JIVI PS.INJ.SOL 500 IU/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - JIVI 500 IU/VIAL
Θεραπεία και προφύλαξη αιμορραγιών σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία ηλικίας ≥ 7 ετών με αιμορροφιλία Α (συγγενής έλλειψη παράγοντα VIII).
Η θεραπεία πρέπει να είναι υπό την επίβλεψη ιατρού, έμπειρου στη θεραπεία της αιμορροφιλίας. Παρακολούθηση θεραπείας
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται ο κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII για να επιβεβαιωθεί ότι έχουν επιτευχθεί επαρκή επίπεδα FVIII. Η ανταπόκριση κάθε μεμονωμένου ασθενούς στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει, και μπορεί να παρατηρηθούν διαφορετικοί χρόνοι ημίσειας ζωής και διαφορετικές ανακτήσεις. Η δόση βάσει σωματικού βάρους μπορεί να απαιτεί προσαρμογή σε υπέρβαρους ασθενείς. Ιδιαίτερα στην περίπτωση μειζόνων χειρουργικών επεμβάσεων είναι απαραίτητη η ακριβής παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης μέσω της ανάλυσης της πήξης (δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα).
Όταν χρησιμοποιείται in vitro δοκιμασία πήξης ενός σταδίου με βάση τον ενεργοποιημένο χρόνο μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) για τον προσδιορισμό της δραστικότητας του παράγοντα VIII σε δείγματα αίματος ασθενών, τα αποτελέσματα της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα μπορούν να επηρεαστούν σημαντικά τόσο από τον τύπο του αντιδραστηρίου aPTT όσο και από το πρότυπο αναφοράς που χρησιμοποιείται στη δοκιμασία, πράγμα που μπορεί να οδηγήσει στην υπερεκτίμηση ή στην υποεκτίμηση της δραστικότητας του παράγοντα VIII. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχουν σημαντικές αποκλίσεις μεταξύ των αποτελεσμάτων της δοκιμασίας που λαμβάνονται από ειδικά αντιδραστήρια που χρησιμοποιούνται στη δοκιμασία πήξης ενός σταδίου με βάση τον aPTT και στον χρωμογονικό έλεγχο. Αυτό είναι σημαντικό κατά την παρακολούθηση της δραστικότητας παράγοντα VIII του Jivi, καθώς και κατά την αλλαγή εργαστηρίου ή/και αντιδραστηρίων που χρησιμοποιούνται στη δοκιμασία. Αυτό ισχύει επίσης για τα προϊόντα τροποποιημένου παράγοντα VIII μακράς δράσης.
Τα εργαστήρια που σκοπεύουν να μετρούν τη δραστικότητα του Jivi θα πρέπει να ελέγχουν τις διαδικασίες τους για ακρίβεια. Μία μελέτη πεδίου κατέδειξε ότι η δραστικότητα παράγοντα VIII του Jivi μπορεί να μετρηθεί με ακρίβεια στο πλάσμα με τη χρήση είτε μιας επικυρωμένης δοκιμασίας με χρωμογόνο υπόστρωμα (CS) είτε μιας δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου (OS) χρησιμοποιώντας ειδικά αντιδραστήρια. Για το Jivi, ορισμένες δοκιμασίες ενός σταδίου με βάση το πυρίτιο (π.χ. APTT-SP, STA-PTT) ενδέχεται να υποεκτιμήσουν τη δραστηριότητα παράγοντα VIII του Jivi σε δείγματα πλάσματος· ορισμένα αντιδραστήρια, π.χ. με ενεργοποιητές με βάση καολίνη έχουν τη δυνατότητα για υπερεκτίμηση.
Η κλινική επίδραση του παράγοντα VIII είναι το πιο σημαντικό στοιχείο στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της ατομικής δοσολογίας σε επίπεδο ασθενούς προκειμένου να επιτευχθούν ικανοποιητικά κλινικά αποτελέσματα. Εάν η υπολογισμένη δόση δεν επιτύχει τα αναμενόμενα επίπεδα παράγοντα VIII ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται μετά τη χορήγηση της υπολογισμένης δόσης, θα πρέπει να πιθανολογείται η παρουσία κυκλοφορούντος αναστολέα του παράγοντα VIII ή αντισωμάτων αντι-PEG στον ασθενή (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Η δόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτάται από τη σοβαρότητα της έλλειψης του παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας, καθώς και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.
Ο αριθμός των μονάδων του χορηγούμενου παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το ισχύον πρότυπο συμπύκνωμα του ΠΟΥ για προϊόντα του παράγοντα VIII. Η δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε κατά προτίμηση σε IU (σε σχέση με ένα Διεθνές Πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).
Μία IU δραστικότητας του παράγοντα VIII είναι ισοδύναμη με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.
Θεραπεία κατ' επίκληση
Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά kg βάρους σώματος αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 1,5 – 2,5 % της φυσιολογικής δραστικότητας.
Η απαιτούμενη δόση του Jivi προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο:
Απαιτούμενες μονάδες = βάρος σώματος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (% ή IU/dl) x αντίστροφο της παρατηρηθείσας ανάκτησης (δηλ. 0,5 για ανάκτηση 2,0 %).
Η ποσότητα που πρέπει να χορηγηθεί και η συχνότητα χορήγησης θα πρέπει πάντα να προσανατολίζονται στην κλινική αποτελεσματικότητα που απαιτείται για το κάθε μεμονωμένο περιστατικό.
Στην περίπτωση των ακόλουθων αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν θα πρέπει να μειωθεί κάτω από το δεδομένο επίπεδο δραστικότητας στο πλάσμα (εκφρασμένο ως % της φυσιολογικής τιμής) στο αντίστοιχο χρονικό διάστημα. Ο ακόλουθος πίνακας μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και χειρουργική επέμβαση:
Πίνακας 1: Οδηγός δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και χειρουργική επέμβαση
| Βαθμός αιμορραγίας/Τύπος χειρουργικής επέμβασης | Απαιτούμενο επίπεδο παράγοντα VIII(%) (IU/dl) | Συχνότητα δόσεων (ώρες)/Διάρκεια θεραπείας (ημέρες) |
| AιμορραγίαΠρώιμη αιμορραγία στις αρθρώσεις, αιμορραγία στους μύες ή αιμορραγία στο στόμα | 20 – 40 | Επαναλάβετε την ένεση κάθε 24 – 48 ώρες. Τουλάχιστον επί 1 ημέρα, έως ότου το αιμορραγικό επεισόδιο, όπως προσδιορίζεταιαπό τον πόνο, εξαλειφθεί ή επιτευχθεί επούλωση |
| Πιο εκτεταμένη αιμορραγία στις αρθρώσεις, αιμορραγία στους μύες ή αιματώματα | 30 – 60 | Επαναλάβετε την ένεση κάθε 24 – 48 ώρες για 3 με 4 ημέρες ή περισσότερο μέχρι να αντιμετωπιστούν ο πόνος και η οξείαανικανότητα. |
| Απειλητικές για τη ζωήΑιμορραγίες | 60 – 100 | Επαναλάβετε την ένεση κάθε 8 με 24 ώρες μέχρι να εξαλειφθεί ο κίνδυνος. |
| Χειρουργική επέμβασηΉσσονος σημασίας χειρουργική επέμβαση συμπεριλαμβανομένης της εξαγωγής δοντιού | 30 – 60 | Κάθε 24 ώρες, για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί επούλωση. |
| Μείζονος σημασίας χειρουργική επέμβαση | 80 – 100 (προ-εγχειρητικά και μετεγχειρητικά) | Επαναλάβετε τη δόση κάθε 12 – 24 ώρες μέχρι την επαρκή επούλωση της πληγής, κατόπιν θεραπεία για τουλάχιστον 7 ακόμα ημέρες για να διατηρήσετε τη δραστικότητα του παράγοντα VIII σε 30-60% (IU/dl). |
Προφύλαξη
Όλες οι θεραπευτικές αποφάσεις, για την αναγνώριση των κατάλληλων σχημάτων προφυλακτικής αγωγής, θα πρέπει να λαμβάνονται με γνώμονα την κλινική κρίση με βάση τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του ασθενούς και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Προσαρμογές των δόσεων και των διαστημάτων χορήγησης μπορούν να εξεταστούν με βάση τα επίπεδα του παράγοντα VIII που έχουν επιτευχθεί και την ατομική αιμορραγική τάση. Για περισσότερες λεπτομέρειες, βλ.
Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω
Η δόση είναι 45 – 60 IU/kg κάθε 5 ημέρες.
Με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά του ασθενούς, η δόση μπορεί επίσης να είναι 60 IU/kg κάθε 7 ημέρες ή 30 – 40 IU/kg δύο φορές την εβδομάδα (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Παιδιά ηλικίας 7 έως < 12 ετών
Η δόση είναι 40 - 60 IU/kg δύο φορές την εβδομάδα (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 60 IU/kg δύο φορές την εβδομάδα.
Για υπέρβαρους ασθενείς, η μέγιστη δόση ανά ένεση για προφύλαξη δεν πρέπει να είναι υψηλότερη από περίπου 6.000 IU.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Jivi δεν ενδείκνυται σε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία και σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 7 ετών.
Εφηβικός πληθυσμός
Η δοσολογία της κατ' επίκληση και της προφυλακτικής θεραπείας σε εφήβους ασθενείς είναι η ίδια όπως για ενήλικες ασθενείς.
Ηλικιωμένοι
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Τρόπος χορήγησης
Το Jivi προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση.
Το Jivi θα πρέπει να ενίεται ενδοφλεβίως για χρονική περίοδο 2 έως 5 λεπτών ανάλογα με τον συνολικό όγκο. Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται από τον βαθμό άνεσης του ασθενούς (μέγιστος ρυθμός ένεσης: 2,5 ml/min).
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6 και το φύλλο οδηγιών χρήσης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γνωστές αλλεργικές αντιδράσεις σε πρωτεΐνες ποντικού ή κρικητού.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Υπερευαισθησία
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου αλλεργίας είναι πιθανές με το Jivi. Το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικού ή κρικητού. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας θα μπορούσαν επίσης να σχετίζονται με αντισώματα έναντι της PEG (βλ. παράγραφο Ανοσολογική απάντηση στην πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG)). Αν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι πρέπει να διακόψουν αμέσως τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος και να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση (ουρτικάρια), αίσθημα σύσφιξης στον θώρακα, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία. Συμπτωματική θεραπεία για την υπερευαισθησία θα πρέπει να χορηγείται ανάλογα με την περίπτωση. Σε περίπτωση αναφυλαξίας ή καταπληξίας, θα πρέπει να εφαρμόζονται τα τρέχοντα ιατρικά πρότυπα για τη θεραπεία.
Αναστολείς
Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του
παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση της τροποποιημένης διαδικασίας Bethesda. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου, καθώς και την έκθεση στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 50 ημέρες έκθεσης (ED) αλλά συνεχίζεται καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής, αν και ο κίνδυνος είναι όχι συχνός. Σπανίως, μπορεί να αναπτυχθούν αναστολείς μετά τις πρώτες 50 ημέρες έκθεσης.
Η κλινική σημασία της ανάπτυξης αναστολέων θα εξαρτηθεί από τον τίτλο του αναστολέα, με τους χαμηλού τίτλου να συνιστούν χαμηλότερο κίνδυνο για ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση από τους αναστολείς υψηλού τίτλου.
Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με προϊόντα που περιέχουν παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες.
Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μία δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα της αιμορροφιλίας και σε αναστολείς του παράγοντα VIII.
Ανοσολογική απάντηση στην πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG)
Μια κλινική ανοσολογική απάντηση που συσχετίζεται με αντισώματα αντι-PEG, η οποία εκδηλώνεται ως συμπτώματα οξείας υπερευαισθησίας ή/και απώλεια της επίδρασης του φαρμάκου, έχει παρατηρηθεί κυρίως εντός των πρώτων 4 ημερών έκθεσης. Χαμηλά επίπεδα FVIII μετά την ένεση, επί απουσίας ανιχνεύσιμων αναστολέων FVIII, υποδεικνύουν ότι η απώλεια της επίδρασης του φαρμάκου είναι πιθανό να οφείλεται σε αντισώματα αντι-PEG· στις περιπτώσεις αυτές, το Jivi θα πρέπει να διακοπεί και οι ασθενείς να αλλάξουν σε ένα προϊόν FVIII που ήταν προηγουμένως αποτελεσματικό.
Σε περίπτωση κλινικής υποψίας απώλειας του θεραπευτικού αποτελέσματος, συνιστάται έλεγχος για αναστολείς του παράγοντα VIII και ανάκτηση του παράγοντα VIII.
Έχει παρατηρηθεί σημαντική μείωση στον κίνδυνο ανοσολογικής απάντησης στην PEG με την αυξανόμενη ηλικία. Αυτή η επίδραση μπορεί να σχετίζεται με μια αναπτυξιακή μεταβολή στην ανοσία και, αν και είναι δύσκολο να καθοριστεί ένα σαφές ηλικιακό όριο για τη μεταβολή στον κίνδυνο, αυτό το φαινόμενο εμφανίζεται κυρίως σε παιδιά μικρής ηλικίας με αιμορροφιλία.
Οι συνέπειες τυχόν δυνητικών κινδύνων, για τους επηρεαζόμενους ασθενείς με αντίδραση υπερευαισθησίας στις πεγκυλιωμένες πρωτεΐνες, είναι άγνωστες. Τα δεδομένα δείχνουν ότι στους επηρεαζόμενους ασθενείς, μετά τη διακοπή του Jivi, τα αντισώματα IgM αντι-PEG μειώθηκαν ως προς τον τίτλο και κατέστησαν μη ανιχνεύσιμα με την πάροδο του χρόνου. Δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντιδραστικότητα των αντισωμάτων IgM αντι-PEG με άλλα μη τροποποιημένα προϊόντα FVIII. Όλοι οι ασθενείς μπόρεσαν να αντιμετωπιστούν με επιτυχία με τα προϊόντα FVIII που λάμβαναν προηγουμένως.
Λόγω της παροδικής φύσης αυτής της ανοσολογικής απάντησης και της εξαφάνισης των IgM
αντι-PEG αντισωμάτων εντός 4-6 εβδομάδων, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με Jivi, εάν η ανάκτηση κανονικοποιηθεί (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ανάκτηση κατά την επανέναρξη της θεραπείας.
Μειωμένη προσαυξητική ανάκτηση παράγοντα VIII
Μια μικρή μείωση της ανάκτησης (ανάκτηση περίπου 1 IU/dl ανά IU/kg) μετά την έναρξη της θεραπείας παρατηρήθηκε και μπορεί να οφείλεται σε παροδικά χαμηλού τίτλου IgM αντι-PEG αντισώματα κυρίως στα παιδιά. Η μειωμένη προσαυξητική ανάκτηση θα μπορούσε ενδεχομένως να συσχετιστεί με μειωμένη αποτελεσματικότητα κατά τη διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου.Συνιστάται η παρακολούθηση των παιδιατρικών ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της δραστικότητας του παράγοντα VIII μετά τη δόση. Εάν μια αιμορραγία δεν ελέγχεται με τη συνιστώμενη δόση και/ή τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII δεν επιτυγχάνονται απουσία αναστολέων FVIII, εξετάστε το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης, της συχνότητας χορήγησης ή διακοπής του προϊόντος.
Καρδιαγγειακά συμβάματα
Σε ασθενείς με υπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, η θεραπεία υποκατάστασης με FVIII μπορεί να αυξήσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Επιπλοκές σχετιζόμενες με καθετήρα
Εάν απαιτείται συσκευή κεντρικής φλεβικής πρόσβασης (CVAD), θα πρέπει να εξετάζεται ο κίνδυνος επιπλοκών σχετιζόμενων με CVAD συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο του καθετήρα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι παρατιθέμενες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις εφαρμόζονται στους ενήλικες, στους εφήβους και στα παιδιά ηλικίας 7 έως < 12 ετών.
Το Jivi δεν ενδείκνυται σε ασθενείς ηλικίας < 7 ετών και σε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία.
Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Πολυσορβικό 80 (E 433)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,2 mg πολυσορβικού 80 ανά φιαλίδιο των 250/500/1.000/2.000/3.000 IU και 0,4 mg πολυσορβικού 80 ανά φιαλίδιο των 4.000 IU που ισοδυναμούν με 0,08 mg/ml ενέσιμου διαλύματος. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις προϊόντων ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA) με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Kύηση και θηλασμός
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση του παράγοντα VIII στην αναπαραγωγή των ζώων. Δεδομένης της σπάνιας εμφάνισης αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει εμπειρία όσον αφορά στη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού.
Συνεπώς, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού μόνο όταν υπάρχει σαφής ένδειξη.
Γονιμότητα
Στις μελέτες συστηματικής τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους και κουνέλια με το Jivi, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετικές με τη θεραπεία στα αναπαραγωγικά όργανα των αρσενικών ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Η επίδραση στη γονιμότητα στους ανθρώπους είναι άγνωστη.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να συμπεριλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στο σημείο της ένεσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνιδωτικό εξάνθημα, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, μούδιασμα, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί και σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης καταπληξίας).
Μπορεί να εμφανιστεί ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με παράγοντα VIII, συμπεριλαμβανομένου του Jivi (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (PTPs) ήταν κεφαλαλγία, βήχας και πυρεξία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ένα σύνολο 256 ασθενών αποτέλεσε τον πληθυσμό ασφάλειας από 4 βασικές μελέτες Φάσης I και III (μία μελέτη φάσης Ι και 3 μελέτες φάσης ΙΙΙ), 148 έφηβοι/ενήλικες και 108 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας < 12 ετών.
Ο μέσος αριθμός ημερών έκθεσης στο Jivi ανά ασθενή ήταν 195 (min-max: 1 – 698) για όλους τους ασθενείς στις κλινικές μελέτες.
Συνολικά, σε όλες τις μελέτες, 75 ασθενείς, 39 εκ των οποίων ηλικίας κάτω των 12 ετών, παρατηρήθηκαν για διάρκεια θεραπείας άνω των 5 ετών. Βλ. παράγραφο 5.1 για πρόσθετες λεπτομέρειες σχετικά με τις κλινικές μελέτες.
Ο πίνακας που παρουσιάζεται παρακάτω είναι σύμφωνα με την ταξινόμηση ανά οργανικό σύστημα κατά MedDRA (κατηγορία/οργανικό σύστημα και επίπεδο προτιμώμενου όρου). Οι συχνότητες έχουν αξιολογηθεί σύμφωνα με τον ακόλουθο κανόνα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου στις κλινικές μελέτες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Αναστολή του παράγοντα FVIII | Όχι συχνά (PTPs)α |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία | συχνές |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | πολύ συχνές |
| Ζάλη | συχνές | |
| Δυσγευσία | όχι συχνές | |
| Αγγειακές διαταραχές | Έξαψη | όχι συχνές |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωράκιου | Βήχας | συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Κοιλιακός πόνος, Ναυτία, Έμετος | συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Ερύθημαγ, Εξάνθημαδ | συχνές |
| Κνησμός | όχι συχνές | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσηςβ, Πυρεξία | συχνές |
PTPs: ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία
α Η συχνότητα βασίζεται σε μελέτες με όλα τα προϊόντα που περιέχουν FVIII οι οποίες περιελάμβαναν ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α.
β Περιλαμβάνει κνησμό στο σημείο της ένεσης, εξάνθημα στο σημείο της ένεσης, πόνο στο σημείο της ένεσης και κνησμό στο σημείο παρακέντησης του αγγείου
γ Περιλαμβάνει ερύθημα και πολύμορφο ερύθημα
δ Περιλαμβάνει εξάνθημα και βλατιδώδες εξάνθημα
Δεν υπήρξε καμία αλλαγή στο προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια των PROTECT VIII και της παιδιατρικής μελέτης επέκτασης PROTECT Kids.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανοσογονικότητα
Η ανοσογονικότητα αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με το Jivi σε 159 (συμπεριλαμβανομένων ασθενών χειρουργείου) εφήβους που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (ηλικίας ≥ 12 έως < 18 ετών, n=14) και ενήλικες (n=145) που είχαν διαγνωσθεί με σοβαρή αιμορροφιλία A (FVIII:C < 1 %) και ≥ 150 προηγούμενες ημέρες έκθεσης και 108 παιδιατρικούς PTPs ηλικίας < 12 ετών (n=60 ηλικίας 7-< 12 ετών) και ≥ 50 προηγούμενες ημέρες έκθεσης.
Αναστολείς FVIII
Δεν εμφανίστηκαν de novo ή επιβεβαιωμένες περιπτώσεις αναστολέα έναντι του FVIII. Ένα μεμονωμένο ανεπιβεβαίωτο θετικό αποτέλεσμα χαμηλού τίτλου αναστολέα FVIII (1,7 BU/ml) αναφέρθηκε σε έναν ενήλικα ασθενή που έχει υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση.
Αντισώματα αντι-PEG
Ανοσογονικότητα έναντι της PEG με την ανάπτυξη ειδικών IgM αντι-PEG αντισωμάτων παρατηρήθηκε σε 2 ασθενείς. Σε έναν ασθενή > 12 ετών, η ανοσολογική απάντηση συνοδεύτηκε από κλινική αντίδραση υπερευαισθησίας μετά από 4 ενέσεις του Jivi. Τα αντισώματα κατά της PEG εξαφανίστηκαν μετά τη διακοπή του Jivi.
Ένα παιδί > 7 ετών, ανέπτυξε εξουδετερωτικά IgM αντι-PEG αντισώματα υψηλού τίτλου εντός των πρώτων 4 ημερών έκθεσης, συσχετιζόμενα με απώλεια της επίδρασης του φαρμάκου. Τα αντισώματα
εξαφανίστηκαν μετά τη διακοπή και ο ασθενής ξεκίνησε εκ νέου με ασφάλεια τη θεραπεία με το Jivi 2 μήνες αργότερα.
Παροδικά αντι-PEG αντισώματα χαμηλού τίτλου του ισοτύπου IgM παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς εντός των πρώτων 4 ημερών έκθεσης με αποτέλεσμα τη μικρή μείωση της ανάκτησης.
Δεν παρατηρήθηκε κλινική ανοσοαπόκριση στην PEG που να προκαλεί απώλεια της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου ή υπερευαισθησία από την 5η ημέρα έκθεσης μέχρι το τέλος των μελετών επέκτασης.
Παιδιατρικός πληθυσμός στη μελέτη PROTECT Kids
Στην ολοκληρωμένη κλινική μελέτη με 73 παιδιατρικούς PTPs ηλικίας < 12 ετών (44 PTPs < 6 ετών, 29 PTPs 6-< 12 ετών), παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω ανοσολογικής απάντησης στην PEG σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Σε 10 από 44 ασθενείς (23 %) στην ηλικιακή ομάδα ηλικίας κάτω των 6 ετών, παρατηρήθηκε απώλεια της επίδρασης του φαρμάκου λόγω εξουδετερωτικών
αντι-PEG αντισωμάτων κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών έκθεσης. Σε 3 από 44 ασθενείς (7 %), η απώλεια της επίδρασης του φαρμάκου συνδυάστηκε με αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν ήταν δυνατή η αναγνώριση εναυσμάτων ή παραγόντων πρόβλεψης της ανοσολογικής απάντησης στην PEG.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - JIVI 500 IU/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά: παράγοντας πήξης αίματος VIIΙ, κωδικός ATC: B02BD02.
Μηχανισμός δράσης
Το σύμπλεγμα παράγοντα VIII/παράγοντα von Willerbrand αποτελείται από δύο μόρια
(παράγοντας VIII και παράγοντας von Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Όταν ο παράγοντας VIII εγχέεται σε έναν ασθενή με αιμορροφιλία, δεσμεύεται στον
παράγοντα von Willebrand του ασθενή. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως συν-παράγοντας για τον ενεργοποιημένο παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του παράγοντα X σε ενεργοποιημένο παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Η θρομβίνη μετατρέπει έπειτα το ινωδογόνο σε ινώδες και ένας θρόμβος μπορεί να δημιουργηθεί. Η αιμορροφιλία Α είναι φυλοσύνδετη, κληρονομική δυσλειτουργία της πήξης του αίματος λόγω μειωμένων επιπέδων ή απουσίας του παράγοντα VIII:C η οποία έχει ως αποτέλεσμα την αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυθόρμητα είτε ως αποτέλεσμα τραύματος από ατύχημα ή από χειρουργικούς χειρισμούς. Με τη θεραπεία αντικατάστασης τα επίπεδα πλάσματος του παράγοντα VIII αυξάνουν επιτρέποντας ως εκ τούτου μια προσωρινή διόρθωση της έλλειψης του παράγοντα και διόρθωση των αιμορραγικών τάσεων.
Το damoctocog alfa pegol είναι μια πεγκυλιωμένη μορφή του rFVIII. Η πεγκυλίωση σε ειδική θέση μειώνει την κάθαρση του παράγοντα VIII με αποτέλεσμα παρατεταμένη ημίσεια ζωή διατηρώντας συγχρόνως τις φυσιολογικές λειτουργίες του μορίου rFVIII με διαγεγραμμένη τη B-περιοχή (βλ. παράγραφο 5.2). Το damoctocog alfa pegol δεν περιέχει παράγοντα von Willebrand.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινικές μελέτες
Ένα σύνολο 267 ασθενών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με σοβαρή αιμορροφιλία A εκτέθηκαν στο πρόγραμμα κλινικών μελετών, το οποίο περιλάμβανε 1 μελέτη φάσης I και 3 μελέτες φάσης II/III. 219 ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 7 ετών.
Φάση II/III
PROTECT VIII: Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Jivi για θεραπεία κατ' επίκληση, προφύλαξη με τρία σχήματα (δύο φορές την εβδομάδα 30 – 40 IU/kg, κάθε 5 ημέρες 45 – 60 IU/kg και κάθε 7 ημέρες 60 IU/kg) και η αιμόσταση κατά τη διάρκεια μείζονος σημασίας χειρουργικών επεμβάσεων αξιολογήθηκαν σε μια πολυεθνική, ανοικτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη, μερικώς τυχαιοποιημένη μελέτη η οποία διεξήχθη σύμφωνα με το συμφωνημένο πρόγραμμα παιδιατρικής έρευνας. Μια μελέτη επέκτασης συμπεριέλαβε ασθενείς που ολοκλήρωσαν την κύρια μελέτη. Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγίας (ABR).
Εκατόν τριάντα τέσσερις άρρενες PTPs έλαβαν τουλάχιστον μία ένεση του Jivi (συμπεριλαμβανομένων 13 ασθενών ηλικίας 12 έως 17 ετών) για προφύλαξη (n=114) ή θεραπεία κατ' επίκληση (n=20) για μια περίοδο 36 εβδομάδων. Ένα σύνολο 121 ασθενών έλαβαν θεραπεία κατά τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης, 107 ασθενείς έλαβαν προφύλαξη και 14 ασθενείς κατ' επίκληση θεραπεία. Τριάντα έξι ασθενείς έλαβαν θεραπεία προφύλαξης για > 5 χρόνια έως 7,0 χρόνια. Η συνολική διάμεση (εύρος) διάρκεια στην μελέτη ήταν 3,9 χρόνια (0,8 – 7,0 χρόνια) σε όλους τους 121 ασθενείς. Η αιμόσταση κατά τη διάρκεια 20 μείζονος σημασίας χειρουργικών επεμβάσεων σε
17 ασθενείς αξιολογήθηκε στο μέρος χειρουργικής επέμβασης.
Φάση III
PROTECT Kids: Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Jivi για τρία σχήματα προφύλαξης (δύο φορές την εβδομάδα, κάθε 5 και κάθε 7 ημέρες) και η αντιμετώπιση αιμορραγιών αξιολογήθηκαν σε μια πολυεθνική, μη ελεγχόμενη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη σε 73 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας < 12 ετών) κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 50 ημέρες έκθεσης (ED) και τουλάχιστον 6 μηνών. Αυτή η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με το συμφωνημένο πρόγραμμα
παιδιατρικής έρευνας. Εξήντα ένα ασθενείς (83,6 %) ολοκλήρωσαν την κύρια μελέτη, και 59 ασθενείς συνέχισαν στην προαιρετική μελέτη επέκτασης, με συνολικό μέσο όρο παραμονής στην μελέτη 5,8 χρόνια (εύρος 1,0 – 6,6 χρόνια).
Alfa PROTECT: Μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης με μία μόνο ομάδα θεραπείας για την αξιολόγηση της ασφάλειας των εγχύσεων Jivi για προφύλαξη και θεραπεία της αιμορραγίας σε παιδιά που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ηλικίας 7 έως < 12 ετών με σοβαρή αιμορροφιλία A αξιολόγησε τον πιθανό κίνδυνο υπερευαισθησίας και απώλειας της επίδρασης του φαρμάκου σχετιζόμενης με ανοσολογική απάντηση στην πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) εντός των πρώτων
4 εκθέσεων στο Jivi. Οι ασθενείς έλαβαν προφυλακτική αγωγή για 6 μήνες και τους προσφέρθηκε συνέχιση σε μια μελέτη επέκτασης διάρκειας 18 μηνών.
Προφυλακτική αγωγή σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών
Κατά τη διάρκεια της περιόδου της κύριας μελέτης, οι ασθενείς εκχωρήθηκαν σε προφύλαξη
2 φορές/εβδομάδα (n=24), ή τυχαιοποιήθηκαν σε κάθε 5 ημέρες (n=43) ή κάθε 7 ημέρες (n=43) ή έλαβαν θεραπεία κατ' επίκληση (n=20) με το Jivi. Ενενήντα εννέα από τους 110 ασθενείς (90 %) παρέμειναν στο σχήμα στο οποίο εκχωρήθηκαν. Έντεκα ασθενείς στο σκέλος της αγωγής κάθε
7 ημέρες αύξησαν τη συχνότητα. Η διάμεση δόση για όλα τα σχήματα προφύλαξης ήταν
46,9 IU/kg/ένεση. Το διάμεσο (Q1, Q3) ABR κατά τη διάρκεια της προφύλαξης ήταν 2,09 (0,0 – 6,1) για όλες τις αιμορραγίες και 0,0 (0,0 – 4,2) για αυθόρμητες αιμορραγίες σε σύγκριση με 23,4 (18 – 37) συνολικές αιμορραγίες στην ομάδα κατ' επίκλησης. Σαράντα δύο από 110 στα σκέλη προφύλαξης (38,2 %) δεν παρουσίασαν αιμορραγικό επεισόδιο.
Κατά τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης (διάμεση διάρκεια 3,2 χρόνια, εύρος 0,1 – 6,3 χρόνια) 23 ασθενείς έλαβαν θεραπεία 2 φορές/εβδομάδα, 33 ασθενείς κάθε 5 ημέρες, 23 ασθενείς κάθε
7 ημέρες καθ’ όλη την διάρκεια της μελέτης επέκτασης και 28 ασθενείς άλλαξαν θεραπευτικό σχήμα. Η διάμεση δόση για την προφύλαξη ήταν 47,8 IU/kg. Το γενικό διάμεσο (Q1, Q3) συνολικό ABR ήταν 1,49 (0,4 – 4,8) και 0,75 (0,0 – 2,9) για αυθόρμητες αιμορραγίες στις συνδυασμένες ομάδες προφύλαξης και το συνολικό ABR ήταν 34,1 στην ομάδα κατ' επίκληση.
Πρέπει να σημειωθεί ότι το ABR δεν είναι συγκρίσιμο μεταξύ διαφορετικών συμπυκνωμάτων παραγόντων και μεταξύ διαφορετικών κλινικών μελετών.
Θεραπεία αιμορραγιών
Από τα 702 αιμορραγικά επεισόδια που αντιμετωπίστηκαν με το Jivi κατά τη διάρκεια της κύριας μελέτης, 636 (90,6 %) αντιμετωπίστηκαν με 1 ή 2 ενέσεις, από τα οποία το 81,1 % με 1 ένεση. Η διάμεση (εύρος) δόση ανά ένεση ήταν 31,7 (14 – 62) IU/kg. Κατά τη διάρκεια της επέκτασης, 1.902 αιμορραγίες αντιμετωπίστηκαν με το Jivi και 94,0 % ελέγχθηκαν με 1 ή 2 ενέσεις, από τις οποίες το 84,9 % με 1 ένεση. Η διάμεση (εύρος) δόση ανά ένεση ήταν 37,9 (15 – 64) IU/kg/ένεση.
Περιεγχειρητική διαχείριση
Ένα σύνολο 20 μειζόνων χειρουργικών διαδικασιών διενεργήθηκαν και αξιολογήθηκαν σε
17 ασθενείς. Η διάμεση συνολική δόση για μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ήταν 219 IU/kg (εύρος: 50 – 1.500 IU/kg, συμπεριλαμβανομένης μετεγχειρητικής περιόδου έως 3 εβδομάδων). Η περιεγχειρητική αιμοστατική αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε ως καλή ή εξαιρετική κατά τη διάρκεια όλων των μειζόνων χειρουργικών επεμβάσεων.
Διενεργήθηκαν 34 επιπρόσθετες ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις σε 19 ασθενείς. Η αιμόσταση αξιολογήθηκε ως καλή ή εξαιρετική σε όλα τα διαθέσιμα περιστατικά.
Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας < 12 ετών
Η χρήση του Jivi σε παιδιά ηλικίας κάτω των 7 ετών δεν ενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.2, για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
PROTECT Kids: Ένα σύνολο 73 παιδιατρικών ασθενών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (44 ασθενείς, < 6 ετών και 29 ασθενείς, 6 έως < 12 ετών) έλαβαν θεραπεία προφύλαξης δύο φορές την εβδομάδα, κάθε 5 ημέρες ή κάθε 7 ημέρες στη μελέτη φάσης III. Για 53 ασθενείς που ολοκλήρωσαν την κύρια μελέτη, το διάμεσο (Q1, Q3) ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών ήταν 2,87 (1,1 – 6,1) και το ποσοστό αυθόρμητης αιμορραγίας ήταν 0,0 (0,0 – 2,6). Αναφορικά με την αντιμετώπιση των αιμορραγιών, 84,4 % των αιμορραγιών υποχώρησαν με 1 ένεση και 91,9 % των αιμορραγιών υποχώρησαν με 1 ή 2 ενέσεις.
11 ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα < 6 ετών εγκατέλειψαν λόγω ανοσολογικής απάντησης στην PEG σχετιζόμενης με απώλεια αποτελεσματικότητας ή/και αντίδραση υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια των πρώτων τεσσάρων ημερών έκθεσης.
Για 59 ασθενείς που συνέχισαν στη μελέτη επέκτασης το συνολικό διάμεσο ποσοστό αυθόρμητης αιμορραγίας (Q1, Q3) κατά την περίοδο επέκτασης ήταν 1,64 (0,5, 3,1). Για 30 ασθενείς ≥ 12 ετών στο τέλος της μελέτης επέκτασης, το διάμεσο (Q1, Q3) ποσοστό αυθόρμητης αιμορραγίας ήταν 1,76 (0,5, 3,3).
Alfa PROTECT: Συνολικά 35 PTP (7 έως < 12 ετών) έλαβαν προφυλακτική αγωγή δύο φορές την εβδομάδα (40-60 IU/kg) με διάμεση δόση 55 IU/kg. Το διάμεσο (Q1, Q3) ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών στον πληθυσμό αποτελεσματικότητας (32 ασθενείς) ήταν 0,0 (0,0, 1,9). Οι αιμορραγίες υποχώρησαν με 1 ή 2 ενέσεις στο 95,2 %. Ένας ασθενής παρουσίασε ανοσολογική απάντηση στην PEG σχετιζόμενη με απώλεια της επίδρασης του φαρμάκου εντός των πρώτων 4 ημερών έκθεσης. Ο
ασθενής διέκοψε τη θεραπεία για 2 μήνες, τα αντισώματα εξαφανίστηκαν και ο ασθενής μπόρεσε να ξεκινήσει εκ νέου τη θεραπεία.
Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) του JIVI συγκρίθηκε με εκείνη του παράγοντα VIII σε μια διασταυρούμενη μελέτη Φάσης I. Η ΦΚ αξιολογήθηκε επίσης σε 12 ασθενείς ηλικίας 7 έως < 12 ετών [PROTECT Kids] και 22 ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών [PROTECT VIII], και σε 16 από αυτούς τους ασθενείς μετά από 6 μήνες θεραπείας προφύλαξης στη μελέτη Φάσης II/III.
Τα ΦΚ δεδομένα (με βάση τον χρωμογονικό έλεγχο) υπέδειξαν ότι το Jivi έχει μειωμένη κάθαρση (CL), με αποτέλεσμα τελική ημίσεια ζωή που είναι 1,4 φορές μεγαλύτερη και AUC κανονικοποιημένης ως προς τη δόση που είναι 1,4 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με το συγκριτικό προϊόν παράγοντα VIII. Αυξήσεις ανάλογες με τη δόση παρατηρήθηκαν μεταξύ των δόσεων των 25 και 60 IU/kg υποδεικνύοντας γραμμικότητα των δόσεων μεταξύ 25 IU/kg και 60 IU/kg.
Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τις ΦΚ παραμέτρους μετά από μία εφάπαξ δόση 60 IU/kg σε 12 ασθενείς ηλικίας 7 έως < 12 ετών και σε 22 ασθενείς ≥ 12 ετών. Επαναλαμβανόμενες ΦΚ μετρήσεις σε ασθενείς ≥ 12 ετών δεν υπέδειξαν οποιεσδήποτε σχετικές αλλαγές στα ΦΚ χαρακτηριστικά μετά από μακροχρόνια θεραπεία.
Πίνακας 3: Φαρμακοκινητικές παράμετροι (γεωμετρικός μέσος (% CV) και αριθμητικός μέσος (±SD)) για το Jivi μετά από μία εφάπαξ δόση 60 IU/kg με βάση χρωμογονικό έλεγχο
| Παράμετροι (μονάδες) | Jivi Ασθενείς ≥ 12 ετώνN=22PROTECT VIII | Jivi Ασθενείς7 έως < 12 ετών N=12PROTECT Kids |
| AUC (IU*h/dl) | 3.710 (33,8)3.900 ± 1.280 | 2.842 (20,3)2.892,8 ± 546,83 |
| AUC, norm (h*kg/dl) | 62,5 (33,7)65,7 ± 21,4 | 47,5 (19,6)48,3 ± 8,9 |
| Cmax (IU/dl) | 163 (14,7)164 ± 23,8 | 128 (19,9)130 ± 25,0 |
| t½ (h) | 17,1 (27,1)17,6 ± 4,26 | 15,6 (23,5)16,0 ± 3,6 |
| MRTIV (h) | 24,4 (27,5)25,2 ± 6,19 | 23,5 (24,4)24,2 ± 5,7 |
| Vss (dl/kg) | 0,391 (16,3)0,396 ± 0,0631 | 0,496 (20,2)0,505 ± 0,099 |
| CL (dl/h/kg) | 0,0160 (33,7)0,0168 ± 0,00553 | 0,0211 (19,6)0,0214 ± 0,00433 |
AUC: περιοχή κάτω από την καμπύλη· AUC, norm: AUC κανονικοποιημένης ως προς τη δόση Cmax: μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου· t½: τελική ημίσεια ζωή
MRT IV: μέσος χρόνος παραμονής μετά από IV χορήγηση
VSS: φαινόµενος όγκος κατανομής στη σταθεροποιηµένη κατάσταση CL: κάθαρση
Η προσαυξητική ανάκτηση προσδιορίστηκε σε 131 ασθενείς ≥ 12 ετών σε διάφορα χρονικά σημεία. Η διάμεση (Q1, Q3) ανάκτηση ήταν 2,6 (2,3 – 3,0) σύμφωνα με τον χρωμογονικό έλεγχο. Η διάμεση (εύρος) προσαυξητική ανάκτηση σε 57 ασθενείς 7 έως < 12 ετών ήταν 1,9 (1,1 έως 3,8) σύμφωνα με τον χρωμογονικό έλεγχο.
Ένα μοντέλο ΦΚ πληθυσμού αναπτύχθηκε με βάση όλες τις διαθέσιμες μετρήσεις παράγοντα VIII (από πυκνή ΦΚ δειγματοληψία και όλα τα δείγματα ανάκτησης) και στις 3 κλινικές μελέτες,
επιτρέποντας τον υπολογισμό των ΦΚ παραμέτρων για τους ασθενείς στις διάφορες μελέτες. Ο πίνακας 4 παρακάτω παρέχει τις ΦΚ παραμέτρους με βάση το μοντέλο ΦΚ πληθυσμού.
Πίνακας 4: ΦΚ παράμετροι (γεωμετρικός μέσος [% CV]) με βάση το μοντέλο ΦΚ πληθυσμού, με χρήση χρωμογονικού ελέγχου
| ΦΚ παράμετρος (μονάδα) | 7 έως < 12 ετών N=25 | 12 έως < 18 ετών N=12 | ≥ 18 ετών N=133 | Σύνολο (≥ 12 ετών) N=145 |
| AUC (IU*.h/dl) | 2.694 (23) | 3.341 (34,2) | 4.052 (31,1) | 3.997 (31,6) |
| AUC, norm (h*kg/dL) | 44,9 (23) | 57,4 (32,6) | 67,5 (30,6) | 66,6 (31,0) |
| t1/2 (h) | 15,0 (19,3) | 16,8 (25,2) | 17,4 (28,8) | 17,4 (28,4) |
| Vss (dl/kg) | 0,481 (15,3) | 0,423 (15,5) | 0,373 (15,6) | 0,376 (15,9) |
| CL (dl/h/kg) | 0,0223 (22,9) | 0,0174 (34,2) | 0,0148 (31,1) | 0,0150 (31,6) |
*Η AUC υπολογίστηκε για μια δόση 60 IU/kg
Φαρμακευτικές πληροφορίες - JIVI 500 IU/VIAL
Κόνις Σακχαρόζη Ιστιδίνη Γλυκίνη (Ε 640)
Νάτριο χλωριούχο
Ασβέστιο χλωριούχο διυδρικό (Ε 509) Πολυσορβικό 80 (Ε 433)
Οξικό οξύ, παγόμορφο (για τη ρύθμιση του pH) (Ε 260)
Διαλύτης Ενέσιμο ύδωρ
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μόνο τα παρεχόμενα είδη στη συσκευασία μπορούν να χρησιμοποιούνται για ανασύσταση και ένεση, γιατί μπορεί να υπάρξει αποτυχία της θεραπείας ως συνέπεια προσρόφησης του παράγοντα VIII στις εσωτερικές επιφάνειες κάποιου εξοπλισμού ένεσης.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
2 χρόνια.
Ανασυσταμένο διάλυμα
Η χημική και φυσική σταθερότητα εντός χρήσης μετά την ανασύσταση έχει καταδειχθεί για 3 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου. Μην ψύχετε το προϊόν μετά την ανασύσταση.
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση. Εάν δεν χρησιμοποιείται αμέσως, οι εν χρήσει χρόνοι φύλαξης και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο και την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Εντός της συνολικής διάρκειας ζωής 2 ετών, το προϊόν (όταν διατηρείται στο εξωτερικό κουτί του), μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία έως 25 °C για περιορισμένο χρονικό διάστημα 6 μηνών. Η ημερομηνία λήξης της περιόδου φύλαξης διάρκειας 6 μηνών σε θερμοκρασία έως 25 °C πρέπει να καταγράφεται στο κουτί του προϊόντος. Η ημερομηνία αυτή δεν θα πρέπει σε καμία περίπτωση να είναι μεταγενέστερη της ημερομηνίας λήξης που είναι τυπωμένη στο εξωτερικό κουτί. Στο τέλος αυτής της περιόδου, το προϊόν δεν πρέπει να επιστραφεί στο ψυγείο, αλλά πρέπει να χρησιμοποιηθεί ή να απορριφθεί.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Κάθε μονή συσκευασία Jivi περιέχει:
-
ένα φιαλίδιο με κόνη (διαυγές τύπου 1 γυάλινο φιαλίδιο 10 ml με πώμα εισχώρησης από μίγμα βρωμοβουτυλιωμένου ελαστικού χρώματος γκρι και σφράγιση αλουμινίου)
-
μία προγεμισμένη σύριγγα με 2,5 ml (για 250 IU, 500 IU, 1.000 IU, 2.000 IU και 3.000 IU) ή 5 ml (για 4.000 IU) διαλύτη (σύριγγα με διαυγή κύλινδρο από γυαλί τύπου 1 με πώμα εισχώρησης από μίγμα βρωμοβουτυλιωμένου ελαστικού χρώματος γκρι)
-
ένα ραβδοειδές έμβολο σύριγγας
-
έναν προσαρμογέα φιαλιδίου (με ενσωματωμένο φίλτρο)
-
μία συσκευή φλεβοκέντησης
Μεγέθη συσκευασιών
-
1 μονή συσκευασία.
-
1 πολλαπλή συσκευασία με 30 μονές συσκευασίες. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
-
και άλλος χειρισμός
Η κόνις Jivi θα πρέπει να ανασυσταθεί μόνο με τον παρεχόμενο διαλύτη (2,5 ml ή 5 ml ενέσιμου ύδατος) στην προγεμισμένη σύριγγα και τον προσαρμογέα φιαλιδίου. Tο προϊόν πρέπει να προετοιμάζεται για ένεση υπό άσηπτες συνθήκες. Εάν κάποιο μέρος της συσκευασίας είναι ανοιγμένο ή κατεστραμμένο, μην το χρησιμοποιήσετε.
Μετά την ανασύσταση το διάλυμα είναι διαυγές και άχρωμο και στη συνέχεια αναρροφάται στη σύριγγα.
Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση.
Το ανασυσταθέν προϊόν πρέπει να διηθείται πριν από τη χορήγηση για να αφαιρεθεί τυχόν σωματιδιακή ύλη από το διάλυμα. Η διήθηση επιτυγχάνεται με χρήση του προσαρμογέα φιαλιδίου.
Λεπτομερείς οδηγίες για την ανασύσταση και χορήγηση του Jivi
Θα χρειαστείτε τολύπια αλκοόλης, επιθέματα γάζας, έμπλαστρα και αιμοστατική ταινία. Αυτά τα είδη δεν περιλαμβάνονται στη συσκευασία του Jivi.
| 1. Πλύνετε τα χέρια σας καλά χρησιμοποιώντας σαπούνι και ζεστό νερό. | |
| 2. Κρατήστε ένα κλειστό φιαλίδιο και επίσης μια σύριγγα μέσα στα χέρια σας για να τη θερμάνετε σε μια άνετη θερμοκρασία (να μην υπερβαίνει τους 37°C). | |
| 3. Απομακρύνετε το προστατευτικό πώμα από το φιαλίδιο (A). Σκουπίστε το ελαστικό πώμα εισχώρησης στο φιαλίδιο με ένα τολύπιο αλκοόλης και αφήστε το πώμα εισχώρησης να στεγνώσει με τον αέρα πριν τη χρήση. | |
| 4. Τοποθετήστε το φιαλίδιο κόνεως σε μία σταθερή, μη ολισθηρή επιφάνεια. Αφαιρέστε το χάρτινο κάλυμμα από την πλαστική θήκη του προσαρμογέα φιαλιδίου. Μην αφαιρέσετε τον προσαρμογέα από την πλαστική θήκη. Κρατώντας τη θήκη προσαρμογέα, τοποθετήστε επάνω από το φιαλίδιο κόνεως και πιέστε σταθερά προς τα κάτω (B). Ο προσαρμογέας θα κουμπώσει επάνω στο πώμα του φιαλιδίου. Μην αφαιρέσετε τη θήκη προσαρμογέα στο σημείο αυτό. | |
| 5. Κρατήστε την προγεμισμένη σύριγγα με διαλύτη όρθια. Πιάστε το ραβδοειδές έμβολο σύμφωνα με την εικόνα και προσαρτήστε τη ράβδο στρέφοντάς την σταθερά με τη φορά του ρολογιού μέσα στο κοχλιωτό πώμα εισχώρησης (C). | |
| 6. Κρατώντας τη σύριγγα από τον κύλινδρο, αποσπάστε το πώμα της σύριγγας από το άκρο (D). Μην αγγίζετε το άκρο της σύριγγας με το χέρι σας ή οποιαδήποτε άλλη επιφάνεια. Θέστε τη σύριγγα κατά μέρος για χρήση αργότερα. | |
| 7. Τώρα αφαιρέστε και απορρίψτε τη θήκη προσαρμογέα (E). | |
| 8. Προσαρτήστε την προγεμισμένη σύριγγα στον κοχλιωτό προσαρμογέα φιαλιδίου στρέφοντας με τη φορά του ρολογιού (F). | |
| 9. Χορηγήστε τον διαλύτη αργά, πιέζοντας το ραβδοειδές έμβολο προς τα μέσα (G). | |
| 10. Περιστρέψτε το φιαλίδιο απαλά μέχρι να διαλυθεί όλη η κόνις (H). Μην ανακινείτε το φιαλίδιο. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις διαλύθηκε εντελώς. Παρατηρήστε για να ελέγξετε ότι δεν υπάρχουν σωματίδια ή θολερότητα πριν χρησιμοποιήσετε το διάλυμα. Mην χρησιμοποιείτε διαλύματα που περιέχουν ορατά σωματίδια ή είναι θολερά. | |
| 11. Κρατήστε το φιαλίδιο όρθιο πάνω από τον προσαρμογέα φιαλιδίου και τη σύριγγα (I). Γεμίστε τη σύριγγα, τραβώντας το έμβολο προς τα έξω, αργά και ήρεμα. Βεβαιωθείτε ότι το πλήρες περιεχόμενο του φιαλιδίου μεταφέρθηκε στη σύριγγα. Κρατήστε τη σύριγγα σε όρθια θέση και σπρώξτε το έμβολο μέχρι να αφαιρεθεί πλήρως ο αέρας από τη σύριγγα. | |
| 12. Εφαρμόστε μια αιμοστατική ταινία στο χέρι σας. | |
| 13. Καθορίστε το σημείο της ένεσης και καθαρίστε το δέρμα. | |
| 14. Φλεβοκεντήστε τη φλέβα και στερεώστε το σύστημα φλεβοκέντησης με ένα έμπλαστρο. | |
| 15. Κρατώντας τον προσαρμογέα φιαλιδίου στη θέση του, αφαιρέστε τη σύριγγα από τον προσαρμογέα φιαλιδίου (ο προσαρμογέας πρέπει να παραμείνει προσαρτημένος στο φιαλίδιο). Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή φλεβοκέντησης (J). Bεβαιωθείτε ότι δεν εισέρχεται αίμα στη σύριγγα. | |
| 16. Αφαιρέστε την αιμοστατική ταινία. | |
| 17. Χορηγήστε με ένεση το διάλυμα ενδοφλεβίως για 2 έως 5 λεπτά, προσέχοντας τη θέση της βελόνας. Η ταχύτητα της ένεσης πρέπει να βασίζεται στην άνεσή σας, αλλά δεν πρέπει να είναι γρηγορότερη από 2,5 ml ανά λεπτό. | |
| 18. Εάν απαιτείται επιπλέον δόση, χρησιμοποιήστε μία νέα σύριγγα με κόνι που έχει ανασυσταθεί όπως περιγράφεται παραπάνω. |
| 19. Εάν δεν απαιτείται επιπλέον δόση, αφαιρέστε τη συσκευή φλεβοκέντησης και τη σύριγγα. Κρατήστε ένα επίθεμα σφικτά πάνω στο σημείο της ένεσης με τον βραχίονα προτεταμένο για περίπου 2 λεπτά. Τέλος, εφαρμόστε έναν μικρό επίδεσμο με μικρή πίεση στο σημείο της ένεσης και δείτε εάν είναι απαραίτητο ένα έμπλαστρο. |
| 20. Συνιστάται κάθε φορά που χρησιμοποιείτε το Jivi να σημειώνετε το όνομα καθώς και τον αριθμό παρτίδας του προϊόντος. |
| 21. Μην πετάτε φάρμακα στο νερό της αποχέτευσης ή στα οικιακά απορρίμματα. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό ή τον γιατρό σας για το πώς να πετάξετε τα φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτά τα μέτρα θα βοηθήσουν στην προστασία του περιβάλλοντος. |
Το Jivi προορίζεται για εφάπαξ χρήση μόνο.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.