική χολερυθρίνη>1 έως ≤1,5 x ULN ή AST>1,5 x ULN) ή μέτριας (ολική χολερυθρίνη>1,5 έως ≤3,0 x ULN) ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της καμπαζιταξέλης. Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καμπαζιταξέλης ήταν 20 και 15 mg/m², αντίστοιχα.

Σε 3 ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη>3 ULN), παρατηρήθηκε μια μείωση κατά 39% στην κάθαρση σε σύγκριση με τους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, υποδεικνύοντας κάποια επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της καμπαζιταξέλης. Η MTD της καμπαζιταξέλης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν καθορίστηκε.

Με βάση τα δεδομένα για την ασφάλεια και την ανοχή, η δόση της καμπαζιταξέλης θα πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4). Το Jevtana αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η καμπαζιταξέλη απεκκρίνεται ελάχιστα μέσω των νεφρών (2,3% της δόσης). Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού η οποία διεξήχθη σε 170 ασθενείς που συμπεριλάμβανε 14 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης στο εύρος από 30 έως 50 ml/min) και 59 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης στο εύρος από 50 έως 80 ml/min) κατέδειξε ότι η ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε ουσιαστικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της καμπαζιταξέλης. Αυτό επιβεβαιώθηκε από μια ειδική συγκριτική φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (8 ασθενείς), μέτρια (8 ασθενείς) και σοβαρή (9 ασθενείς) νεφρική δυσλειτουργία, οι οποίοι έλαβαν αρκετούς κύκλους της καμπαζιταξέλης σε εφάπαξ IV έγχυση έως και 25 mg/m².

Πυκνό διάλυμα Πολυσορβικό 80 Κιτρικό οξύ

Διαλύτης Αιθανόλη 96% Ύδωρ για ενέσιμα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σάκκοι έγχυσης από PVC ή σετ έγχυσης από πολυουρεθάνη για την παρασκευή και τη χορήγηση του διαλύματος προς έγχυση.

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

3 χρόνια

Μετά το άνοιγμα

Τα φιαλίδια του πυκνού διαλύματος και του διαλύτη θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθούν αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση τους αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

Μετά την αρχική αραίωση του πυκνού διαλύματος με το διαλύτη

Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για 1 ώρα σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (15°C-30°C). Από μικροβιολογικής άποψης, το μίγμα πυκνού διαλύματος και διαλύτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση του αποτελούν ευθύνη του χρήστη και φυσιολογικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C-8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Μετά την τελική αραίωση στον σάκο/στη φιάλη έγχυσης

Χημική και φυσική σταθερότητα του διαλύματος προς έγχυση έχει καταδειχθεί για 8 ώρες σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης της 1 ώρας), καθώς και για 48 ώρες σε συνθήκες ψύξης (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης της 1 ώρας).

Από μικροβιολογικής άποψης, το διάλυμα προς έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση του αποτελούν ευθύνη του χρήστη και φυσιολογικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C-8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C. Μην ψύχετε.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά το άνοιγμα και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Μία συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο πυκνού διαλύματος και ένα φιαλίδιο διαλύτη:

• Πυκνό διάλυμα: 1,5 ml πυκνού διαλύματος σε ένα διαυγές γυάλινο φιαλίδιο (τύπου Ι) 15 ml που κλείνει με γκρι ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο και σφραγίζεται με αλουμινένιο κάλυμμα με ανοιχτό πράσινο πλαστικό καπάκι για εύκολο άνοιγμα. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 60 mg καμπαζιταξέλη ανά 1,5 ml ονομαστικό όγκο (όγκος πλήρωσης: 73,2 mg της καμπαζιταξέλης/1,83 ml). Αυτός ο όγκος πλήρωσης έχει αποδειχτεί κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του JEVTANA ότι αντισταθμίζει την απώλεια υγρών κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας του προμίγματος. Αυτή η υπερπλήρωση διασφαλίζει ότι μετά την αραίωση με ολόκληρο το περιεχόμενο του συνοδευτικού διαλύτη του JEVTANA, υπάρχει ένας ελάχιστος εξαγώγιμος όγκος προμίγματος των 6 ml που περιέχει 10 mg/ml JEVTANA ο οποίος αντιστοιχεί στην ποσότητα της επισήμανσης των 60 mg ανά φιαλίδιο.

• Διαλύτης: 4,5 ml διαλύτη σε ένα διαυγές γυάλινο φιαλίδιο (τύπου Ι) 15 ml που κλείνει με γκρι ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο και σφραγίζεται με αλουμινένιο κάλυμμα χρυσού χρώματος με άχρωμο πλαστικό καπάκι για εύκολο άνοιγμα. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 4,5 ml ονομαστικό όγκο (όγκος πλήρωσης: 5,67 ml). Αυτός ο όγκος πλήρωσης έχει αποδειχτεί κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης και η υπερπλήρωση διασφαλίζει ότι μετά την προσθήκη ολόκληρου του περιεχομένου του φιαλιδίου του διαλύτη στο περιεχόμενο του φιαλιδίου του πυκνού διαλύματος του JEVTANA 60 mg, η συγκέντρωση του διαλύματος προμίγματος θα είναι

10 mg/ml JEVTANA.

και άλλος χειρισμός

Το JEVTANA θα πρέπει να παρασκευάζεται και να χορηγείται μόνο από προσωπικό εκπαιδευμένο στον χειρισμό κυτταροτοξικών παραγόντων. Προσωπικό σε κατάσταση εγκυμοσύνης δεν θα πρέπει να χειρίζεται το φαρμακευτικό προϊόν. Όπως και με οποιονδήποτε άλλον αντινεοπλασματικό παράγοντα, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τον χειρισμό και την παρασκευή των διαλυμάτων του JEVTANA, λαμβάνοντας υπ’ όψιν τη χρήση συσκευών περιορισμού, εξοπλισμού προσωπικής προστασίας (π.χ. γάντια) και διαδικασιών παρασκευής. Εάν το JEVTANA, σε οποιοδήποτε βήμα του χειρισμού του, έλθει σε επαφή με το δέρμα, θα πρέπει να πλύνετε αμέσως και επιμελώς την περιοχή

επαφής με σαπούνι και νερό. Εάν έλθει σε επαφή με βλεννογόνους, θα πρέπει να πλύνετε αμέσως και επιμελώς με νερό.

Αραιώνετε πάντοτε το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση με ολόκληρη την ποσότητα του παρεχόμενου διαλύτη πριν το προσθέσετε στο διάλυμα προς έγχυση.

Διαβάστε προσεκτικά ΟΛΟΚΛΗΡΗ την παράγραφο αυτή πριν προβείτε σε ανάμιξη και αραίωση. Πριν τη χορήγηση, απαιτούνται ΔΥΟ αραιώσεις του JEVTANA. Ακολουθήστε τις οδηγίες παρασκευής που παρέχονται παρακάτω.

Σημείωση: Τόσο το φιαλίδιο του πυκνού διαλύματος JEVTANA 60 mg/1,5 ml (όγκος πλήρωσης: 73,2 mg καμπαζιταξέλης/1,83 ml) όσο και το φιαλίδιο του διαλύτη (όγκος πλήρωσης: 5,67 ml) περιέχουν όγκο υπερπλήρωσης που αντισταθμίζει την απώλεια υγρών κατά τη διάρκεια της παρασκευής. Αυτή η υπερπλήρωση διασφαλίζει ότι μετά την αραίωση με ΟΛΟΚΛΗΡΟ το περιεχόμενο του συνοδευτικού διαλύτη, προκύπτει διάλυμα που περιέχει 10 mg/ml καμπαζιταξέλης.

Η ακόλουθη διαδικασία αραίωσης δύο βημάτων θα πρέπει να διεξάγεται σε άσηπτες συνθήκες για την παρασκευή του διαλύματος προς έγχυση.

Βήμα 1: Αρχική αραίωση του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση με τον παρεχόμενο διαλύτη

Βήμα 1.1

Επιθεωρήστε το φιαλίδιο πυκνού διαλύματος και τον παρεχόμενο διαλύτη. Το πυκνό διάλυμα και ο διαλύτης θα πρέπει να είναι διαυγή.

Βήμα 1.2

Χρησιμοποιώντας σύριγγα με προσαρμοσμένη βελόνα, αναρροφήστε σε άσηπτες συνθήκες ολόκληρο το περιεχόμενο του παρεχόμενου διαλύτη αναστρέφοντας μερικώς το φιαλίδιο.

Μίγμα πυκνού διαλύματος και διαλύτη 10 mg/ml

Φιαλίδιο διαλύτη

Βήμα 1.3

Εισάγετε ολόκληρο το περιεχόμενο στο αντίστοιχο φιαλίδιο πυκνού διαλύματος.

Για να περιορίσετε κατά το δυνατόν τη δημιουργία αφρού κατά την εισαγωγή του διαλύτη, κατευθύνετε τη βελόνα στο εσωτερικό τοίχωμα του φιαλιδίου που περιέχει το πυκνό διάλυμα και εγχύστε με αργό ρυθμό.

25

Αφού ανασυσταθεί, το διάλυμα που προκύπτει περιέχει 10 mg/ml καμπαζιταξέλης.

Βήμα 1.4

Απομακρύνετε τη σύριγγα και τη βελόνα και αναμίξτε κουνώντας το φιαλίδιο απαλά με το χέρι σας, αναποδογυρίζοντάς το επανειλημμένα έως την επίτευξη ενός διαυγούς και ομοιογενούς διαλύματος. Αυτό θα μπορούσε να διαρκέσει περίπου 45 δευτερόλεπτα.

Βήμα 1.5

Αφήστε αυτό το διάλυμα να ηρεμήσει για περίπου 5 λεπτά και στη συνέχεια ελέγξτε ότι το διάλυμα είναι ομοιογενές και διαυγές.

Είναι φυσιολογικό να έχει παραμείνει αφρός μετά από αυτή τη χρονική περίοδο.

Το μίγμα πυκνού διαλύματος και διαλύτη που έχει προκύψει περιέχει 10 mg/ml καμπαζιταξέλης (εγχύσιμος όγκος τουλάχιστον 6 ml). Η δεύτερη αραίωση πρέπει να ακολουθήσει αμέσως (εντός 1 ώρας) όπως περιγράφεται αναλυτικά στο Βήμα 2.

Για τη χορήγηση της συνταγογραφημένης δόσης ενδέχεται να απαιτούνται περισσότερα από ένα φιαλίδια με το μίγμα πυκνού διαλύματος και διαλύτη.

Βήμα 2: Δεύτερη (τελική) αραίωση για έγχυση Βήμα 2.1

Αναρροφήστε υπό άσηπτες συνθήκες την απαιτούμενη ποσότητα μίγματος πυκνού διαλύματος και διαλύτη (10 mg/ml καμπαζιταξέλης) με μια βαθμονομημένη σύριγγα με προσαρμοσμένη βελόνα. Για παράδειγμα, μία δόση JEVTANA 45 mg θα απαιτούσε 4,5 ml του μίγματος πυκνού διαλύματος και διαλύτη που παρασκευάστηκε σύμφωνα με το Βήμα 1.

Καθώς μπορεί να παραμένει αφρός στο τοίχωμα του φιαλιδίου αυτού του διαλύματος, μετά την παρασκευή του που περιγράφεται στο Βήμα 1, είναι προτιμότερο η βελόνα της σύριγγας να τοποθετείται στο μέσο κατά την εξαγωγή του υγρού.

Βήμα 2.2

Εγχύστε σε στείρο σάκο χωρίς PVC που να περιέχει είτε διάλυμα γλυκόζης 5% είτε διάλυμα προς έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Η συγκέντρωση του διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να είναι μεταξύ 0,10 mg/ml και 0,26 mg/ml.

Βήμα 2.3

Απομακρύνετε τη σύριγγα και αναμίξτε το περιεχόμενο του σάκου ή της φιάλης έγχυσης, ανακινώντας απαλά με το χέρι σας με μια παλινδρομική κίνηση.

Βήμα 2.4

Όπως με όλα τα παρεντερικώς χορηγούμενα προϊόντα, το διάλυμα προς έγχυση που προκύπτει θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν από τη χρήση. Καθώς το διάλυμα προς έγχυση είναι υπέρκορο, μπορεί να κρυσταλλοποιηθεί με την πάροδο του χρόνου. Εάν συμβεί κάτι τέτοιο, το διάλυμα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται και θα πρέπει να απορρίπτεται.

Το διάλυμα προς έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, ο χρόνος φύλαξης κατά τη χρήση μπορεί να είναι μεγαλύτερος κάτω από τις συγκεκριμένες συνθήκες που αναφέρονται στην παράγραφο 6.3.

Συνιστάται η χρήση ενός φίλτρου φλεβικής γραμμής με ονομαστικό μέγεθος πόρων 0,22 μικρόμετρα (αναφέρεται και ως 0,2 μικρόμετρα) κατά τη διάρκεια της χορήγησης.

Μη χρησιμοποιείτε περιέκτες έγχυσης από PVC ή σετ έγχυσης από πολυουρεθάνη για την παρασκευή και τη χορήγηση του JEVTANA.

Το JEVTANA δεν θα πρέπει να αναμιγνύεται με κανένα άλλο φαρμακευτικό προϊόν εκτός των αναφερόμενων.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

1. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

   Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail

   94250 Gentilly Γαλλία