KALETRA F.C.TAB (100+25)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - KALETRA 00+25
Το Kaletra ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες για τη θεραπεία παιδιών ηλικίας άνω των 2 ετών, εφήβων και ενηλίκων που έχουν προσβληθεί από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1).
Η επιλογή του Kaletra για την αντιμετώπιση των ασθενών με λοίμωξη HIV-1 που έχουν ήδη λάβει αναστολέα πρωτεάσης πρέπει να βασίζεται σε εξατομικευμένες εξετάσεις για την αντοχή στον ιό και στο ιστορικό θεραπείας των ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Το Kaletra θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της λοίμωξης HIV.
Τα δισκία Kaletra πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μη μασώνται, σπάζονται ή θρυμματίζονται.
Δοσολογία
Ενήλικες και έφηβοι
Η συνήθης συνιστώμενη δοσολογία των δισκίων Kaletra είναι 400/100 mg (δύο δισκία των
200/50 mg) δύο φορές ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Για ενήλικες ασθενείς, σε περιπτώσεις όπου η χορήγηση των δισκίων Kaletra μία φορά ημερησίως κρίνεται απαραίτητη για τη διαχείριση του ασθενούς, τα δισκία Kaletra μπορούν να χορηγηθούν ως 800/200 mg (τέσσερα δισκία των 200/50 mg) άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Η χρήση της μία φορά ημερησίως χορήγησης θα πρέπει να περιοριστεί στους ενήλικες ασθενείς που έχουν μόνο πολύ λίγες μεταλλάξεις σχετιζόμενες με τον αναστολέα πρωτεάσης (PI) (π.χ. λιγότερες από 3 μεταλλάξεις στο PI σύμφωνα με τα αποτελέσματα κλινικών μελετών, βλέπε παράγραφο 5.1 για την πλήρη περιγραφή του πληθυσμού) και θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψιν ο κίνδυνος για μικρότερη ικανότητα διατήρησης της ιολογική καταστολής (βλέπε παράγραφο 5.1) και υψηλότερο κίνδυνο διάρροιας (βλέπε παράγραφο 4.8) συγκρινόμενο με τη συνιστώμενη συνήθη δοσολογία δύο φορές ημερησίως. Για τους ασθενείς με δυσκολία στην κατάποση δισκίων διατίθεται το πόσιμο διάλυμα. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του πόσιμου διαλύματος Kaletra για δοσολογικές οδηγίες.
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 2 ετών και άνω)
Η δόση ενηλίκων των δισκίων Kaletra (400/100 mg δύο φορές ημερησίως) ενδέχεται να χρησιμοποιηθεί και σε παιδιά με σωματικό βάρος 40 kg και άνω ή με Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ)* μεγαλύτερη των 1,4 m2. Σε παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg ή που έχουν Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ) μεταξύ 0,5 και 1,4 m2 και μπορούν να καταπιούν δισκία, παρακαλούμε ανατρέξτε στις δοσολογικές οδηγίες παρακάτω. Για παιδιά που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία παρακαλούμε ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του πόσιμου διαλύματος Kaletra. Με βάση τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα, το Kaletra δεν θα πρέπει να χορηγείται άπαξ ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1).
Πριν από τη συνταγογράφηση των δισκίων Kaletra 100/25 mg, θα πρέπει να αξιολογείται η ικανότητα κατάποσης ολόκληρων δισκίων από βρέφη και μικρά παιδιά. Εάν ένα παιδί δεν μπορεί να καταπιεί αποτελεσματικά ένα δισκίο Kaletra, θα πρέπει να συνταγογραφείται η φαρμακοτεχνική μορφή του πόσιμου διαλύματος Kaletra.
Ο ακόλουθος πίνακας περιέχει δοσολογικές οδηγίες για τα δισκία Kaletra 100/25 mg βάσει του σωματικού βάρους και της ΕΣ.
| Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίαςχωρίς ταυτόχρονη χορήγηση efavirenz ή nevirapine* | ||
| Σωματικό βάρος (kg) | Επιφάνεια Σώματος (m2) | Συνιστώμενος αριθμός δισκίων 100/25 mg δύο φορές ημερησίως |
| 15 έως 25 | ≥ 0,5 έως < 0,9 | 2 δισκία (200/50 mg) |
| ≥ 0,9 έως < 1,4 | 3 δισκία (300/75 mg) | |
| ≥ 1,4 | 4 δισκία (400/100 mg) | |
-
25 έως 35
-
35
*οι συστάσεις για τη δοσολογία βάσει του σωματικού βάρους βασίζονται σε περιορισμένα δεδομένα
Τα δισκία Kaletra 200/50 mg μπορεί να χορηγηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με τα δισκία Kaletra 100/25 mg προς επίτευξη της συνιστώμενης δοσολογίας.
* Η Επιφάνεια Σώματος (ΕΣ) μπορεί να υπολογιστεί με την ακόλουθη εξίσωση
ΕΣ (m2) = √ (Ύψος (cm) X Βάρος (kg) / 3600)
Παιδιά ηλικίας μικρότερης των δύο ετών
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Kaletra σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Ταυτόχρονη Θεραπεία: Efavirenz ή nevirapine
Ο ακόλουθος πίνακας περιέχει δοσολογικές οδηγίες για τα δισκία Kaletra 100/25 mg ή το πόσιμο διάλυμα βάσει της ΕΣ όταν χορηγείται σε συνδυασμό με efavirenz ή nevirapine σε παιδιά.
| Οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας με ταυτόχρονη χορήγηση efavirenz ή nevirapine | |
| Επιφάνεια Σώματος (m2) | Συνιστώμενος αριθμός δισκίων 100/25 mg ή όγκος πόσιμου διαλύματος δύο φορές ημερησίως |
| ≥ 0,5 έως < 0,8 | 2 δισκία (200/50 mg) |
| ≥ 0,8 έως < 1,2 | 3 δισκία (300/75 mg) |
| ≥ 1,2 έως < 1,4 | 4 δισκία (400/100 mg) |
| ≥ 1,4 | 6,5 ml πόσιμου διαλύματος* |
*Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του Kaletra πόσιμο διάλυμα για την προτεινόμενη δοσολογία.
Τα δισκία Kaletra 200/50 mg μπορεί να χορηγηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με τα δισκία Kaletra 100/25 mg προς επίτευξη της συνιστώμενης δοσολογίας.
Εάν είναι πιο βολικό για τους ασθενείς, τα δισκία Kaletra 200/50 mg μπορεί να χορηγηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με τα δισκία Kaletra 100/25 mg προς επίτευξη της συνιστώμενης δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε μία αύξηση κατά 30% της έκθεσης στο lopinavir αλλά δεν αναμένεται να είναι κλινικής συσχέτισης (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.3).
Νεφρική δυσλειτουργία
Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή το lopinavir και το ritonavir είναι σε μεγάλο βαθμό συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοδιύλιση ή περιτοναιοδιύλιση.
Εγκυμοσύνη και μετά τον τοκετό
-
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το lopinavir/ritonavir κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και μετά τον τοκετό.
-
Δεν συνιστάται η χορήγηση lopinavir/ritonavir μία φορά ημερησίως σε έγκυες γυναίκες, λόγω έλλειψης φαρμακοκινητικών και κλινικών δεδομένων.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία Kaletra χορηγούνται από του στόματος και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μη μασώνται, σπάζονται ή θρυμματίζονται. Τα δισκία Kaletra μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, που είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. Το Kaletra δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία οι υψηλές συγκεντρώσεις πλάσματος σχετίζονται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα. Τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνουν:
Κατηγορία Φαρμακευτικού Προϊόντος
Φαρμακευτικά Προϊόντα της Κατηγορίας
Αιτιολογία
Αυξημένα επίπεδα συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος
| α1-Αδρενεργικοί | Alfuzosin | Αυξημένες συγκεντρώσεις alfuzosin |
| Ανταγωνιστές | στο πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν | |
| σε σοβαρής μορφής υπόταση. Η | ||
| ταυτόχρονη χορήγηση με alfuzosin | ||
| αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο | ||
| 4.5). | ||
| Αντιστηθαγχικά | Ranolazine | Αυξημένες συγκεντρώσεις ranolazine |
| στο πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν | ||
| το ενδεχόμενο σοβαρών ή/και | ||
| απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων | ||
| (βλέπε παράγραφο 4.5). | ||
| Αντιαρρυθμικά | Amiodarone, dronedarone | Αυξημένες συγκεντρώσεις amiodarone |
| και dronedarone στο πλάσμα. | ||
| Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για | ||
| αρρυθμία ή άλλες σοβαρές | ||
| ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε | ||
| παράγραφο 4.5). | ||
| Αντιβιοτικά | Fusidic Acid | Αυξημένες συγκεντρώσεις fusidic acid |
| στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση | ||
| με fusidic acid αντενδείκνυται σε | ||
| δερματολογικές λοιμώξεις (βλέπε | ||
| παράγραφο 4.5). | ||
| Αντικαρκινικά | Neratinib | Αυξημένες συγκεντρώσεις του |
| neratinib στο πλάσμα που μπορεί να | ||
| αυξήσουν το ενδεχόμενο σοβαρών | ||
| ή/και απειλητικών για τη ζωή | ||
| αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5). | ||
| Venetoclax | Αυξημένες συγκεντρώσεις του | |
| venetoclax στο πλάσμα. Αυξημένος | ||
| κίνδυνος συνδρόμου λύσης όγκου | ||
| κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια | ||
| της φάσης τιτλοποίησης της δόσης | ||
| (βλέπε παράγραφο 4.5). | ||
| Κατά της ουρικής | Colchicine | Αυξημένες συγκεντρώσεις colchicine |
| αρθρίτιδας | στο πλάσμα. Πιθανή πρόκληση | |
| σοβαρών και/ή απειλητικών για τη | ||
| ζωή ανεπιθύμητων ενεργειών σε | ||
| ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική | ||
| δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους | ||
| 4.4 και 4.5). | ||
| Αντιϊσταμινικά | Astemizole, terfenadine | Αυξημένες συγκεντρώσεις astemizole |
| και terfenadine στο πλάσμα. Συνεπώς, | ||
| αύξηση κινδύνου για σοβαρή | ||
| αρρυθμία από τους παράγοντες αυτούς | ||
| (βλέπε παράγραφο 4.5). | ||
| Αντιψυχωτικά / | Lurasidone | Αυξημένες συγκεντρώσεις lurasidone |
| Νευροληπτικά | στο πλάσμα που μπορεί να αυξήσουν | |
| το ενδεχόμενο σοβαρών ή/και | ||
| απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων | ||
| (βλέπε παράγραφο 4.5). | ||
Pimozide Αυξημένες συγκεντρώσεις pimozide στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για σοβαρές αιματολογικές ανωμαλίες ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες από τον παράγοντα αυτό
(βλέπε παράγραφο 4.5).
| Quetiapine | Αυξημένες συγκεντρώσεις quetiapine | |
| στο πλάσμα που μπορεί να οδηγήσουν | ||
| σε κώμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση με | ||
| quetiapine αντενδείκνυται (βλέπε | ||
| παράγραφο 4.5). | ||
| Παράγωγα εργοταμίνης | Dihydroergotamine, ergonovine, | Αυξημένες συγκεντρώσεις παραγώγων |
| ergotamine, methylergonovine | εργοταμίνης στο πλάσμα που οδηγούν | |
| σε οξύ εργοτισμό, | ||
| συμπεριλαμβανομένων | ||
| αγγειόσπασμου και ισχαιμίας (βλέπε | ||
| παράγραφο 4.5). | ||
| Γαστροκινητικός | Cisapride | Αυξημένες συγκεντρώσεις cisapride |
| παράγοντας | στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση | |
| κινδύνου για σοβαρές αρρυθμίες από | ||
| τον παράγοντα αυτό . | ||
| Άμεσης δράσης αντιιικά | Elbasvir/grazoprevir | Αυξημένος κίνδυνος αυξήσεων της |
| κατά του ιού Ηπατίτιδας | αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης | |
| C | (ALT) (βλέπε παράγραφο 4.5). |
Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων
Αναστολείς της HMG Co-A Αναγωγάσης
Αναστολέας της μικροσωμικής πρωτεΐνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTTP) Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5)
Lovastatin, simvastatin Αυξημένες συγκεντρώσεις lovastatin
και simvastatin στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για μυοπάθεια συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Lomitapide Αυξημένες συγκεντρώσεις lomitapide στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5).
Avanafil Αυξημένες συγκεντρώσεις avanafil στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4
και 4.5).
Sildenafil Αντενδείκνυται μόνο όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (PAH). Αυξημένες συγκεντρώσεις sildenafil στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση του ενδεχόμενου ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το sildenafil (οι οποίες περιλαμβάνουν υπόταση και συγκοπή). Βλέπε παραγράφους 4.4 και
4.5 για τη συγχορήγηση του sildenafil
σε ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία.
Vardenafil Αυξημένες συγκεντρώσεις vardenafil στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Κατευναστικά / Υπναγωγά
Από του στόματος midazolam, triazolam
Αυξημένες συγκεντρώσεις από του στόματος midazolam και triazolam στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για υπερβολική καταστολή και αναπνευστική καταστολή από τους παράγοντες αυτούς.
Για προφυλάξεις σχετικά με την παρεντερικά χορηγούμενη midazolam, βλέπε παράγραφο 4.5.
Μειωμένα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος lopinavir/ritonavir
Φυτικά Σκευάσματα St. John’s Wort Φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St
John’s wort (Hypericum perforatum) λόγω του κινδύνου μείωσης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της μείωσης της κλινικής αποτελεσματικότητας του lopinavir και του ritonavir (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Κaletra δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Το Kaletra αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που τους χορηγείται συνδυασμός αντιρετροϊκής θεραπείας έχουν αυξημένο κίνδυνο για σοβαρές και πιθανώς θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντιιικής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.
Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης και της χρόνιας ηπατίτιδας εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρξει ένδειξη για επιδείνωση της ηπατικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας.
Αυξημένες τρανσαμινάσες με ή χωρίς αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με λοίμωξη μόνο από HIV-1 και σε άτομα που λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία μετά από την έκθεση, ήδη στις 7 ημέρες μετά από την έναρξη θεραπείας με lopinavir/ritonavir σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. Σε ορισμένες περιπτώσεις η ηπατική δυσλειτουργία ήταν σοβαρή.
Κατάλληλες εργαστηριακές εξετάσεις θα πρέπει να διεξαχθούν πριν από την έναρξη της θεραπείας με lopinavir/ritonavir και στενή παρακολούθηση θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Εφόσον η νεφρική κάθαρση του lopinavir και του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή το lopinavir και το ritonavir είναι σε μεγάλο βαθμό συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες, δεν φαίνεται πιθανό να είναι σημαντική η απομάκρυνσή τους με αιμοδιύλιση ή περιτοναιοδιύλιση.
Αιμοφιλία
Υπήρξαν αναφορές αυξημένης αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων αυτόματων αιματωμάτων του
δέρματος και αιμάρθρων σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς πρωτεασών. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η αγωγή με αναστολείς πρωτεασών συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν είχε διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγίας.
Παγκρεατίτιδα
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έλαβαν Kaletra, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων οι ασθενείς είχαν προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας και/ή ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με παγκρεατίτιδα. Σημαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων είναι παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση παγκρεατίτιδας. Ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο για αύξηση των επιπέδων τριγλυκεριδίων και παγκρεατίτιδα.
Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η περίπτωση παγκρεατίτιδας εάν εμφανιστούν κλινικά συμπτώματα (ναυτία, έμετοι, κοιλιακό άλγος) ή μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές (όπως αυξημένες τιμές της λιπάσης και της αμυλάσης ορού) που υποδηλώνουν πιθανή εκδήλωση παγκρεατίτιδας. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα σημεία ή συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και η θεραπεία με Kaletra θα πρέπει να αναστέλλεται εάν γίνει διάγνωση παγκρεατίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.8).
Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του Ανοσοποιητικού
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Συνήθως, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jiroveci. Θα πρέπει να εκτιμάται κάθε φλεγμονώδες σύμπτωμα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται.
Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι εμφανίζονται κατά την ανασύσταση του ανοσοποιητικού. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος εκδήλωσής τους ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Οστεονέκρωση
Περιπτώσεις οστεονέκρωσης έχουν αναφερθεί κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και
/ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
Παράταση διαστήματος PR
Έχει αποδειχθεί ότι το lopinavir/ritonavir προκαλεί ήπια ασυμπτωματική παράταση του διαστήματος PR σε κάποιους υγιείς ενήλικες. Σπάνιες αναφορές 2ου και 3ου βαθμού κολποκοιλιακού αποκλεισμού έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν lopinavir/ritonavir με υποκείμενη δομική καρδιακή νόσο και προϋπάρχουσες ανωμαλίες του συστήματος μεταφοράς ηλεκτρικού ερεθίσματος ή λαμβάνουν φάρμακα γνωστά για την παράταση του διαστήματος PR (όπως verapamil ή atazanavir). Το Kaletra θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς με προσοχή (βλέπε παράγραφο 5.1).
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι
Kατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να προκύψει αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επίπεδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Αυτές οι αλλαγές εν μέρει μπορεί να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Όσον αφορά στην αύξηση των λιπιδίων,
σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να προκύπτει ως αποτέλεσμα της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με κάποια συγκεκριμένη θεραπεία. Για την παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα, λαμβάνονται υπόψη οι καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα
Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, που είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450. To Kaletra είναι πιθανό να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που κυρίως μεταβολίζονται από το CYP3A. Αυτές οι αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να αυξήσουν ή να παρατείνουν την θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, όπως είναι οι αναστολείς πρωτεασών μπορούν να αυξήσουν την έκθεση σε bedaquiline, η οποία θα μπορούσε δυνητικά να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το bedaquiline. Συνεπώς, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός του bedaquiline με το lopinavir/ritonavir. Ωστόσο, εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου, η συγχορήγηση του bedaquiline με lopinavir/ritonavir πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Συνιστάται πιο συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος και έλεγχος των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος bedaquiline).
Η συγχορήγηση του delamanid με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A (όπως το lopinavir/ritonavir) μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο μεταβολίτη του delamanid, ο οποίος έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QTc. Συνεπώς, εάν η συγχορήγηση του delamanid με lopinavir/ritonavir θεωρείται απαραίτητη, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ 'όλη την περίοδο θεραπείας με delamanid (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος delamanid).
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με colchicine και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως είναι το ritonavir, έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Η συγχορήγηση με colchicine αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Ο συνδυασμός του Kaletra με:
̵ tadalafil, που ενδείκνυται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),
̵ riociguat δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),
̵ fusidic acid στις οστεο-αρθρικές λοιμώξεις δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),
̵ salmeterol δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5),
̵ rivaroxaban δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ο συνδυασμός του Kaletra με atorvastatin δεν συνιστάται. Εάν η χρήση του atorvastatin θεωρείται απολύτως απαραίτητη, θα πρέπει τότε να χορηγείται η χαμηλότερη δυνατή δόση atorvastatin με προσεκτική παρακολούθηση ως προς την ασφάλεια. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης του Kaletra με rosuvastatin εφιστάται επίσης προσοχή και θα πρέπει να εξετάζεται μείωση των δόσεων. Σε περίπτωση που ενδείκνυται θεραπεία με αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, συνιστάται το pravastatin ή το fluvastatin (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5)
Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται sildenafil ή tadalafil για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν Kaletra. Η συγχορήγηση του Kaletra με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπόταση, συγκοπή, αλλαγές στην όραση και παρατεταμένη στύση (βλέπε παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση του avanafil ή του vardenafil
με lopinavir/ritonavir αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση του sildenafil που συνταγογραφείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης αντενδείκνυται με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.3).
Εφιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται Kaletra με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν επιμήκυνση του διαστήματος QT όπως: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin. Πράγματι, το Kaletra θα μπορούσε να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των συγχορηγούμενων αυτών φαρμακευτικών προϊόντων και αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μια αύξηση των σχετιζομένων με αυτά καρδιακών ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Σε προκλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί καρδιακά συμβάντα με το Kaletra, ως εκ τούτου πιθανές καρδιακές επιδράσεις του Kaletra δεν μπορούν προς το παρόν να αποκλεισθούν (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3).
Η συγχορήγηση του Kaletra με rifampicin δεν συνιστάται. Η rifampicin σε συνδυασμό με Kaletra προκαλεί μεγάλες μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir που ενδέχεται με τη σειρά τους να μειώσουν σημαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir. Επαρκής έκθεση στο lopinavir/ritonavir μπορεί να επιτευχθεί όταν χρησιμοποιείται μία μεγαλύτερη δόση Kaletra αλλά αυτό συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ηπατικής ή γαστρεντερικής τοξικότητας. Συνεπώς, η συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται απολύτως απαραίτητη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του Kaletra και της φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως τα budesonide και triamcinolone, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος της θεραπείας υπερτερεί έναντι του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).
Άλλες
Το Kaletra δεν αποτελεί θεραπεία για τη λοίμωξη HIV ή για το AIDS. Άτομα που λαμβάνουν Kaletra μπορεί να συνεχίσουν να αναπτύσσουν λοιμώξεις ή άλλες ασθένειες που σχετίζονται με την νόσο HIV και το AIDS.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Το Kaletra περιέχει lopinavir και ritonavir, που είναι αναστολείς του ισόμορφου CYP3A του κυτοχρώματος P450 in vitro. Η συγχορήγηση του Kaletra με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των συγκεντρώσεων του άλλου φαρμακευτικού προϊόντος στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές του. Το Kaletra δεν αναστέλλει τα CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ή CYP1A2 σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις (βλέπε παράγραφο 4.3).
Έχει αποδειχθεί ότι το Kaletra επάγει τον μεταβολισμό του in vivo και ότι αυξάνει το βιομετασχηματισμό κάποιων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (συμπεριλαμβάνονται τα CYP2C9 και CYP2C19) και μέσω γλυκουρονιδίωσης. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ενδεχόμενη μείωση της αποτελεσματικότητας των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.
Φαρμακευτικά προϊόντα που αντενδείκνυνται ειδικά εξαιτίας του αναμενόμενου μεγέθους αλληλεπιδράσεων και πιθανοτήτων για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στη παράγραφο 4.3.
Όλες οι μελέτες αλληλεπίδρασης, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά, έχουν γίνει χρησιμοποιώντας τα καψάκια Kaletra, τα οποία παρέχουν μία κατά 20% χαμηλότερη έκθεση του lopinavir συγκριτικά με τα δισκία 200/50 mg.
Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊκά και μη-αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω. Ο κατάλογος αυτός δεν είναι περιεκτικός ή ολοκληρωμένος. Κάθε ΠΧΠ θα πρέπει να εξετάζεται ξεχωριστά.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Kaletra και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω (η αύξηση αναγράφεται ως «↑», η μείωση ως «↓», καμία αλλαγή ως «↔», η μία φορά ημερησίως ως «QD», οι δύο φορές ημερησίως ως «BID» και οι τρεις φορές ημερησίως ως
«TID»).
Εκτός και εάν δηλώνεται διαφορετικά, οι μελέτες που αναφέρονται παρακάτω έχουν γίνει με την συνιστώμενη δόση lopinavir/ritonavir (δηλ. 400/100 mg δύο φορές ημερησίως).
| Συγχορηγούμενα φάρμακα ανά θεραπευτική κατηγορία | Επίδραση στα επίπεδα του φαρμάκουΓεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) στην AUC, Cmax, CminΜηχανισμός αλληλεπίδρασης | Κλινική σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση Kaletra |
| Αντιρετροϊκοί Παράγοντες | ||
| Νουκλεοσιδικοί/Νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) | ||
| Lamivudine | Lopinavir: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Abacavir, Zidovudine | Abacavir, Zidovudine:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν λόγω της αυξημένηςγλυκουρονιδίωσης από το lopinavir/ritonavir. | Δεν είναι γνωστή η κλινική σημασία των μειωμένων συγκεντρώσεων abacavir και zidovudine. |
| Tenofovir disoproxil fumarate (DF), 300 mg QD(αντιστοιχεί σε 245 mg tenofovir disoproxil) | Tenofovir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%Lopinavir: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. Υψηλότερες συγκεντρώσεις του tenofovir ενδέχεται να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες από το tenofovir, συμπεριλαμβανομένων νεφρικώνδυσλειτουργιών. |
| Μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) | ||
| Efavirenz, 600 mg QD | Lopinavir: AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42% | Βλέπε παράγραφο 4,2 για την προτεινόμενη δοσολογία του Kaletra ή εξετάστε εναλλακτική θεραπεία. Το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό μεefavirenz. |
| Nevirapine, 200 mg BID | Lopinavir: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 19%Cmin: ↓ 51% | Βλέπε παράγραφο 4,2 για την προτεινόμενη δοσολογία του Kaletra ή εξετάστε εναλλακτική θεραπεία. Το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται μία φοράημερησίως σε συνδυασμό με |
| nevirapine. | ||
| Etravirine(Lopinavir/ritonavir δισκίο 400/100 mg BID) | Etravirine: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30%Lopinavir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20%Cmax: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης. |
| Rilpivirine(Lopinavir/ritonavir καψάκιο 400/100 mg BID) | Rilpivirine:AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%Lopinavir:AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔(αναστολή των ενζύμων CYP3A) | Ταυτόχρονη χρήση του Kaletra με rilpivirine προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της rilpivirine στο πλάσμα, αλλά δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| HIV CCR5 - Ανταγωνιστές | ||
| Maraviroc | Maraviroc:AUC: ↑ 295%Cmax: ↑ 97%Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η δόση του maraviroc θα πρέπει να μειώνεται σε 150 mg δύο φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με Kaletra 400/100 mg δύο φορέςημερησίως. |
| Αναστολείς ιντεγκράσης | ||
| Raltegravir | Raltegravir: AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30%Lopinavir: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Συγχορήγηση με άλλους HIV αναστολείς πρωτεασών (PIs)Σύμφωνα με τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία, διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών γενικώς δεν συνιστάται. | ||
| Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)ήFosamprenavir (1400 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID) | Fosamprenavir:Οι συγκεντρώσεις Amprenavir μειώνονται σημαντικά. | Η συγχορήγηση αυξημένων δόσεων fosamprenavir (1400 mg BID) με Kaletra πόδιμο διάλυμα (533/133 mg BID) σε ασθενείς προθεραπευμένους με αναστολείς πρωτεασών είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη συχνότητα γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών και αυξήσεις των τριγλυκεριδίων με το συνδυασμένο σχήμα χωρίς αυξήσεις της ιολογικής αποτελεσματικότητας, όταν συγκρίθηκαν με κανονικές δόσεις του fosamprenavir/ ritonavir. Η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δενσυνιστάται. |
| Το Kaletra δεν πρέπει ναχορηγείται μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με amprenavir. | ||
| Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID) | Lopinavir: AUC: ↓ 55%Cmin: ↓ 70%Cmax: ↓ 47% | Η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν συνιστάται. |
| Παράγοντες που μειώνουν την οξύτητα | ||
| Omeprazole (40 mg QD) | Omeprazole: ↔Lopinavir: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Ranitidine (150 mg εφάπαξ δόση) | Ranitidine: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. |
| α1-Αδρενεργικοί Ανταγωνιστές | ||
| Alfuzosin | Alfuzosin:Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις alfuzosin αναμένεται να αυξηθούν. | Η συγχορήγηση του Kaletra με alfuzosin αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) καθώς η τοξικότητα που σχετίζεται με το alfuzosin, συμπεριλαμβανομένηςτης υπότασης, μπορεί να αυξηθεί. |
| Αναλγητικά | ||
| Fentanyl | Fentanyl:Αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (αναπνευστική καταστολή, καταστολή) λόγω υψηλότερων συγκεντρώσεων στο πλάσμα που οφείλονται στην αναστολή του CYP3A4 από τοlopinavir/ritonavir. | Προσεκτικός έλεγχος των ανεπιθυμήτων ενεργειών (ειδικά της αναπνευστικής καταστολής αλλά και της καταστολής) συστήνεται όταν το fentanyl χορηγείται ταυτόχρονα με το Kaletra. |
| Αντιστηθαγχικά | ||
| Ranolazine | Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις ranolazineαναμένεται να αυξηθούν. | Η συγχορήγηση Kaletra και ranolazine αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) |
| Αντιαρρυθμικά | ||
| Amiodarone, Dronedarone | Amiodarone, Dronedarone:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A4 από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση του Kaletra με amiodarone ή dronedarone αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3), καθώς μπορεί να αυξηθεί οκίνδυνος για αρρυθμία ή άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. |
| Digoxin | Digoxin:Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής της P-glycoprotein από το lopinavir/ritonavir. Το αυξημένο επίπεδο digoxin μπορεί να μειώνεται με τη πάροδο του χρόνου καθώς αναπτύσσεται επιτάχυνση της P-gp. | Απαιτείται προσοχή και, εάν υπάρχει δυνατότητα, συστήνεται ο έλεγχος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων digoxin σε περίπτωση συγχορηγήσης Kaletra και digoxin. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να εφαρμόζεται όταν συνταγογραφείται Kaletra σε ασθενείς που λαμβάνουν digoxin αφού η οξεία ανασταλτική δράση του ritonavir στο Pgp αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα του digoxin. Έναρξη θεραπείας με digoxin σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν Kaletra είναι πιθανόν να έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη αύξηση από την αναμενόμενη τωνσυγκεντρώσεων digoxin. |
| Bepridil, Systemic Lidocaine, και Quinidine | Bepridil, Systemic Lidocaine, Quinidine:Οι συγκεντρώσεις μπορεί νααυξηθούν όταν συγχορηγούνται με lopinavir/ritonavir. | Απαιτείται προσοχή και, εάν υπάρχει δυνατότητα, συστήνεται ο έλεγχος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων των φαρμάκων. |
| Αντιβιοτικά | ||
| Clarithromycin | Clarithromycin:Μέτριες αυξήσεις της AUC της κλαριθρομυκίνης αναμένονται λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CrCL <30 ml/min) πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης της κλαριθρομυκίνης (βλέπε παράγραφο 4.4). Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση clarithromycin με Kaletra σεασθενείς με δυσλειτουργία της ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας. |
| Αντινεοπλασματικοί παράγοντες και αναστολείς κινάσης | ||
| Abemaciclib | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το ritonavir. | Η συγχορήγηση του abemaciclib και του Kaletra θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση αυτή κριθεί αναπόφευκτη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ του abemaciclib για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δοσολογίας. Παρακολουθείστε γιαΑΕ που σχετίζονται με το abemaciclib. |
| Apalutamide | Το apalutamide είναι ένας μέτριος έως ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση του lopinavir/ritonavir.Οι συγκεντρώσεις του apalutamide στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από τοlopinavir/ritonavir. | Η μειωμένη έκθεση σε Kaletra μπορεί να οδηγήσει σε ενδεχόμενη απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης.Επίσης, η συγχορήγηση του apalutamide και του Kaletra μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων των σπασμών λόγω των υψηλότερωνεπιπέδων του apalutamide. Η |
| ταυτόχρονη χρήση του Kaletra με το apalutamide δεν συνιστάται. | ||
| Afatinib(Ritonavir 200 mg δύο φορές ημερησίως) | Afatinib:AUC: ↑Cmax: ↑Το μέγεθος της αύξησης εξαρτάται από τη χρονική στιγμή της χορήγησης του ritonavir.Λόγω αναστολής της BCRP (πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του µαστού/ABCG2) καιοξείας αναστολής της P-gp από το lopinavir/ritonavir. | Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση afatinib με Kaletra. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του afatinib για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δοσολογίας.Παρακολουθείστε για ΑΕ που σχετίζονται με το afatinib. |
| Ceritinib | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A και της P-gp από το lopinavir/ritonavir. | Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση ceritinib με Kaletra. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του ceritinib για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δοσολογίας. Παρακολουθείστε για ΑΕ πουσχετίζονται με το ceritinib. |
| Οι περισσότεροι αναστολείς τυροσινικής κινάσης, όπως τα dasatimib και nilotinib, vincristine, vinblastine | Οι περισσότεροι αναστολείς τυροσινικής κινάσης, όπως τα dasatimib και nilotinib, επίσης τα vincristine και vinblastine: Κίνδυνος αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω των υψηλότερων συγκεντρώσεων στον ορό που οφείλονται στην αναστολή του CYP3A4 από τοlopinavir/ritonavir. | Προσεκτικός έλεγχος της ανοχής σε αυτούς τους αντικαρκινικούς παράγοντες. |
| Encorafenib | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση του encorafenib με το Kaletra μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο encorafenib, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η επιμήκυνση του διαστήματος QT. Η συγχορήγηση του encorafenib και του Kaletra θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το όφελος θεωρηθεί ότι υπερτερεί του κινδύνου και το Kaletra πρέπει να χρησιμοποιηθεί, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικάγια την ασφάλεια. |
| Fostamatinib | Αύξηση της έκθεσης στον μεταβολίτη R406 του fostamatinib. | Η συγχορήγηση του fostamatinib με το Kaletra μπορεί να αυξήσει την έκθεση στον μεταβολίτη R406 του fostamatinib, οδηγώντας σε σχετιζόμενα με τη δόσηανεπιθύμητα συμβάντα, όπως ηπατοτοξικότητα, ουδετεροπενία, |
| υπέρταση ή διάρροια. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του fostamatinib για συστάσεις σχετικά με τη μείωση της δόσης, σε περίπτωση πουπροκύψουν τέτοια συμβάντα. | ||
| Ibrutinib | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση του ibrutinib και του Kaletra μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο ibrutinib, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας συμπεριλαμβανομένου τον κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου. Η συγχορήγηση του ibrutinib και του Kaletra θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το όφελος θεωρηθεί ότι υπερτερεί του κινδύνου και το Kaletra πρέπει να χρησιμοποιηθεί, μειώστε τη δόση του ibrutinib στα 140 mg και παρακολουθήστε στενά τονασθενή για τοξικότητα. |
| Neratinib | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το ritonavir. | Η ταυτόχρονη χρήση του neratinib με το Kaletra αντενδείκνυται λόγω σοβαρών ή/και απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων συμπεριλαμβανομένης της ηπατοτοξικότητας (βλέπεπαράγραφο 4.3). |
| Venetoclax | Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, με αποτέλεσμα τον αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου κατά την έναρξη και τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.3 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του venetoclax).Σε ασθενείς που έχουν ολοκληρώσει την φάση τιτλοποίησης της δόσης και λαμβάνουν μια σταθερή ημερήσια δόση venetoclax, μειώστε τη δόση του venetoclax κατά τουλάχιστον 75% όταν χρησιμοποιείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (ανατρέξτε στην ΠΧΠ του venetoclax για οδηγίες δοσολογίας). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνταιστενά για σημεία τοξικότητας που σχετίζονται με το venetoclax. |
| Αντιπηκτικά | ||
| Warfarin | Warfarin:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν κατά τη συγχορήγησημε lopinavir/ritonavir λόγω της επαγωγής του CYP2C9. | Συνιστάται η παρακολούθηση του INR (Διεθνούς Λόγου Ομαλοποίησης). |
| Rivaroxaban(Ritonavir 600 mg δύο φορές ημερησίως) | Rivaroxaban AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%Λόγω της αναστολής του CYP3A και του P-gp από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση του rivaroxaban και του Kaletra ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση στο rivaroxaban η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Η χρήση του rivaroxaban δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με Kaletra (βλέπε παράγραφο4.4). |
| Dabigatran etexilate, Edoxaban | Dabigatran etexilate, Edoxaban:Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του P-gp από το lopinavir/ritonavir. | Κλινική παρακολούθηση και/ή μείωση της δόσης των αντιπηκτικών άμεσης δράσης που χορηγούνται από το στόμα (DOAC) θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν ένα DOAC που μεταφέρεται από το P-gp αλλά δεν μεταβολίζεται από το CYP3A4, συμπεριλαμβανομένων τωνdabigatran etexilate και edoxaban, συγχορηγείται με Kaletra. |
| Αντιεπιληπτικά | ||
| Phenytoin | Phenytoin:Οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν μετρίως μειωμένες λόγω της επαγωγικής δράσης στα CYP2C9 και CYP2C19 από το lopinavir/ritonavir.Lopinavir:Οι συγκεντρώσεις είναι μειωμένες λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από τη phenytoin. | Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση phenytoin με Kaletra.Τα επίπεδα phenytoin θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη συγχορήγηση με Kaletra.Όταν συγχορηγείται με phenytoin, θα πρέπει να προβλέπεται η αύξηση της δοσολογίας του Kaletra. Η αναπροσαρμογή της δόσης δεν έχει αξιολογηθεί στην κλινική πράξη.Το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με phenytoin. |
| Carbamazepine και Phenobarbital | Carbamazepine:Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir.Lopinavir:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από τη carbamazepine και τη phenobarbital. | Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση carbamazepine ή phenobarbital με Kaletra.Τα επίπεδα carbamazepine και phenobarbital θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη συγχορήγηση με Kaletra.Όταν συγχορηγείται με carbamazepine ή phenobarbital, θα πρέπει να προβλέπεται η αύξηση της δοσολογίας του Kaletra. Η αναπροσαρμογή της δόσης δεν έχει αξιολογηθεί στην κλινική πράξη.Το Kaletra δεν πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με carbamazepineκαι phenobarbital. |
| Lamotrigine και Valproate | Lamotrigine:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%Λόγω της επαγωγής γλυκουρονίδωσης της lamotrigine | Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για μια μειωμένη επίδραση VPA όταν το Kaletra και το βαλπροϊκό οξύ ή το valproate χορηγούνται ταυτόχρονα. |
| Valproate: ↓ | Σε ασθενείς που ξεκινούν ήδιακόπτουν το Kaletra, ενώ παράλληλα λαμβάνουν δόση συντήρησης με lamotrigine:Η δόση του lamotrigine μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί εάν προστεθεί Kaletra, ή να μειωθεί εάν διακοπεί το Kaletra. Ως εκ τούτου θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του lamotrigine στο πλάσμα, ιδιαίτερα πριν και κατά τη διάρκεια 2 εβδομάδων μετά την έναρξη ή τη διακοπή του Kaletra, προκειμένου να διαπιστωθεί εάν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του lamotrigine.Σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη το Kaletra και ξεκινούν το lamotrigine: Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης στη συνιστώμενη κλιμακούμενη δόσηlamotrigine. |
| Αντικαταθλιπτικά και Αγχολυτικά | ||
| Trazodone εφάπαξ δόση (Ritonavir, 200 mg BID) | Trazodone:AUC: ↑ 2,4-φορέςΠαρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ναυτία, ζάλη, υπόταση και συγκοπή μετά τη συγχορήγηση των trazodone καιritonavir. | Είναι άγνωστο εάν ο συνδυασμός Kaletra προκαλεί παρόμοια αύξηση στην έκθεση trazodone. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μία μικρότερη δόση του trazodone. |
| Αντιμυκητιασικά | ||
| Ketoconazole και Itraconazole | Ketoconazole, Itraconazole:Οι συγκεντρώσεις ορού μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολήςτου CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Δεν συνιστώνται υψηλές δόσεις των ketoconazole και itraconazole (>200 mg/ημέρα). |
| Voriconazole | Voriconazole:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν. | Η συγχορήγηση του voriconazole και χαμηλών δόσεων ritonavir (100 mg BID) όπως περιέχεται στο Kaletra θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν η εκτίμηση του οφέλους /κινδύνου για τονασθενή δικαιολογεί τη χρήση του voriconazole. |
| Θεραπεία για την Ουρική Αρθρίτιδα | ||
| Colchicine εφάπαξ δόση (Ritonavir, 200 mg BID) | Colchicine:AUC: ↑ 3-φορές Cmax: ↑ 1,8-φορέςΛόγω της αναστολής του P-gp και/ή του CYP3A4 από το ritonavir. | Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με colchicine σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία αντενδείκνυται λόγω της πιθανής αύξησης σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων που σχετίζονται με την colchicine, όπως η νευρομυϊκή τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική ή ηπατική λειτουργία, εάν απαιτείται θεραπεία με Kaletra, συνιστάται μείωση της δοσολογίας της colchicine ή διακοπή της θεραπείας με colchicine. Ανατρέξτε στις συνταγογραφικές πληροφορίεςτης colchicine. |
| Αντιισταμινικά | ||
| Astemizole Terfenadine | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση του Kaletra με astemizole και terfenadine αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρής αρρυθμίας από αυτούς τους παράγοντες (βλέπε παράγραφο4.3). |
| Αντιμικροβιακά | ||
| Fusidic Acid | Fusidic Acid:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με fusidic acid αντενδείκνυται σε δερματολογικές λοιμώξεις λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το fusidic acid, ιδίως της ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.3). Όταν χρησιμοποιείται για οστεοαρθρικές λοιμώξεις, όπου η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη, συνιστάται μετ’ επιτάσεως στενή κλινική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες του μυϊκού συστήματος(βλέπε παράγραφο 4.4). |
| Αντιμικροβιακά | ||
| Bedaquiline (εφάπαξ δόση)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID,πολλαπλή δόση) | Bedaquiline:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔Κατά την παρατεταμένη συγχορήγηση με lopinavir/ ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί μεγαλύτερη επίδραση στην έκθεση σε bedaquiline στο πλάσμα.Είναι πιθανή η αναστολή του CYP3A4 από το lopinavir/ritonavir. | Λόγω του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με το bedaquiline, πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση bedaquiline και Kaletra. Εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου, η συγχορήγηση του bedaquiline με το Kaletra πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται πιο συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος και έλεγχος των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο4.4 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του bedaquiline). |
| Delamanid (100 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) | Delamanid: AUC:↑22%DM-6705 (ενεργός μεταβολίτης του delamanid): AUC:↑30%Κατά την παρατεταμένη συγχορήγηση με lopinavir/ ritonavir μπορεί να παρατηρηθεί μεγαλύτερη επίδραση στηνέκθεση σε DM-6705. | Λόγω του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QTc που σχετίζεται με τον DM-6705, σε περίπτωση που κρίνεται απαραίτητη η συγχορήγηση του delamanid με Kaletra, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ'όλη την περίοδο θεραπείας με delamanid (βλέπε παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του delamanid). |
| Rifabutin, 150 mg QD | Rifabutin (αρχικό φάρμακο και ενεργός μεταβολίτης 25-O-desacetyl):AUC: ↑ 5,7-φορές Cmax: ↑ 3,5-φορές | Όταν χορηγείται με Kaletra, η συνιστώμενη δόση rifabutin είναι 150 mg 3 φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες ημέρες (για παράδειγμα Δευτέρα-Τετάρτη-Παρασκευή). Η αυξημένη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το rifabutin, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας και της ραγοειδίτιδας, είναι απαραίτητη λόγω αναμενόμενης αύξησης της έκθεσης σε rifabutin. Σε ασθενείς στους οποίους δεν είναι ανεκτή η δόση των 150 mg τρεις φορές την εβδομάδα, συνιστάται περαιτέρω μείωση της δοσολογίας του rifabutin στα 150 mg δύο φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες ημέρες. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η δοσολογία των 150 mg δύο φορές την εβδομάδα μπορεί να μην παρέχει τη βέλτιστη έκθεση στο rifabutin, οδηγώντας έτσι σε κίνδυνο αντοχής στο rifamycin και σε αποτυχία της θεραπείας. Δεναπαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Kaletra. |
| Rifampicin | Lopinavir:Μπορεί να παρατηρηθούν μεγάλες μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A4 από τη rifampicin. | Η συγχορήγηση του Kaletra με rifampicin δεν συνιστάται καθώς οι μειώσεις των συγκεντρώσεων lopinavir ενδέχεται με τη σειρά τους να μειώσουν σημαντικά τη θεραπευτική δράση του lopinavir. Μία αναπροσαρμογή της δόσης Kaletra 400 mg/400 mg (π.χ.Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε αντιστάθμιση της επαγωγικής δράσης στο CYP3A4 της rifampicin.Ωστόσο, μία τέτοια ρύθμιση της δόσης μπορεί να συνδέεται με αυξήσεις των ALT/AST και με αύξηση των γαστρεντερικών διαταραχών. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση αυτή θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν κρίνεται απολύτως απαραίτητη.Εάν η συγχορήγηση αυτή κριθεί αναπόφευκτη, μπορεί να χορηγηθεί αυξημένη δόση Kaletra400 mg/400 mg δύο φορές ημερησίως με rifampicin υπό στενή παρακολούθηση της ασφάλειας καιτης θεραπευτικής δράσης του |
| φαρμάκου. Η δόση του Kaletra θα πρέπει να τιτλοποιείται προς τα πάνω μόνο μετά την έναρξηχορήγησης του rifampicin (βλέπε παράγραφο 4.4). | |||
| Αντιψυχωσικά | |||
| Lurasidone | Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, οισυγκεντρώσεις lurasidone αναμένεται να αυξηθούν. | Η συγχορήγηση με lurasidone αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) | |
| Pimozide | Λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις pimozide αναμένεται να αυξηθούν. | Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με pimozide αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών αιματολογικών ανωμαλιών ή άλλων σοβαρών ανεπιθύμητωνενεργειών από τον παράγοντα αυτό (βλέπε παράγραφο 4.3). | |
| Quetiapine | Λόγω της αναστολής του CYP3A4 από το lopinavir/ritonavir, οισυγκεντρώσεις της quetiapine αναμένεται να αυξηθούν. | Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με quetiapine αντενδείκνυται καθώς ενδέχεταινα αυξήσει την τοξικότητα που σχετίζεται με την quetiapine. | |
| Βενζοδιαζεπίνες | |||
| Midazolam | Από του στόματος Midazolam: AUC: ↑ 13-φορές Παρεντερική Midazolam: AUC: ↑ 4- φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Το Kaletra δεν πρέπει να συγχορηγείται με την από του στόματος χορηγούμενη midazolam (βλέπε παράγραφο 4.3), ενώ απαιτείται προσοχή για τη συγχορήγηση του Kaletra και της παρεντερικά χορηγούμενης midazolam. Εάν το Kaletra συγχορηγείται με παρεντερική midazolam, θα πρέπει να γίνεται σε μονάδα εντατικής παρακολούθησης (ICU) ή παρεμφερή μονάδα για την εξασφάλιση στενής κλινικής παρακολούθησης και κατάλληλης ιατρικής αντιμετώπισης σε περίπτωση αναπνευστικής καταστολής και/ή παρατεταμένης καταστολής. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της midazolam, ειδικά εάν απαιτείταιχορήγηση περισσότερων της μίας εφάπαξ δόσης midazolam. | |
| β2-αδρενεργικοί διεγέρτες (μακράς δράσης) | ||
| Salmeterol | Salmeterol:Οι συγκεντρώσεις αναμένεται να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το salmeterol, συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QT, του αισθήματος παλμών και της φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας.Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση του Kaletra με salmeterol δενσυνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4). |
| Αποκλειστές Διαύλων Ασβεστίου | ||
| Felodipine, Nifedipine, και Nicardipine | Felodipine, Nifedipine, Nicardipine:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολήςτου CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των θεραπευτικών και των ανεπιθύμητων ενεργειών όταναυτά τα φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα με το Kaletra. |
| Κορτικοστεροειδή | ||
| Dexamethasone | Lopinavir:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από την dexamethasone. | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων και των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν αυτά τα φάρμακα χορηγούνταιταυτόχρονα με το Kaletra. |
| Εισπνεόμενα, ενέσιμα ή ενδορρινικά fluticasone propionate, budesonide, triamcinolone | Fluticasone propionate, 50 μg ενδορρινικά 4 φορές ημερησίως: Συγκεντρώσεις πλάσματος ↑ Επίπεδα κορτιζόλης ↓ 86% | Όταν χορηγείται εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη, μπορεί να αναμένονται μεγαλύτερες επιδράσεις. Έχουν αναφερθεί συστηματικές επιδράσεις από κορτικοστεροειδή συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων σε ασθενείς που λάμβαναν ritonavir και εισπνεόμενη ή ενδορρινικώς χορηγούμενη προπιονική φλουτικαζόνη. Αυτό θα μπορούσε να συμβεί επίσης και με άλλα κορτικοστεροειδή τα οποία μεταβολίζονται μέσω της 3Α οδού του P450 π.χ. η budesonide και η triamcinolone.Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra και αυτών των γλυκοκορτικοειδών εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την αγωγή υπερτερεί έναντι του κινδύνου για συστηματικές εκδηλώσεις από κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης τουγλυκοκορτικοειδούς με στενή |
| παρακολούθηση των τοπικών και συστηματικών επιδράσεων, ή αλλαγή σε ένα γλυκοκορτικοειδές, το οποίο δεν αποτελεί υπόστρωμα για το CYP3A4 (π.χ. beclomethasone). Επιπλέον, στην περίπτωση διακοπής των γλυκοκορτικοειδών, ενδέχεται να απαιτείται προοδευτική μείωσητης δόσης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. | ||
| Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5) | ||
| Avanafil(ritonavir 600 mg BID) | Avanafil:AUC: ↑ 13-φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η χρήση avanafil με Kaletra αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Tadalafil | Tadalafil:AUC: ↑ 2-φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης:Η συγχορήγηση του Kaletra με sildenafil αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση του Kaletra με tadalafil δεν συνιστάται.Για τη στυτική δυσλειτουργία: Θα πρέπει να εφαρμόζεται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται sildenafil ή tadalafil σε ασθενείς που λαμβάνουν Kaletra με αυξημένοέλεγχο για ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλαμβάνουν υπόταση, συγκοπή, αλλαγές στην όραση και παρατεταμένη στύση (βλέπε παράγραφο 4.4).Όταν συγχορηγείται με το Kaletra, οι δόσεις του sildenafil δεν θα πρέπει να ξεπερνούν τα 25 mg σε 48 ώρες και οι δόσεις του tadalafil δεν θα πρέπει να ξεπερνούν τα10 mg κάθε 72 ώρες. |
| Sildenafil | Sildenafil:AUC: ↑ 11-φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | |
| Vardenafil | Vardenafil:AUC: ↑ 49-φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η χρήση του vardenafil με Kaletra αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας | ||
| Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να οδηγήσει σε οξεία τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα, συμπεριλαμβανομένων τουαγγειόσπασμου και της ισχαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Γαστροκινητικός παράγοντας | ||
| Cisapride | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση του Kaletra με cisapride αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρής αρρυθμίας από τον παράγοντα αυτό (βλέπεπαράγραφο 4.3). |
| Άμεσης δράσης αντιιικά κατά HCV | ||
| Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg QD) | Elbasvir:AUC: ↑ 2,71-φορές Cmax: ↑ 1,87- φορές C24: ↑ 3,58- φορέςGrazoprevir:AUC: ↑ 11,86- φορές Cmax: ↑ 6,31- φορές C24: ↑ 20,70- φορές(συνδυασμός μηχανισμών συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του CYP3A)Lopinavir: ↔ | Η ταυτόχρονη χορήγηση των elbasvir/grazoprevir με Kaletra αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Glecaprevir/pibrentasvir | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής της P-glycoprotein, της BCRP και του OATP1B από το lopinavir/ritonavir. | Η ταυτόχρονη χορήγηση του glecaprevir/pibrentasvir με το Kaletra αντενδείκνυται λόγω αυξημένου κινδύνου αυξήσεωντης ALT που σχετίζονται με αυξημένη έκθεση σε glecaprevir. |
| Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir | Οι συγκεντρώσεις των sofosbuvir, velpatasvir και voxilaprevir στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής της P-glycoprotein, της BCRP και του OATP1B1/3 από το lopinavir/ritonavir.Ωστόσο, μόνο η αύξηση στηνέκθεση σε voxilaprevir κρίνεται ως κλινικά σχετιζόμενη. | Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir δεν συνιστάται. |
| HCV αναστολείς πρωτεασών | ||
| Simeprevir 200 mg ημερησίως (ritonavir 100 mg BID) | Simeprevir:AUC: ↑ 7,2-φορέςCmax: ↑ 4,7-φορές Cmin: ↑ 14,4-φορές | Η ταυτόχρονη χορήγηση του Kaletra με simeprevir δεν συνιστάται. |
| Φυτικά Σκευάσματα | ||
| St John’s wort (Hypericum perforatum) | Lopinavir:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να μειωθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A από τα φυτικά σκευάσματα St John’s wort. | Φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St John’s wort δεν πρέπει να συγχορηγούνται με lopinavir και ritonavir. Εάν ο ασθενής λαμβάνει ήδη St John’s wort, θα πρέπει να διακοπεί το St John’s wort και εάν είναι δυνατόν να μετρηθούν τα επίπεδα του ιού. Τα επίπεδα του lopinavir και του ritonavir ενδέχεται να αυξηθούν με τη διακοπή του St John’s wort.Η δόση του Kaletra μπορεί να |
| χρειαστεί ρύθμιση. Η επαγωγική δράση μπορεί να συνεχιστεί τουλάχιστον για 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με St John’s wort (βλέπε παράγραφο 4.3). Ως εκ τούτου, η αγωγή με Kaletra μπορεί να αρχίσει μεασφάλεια 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή του St John’s wort. | ||
| Ανοσοκατασταλτικά | ||
| Cyclosporin, Sirolimus (rapamycin), και Tacrolimus | Cyclosporin, Sirolimus (rapamycin), Tacrolimus:Οι συγκεντρώσεις μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων αυτών των προϊόντων μέχρι τηνσταθεροποίηση των επιπέδων τους στο αίμα. |
| Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες | ||
| Lovastatin και Simvastatin | Lovastatin, Simvastatin: Σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα λόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Εφόσον οι αυξημένες συγκεντρώσεις των αναστολέων της HMG − CoA αναγωγάσης μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ο συνδυασμός αυτών των παραγόντων με το Kaletraαντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων | ||
| Lomitapide | Οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν την έκθεση του lomitapide, με ισχυρούς αναστολείς αυξάνεται η έκθεση περίπου 27-φορές. Λόγω της αναστολής του CYP3A4 από τα lopinavir/ritonavir, οι συγκεντρώσεις του lomitapideαναμένεται να αυξηθούν. | Η ταυτόχρονη χρήση του Kaletra με το lomitapide αντενδείκνυται (βλεπε συνταγογραφικές πληροφορίες για το lomitapide) (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Atorvastatin | Atorvastatin:AUC: ↑ 5,9-φορές Cmax: ↑ 4,7- φορέςΛόγω της αναστολής του CYP3A από το lopinavir/ritonavir. | Ο συνδυασμός του Kaletra με atorvastatin δεν συνιστάται. Εάν η χρήση του atorvastatin κρίνεται απολύτως απαραίτητη, θα πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη δυνατή δόση με προσεκτική παρακολούθηση ωςπρος την ασφάλεια (βλέπε παράγραφο 4.4). |
| Rosuvastatin, 20 mg QD | Rosuvastatin:AUC: ↑ 2-φορές Cmax: ↑ 5-φορέςΑν και η rosuvastatin μεταβολίζεται πλημμελώς από το CYP3A, παρατηρήθηκε μία αύξηση των συγκεντρώσεων της στο πλάσμα. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης μπορεί ναπροκύψει από την αναστολή των | Πρέπει να εφιστάται προσοχή και θα πρέπει να εξετασθούν μειωμένες δόσεις όταν το Kaletra συγχορηγείται με rosuvastatin (βλέπε παράγραφο 4.4). |
| πρωτεϊνών μεταφοράς. | ||
| Fluvastatin or Pravastatin | Fluvastatin, Pravastatin:Δεν αναμένεται καμία κλινικώς σχετική αλληλεπίδραση.Η pravastatin δεν μεταβολίζεται από το CYP450.Η fluvastatin μεταβολίζεται μερικώς από το CYP2C9. | Εάν ενδείκνυται θεραπεία με αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, συνιστάται fluvastatin ή pravastatin. |
| Οπιοειδή | ||
| Buprenorphine, 16 mg QD | Buprenorphine: ↔ | Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Methadone | Methadone: ↓ | Συνιστάται η παρακολούθηση τωνσυγκεντρώσεων της μεθαδόνης στο πλάσμα. |
| Αντισυλληπτικά | ||
| Ethinyl Oestradiol | Ethinyl Oestradiol: ↓ | Σε περίπτωση συγχορηγήσης του Kaletra με αντισυλληπτικά που περιέχουν ethinyl oestradiol (για οποιαδήποτε μορφή αντισυλληπτικού π.χ. από του στόματος ή επίθεμα) πρέπει ναχρησιμοποιούνται πρόσθετες αντισυλληπτικές μέθοδοι. |
| Βοηθήματα διακοπής καπνίσματος | ||
| Bupropion | Buproprion και του ενεργού του μεταβολίτη, hydroxybupropion: AUC και Cmax ↓ ~50%Το αποτέλεσμα μπορεί να οφείλεται στην επαγωγή του μεταβολισμού του bupropion. | Εάν η συγχορήγηση του Kaletra με bupropion κριθεί αναπόφευκτη, τότε θα πρέπει να λαμβάνει χώρα υπό στενή ιατρική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα του bupropion, χωρίς υπέρβαση τηςσυνιστώμενης δοσολογίας, παρά την παρατηρούμενη επαγωγή. |
| Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης του θυρεοειδούς | ||
| Levothyroxine | Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία που υποδηλώνουν πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ προϊόντων που περιέχουν ritonavir και levothyroxine. | Η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) θα πρέπει να παρακολουθείται σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με levothyroxine τουλάχιστον κατά τον πρώτο μήνα μετά την έναρξηκαι/ή λήξη της θεραπείας με lopinavir/ritonavir. |
| Αγγεοδιασταλτικοί παράγοντες | ||
| Bosentan | Lopinavir – ritonavir:Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα lopinavir/ritonavir μπορεί να αυξηθούν λόγω της επαγωγικής δράσης στο CYP3A4 από το bosentan.Bosentan:AUC: ↑ 5-φορές Cmax: ↑ 6- φορέςΑρχικά, bosentan Cmin: ↑ κατά προσέγγιση 48-φορές.Λόγω της αναστολής τουCYP3A4 από το lopinavir/ritonavir. | Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του Kaletra με bosentan.Όταν το Kaletra χορηγείται ταυτόχρονα με bosentan, θα πρέπει να παρακολουθείται η αποτελεσματικότητα της θεραπείας για HIV και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα από το bosentan, ιδιαίτερα κατά την πρώτη εβδομάδα της συγχορήγησης. |
| Riociguat | Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγωαναστολής του CYP3A και της P-gp από το lopinavir/ritonavir. | Η συγχορήγηση του riociguat με Kaletra δεν συνιστάται (βλέπεπαράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του riociguat). |
| Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα | ||
| Βάσει των γνωστών μεταβολικών συμπεριφορών, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικέςαλληλεπιδράσεις μεταξύ του Kaletra και των dapsone, trimethoprim/sulfamethoxazole, azithromycin ή fluconazole. | ||
Κύηση
Κατά γενικό κανόνα, όταν αποφασίζεται να χρησιμοποιηθούν αντιρετροϊκοί παράγοντες για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV σε εγκύους και κατά συνέπεια να μειωθεί ο κίνδυνος της κάθετης μετάδοσης του HIV στο νεογέννητο, πρέπει να ληφθούν υπόψη τα στοιχεία σε πειραματόζωα καθώς και η κλινική εμπειρία σε έγκυες γυναίκες, έτσι ώστε να εκτιμηθεί η ασφάλεια για το έμβρυο.
Το lopinavir/ritonavir έχει αξιολογηθεί σε περισσότερες από 3000 γυναίκες κατά την εγκυμοσύνη, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 1000 κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου.
Κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία μέσω του Μητρώου Αντιρετροϊκής Εγκυμοσύνης, που άρχισε τον Ιανουάριο του 1989, δεν έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος συγγενών ανωμαλιών σε περισσότερες από 1000 γυναίκες που εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου κύησης σε Kaletra. Ο επιπολασμός των συγγενών ανωμαλιών μετά από κάθε έκθεση στο lopinavir σε οποιοδήποτε τρίμηνο είναι συγκρίσιμος με αυτόν που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό. Δεν παρατηρήθηκε κανένα μοτίβο συγγενών ανωμαλιών που να υποδηλώνει μια κοινή αιτιολογία.
Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Με βάση τα δεδομένα που αναφέρθηκαν, δεν είναι πιθανός ο κίνδυνος δυσμορφίας για τους ανθρώπους. Το lopinavir μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν είναι κλινικά απαραίτητο.
Θηλασμός
Mελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι το lopinavir απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό αν αυτό το φάρμακο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Κατά γενικό κανόνα, συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους, προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση της λοίμωξης HIV.
Γονιμότητα
Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα. Δεν είναι διαθέσιμα στοιχεία σε ανθρώπους για την επίδραση του lopinavir/ritonavir στη γονιμότητα.
ν
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι έχει αναφερθεί ναυτία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.8).
α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια του Kaletra έχει διερευνηθεί σε περισσότερους από 2600 ασθενείς σε κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ-IV, από τους οποίους πάνω από 700 λάμβαναν τη δόση των 800/200 mg (6 καψάκια ή 4 δισκία) μία φορά ημερησίως. Παράλληλα με τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης (NRTIs), σε μερικές μελέτες, το Kaletra χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με efavirenz ή nevirapine.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία με Kaletra κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν η διάρροια, η ναυτία, ο έμετος, η υπερτριγλυκεριδαιμία και η υπερχοληστερολαιμία. Ο κίνδυνος διάρροιας μπορεί να είναι μεγαλύτερος με την δοσολογία του Kaletra μία φορά ημερησίως. Η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος μπορεί να συμβούν κατά στην αρχή της θεραπείας ενώ η υπερτριγλυκεριδαιμία και η υπερχοληστερολαιμία μπορεί να συμβούν αργότερα. Ανεπιθύμητες ενέργειες που ανέκυψαν από τη θεραπεία οδήγησαν σε πρόωρη διακοπή της μελέτης για το 7% των ασθενών από μελέτες Φάσης ΙΙ-IV.
Είναι σημαντικό να επισημανθεί ότι αναφέρθηκαν περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έπαιρναν Kaletra, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία.
Επιπλέον, αναφέρθηκαν σπάνιες αυξήσεις του διαστήματος PR κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaletra (βλέπε παράγραφο 4.4).
β. Λίστα ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς:
Τα ακόλουθα περιστατικά έχουν προσδιοριστεί ως ανεπιθύμητες ενέργειες. Η κατηγορία συχνότητας εμφάνισης περιλαμβάνει όλα τα περιστατικά που έχουν αναφερθεί με μέτρια έως σοβαρή ένταση, ανεξάρτητα από την ατομική αιτιολογική εκτίμηση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥1/10 000 έως <1/1000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία σε ενήλικες ασθενείς | ||
| Κατηγορία οργάνου συστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη Ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές Συχνές | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΛοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοιμώξεις του δέρματος που συμπεριλαμβάνουν κυτταρίτιδα, θυλακίτιδακαι δοθιήνα |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού | Συχνές | Αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, |
| και του λεμφικού συστήματος | λεμφαδενοπάθεια | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | ΣυχνέςΌχι συχνές | Υπερευαισθησία που συμπεριλαμβάνει κνίδωση και αγγειοοίδημαΦλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του Ανοσοποιητικού |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Όχι συχνές | Υπογοναδισμός |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ΣυχνέςΌχι συχνές | Διαταραχές της γλυκόζης αίματος που συμπεριλαμβάνουν σακχαρώδη διαβήτη, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερχοληστερολαιμία, σωματικό βάρος μειωμένο, όρεξη μειωμένηΣωματικό βάρος αυξημένο, όρεξη αυξημένη |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | ΣυχνέςΌχι συχνές | ΆγχοςΑνώμαλα όνειρα, γενετήσια ορμή μειωμένη |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ΣυχνέςΌχι συχνές | Κεφαλαλγία (συμπεριλαμβανομένης ημικρανίας), νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένης περιφερικής νευροπάθειας), ζάλη, αϋπνίαΑγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σπασμός, δυσγευσία, αγευσία, τρόμος |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Όχι συχνές | Οπτική δυσλειτουργία |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Όχι συχνές | Εμβοές, ίλιγγος |
| Καρδιακές διαταραχές | Όχι συχνές | Αρτηριοσκλήρυνση όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολποκοιλιακός αποκλεισμός, ανεπάρκεια της τριγλώχινας βαλβίδας |
| Αγγειακές διαταραχές | ΣυχνέςΌχι συχνές | ΥπέρτασηΕν τω βάθει φλεβική θρόμβωση |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές ΣυχνέςΌχι συχνές | Διάρροια, ναυτίαΠαγκρεατίτιδα1, έμετος, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, γαστρεντερίτιδα και κολίτιδα, κοιλιακό άλγος (άνω και κάτω), διάταση της κοιλίας, δυσπεψία, αιμορροΐδες, μετεωρισμόςΑιμορραγία του γαστρεντερικού συστήματος που συμπεριλαμβάνει έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα, δωδεκαδακτυλίτιδα, γαστρίτιδα και αιμορραγία του ορθού, στοματίτιδα και έλκος στόματος, ακράτειακοπράνων, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | ΣυχνέςΌχι συχνές | Ηπατίτιδα που συμπεριλαμβάνει αυξήσεις AST, ALT και GGTΊκτερος, ηπατική στεάτωση, ηπατομεγαλία, χολαγγειίτιδα, υπερχολερυθριναιμία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα που συμπεριλαμβάνει εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, δερματίτιδα / εξάνθημα που συμπεριλαμβάνει έκζεμα και δερματίτιδαμε σμηγματόρροια, νυκτερινοί ιδρώτες, κνησμός |
| Όχι συχνές Σπάνιες | Αλωπεκία, τριχοειδίτιδα, αγγειίτιδαΣύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | ΣυχνέςΌχι συχνές | Μυαλγία, μυοσκελετικό άλγος που συμπεριλαμβάνει αρθραλγία και οσφυαλγία, μυϊκές διαταραχές όπως αδυναμία και σπασμοίΡαβδομυόλυση, οστεονέκρωση |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Όχι συχνέςΜη γνωστές | Κάθαρση κρεατινίνης μειωμένη, νεφρίτιδα, αιματουρίαΝεφρολιθίαση |
| Διαταραχές τουαναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Συχνές | Στυτική δυσλειτουργία, διαταραχές εμμήνου ρύσης, αμηνόρροια, μηνορραγία |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις της οδού χορήγησης | Συχνές | Κόπωση που συμπεριλαμβάνει εξασθένιση |
1Βλέπε παράγραφο 4.4: παγκρεατίτιδα και λιπίδια γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Έχει αναφερθεί Σύνδρομο Cushing’s σε ασθενείς που έπαιρναν ritonavir και εισπνεόμενη ή ενδορρινικώς χορηγούμενη fluticasone propionate. Το ίδιο θα μπορούσε να συμβεί με άλλα κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται μέσω της οδού Α3 του P450 π.χ. budesonide (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).
Έχουν αναφερθεί αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (CPK), μυαλγία, μυοσίτιδα και σπάνια ραβδομυόλυση με τους αναστολείς πρωτεασών, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης.
Μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανεπάρκεια του ανοσοποιητικού κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί μία φλεγμονώδης αντίδραση ως ασυμπτωματική ή υπολειπόμενη ευκαιριακή λοίμωξη. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος εκδήλωσής τους ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, κυρίως σε ασθενείς με γενικά άγνωστους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). (βλέπε παράγραφο 4.4).
δ. Παιδιατρικός πληθυσμός
Η εικόνα του προφίλ ασφάλειας στα παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω είναι παρόμοια με αυτή που συναντάται στους ενήλικες (βλέπε Πίνακα στην παράγραφο β.).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας
του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Μέχρι σήμερα, η εμπειρία από οξεία υπερδοσολογία με Kaletra στον άνθρωπο είναι περιορισμένη.
Τα ανεπιθύμητα κλινικά σημεία που παρατηρήθηκαν σε σκύλους περιλαμβάνουν σιελόρροια, έμεση και διάρροια/αφύσικες κενώσεις. Τα σημεία τοξικότητας που παρατηρήθηκαν σε επίμυς, αρουραίους ή σκύλους περιλαμβάνουν μειωμένη δραστηριότητα, αταξία, απίσχνανση, αφυδάτωση και τρόμο.
Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας με Kaletra. Η αντιμετώπιση της μη εσκεμμένης υπερδοσολογίας Kaletra συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και τη παρατήρηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Εφόσον ενδείκνυται, η αποβολή μη απορροφημένης δραστικής ουσίας θα πρέπει να επιτυγχάνεται με πρόκληση έμεσης ή με πλύσεις στομάχου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την απομάκρυνση δραστικής ουσίας που δεν έχει απορροφηθεί. Επειδή το Kaletra δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες, δεν θεωρείται πιθανό η διύλιση να είναι αποτελεσματική για σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - KALETRA 00+25
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χρήση, Αντιιικά για τη θεραπεία λοιμώξεων από HIV, συνδυασμοί, κωδικός ATC: J05AR10
Μηχανισμός δράσης
Η αντιιική δράση του Kaletra παρέχεται από το lopinavir. Το lopinavir είναι αναστολέας των πρωτεασών HIV-1 και ΗΙV-2. Η αναστολή των πρωτεασών του HIV δεν επιτρέπει τη διχοτόμηση της πολυπρωτεΐνης gag-pol οδηγώντας έτσι στην παραγωγή στελεχών HIV ανώριμης μορφολογίας που δεν είναι ικανά να προάγουν νέους κύκλους μόλυνσης.
Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Αξιολογήθηκε το διάστημα QTcF σε μία τυχαιοποιημένη, με εικονικό φάρμακο και δραστική ουσία (moxifloxacin 400 mg άπαξ ημερησίως) ελεγχόμενη με διπλά διασταυρούμενο σχεδιασμό κλινική μελέτη σε 39 υγιείς ενήλικες εθελοντές με 10 μετρήσεις κάθε 12 ώρες στην Ημέρα 3. Οι υψηλότερες μέσες διαφορές (95% ανώτερο όριο εμπιστοσύνης) στο QTcF συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ήταν 3,6 (6,3) και 13,1(15,8) για τα 400/100 mg δύο φορές ημερησίως και την υπερθεραπεία των 800/200 mg δύο φορές ημερησίως LPV/r, αντίστοιχα. Η επιφερόμενη παράταση του διαστήματος QRS από 6 ms σε 9,5 ms με υψηλή δόση lopinavir/ritonavir (800/200 mg δύο φορές ημερησίως) συμβάλει στην παράταση του QT. Τα δύο σχήματα είχαν ως αποτέλεσμα εκθέσεις 1,5 και 3 φορές υψηλότερες την Ημέρα 3 από εκείνες που παρατηρήθηκαν με τις συνιστώμενες μία φορά ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως δόσεων LPV/r σε σταθερή κατάσταση. Ουδείς εθελοντής εμφάνισε αύξηση στο QTcF ≥ 60 ms από την αρχή της θεραπείας ή διάστημα QTcF που να υπερβαίνει το ενδεχόμενα σχετιζόμενο κλινικά όριο των 500 ms.
Επίσης παρατηρήθηκε ήπια παράταση του διαστήματος PR σε άτομα που λάμβαναν lopinavir/ritonavir στην ίδια μελέτη την Ημέρα 3. Οι μέσες αλλαγές στο διάστημα PR από την αναφορά κυμαίνονταν από 11,6 ms έως 24,4 ms κατά το 12ωρο διάστημα μετά τη δόση. Το μέγιστο διάστημα PR ήταν 286 ms και δεν παρατηρήθηκε καρδιακός αποκλεισμός 2ου ή 3ου βαθμού (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αντιιική δράση in vitro
Η αντιιική δράση του lopinavir in vitro έναντι εργαστηριακών και κλινικών στελεχών του HIV αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστικές κυτταρικές γραμμές με οξεία λοίμωξη και σε λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 του lopinavir έναντι πέντε διαφορετικών εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 ήταν 19 nM. Επί απουσίας και παρουσίας 50% ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 του lopinavir έναντι του HIV-1IIIB σε κύτταρα MT4 ήταν 17 nM και 102 nM, αντίστοιχα. Επί απουσίας ανθρώπινου ορού, η μέση ΙC50 του lopinavir ήταν 6,5 nM έναντι αρκετών κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1.
Αντοχή
Επιλογή της αντοχής in vitro
Στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir επιλέχθηκαν in vitrο. Ο HIV-1 υποβλήθηκε σε καλλιέργεια in vitro με lopinavir μόνο και με lopinavir και ritonavir, σε αναλογίες συγκέντρωσης που αντιπροσωπεύουν το εύρος αναλογιών συγκέντρωσης πλάσματος που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaletra. Η γονοτυπική και φαινοτυπική ανάλυση των ιών που επιλέχθηκαν κατά τις καλλιέργειες αυτές δηλώνει ότι η παρουσία του ritonavir, στις συγκεκριμένες συγκεντρώσεις, δεν επηρεάζει σε μετρήσιμο βαθμό την επιλογή στελεχών ανθεκτικών στο lopinavir. Εν περιλήψει, ο in vitro χαρακτηρισμός της φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ του lopinavir και άλλων αναστολέων πρωτεάσης συνιστά ότι μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir συσχετίζεται στενά με μειωμένη ευαισθησία στο ritonavir και το indinavir, αλλά δεν συσχετίζεται στενά με μειωμένη ευαισθησία στο amprenavir, saquinavir, και nelfinavir.
Ανάλυση της αντοχής σε ARV πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς
Σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο αριθμό απομονωθέντων στελεχών αναλύθηκαν, δεν έχει παρατηρηθεί επιλογή αντοχής στο lopinavir σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς χωρίς σημαντική αντοχή στον αναστολέα πρωτεάσης στην τιμή αναφοράς. Δείτε περαιτέρω τη λεπτομερή περιγραφή των κλινικών μελετών.
Ανάλυση της αντοχής σε προθεραπευμένους με PI ασθενείς
Η επιλογή της αντοχής στο lopinavir σε ασθενείς που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης χαρακτηρίστηκε μέσω ανάλυσης των εντοπισμένων στελεχών από 19 προθεραπευμένους με αναστολέα πρωτεάσης ασθενείς σε 2 Φάσης ΙΙ και μία Φάσης ΙΙΙ μελέτες, οι οποίοι είτε εμφάνισαν μερική ιολογική καταστολή ή αναστροφή της ιολογικής ανταπόκρισης μετά από την αρχική απόκριση στο Kaletra και εμφάνισαν in vitro αύξηση της αντοχής μεταξύ της έναρξης θεραπείας και της αναστροφής της ιολογικής ανταπόκρισης (που ορίζεται ως η εμφάνιση νέων μεταλλάξεων ή τροποποίηση της φαινοτυπικής ευαισθησίας στο lopinavir κατά 2 φορές). Η αύξηση της αντοχής ήταν συνηθέστερη σε ασθενείς των οποίων στελέχη κατά την έναρξη της θεραπείας είχαν αρκετές μεταλλάξεις που συνδέονταν με τον αναστολέα πρωτεάσης αλλά <40 φορές μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir κατά την έναρξη της θεραπείας. Οι μεταλλάξεις V82A, I54V και M46I εμφανίστηκαν συχνότερα. Επίσης παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις L33F, I50V και V32I σε συνδυασμό με I47V/A. Τα 19 στελέχη έδειξαν μία αύξηση της IC50 κατά 4,3 φορές συγκριτικά με τα στελέχη κατά την έναρξη της θεραπείας (από 6,2 έως 43 φορές συγκριτικά με τον αρχέγονο τύπο του ιού).
Οι γονοτυπικοί συσχετισμοί μειωμένης φαινοτυπικής ευαισθησίας στο lopinavir σε ιούς που επιλέχθηκαν από άλλους αναστολείς πρωτεασών. Η αντιιική δράση του lopinavir in vitro αξιολογήθηκε έναντι 112 κλινικά απομονωθέντων στελεχών από ασθενείς που απέτυχαν κατά τη θεραπεία με έναν ή περισσότερους αναστολείς πρωτεασών. Στο πλαίσιο αυτό, οι ακόλουθες μεταλλάξεις της πρωτεάσης HIV συσχετίστηκαν με μειωμένη ευαισθησία in vitro στο lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V και
L90M. Η διάμεση EC50 του lopinavir έναντι στελεχών με 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 και 8 - 10 μεταλλάξεις στις ανωτέρω θέσεις αμινοξέων ήταν κατά 0,8, 2,7, 13,5 και 44,0 φορές υψηλότερη από την EC50 έναντι του αρχέγονου HIV τύπου, αντίστοιχα. Οι 16 ιοί που επέδειξαν μεταβολή της ευαισθησίας > 20 φορές περιείχαν όλοι μεταλλάξεις στις θέσεις 10, 54, 63 μαζί με την 82 και/ή 84. Επίσης, περιείχαν διάμεσο αριθμό 3 μεταλλάξεων στις θέσεις αμινοξέων 20, 24, 46, 53, 71 και 90. Επιπλέον των μεταλλάξεων που περιγράφονται ανωτέρω, παρατηρήθηκαν οι μεταλλάξεις V32I και I47A σε ιούς που επιβίωσαν
(rebound) με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir σε προθεραπευμένους με αναστολέα πρωτεάσης ασθενείς και λάμβαναν θεραπεία με Kaletra, και οι μεταλλάξεις I47A και L76V σε ιούς που επιβίωσαν (rebound) με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Kaletra.
Συμπεράσματα σχετιζόμενα με την αντοχή συγκεκριμένων μεταλλάξεων ή με σχήματα μεταλλάξεων υπόκεινται σε αλλαγές μετά από πρόσθετα δεδομένα και συνιστάται να λαμβάνονται πάντοτε υπ’όψιν τα τρέχοντα ερμηνευτικά συστήματα για την ανάλυση των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών αντοχής.
Αντιιική δράση του Kaletra σε ασθενείς που απέτυχαν σε θεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης
Η κλινική σημασία της μειωμένης in vitro ευαισθησίας στο lopinavir εξετάστηκε βάσει της ιολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία με Kaletra, αναφορικά με τον προ θεραπείας γονότυπο και φαινότυπο του ιού, σε 56 ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία στη θεραπεία με πολλαπλούς αναστολείς πρωτεάσης. Η EC50 του lopinavir έναντι των 56 στελεχών του ιού που απομονώθηκαν προ θεραπείας ήταν κατά 0,6 έως 96 φορές υψηλότερη από την EC50 έναντι του αρχέγονου HIV τύπου. Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας με Kaletra, efavirenz και νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης παρατηρήθηκαν στο πλάσμα ≤ 400 αντίγραφα/ml του RNA του HIV σε 93% (25/27), 73% (11/15) και 25% (2/8) των ασθενών με μειωμένη ευαισθησία στο lopinavir < 10 φορές, 10 έως 40 φορές, και > 40 φορές προ θεραπείας, αντίστοιχα. Επίσης, ιολογική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 91% (21/23), 71% (15/21) και 33% (2/6) των ασθενών με 0 - 5, 6 - 7 και 8 - 10 μεταλλάξεις από τις ανωτέρω μεταλλάξεις στην πρωτεάση HIV που συσχετίστηκαν με μειωμένη in vitro ευαισθησία στο lopinavir. Εφόσον οι ασθενείς αυτοί δεν είχαν προηγουμένως λάβει Kaletra ή efavirenz, μέρος της ανταπόκρισης μπορεί να αποδοθεί στην αντιιική δράση του efavirenz, ιδιαίτερα στους ασθενείς που φέρουν τον ιό με υψηλή αντοχή στο lopinavir. Η μελέτη δεν περιελάμβανε ομάδα ελέγχου ασθενών που δεν ελάμβαναν Kaletra.
Διασταυρούμενη αντοχή
Δραστηριότητα άλλων αναστολέων πρωτεασών σε στελέχη που ανέπτυξαν αυξημένη αντοχή στο lopinavir μετά από θεραπεία Kaletra σε προθεραπευμένους με αναστολέα πρωτεάσης ασθενείς: Η παρουσία διασταυρούμενης αντοχής με άλλους αναστολείς πρωτεάσης αναλύθηκε σε 18 στελέχη που επιβίωσαν (rebound)τα οποία έδειξαν εξέλιξη της αντοχής τους στο lopinavir κατά τη διάρκεια 3 μελετών Φάσης II και μίας Φάσης III του Kaletra σε ασθενείς προθεραπευμένους με αναστολέα πρωτεάσης. Η μέση τιμή IC50 του lopinavir για τα 18 στελέχη στην έναρξη της θεραπείας και στην επιβίωση (rebound) ήταν 6,9 και 63 φορές αντίστοιχα συγκριτικά με τον αρχέγονο τύπο του ιού.
Γενικά, όλοι οι ιοί που επιβίωσαν (rebound) είτε διατήρησαν (εάν είχαν διασταυρούμενη αντοχή στην έναρξη της θεραπείας) είτε ανέπτυξαν σημαντική διασταυρούμενη αντοχή στο indinavir, saquinavir και atazanavir. Παρατηρήθηκαν μικρές αυξήσεις της δράσης του amprenavir με μία μέση αύξηση του IC50 από 3,7 έως 8 φορές στην έναρξη της θεραπείας και στην επιβίωση (rebound), αντίστοιχα.
Στελέχη διατήρησαν ευαισθησία στο tipranavir με μία μέση αύξηση του IC50 στην έναρξη της θεραπείας και στα στελέχη που επιβίωσαν (rebound) της τάξης του 1,9 και 1,8 φορές αντίστοιχα συγκριτικά με τον αρχέγονο τύπο του ιού. Παρακαλούμε ανατρέξτε στη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Aptivus για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του tipranavir, συμπεριλαμβανομένης της γονοτυπικής πρόβλεψης της απάντησης, στη θεραπεία της ανθεκτικής στο lopinavir HIV-1 λοίμωξης.
Κλινικά Δεδομένα
Τα αποτελέσματα του Kaletra (σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες) επί των βιολογικών δεικτών της νόσου (επίπεδα HIV-RNA πλάσματος και πληθυσμός CD4+ T-κυττάρων) διερευνήθηκαν σε ελεγχόμενες μελέτες με Kaletra διάρκειας 48 έως 360 εβδομάδων.
Χορήγηση σε Ενήλικες
Ασθενείς χωρίς προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή
Η μελέτη Μ98-863 ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη σε 653 ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ αντιρετροϊκά για την αξιολόγηση του Kaletra (400/100 mg δύο φορές ημερησίως) σε
σύγκριση με το nelfinavir (750 mg τρεις φορές ημερησίως) μαζί με stavudine και lamivudine. Η μέση τιμή του πληθυσμού CD4+ T-κυττάρων ήταν 259 κύτταρα/mm3 (εύρος: 2 έως 949 κύτταρα/mm3) και η μέση τιμή αναφοράς στο πλάσμα HIV-1 RNA ήταν 4,9 log10 αντίγραφα /ml (εύρος: 2,6 έως
6,8 log10 αντίγραφα/ml).
Πίνακας 1
| Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-863 | ||
| Kaletra (N=326) | Nelfinavir (N=327) | |
| RNA του HIV < 400αντίγραφα/ml* | 75% | 63% |
| RNA του HIV < 50αντίγραφα/ml*† | 67% | 52% |
| Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-κυττάρων (κύτταρα/mm3) | 207 | 195 |
* ανάλυση πρόθεσης – προς − θεραπεία όπου ασθενείς με ελλιπείς τιμές θεωρούνται ιολογικές αποτυχίες
† p<0.001
Εκατόν δέκα τρεις ασθενείς που έλαβαν nelfinavir και εβδομήντα τέσσερις ασθενείς που έλαβαν lopinavir/ritonavir είχαν HIV RNA πάνω από 400 αντίγραφα/ml κατά τη θεραπεία από την Εβδομάδα 24 έως την Εβδομάδα 96. Από αυτούς, απομονώθηκαν στελέχη από 96 ασθενείς που έλαβαν nelfinavir και από 51 ασθενείς που έλαβαν lopinavir/ritonavir, τα οποία ήταν εφικτό να ενισχυθούν για δοκιμή αντοχής. Αντοχή στο nelfinavir, ορισμένη ως την παρουσία μεταλλάξεων D30N ή L90M στην πρωτεάση, παρατηρήθηκε σε 41/96 (43%) ασθενείς. Αντοχή στο lopinavir, ορισμένη ως παρουσία οποιασδήποτε πρωτογενούς μετάλλαξης ή μετάλλαξης του ενεργού κέντρου της πρωτεάσης (βλέπε παραπάνω), παρατηρήθηκε σε 0/51 (0%) ασθενείς. Η απουσία αντοχής στο lopinavir επιβεβαιώθηκε με ανάλυση φαινοτύπων.
Η μελέτη M05-730 ήταν μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική δοκιμή σύγκρισης της αγωγής με Kaletra 800/200 mg μία φορά ημερησίως με tenofovir DF και emtricitabine έναντι Kaletra 400/100 mg δύο φορές ημερησίως με tenofovir DF και emtricitabine σε 664 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με αντιρετροϊκή αγωγή. Δεδομένης της φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης μεταξύ του Kaletra και του tenofovir (βλέπε παράγραφο 4.5), ενδέχεται να μην υπάρχει απόλυτη αντιστοιχία κατά την αναγωγή με τα αποτελέσματα της μελέτης όταν άλλα βασικά δοσολογικά σχήματα χρησιμοποιούνται με το Kaletra. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 να πάρουν είτε Kaletra 800/200 mg μία φορά ημερησίως (n = 333) ή Kaletra 400/100 mg δύο φορές ημερησίως (n = 331). Η περαιτέρω διαστρωμάτωση σε κάθε ομάδα ήταν 1:1 (δισκία έναντι μαλακού καψακίου). Στους ασθενείς χορηγήθηκε είτε το δισκίο ή το μαλακό καψάκιο για 8 εβδομάδες, μετά τις οποίες όλοι οι ασθενείς έλαβαν τη μορφή του δισκίου μία φορά ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως για το υπόλοιπο της μελέτης. Στους ασθενείς χορηγήθηκε emtricitabine 200 mg μία φορά ημερησίως και tenofovir DF 300 mg μία φορά ημερησίως (αντιστοιχεί σε 245 mg tenofovir disoproxil). Η προσδιορισμένη από το πρωτόκολλο μη κατωτερότητα του δοσολογικού σχήματος μία φορά ημερησίως συγκρινόμενη με το δοσολογικό σχήμα δύο φορές ημερησίως αποδείχθηκε όταν το χαμηλότερο όριο του 95% του διαστήματος εμπιστοσύνης για τη διαφορά στην αναλογία των ασθενών που ανταποκρίθηκαν (μία φορά ημερησίως μείον δύο φορές ημερησίως) εξαιρούσε το -12% κατά την Εβδομάδα 48. Η μέση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν ήταν 39 ετών (εύρος: 19 έως 71), 75% ήταν Καυκάσιοι και 78% ήταν άντρες. Ο διάμεσος αριθμός αναφοράς των CD4+ T - κυττάρων προ θεραπείας ήταν 216 κύτταρα/mm3 (εύρος: 20 έως 775 κύτταρα/mm3) και τα μέσα επίπεδα αναφοράς RNA του HIV-1 προ θεραπείας στο πλάσμα ήταν 5,0 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 1,7 έως 7,0 log10 αντίγραφα/ml).
Πίνακας 2
| Ιολογική Ανταπόκριση των Ασθενών Μελέτης στην Εβδομάδα 48 και Εβδομάδα 96 | ||||||
| Εβδομάδα 48 | Εβδομάδα 96 | |||||
| Μία φορά ημερησίως | Δύο φορές ημερησίως | Διαφορά [95% CI] | Μία φορά ημερησίως | Δύο φορές ημερησίως | Διαφορά [95% CI] | |
| Μη ολοκλήρωση | 257/333 | 251/331 | 1.3% | 216/333 | 229/331 | -4,3% |
| = Αποτυχία | ||||||
| (77,2%) | (75,8%) | [-5,1, 7,8] | (64,9%) | (69,2%) | [-11,5, | |
| 2,8] | ||||||
| Παρατηρούμενα | 257/295 | 250/280 | -2,2% | 216/247 | 229/248 | -4,9% |
| δεδομένα | ||||||
| (87,1%) | (89,3%) | [-7,4, 3,1] | (87,4%) | (92,3%) | [-10,2, | |
| 0,4] | ||||||
| Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-κυττάρων(κύτταρα/mm3) | 186 | 198 | 238 | 254 | ||
Μέχρι την Εβδομάδα 96, τα αποτελέσματα δοκιμής της γονοτυπικής αντοχής ήταν διαθέσιμα από 25 ασθενείς της ομάδας που λάμβανε μία φορά ημερησίως και από 26 ασθενείς της ομάδας που λάμβανε δύο φορές ημερησίως οι οποίοι είχαν ατελή ιολογική ανταπόκριση. Στην ομάδα που λάμβανε μία φορά ημερησίως, κανένας ασθενής δεν επέδειξε αντοχή στο lopinavir, και στην ομάδα που λάμβανε δύο φορές ημερησίως, 1 ασθενής ο οποίος είχε σημαντική αντοχή στον αναστολέα πρωτεάσης στην τιμή αναφοράς επέδειξε επιπλέον αντοχή στο lopinavir κατά τη μελέτη.
Παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση στο Kaletra (σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς / νουκλεοτιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης) παρατηρήθηκε επίσης σε μία μικρή μελέτη Φάσης ΙΙ (Μ97-720) για 360 εβδομάδες θεραπείας. Εκατό ασθενείς αρχικά θεραπεύθηκαν με Kaletra στη μελέτη (συμπεριλαμβάνονται 51 ασθενείς που έλαβαν 400/100 mg δύο φορές ημερησίως και 49 ασθενείς που έλαβαν είτε 200/100 mg δύο φορές ημερησίως ή 400/100 mg δύο φορές ημερησίως). Όλοι οι ασθενείς μετέβησαν στον ανοιχτό σχεδιασμό δόσης Kaletra των 400/100 mg δύο φορές ημερησίως μεταξύ της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 72. Τριάντα εννέα ασθενείς (39%) διέκοψαν τη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων 16 (16%) διακοπών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, μία εκ των οποίων συνδέθηκε με ένα θάνατο. Εξήντα ένας ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη (35 ασθενείς έλαβαν τη προτεινόμενη δόση των 400/100 mg δύο φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια της μελέτης).
Πίνακας 3
| Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 360: Μελέτη M97-720 | |
| Kaletra (N=100) | |
| RNA του HIV< 400 αντίγραφα/ml | 61% |
| RNA του HIV< 50 αντίγραφα/ml | 59% |
| Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-κυττάρων (κύτταρα/mm3) | 501 |
Στις 360 εβδομάδες θεραπείας, γονοτυπική ανάλυση των απομονωθέντων στελεχών διεξήχθη με επιτυχία σε 19 από 28 ασθενείς με επιβεβαιωμένο RNA του HIV πάνω από 400 αντίγραφα/ml αποκαλύπτοντας καμία πρωτογενή ή ενεργού σημείου μετάλλαξη στην πρωτεάση (αμινοξέα στις θέσεις 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 και 90) ή φαινοτυπική αντοχή στον αναστολέα πρωτεάσης.
Ασθενείς με προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή
Η μελέτη M06-802 ήταν μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη σύγκρισης της ασφάλειας, ανοχής και αντιιικής δράσης του δοσολογικού σχήματος μία φορά ημερησίως και δύο φορές ημερησίως των δισκίων lopinavir/ritonavir σε 599 ασθενείς με ανιχνεύσιμα ιϊκά φορτία που λάμβαναν την τρέχουσα αντιιική θεραπεία τους. Οι ασθενείς δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με lopinavir/ritonvir. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 να λάβουν είτε lopinavir/ritonavir 800/200 mg μία φορά ημερησίως (n = 300) ή lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως (n
= 299). Στους ασθενείς χορηγήθηκαν τουλάχιστον δύο νουκλεοσιδικοί/νουκλεοτιδικοί αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης επιλεγμένοι από τον ερευνητή. Ο πληθυσμός που εντάχθηκε στη μελέτη ήταν ασθενείς με κάποια σχετική προηγούμενη εμπειρία με PI, με περισσότερους από τους μισούς ασθενείς να μην έχουν λάβει ποτέ προηγούμενη θεραπεία με PI και περίπου το 80% των ασθενών να εμφανίζει στελέχη του ιού με λιγότερες από 3 μεταλλάξεις στους PI. Η μέση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκε στη μελέτη ήταν τα 41 έτη (εύρος: 21 έως 73), 51% ήταν Καυκάσιοι και 66% ήταν άντρες. Ο διάμεσος αριθμός αναφοράς των CD4+ T-κυττάρων προ θεραπείας ήταν 254 κύτταρα/mm3 (εύρος: 4 έως 952 κύτταρα/mm3) και τα μέσα επίπεδα αναφοράς RNA του HIV-1 προ θεραπείας στο πλάσμα ήταν 4,3 log10 αντίγραφα/ml (εύρος: 1,7 έως 6,6 log10 αντίγραφα/ml). Περίπου το 85% των ασθενών είχαν ιϊκό φορτίο <100 000 αντίγραφα/ml.
Πίνακας 4
| Ιολογική Ανταπόκριση των Ασθενών της Μελέτης στην Εβδομάδα 48 της Μελέτης 802 | |||
| Μία φορά ημερησίως | Δύο φορές ημερησίως | Διαφορά [95% CI] | |
| Μη ολοκλήρωση = Αποτυχία | 171/300 (57%) | 161/299 (53,8%) | 3,2%[-4,8%, 11,1%] |
| Παρατηρούμενα δεδομένα | 171/225 (76,0%) | 161/223 (72,2%) | 3,8%[-4,3%, 11,9%] |
| Μέση αύξηση από την τιμήαναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-κυττάρων (κύτταρα/mm3) | 135 | 122 | |
Στις 48 Εβδομάδες θεραπείας, τα αποτελέσματα δοκιμής στη γονοτυπική αντοχή ήταν διαθέσιμα από 75 ασθενείς της ομάδας που λάμβανε μία φορά ημερησίως και 75 ασθενείς της ομάδας που λάμβανε δύο φορές ημερησίως οι οποίοι είχαν ατελή ιολογική ανταπόκριση. Στην ομάδα που λάμβανε μία φορά ημερησίως, 6/75 (8%) ασθενείς επέδειξαν νέες πρωτογενείς μεταλλάξεις στον αναστολέα πρωτεάσης (κωδικόνια 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), όπως συνέβη και με 12/75 (16%) ασθενείς στην ομάδα που λάμβανε δύο φορές ημερησίως.
Χορήγηση σε Παιδιά
Η Μ98-940 ήταν μία ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη της υγρής μορφής του Kaletra σε 100 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκά (44%) και που είχαν λάβει αντιρετροϊκά (56%). Όλοι οι ασθενείς δεν είχαν λάβει στο παρελθόν μη νουκλεοσιδικό αναστολέα αντίστροφης μεταγραφάσης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir ανά m2 ή 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir ανά m2. Οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει αγωγή έλαβαν επίσης νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Οι ασθενείς που είχαν λάβει αγωγή στο παρελθόν έλαβαν nevirapine μαζί με έως δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης. Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και το φαρμακοκινητικό προφίλ των δύο δοσολογικών σχημάτων αξιολογήθηκαν μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας σε κάθε ασθενή. Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς συνέχισαν με τη δόση των 300/75 mg ανά m2. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 5 έτη (εύρος 6 μήνες έως 12 χρόνια) με 14 ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 ετών και 6 ασθενείς ενός έτους και κάτω. Ο μέσος πληθυσμός αναφοράς CD4+ T- κυττάρων προ θεραπείας ήταν 838 κύτταρα/mm3 και τα επίπεδα αναφοράς RNA του HIV-1 στο πλάσμα προ θεραπείας ήταν
4,7 log10 αντίγραφα/ml.
Πίνακας 5
| Αποτελέσματα στην Εβδομάδα 48: Μελέτη M98-940 | ||
| Χωρίς εμπειρία στην αντιρετροϊκήθεραπεία (N=44) | Με εμπειρία στην αντιρετροϊκήθεραπεία (N=56) | |
| RNA του HIV< 400αντίγραφα/ml | 84% | 75% |
| Μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς στον πληθυσμό CD4+ T-κυττάρων (κύτταρα/mm3) | 404 | 284 |
Η KONCERT/PENTA 18 είναι μια προοπτική πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη που αξιολόγησε το φαρμακοκινητικό προφίλ, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χορήγησης δύο φορές ημερησίως σε σχέση με την άπαξ ημερησίως χορήγηση των δισκίων lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg που χορηγούνται σύμφωνα με το σωματικό βάρος, ως μέρος του συνδυασμού αντιρετροϊκής θεραπείας (cART) σε ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά που έχουν λοίμωξη HIV-1 (n = 173). Τα παιδιά επιλέχθηκαν όταν είχαν ηλικία <18 ετών, σωματικό βάρος ≥15 kg, λάμβαναν cART που περιλάμβανε lopinavir/ritonavir, είχαν τιμές HIV-1 ριβονουκλεϊκό οξύ (RNA)
<50 αντίγραφα/ml για τουλάχιστον 24 εβδομάδες και ήταν σε θέση να καταπιούν δισκία. Την εβδομάδα 48, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χορήγησης δύο φορές ημερησίως (n=87) στον παιδιατρικό πληθυσμό που λάμβανε lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg δισκία ήταν σύμφωνη με ευρήματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας προηγούμενων μελετών σε ενήλικες και παιδιά που λάμβαναν lopinavir/ritonavir δύο φορές ημερησίως. Το ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένη ιολογική υποτροπή > 50 αντίγραφα/ml κατά τις 48 εβδομάδες παρακολούθησης ήταν υψηλότερο στους παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν δισκία lopinavir/ritonavir άπαξ ημερησίως (12%) σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν τη δοσολογία δύο φορές ημερησίως (8%, p = 0,19 ), κυρίως λόγω χαμηλότερης συμμόρφωσης των μελών της ομάδας της άπαξ ημερησίως χορήγησης. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που ευνοούν τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως ενισχύονται από ένα διαφορικό στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους που ευνοεί σημαντικά το δοσολογικό σχήμα με δύο φορές ημερησίως χορήγηση (βλέπε παράγραφο 5.2).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του lopinavir που συχορηγήθηκε με ritonavir έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Ουσιαστικά, το lopinavir μεταβολίζεται πλήρως από το CYP3A. Το ritonavir αναστέλλει το μεταβολισμό του lopinavir, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα του lopinavir στο πλάσμα. Στις διάφορες μελέτες, η χορήγηση του Kaletra 400/100 mg δύο φορές ημερησίως δίνει μέσες συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσμα, σε σταθερή κατάσταση, υψηλότερες κατά 15 έως 20 φορές από εκείνες του ritonavir σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Τα επίπεδα του ritonavir στο πλάσμα είναι λιγότερο από 7% εκείνων που λαμβάνονται μετά από δόση ritonavir 600 mg δύο φορές ημερησίως. Η αντιιική EC50 του lopinavir in vitro είναι περίπου 10 φορές χαμηλότερη από εκείνη του ritonavir.
Συνεπώς, η αντιιική δράση του Kaletra οφείλεται στο lopinavir.
Απορρόφηση
Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων 400/100 mg Kaletra δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες και χωρίς περιορισμούς στα γεύματα προκάλεσε μέση ± σταθερή απόκλιση (SD) μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (Cmax) του lopinavir 12,3 ± 5,4 µg/ml, που σημειώθηκε σχεδόν 4 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση ελάχιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης πριν από την πρωινή δόση ήταν
8,1 ± 5,7 µg/ml. Η AUC του lopinavir σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 113,2 ± 60,5 µgh/ml. Δεν έχει καθοριστεί η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του lopinavir σε συνδυασμό
με ritonavir στον άνθρωπο.
Επίδραση της τροφής στην από του στόματος απορρόφηση
Η χορήγηση μίας δόσης δισκίων Kaletra 400/100 mg σε κατάσταση λήψης τροφής (υψηλά λιπαρά, 872 kcal, 56% από λιπαρά) συγκριτικά με την κατάσταση νηστίας δε συνδέθηκε με σημαντικές αλλαγές των Cmax και AUCinf. Ως εκ τούτου, τα δισκία Kaletra μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία Kaletra έχουν επίσης δείξει μικρότερη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα σε όλες τις καταστάσεις λήψης τροφής συγκριτικά με τα μαλακά καψάκια Kaletra.
Κατανομή
Σε σταθερή κατάσταση, το lopinavir δεσμεύεται κατά 98 - 99% περίπου με τις πρωτεΐνες του ορού. Το lopinavir δεσμεύεται στην α-1-acid glycoprotein (AAG) και στη λευκωματίνη, ωστόσο, έχει υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης με την AAG. Σε σταθερή κατάσταση, η πρωτεϊνική δέσμευση του lopinavir παραμένει σταθερή σε όλο το εύρος των παρατηρούμενων συγκεντρώσεων μετά από 400/100 mg Kaletra δύο φορές ημερησίως, και είναι παρόμοια μεταξύ υγιών και HIV θετικών ασθενών.
Βιομετασχηματισμός
In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι το lopinavir υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Το lopinavir μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό από το ηπατικό σύστημα του κυτοχρώματος P450, σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3A. Το ritonavir είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A που αναστέλλει το μεταβολισμό του lopinavir και, κατά συνέπεια, αυξάνει τα επίπεδα πλάσματος του lopinavir. Μία μελέτη με ραδιενεργό lopinavir 14C σε ανθρώπους έδειξε ότι το 89% της ραδιενέργειας του πλάσματος μετά από εφάπαξ δόση 400/100 mg Kaletra οφειλόταν στη αρχική δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 13 οξειδωτικοί μεταβολίτες του lopinavir στον άνθρωπο. Το επιμερικό ζεύγος 4-oxo και 4-hydroxymetabolite είναι οι κύριοι μεταβολίτες με αντιιική δραστικότητα, αλλά περιέχουν ελάχιστες μόνο ποσότητες της ολικής ραδιενέργειας του πλάσματος. Το ritonavir έχει δειχθεί ότι επάγει τα μεταβολικά ένζυμα, με αποτέλεσμα την επαγωγή του ίδιου του μεταβολισμού του, και πιθανώς και του μεταβολισμού του lopinavir. Κατά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, οι συγκεντρώσεις του lopinavir πριν από τη δόση μειώνονται με το χρόνο, για να σταθεροποιηθούν μετά από 10 ημέρες έως 2 εβδομάδες περίπου.
Αποβολή
Μετά από μία δόση 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir, περίπου 10,4 ± 2,3% και 82,6 ± 2,5% της χορηγηθήσας δόσης του 14C-lopinavir ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα.
Αμετάβλητο lopinavir ανευρίσκεται στα ούρα και τα κόπρανα σε ποσοστό περίπου 2,2% και 19,8% της δόσης που χορηγήθηκε, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, λιγότερο από 3% της δόσης του lopinavir απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η πραγματική (από τη μέγιστη έως την ελάχιστη) ημιπερίοδος ζωής του lopinavir σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 5-6 ώρες και η εμφανής κάθαρση (CL/F) του lopinavir είναι 6 έως 7 l/ώρα.
Ημερήσιο δοσολογικό σχήμα: η φαρμακοκινητική του Kaletra χορηγούμενου μία φορά ημερησίως έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη HIV χωρίς προηγούμενη εμπειρία στην αντιρετροϊκή αγωγή. Το Kaletra 800/200 mg χορηγήθηκε σε συνδυασμό με emtricitabine 200 mg και tenofovir DF 300 mg ως μέρος του ημερησίου δοσολογικού σχήματος. Πολλαπλές δόσεις του Kaletra 800/200 mg μία φορά ημερησίως για 2 εβδομάδες χωρίς περιορισμούς στα γεύματα (n=16) προκάλεσε μέση ± σταθερή απόκλιση (SD) μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του lopinavir στο πλάσμα 14,8 ± 3,5µg/ml, που σημειώθηκε σχεδόν 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση ελάχιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης πριν από την πρωινή δόση ήταν 5,5 ± 5,4 µg/ml. Η AUC του lopinavir σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 24 ωρών ήταν κατά μέσο όρο 206,5 ± 89,7 µg·h/ml.
Συγκρινόμενο με τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως, η χορήγηση μία φορά ημερησίως σχετίζεται με μείωση στις τιμές Cmin/Ctrough σχεδόν 50%.
Ειδικοί Πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία φαρμακοκινητικής σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών. Η φαρμακοκινητική των δισκίων Kaletra 100/25 mg με δοσολογία βάσει του σωματικού βάρους δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine έχει μελετηθεί σε συνολικά 53 παιδιατρικούς ασθενείς. Η μέση ± τυπική απόκλιση σε σταθερή κατάσταση των AUC, Cmax και C12 του lopinavir ήταν 112,5 ±
37,1 μgh/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml και 5,71 ± 2,99 μg/ml, αντίστοιχα. Η δοσολογία βάσει του σωματικού βάρους δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine παρείχε συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσμα παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που λάμβαναν το δοσολογικό σχήμα 400/100 mg δύο φορές ημερησίως χωρίς nevirapine.
Φύλο, Φυλή και Ηλικία
Η φαρμακοκινητική του Kaletra δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές διαφορές ως προς την ηλικία ή το φύλο σε ενήλικες ασθενείς. Δεν έχουν εντοπιστεί φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής.
Εγκυμοσύνη και μετά τον τοκετό
Σε μια ανοιχτού σχεδιασμού φαρμακοκινητική μελέτη, 12 έγκυες γυναίκες με λοίμωξη HIV που βρίσκονταν σε ηλικία κύησης μικρότερη των 20 εβδομάδων και υπό συνδυαστική αντιρετροϊκή αγωγή έλαβαν αρχικά lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (δύο δισκία των 200/50 mg) δύο φορές ημερησίως έως την 30η εβδομάδα κύησης. Την 30η εβδομάδα κύησης, η δόση αυξήθηκε σε 500/125 mg (δύο δισκία των 200/50 mg και ένα των 100/25 mg) δύο φορές ημερησίως μέχρι 2 εβδομάδες μετά τον τοκετό. Οι συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσμα μετρήθηκαν σε τέσσερις περιόδους των 12 ωρών κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου (20η-24η εβδομάδα κύησης), του τρίτου τριμήνου πριν από την αύξηση της δόσης (30η εβδομάδα κύησης), του τρίτου τριμήνου μετά από την αύξηση της δόσης (32η εβδομάδα κύησης), και 8 εβδομάδες μετά τον τοκετό. Η αύξηση της δόσης δεν οδήγησε σε σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης του lopinavir στο πλάσμα.
Σε μια άλλη ανοιχτού σχεδιασμού φαρμακοκινητική μελέτη, 19 έγκυες γυναίκες με λοίμωξη HIV έλαβαν lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως ως μέρος συνδυαστικής αντιρετροϊκής αγωγής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης από πριν από τη σύλληψη. Δείγματα αίματος συλλέχθηκαν πριν από τη λήψη της δόσης και κατά διαστήματα κατά τη διάρκεια 12 ωρών στο 2ο και 3ο τρίμηνο, κατά τη γέννηση, και 4-6 εβδομάδες μετά τον τοκετό (σε γυναίκες που συνέχισαν την αγωγή μετά τον τοκετό) για φαρμακοκινητική ανάλυση των ολικών και μη-δεσμευμένων επιπέδων των συγκεντρώσεων του lopinavir στο πλάσμα.
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από έγκυες γυναίκες με λοίμωξη HIV-1 που λαμβάνουν δισκία lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 (βλέπε παράγραφο 4.2).
Πίνακας 6
| Μέσες (%CV) Φαρμακοκινητικές Παράμετροι Σταθερής Κατάστασης του Lopinavir σε Έγκυες Γυναίκες με Λοίμωξη HIV | |||
| Φαρμακοκινητική Παράμετρος | 2ο Τρίμηνο n = 17* | 3ο Τρίμηνο n = 23 | Μετά τον τοκετό n = 17** |
| AUC0-12 μghr/mL | 68,7 (20,6) | 61,3 (22,7) | 94,3 (30,3) |
| Cmax | 7,9 (21,1) | 7,5 (18,7) | 9,8 (24,3) |
| Cπριν τη χορήγηση μg /mL | 4,7 (25,2) | 4,3 (39,0) | 6,5 (40,4) |
| * n = 18 για Cmax** n = 16 για Cπριν τη χορήγηση | |||
Νεφρική Ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική του Kaletra δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ωστόσο,
επειδή η νεφρική κάθαρση του lopinavir είναι αμελητέα, δεν αναμένεται μείωση της συνολικής κάθαρσης στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Ηπατική Ανεπάρκεια
Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής του lopinavir σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια συγκρίθηκαν με εκείνες ασθενών με λοίμωξη HIV με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων με lopinavir/ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως. Παρατηρήθηκε περιορισμένη αύξηση στις ολικές συγκεντρώσεις lopinavir κατά 30% περίπου, η οποία δεν αναμένεται να είναι κλινικής σημασίας (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - KALETRA 00+25
Περιεχόμενα δισκίου:
Κοποβιδόνη
Σορβιτάνης λαουρικός εστέρας Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Νάτριο στεατυλοφουμαρικό
Επικάλυψη:
Πολυβινυλαλκοόλη Τιτανίου διοξείδιο Τάλκης
Πολυαιθυλενογλυκόλες τύπου 3350 (Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό E172
Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώματα από προπυλένιο. Φιάλη που περιέχει 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.