KALYDECO F.C.TAB 75MG/TAB

IVACAFTOR

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

KALYDECO F.C.TAB 75MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

VERTEX PHARMACEUTICALS (IRELAND) LIMITED,IRELAND

Τελευταία ενημέρωση SmPC

4/8/2025

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - KALYDECO 75MG/TAB

Ενδείξεις

Τα δισκία Kalydeco ενδείκνυνται:

ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων, εφήβων και παιδιών ηλικίας 6 ετών και άνω και με σωματικό βάρος 25 kg ή άνω με κυστική ίνωση (ΚΙ), που έχουν μια CFTR μετάλλαξη R117H ή μία από τις ακόλουθες «gating» μεταλλάξεις (κατηγορίας ΙΙΙ) στο γονίδιο «ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης» (CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ή S549R (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
σε συνδυαστικό σχήμα με δισκία tezacaftor/ivacaftor για τη θεραπεία ενηλίκων, εφήβων και παιδιών ηλικίας 6 ετών και άνω με κυστική ίνωση (ΚΙ), οι οποίοι είναι ομόζυγοι για τη

μετάλλαξη F508del ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και έχουν μια από τις ακόλουθες μεταλλάξεις στο γονίδιο CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G και 3849+10kbC→T.
σε συνδυαστικό σχήμα με δισκία ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor για τη θεραπεία ενηλίκων, εφήβων και παιδιών ηλικίας 6 ετών και άνω με κυστική ίνωση (ΚΙ), που έχουν τουλάχιστον μία μετάλλαξη μη κατηγορίας I στο γονίδιο CFTR (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Δοσολογία

Το Kalydeco θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της κυστικής ίνωσης. Εάν ο γονότυπος του ασθενούς δεν είναι γνωστός, θα πρέπει να εφαρμόζεται μια ακριβής και επικυρωμένη μέθοδος γονοτυπικής ανάλυσης πριν από την έναρξη της θεραπείας για την επιβεβαίωση της παρουσίας μιας μετάλλαξης που αποτελεί ένδειξη στο γονίδιο CFTR (βλ. παράγραφο 4.1). Η φάση της παραλλαγής του τμήματος πολυθυμιδίνης (poly-T) που ταυτοποιείται με τη μετάλλαξη R117H θα πρέπει να καθορίζεται σύμφωνα με τις τοπικές κλινικές συστάσεις.

Kalydeco σε συνδυασμό με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Υπάρχει ένας περιορισμένος αριθμός ασθενών οι οποίοι φέρουν μεταλλάξεις που δεν αναφέρονται στον Πίνακα 6 και που μπορεί να ανταποκρίνονται στο ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (IVA/TEZ/ELX). Σε αυτές τις περιπτώσεις, το ενδεχόμενο χρήσης του ivacaftor (IVA) σε συνδυασμό με IVA/TEZ/ELX μπορεί να εξεταστεί όταν ο γιατρός κρίνει ότι τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση. Από αυτό αποκλείονται οι ασθενείς με δύο μεταλλάξεις κατηγορίας Ι (μηδενικές) (μεταλλάξεις οι οποίες είναι γνωστό ότι δεν παράγουν πρωτεΐνη CFTR), καθώς αυτές δεν αναμένεται να ανταποκριθούν στη θεραπεία με τροποποιητές (βλ. παραγράφους 4.1, 4.4 και 5.1).

Δοσολογία

Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω θα πρέπει να λαμβάνουν δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συστάσεις δοσολογίας

Ηλικία/σωματικό βάρος	Πρωινή δόση	Βραδινή δόση
Ivacaftor ως μονοθεραπεία
6 ετών και άνω,≥ 25 kg	Ένα δισκίο ivacaftor 150 mg	Ένα δισκίοivacaftor 150 mg
Ivacaftor σε συνδυασμό με tezacaftor/ivacaftor
6 ετών έως< 12 ετών, < 30 kg	Ένα δισκίο tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg	Ένα δισκίο ivacaftor 75 mg
6 ετών έως< 12 ετών, ≥ 30 kg	Ένα δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg	Ένα δισκίο ivacaftor 150 mg
12 ετών και άνω	Ένα δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg	Ένα δισκίοivacaftor 150 mg
Ivacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 ετών έως< 12 ετών,< 30 kg	Δύο δισκία ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/ elexacaftor 50 mg	Ένα δισκίο ivacaftor 75 mg
6 ετών έως< 12 ετών,≥ 30 kg	Δύο δισκία ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/ elexacaftor 100 mg	Ένα δισκίο ivacaftor 150 mg
12 ετών και άνω	Δύο δισκία ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/ elexacaftor 100 mg	Ένα δισκίοivacaftor 150 mg

Η πρωινή και η βραδινή δόση θα πρέπει να λαμβάνονται με χρονική απόσταση περίπου 12 ωρών μεταξύ τους, μαζί με τροφή που περιέχει λίπος (βλ. «Τρόπος χορήγησης»).

Παράλειψη δόσης

Εάν έχουν περάσει 6 ή λιγότερες ώρες από τη στιγμή που θα λαμβανόταν η πρωινή ή η βραδινή δόση που παραλείφθηκε, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή να τη λάβει το συντομότερο δυνατόν και κατόπιν να πάρει την επόμενη δόση τη συνήθη προγραμματισμένη ώρα. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 6 ώρες από τη στιγμή που συνήθως λαμβάνεται η δόση, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν Kalydeco σε συνδυαστικό σχήμα θα πρέπει να δοθούν οδηγίες να μη λαμβάνουν ταυτόχρονα περισσότερες από μία δόσεις οποιουδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.

Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3A

Κατά τη συγχορήγηση με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, η δόση του ivacaftor πρέπει να προσαρμόζεται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Πίνακας 2: Συστάσεις δοσολογίας για ταυτόχρονη χρήση με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του

CYP3A

Ηλικία/σωματικό βάρος	Μέτριοι αναστολείς του CYP3A	Ισχυροί αναστολείς του CYP3A
Ivacaftor ως μονοθεραπεία
6 ετών και άνω,≥ 25 kg	Ένα πρωινό δισκίο ivacaftor 150 mgάπαξ ημερησίως.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.	Ένα πρωινό δισκίο ivacaftor150 mg δύο φορές την εβδομάδα, με χρονική απόσταση περίπου 3 έως 4 ημερών μεταξύ των δύο χορηγήσεων.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.
Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor
6 ετών έως< 12 ετών,< 30 kg	Πραγματοποιήστε καθημερινή εναλλάξ χορήγηση:50 mg/ivacaftor 75 mgΚαμία βραδινή δόση ivacaftor.	Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor50 mg/ivacaftor 75 mg δύο φορές την εβδομάδα, με χρονική απόσταση περίπου 3 έως 4 ημερών μεταξύ των δύο χορηγήσεων.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.
6 ετών έως< 12 ετών,≥ 30 kg	Πραγματοποιήστε καθημερινή εναλλάξ χορήγηση:100 mg/ivacaftor 150 mgΚαμία βραδινή δόση ivacaftor.	Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg δύο φορές την εβδομάδα, με χρονικήαπόσταση περίπου 3 έως 4 ημερών μεταξύ των δύο χορηγήσεων.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.

την πρώτη ημέρα ένα πρωινό δισκίο tezacaftor
την επόμενη ημέρα ένα πρωινό δισκίο ivacaftor 75 mg

την πρώτη ημέρα ένα πρωινό δισκίο tezacaftor
την επόμενη ημέρα ένα πρωινό δισκίο ivacaftor 150 mg

Ηλικία/σωματικό βάρος	Μέτριοι αναστολείς του CYP3A	Ισχυροί αναστολείς του CYP3A
12 ετών και άνω	Πραγματοποιήστε καθημερινή εναλλάξ χορήγηση:Καμία βραδινή δόση ivacaftor.	Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg δύο φορές την εβδομάδα, με χρονικήαπόσταση περίπου 3 έως 4 ημερών μεταξύ των δύο χορηγήσεων.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.
Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 ετών έως< 12 ετών,< 30 kg	Πραγματοποιήστε καθημερινή εναλλάξ χορήγηση:ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mgΚαμία βραδινή δόση ivacaftor.	Δύο πρωινά δισκίαivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/ elexacaftor 50 mg δύο φορές την εβδομάδα, με χρονική απόσταση περίπου 3 έως 4 ημερών μεταξύ των δύο χορηγήσεων.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.
6 ετών έως< 12 ετών,≥ 30 kg	Πραγματοποιήστε καθημερινή εναλλάξ χορήγηση:ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mgΚαμία βραδινή δόση ivacaftor.	Δύο πρωινά δισκίαivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/ elexacaftor 100 mg δύο φορές την εβδομάδα, με χρονική απόσταση περίπου 3 έως 4 ημερών μεταξύ των δύο χορηγήσεων.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.
12 ετών και άνω	Πραγματοποιήστε καθημερινή εναλλάξ χορήγηση:ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mgΚαμία βραδινή δόση ivacaftor.	Δύο πρωινά δισκίαivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/ elexacaftor 100 mg δύο φορές την εβδομάδα, με χρονική απόσταση περίπου 3 έως 4 ημερών μεταξύ των δύο χορηγήσεων.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.

την πρώτη ημέρα ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg
την επόμενη ημέρα ένα πρωινό δισκίο ivacaftor 150 mg

την πρώτη ημέρα δύο πρωινά δισκία
την επόμενη ημέρα ένα πρωινό δισκίο ivacaftor 75 mg

την πρώτη ημέρα δύο πρωινά δισκία
την επόμενη ημέρα ένα πρωινό δισκίο ivacaftor 150 mg

την πρώτη ημέρα δύο πρωινά δισκία
την επόμενη ημέρα ένα πρωινό δισκίο ivacaftor 150 mg

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Διατίθενται πολύ περιορισμένα δεδομένα για τους ηλικιωμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ivacaftor (χορηγούμενο ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ειδικά για αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 5.2)

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση των 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Α κατά Child- Pugh).

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Γ κατά Child-Pugh), η δόση του ivacaftor θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Πίνακας 3: Συστάσεις δοσολογίας για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Ηλικία/ σωματικό βάρος	Μέτρια (Τάξη Β κατά Child-Pugh)	Σοβαρή (Τάξη Γ κατά Child-Pugh)
Ivacaftor ως μονοθεραπεία
6 ετών και άνω,≥ 25 kg	Ένα πρωινό δισκίο ivacaftor 150 mg άπαξ ημερησίως.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.	Η χρήση δεν συνιστάται, εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων.Εάν χρησιμοποιηθεί, ένα πρωινό δισκίο ivacaftor 150 mg κάθε δεύτερη ημέρα ή λιγότερο συχνά, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.
Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor
6 ετών έως< 12 ετών,< 30 kg	Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 50 mg/ivacaftor75 mg άπαξ ημερησίως. Καμία βραδινή δόση ivacaftor.	Η χρήση δεν συνιστάται, εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων.Εάν χρησιμοποιηθεί, ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg άπαξ ημερησίως ή λιγότερο συχνά, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.
6 ετών έως< 12 ετών,≥ 30 kg	Ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor150 mg άπαξ ημερησίως. Καμία βραδινή δόση ivacaftor.	Η χρήση δεν συνιστάται, εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων.Εάν χρησιμοποιηθεί, ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg άπαξ ημερησίως ή λιγότερο συχνά, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.

12 ετών και άνω	Ένα πρωινό δισκίοtezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg άπαξ ημερησίως.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.	Η χρήση δεν συνιστάται, εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων.Εάν χρησιμοποιηθεί, ένα πρωινό δισκίο tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg άπαξ ημερησίως ή λιγότερο συχνά, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.
Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
6 ετών έως< 12 ετών,< 30 kg	Η χρήση δεν συνιστάται, εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων.Εάν χρησιμοποιηθεί, η δόση πρέπει να προσαρμοστεί ως εξής:ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor25 mg/elexacaftor 50 mg το πρωίivacaftor 37,5 mg/tezacaftor25 mg/elexacaftor 50 mg το πρωίΣυνεχίστε την καθημερινή εναλλάξ χορήγηση δόσεων την Ημέρα 1 και την Ημέρα 2 από αυτό το σημείο και ύστερα.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.	Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
6 ετών έως< 12 ετών,≥ 30 kg	Η χρήση δεν συνιστάται, εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων.Εάν χρησιμοποιηθεί, η δόση πρέπει να προσαρμοστεί ως εξής:ivacaftor 75 mg/tezacaftor50 mg/elexacaftor 100 mg το πρωίivacaftor 75 mg/tezacaftor50 mg/elexacaftor 100 mg το πρωίΣυνεχίστε την καθημερινή εναλλάξ χορήγηση δόσεων την Ημέρα 1 και την Ημέρα 2 από αυτό το σημείο και ύστερα.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.	Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.

Ημέρα 1: δύο δισκία
Ημέρα 2: ένα δισκίο

Ημέρα 1: δύο δισκία
Ημέρα 2: ένα δισκίο

12 ετών και άνω

Η χρήση δεν συνιστάται, εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων.Εάν χρησιμοποιηθεί, η δόση πρέπει να προσαρμοστεί ως εξής:ivacaftor 75 mg/tezacaftor50 mg/elexacaftor 100 mg το πρωίivacaftor 75 mg/tezacaftor50 mg/elexacaftor 100 mg το πρωί.Συνεχίστε την καθημερινή εναλλάξ χορήγηση δόσεων την Ημέρα 1 και την Ημέρα 2 από αυτό το σημείο και ύστερα.Καμία βραδινή δόση ivacaftor.

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.

Ημέρα 1: δύο δισκία
Ημέρα 2: ένα δισκίο

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ivacaftor ως μονοθεραπείας δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 μηνός ή σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 μηνών που έχουν γεννηθεί πρόωρα (ηλικία κύησης κάτω των 37 εβδομάδων), ούτε σε συνδυασμό με tezacaftor/ivacaftor σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών, ούτε σε συνδυασμό με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών με μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση.

Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα. Τα δισκία δεν θα πρέπει να μασώνται, να θρυμματίζονται ή να σπάζονται πριν την κατάποση, επειδή επί του παρόντος δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να υποστηρίζουν άλλους τρόπους χορήγησης.

Τα δισκία ivacaftor θα πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος.

Τροφές ή ποτά που περιέχουν γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Μόνο ασθενείς με ΚΙ που είχαν μια «gating» μετάλλαξη (κατηγορίας ΙΙΙ) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, μετάλλαξη G970R ή μετάλλαξη R117H σε τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR περιελήφθησαν στις μελέτες 770-102, 770-103, 770-111 και 770-110 (βλ. παράγραφο 5.1).

Στη μελέτη 770-111, συμπεριλήφθησαν τέσσερις ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R. Σε τρεις από τους τέσσερις ασθενείς η μεταβολή στη δοκιμασία του χλωρίου ιδρώτα ήταν < 5 mmol/l και αυτή η ομάδα δεν εμφάνισε κλινικά σημαντική βελτίωση στον FEV¹ μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας. Δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί η κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R του γονιδίου CFTR (βλ. παράγραφο 5.1).

Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από μια μελέτη φάσης 2 σε ασθενείς με ΚΙ, οι οποίοι ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR, δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά στον FEV¹ κατά τη διάρκεια των 16 εβδομάδων θεραπείας με ivacaftor σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1). Ως εκ τούτου, η χρήση του ivacaftor ως μονοθεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται.

Στη μελέτη 770-110, έχουν καταδειχθεί λιγότερες ενδείξεις θετικής επίδρασης του ivacaftor για ασθενείς με μια μετάλλαξη R117H-7T σχετιζόμενη με λιγότερο σοβαρή νόσο (βλ. παράγραφο 5.1).

Το ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται σε ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι είναι ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και έχουν μια δεύτερη μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR η οποία δεν παρατίθεται στην παράγραφο 4.1.

Αυξημένες τρανσαμινάσες και ηπατική βλάβη

Σε ασθενή με κίρρωση και πυλαία υπέρταση, έχει αναφερθεί ηπατική ανεπάρκεια, που οδήγησε σε μεταμόσχευση, ενόσω λαμβανόταν ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα προχωρημένη ηπατική νόσο (π.χ. κίρρωση, πυλαία υπέρταση) και μόνο εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων. Εάν χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς, αυτοί θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Μέτριες αυξήσεις τρανσαμινασών (τρανσαμινάση της αλανίνης [ALT] ή ασπαρτική τρανσαμινάση [AST]) είναι συχνές σε άτομα με ΚΙ. Αυξήσεις των τρανσαμινασών έχουν παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν ivacaftor ως μονοθεραπεία και σε συνδυαστικά σχήματα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, αυτές οι αυξήσεις έχουν μερικές φορές συσχετιστεί με ταυτόχρονες αυξήσεις στην ολική χολερυθρίνη. Συνεπώς, συνιστώνται αξιολογήσεις των τρανσαμινασών (ALT και AST) και της ολικής χολερυθρίνης για όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη του ivacaftor, κάθε

3 μήνες κατά το πρώτο έτος της θεραπείας και ετησίως μετέπειτα. Για όλους τους ασθενείς με ιστορικό ηπατικής νόσου ή αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας. Σε περίπτωση σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (π.χ. ασθενείς με ALT ή AST > 5 × το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN] ή ALT ή AST > 3 × ULN με χολερυθρίνη > 2 × ULN), η χορήγηση δόσης πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να παρακολουθούνται στενά οι εργαστηριακές εξετάσεις έως ότου αποκατασταθούν οι μη φυσιολογικές τιμές. Μετά την αποκατάσταση των αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τη συνέχιση της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η χρήση του ivacaftor, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor, δεν συνιστάται σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία εκτός εάν τα οφέλη αναμένεται να αντισταθμίσουν τους κινδύνους. Αυτοί οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (βλ. Πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2 και παραγράφους 4.8 και 5.2).

Για ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η χρήση του ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor δεν συνιστάται. Το ενδεχόμενο θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται μόνο όταν υπάρχει σαφής ιατρική ανάγκη και τα οφέλη αναμένεται να

υπερτερούν των κινδύνων. Σε περίπτωση χρήσης του, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2 και παραγράφους 4.8 και 5.2).

Κατάθλιψη

Έχει αναφερθεί κατάθλιψη (συμπεριλαμβανομένων του αυτοκτονικού ιδεασμού και της απόπειρας αυτοκτονίας) σε ασθενείς που λάμβαναν ivacaftor, κυρίως σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, η οποία κατά κανόνα παρουσιαζόταν εντός τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας και σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών. Σε μερικές περιπτώσεις, αναφέρθηκε βελτίωση των συμπτωμάτων μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές) θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την ανάγκη να παρακολουθούν για τυχόν εμφάνιση καταθλιπτικής διάθεσης, αυτοκτονικών σκέψεων ή ασυνήθιστων μεταπτώσεων στη συμπεριφορά και να ζητούν αμέσως τη συμβουλή ιατρού εάν παρουσιαστούν αυτά τα συμπτώματα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του ivacaftor σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Μεταλλάξεις που είναι απίθανο να ανταποκριθούν στη θεραπεία με τροποποιητές

Οι ασθενείς με γονότυπο που αποτελείται από δύο μεταλλάξεις του CFTR οι οποίες είναι γνωστό ότι δεν παράγουν πρωτεΐνη CFTR (δηλαδή δύο μεταλλάξεις κατηγορίας Ι) δεν αναμένεται να ανταποκριθούν στη θεραπεία με τροποποιητές της CFTR.

Κλινικές μελέτες που συγκρίνουν το ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor με το tezacaftor/ivacaftor ή το

ivacaftor

Δεν έχει πραγματοποιηθεί κλινική μελέτη για την άμεση σύγκριση του ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor με το tezacaftor/ivacaftor ή το ivacaftor σε ασθενείς που δεν φέρουν παραλλαγές F508del.

Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνου

Το ivacaftor δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΚΙ που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου. Συνεπώς, η χρήση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση δεν συνιστάται. Βλ. παράγραφο 4.5 για αλληλεπιδράσεις με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους.

Συμβάματα εξανθήματος

Η επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος με το ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ήταν υψηλότερη στις γυναίκες απ’ ό,τι στους άνδρες, ιδιαίτερα σε γυναίκες που λάμβαναν ορμονικά αντισυλληπτικά. Δεν μπορεί να αποκλειστεί κάποιος ρόλος των ορμονικών αντισυλληπτικών στην εκδήλωση εξανθήματος. Για ασθενείς που λαμβάνουν ορμονικά αντισυλληπτικά και αναπτύσσουν εξάνθημα, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor και των ορμονικών αντισυλληπτικών. Μετά την υποχώρηση του εξανθήματος, θα πρέπει να εξετάζεται το εάν είναι σκόπιμη η συνέχιση του ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor χωρίς τα ορμονικά αντισυλληπτικά. Εάν το εξάνθημα δεν επανεμφανιστεί, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.8).

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Επαγωγείς του CYP3A

Η έκθεση στο ivacaftor μειώνεται σημαντικά από την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων του CYP3A, με ενδεχόμενο αποτέλεσμα την απώλεια της αποτελεσματικότητας του ivacaftor. Συνεπώς, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του ivacaftor με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Αναστολείς του CYP3A

Η έκθεση στο ivacaftor, το tezacaftor και το elexacaftor αυξάνεται όταν συγχορηγούνται με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A. Η δόση του ivacaftor πρέπει να προσαρμόζεται όταν συγχορηγείται με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μη συγγενών θολεροτήτων/καταρράκτη του φακού χωρίς επίπτωση στην όραση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ivacaftor και με σχήματα που περιείχαν ivacaftor. Αν και ήταν παρόντες άλλοι παράγοντες κινδύνου σε μερικές περιπτώσεις (όπως χρήση κορτικοστεροειδών και έκθεση σε ακτινοβολία), δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος που να αποδίδεται στη θεραπεία με το ivacaftor. Συνιστώνται αρχικές και επαναληπτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με ivacaftor (βλ. παράγραφο 5.3).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Το ivacaftor είναι ένα υπόστρωμα των CYP3A4 και CYP3A5. Είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A και της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και ένας δυνητικός αναστολέας του CYP2C9. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το ivacaftor δεν είναι υπόστρωμα της P-gp.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του ivacaftor

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση του ivacaftor με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A, μείωσε την έκθεση σε ivacaftor (AUC) κατά 89% και μείωσε την έκθεση στο υδροξυμεθυλο-ivacaftor (M1) σε μικρότερο βαθμό από ό,τι την έκθεση στο ivacaftor. Η συγχορήγηση του ivacaftor με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A, όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η καρβαμαζεπίνη, η φαινυτοΐνη και το St. John’s wort (Υπερικόν το διάτρητον, Hypericum perforatum), δεν συνιστάται (βλ.

παράγραφο 4.4).

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν το ivacaftor χρησιμοποιείται με μέτριους ή ασθενείς επαγωγείς του CYP3A.

Αναστολείς του CYP3A

Το ivacaftor είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε ivacaftor (που μετριέται ως περιοχή υπό την καμπύλη [AUC]) κατά 8,5 φορές και αύξησε την έκθεση στο M1 σε μικρότερο βαθμό από ό,τι την έκθεση στο ivacaftor. Συνιστάται μείωση της δόσης του ivacaftor για συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η ποσακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η τελιθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4).

Η συγχορήγηση με φλουκοναζόλη, έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε ivacaftor κατά 3 φορές και αύξησε την έκθεση στο M1 σε μικρότερο βαθμό από ό,τι την έκθεση στο ivacaftor. Συνιστάται μείωση της δόσης του ivacaftor για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μέτριους αναστολείς του CYP3A, όπως η φλουκοναζόλη, η ερυθρομυκίνη και η βεραπαμίλη (βλ.

Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4).

Η συγχορήγηση του ivacaftor με χυμό γκρέιπφρουτ, ο οποίος περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν μετρίως το CYP3A, μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο ivacaftor. Θα πρέπει να αποφεύγονται τροφές ή ποτά που περιέχουν γκρέιπφρουτ κατά τη θεραπεία με ivacaftor (βλ. παράγραφο 4.2).

Πιθανότητα αλληλεπίδρασης του ivacaftor με μεταφορείς

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το ivacaftor δεν είναι υπόστρωμα του OATP1B1 ή του OATP1B3. Το ivacaftor και οι μεταβολίτες του είναι υποστρώματα της BCRP in vitro. Λόγω της υψηλής ενδογενούς διαπερατότητάς του και της μικρής πιθανότητας να απεκκρίνεται άθικτο, η συγχορήγηση αναστολέων της BCRP δεν αναμένεται να μεταβάλει την έκθεση στο ivacaftor και τον M1-IVA, ενώ τυχόν δυνητικές μεταβολές στις εκθέσεις στον M6-IVA δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντικές.

Σιπροφλοξασίνη

Η συγχορήγηση της σιπροφλοξασίνης με ivacaftor δεν επηρέασε την έκθεση σε ivacaftor. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης όταν το ivacaftor συγχορηγείται με σιπροφλοξασίνη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από το ivacaftor

Η χορήγηση του ivacaftor μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2C9 ή/και της P-gp ή/και του CYP3A, πράγμα που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική τους επίδραση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους.

Υποστρώματα του CYP2C9

Το ivacaftor μπορεί να αναστείλει το CYP2C9. Ως εκ τούτου, συνιστάται η παρακολούθηση του διεθνούς κανονικοποιημένου πηλίκου (INR) κατά τη συγχορήγηση της βαρφαρίνης με το ivacaftor. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τα οποία μπορεί να αυξηθεί η έκθεση είναι η γλιµεπιρίδη και η γλιπιζίδη. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Διγοξίνη και άλλα υποστρώματα της P-gp

Η συγχορήγηση με διγοξίνη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα της P-gp, αύξησε την έκθεση σε διγοξίνη κατά 1,3 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή της P-gp από το ivacaftor. Η χορήγηση του ivacaftor μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp, πράγμα που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική τους επίδραση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους. Απαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση με διγοξίνη ή άλλα υποστρώματα της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη, όπως κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους ή τακρόλιμους.

Υποστρώματα του CYP3A

Η συγχορήγηση με (από στόματος) μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A, αύξησε την έκθεση σε μιδαζολάμη κατά 1,5 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή του CYP3A από το ivacaftor. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης των υποστρωμάτων του CYP3A, όπως μιδαζολάμη, αλπραζολάμη, διαζεπάμη ή τριαζολάμη, όταν αυτά συγχορηγούνται με το ivacaftor.

Ορμονικά αντισυλληπτικά

Το ivacaftor έχει μελετηθεί με από στόματος αντισυλληπτικό οιστρογόνου/προγεστερόνης και βρέθηκε ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στις εκθέσεις στο από στόματος αντισυλληπτικό. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης των από στόματος αντισυλληπτικών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση του ivacaftor σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του ivacaftor κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός

Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το ivacaftor απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το ivacaftor, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση του ivacaftor στη γονιμότητα στον άνθρωπο. Το ivacaftor είχε μια επίδραση στη γονιμότητα των επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το ivacaftor έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Το ivacaftor μπορεί να προκαλέσει ζάλη (βλ. παράγραφο 4.8) και, συνεπώς, θα πρέπει να δίνεται συμβουλή στους ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα.

Aνεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω που λάμβαναν ivacaftor είναι κεφαλαλγία (23,9%), στοματοφαρυγγικό άλγος (22,0%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (22,0%), ρινική συμφόρηση (20,2%), κοιλιακό άλγος (15,6%), ρινοφαρυγγίτιδα (14,7%), διάρροια (12,8%), ζάλη (9,2%), εξάνθημα (12,8%) και βακτήρια στα πτύελα (12,8%). Οι αυξήσεις των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν στο 12,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ivacaftor έναντι 11,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ρινική συμφόρηση (26,5%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (23,5%), αυξήσεις των τρανσαμινασών (14,7%), εξάνθημα (11,8%) και βακτήρια στα πτύελα (11,8%).

Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονταν κοιλιακό άλγος (0,9%) και αυξήσεις των τρανσαμινασών (1,8%) σε ασθενείς που λάμβαναν ivacaftor, ενώ σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εξανθήματος αναφέρθηκαν στο 1,5% των ασθενών ηλικίας 12 ετών και άνω που λάμβαναν ένα συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 4 απεικονίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με ivacaftor ως μονοθεραπεία σε κλινικές μελέτες (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και μη ελεγχόμενες μελέτες), στις οποίες η διάρκεια της έκθεσης σε ivacaftor κυμαινόταν από 16 εβδομάδες μέχρι 144 εβδομάδες. Στον Πίνακα 4 περιλαμβάνονται επίσης επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή/και σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Kατηγορία/οργανικό σύστημα

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Συχνότητα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος πολύ συχνές Ρινοφαρυγγίτιδα πολύ συχνές Γρίπη^† συχνές Ρινίτιδα συχνές Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Υπογλυκαιμία^† συχνές Ψυχιατρικές διαταραχές Κατάθλιψη μη γνωστής συχνότητας Διαταραχές του νευρικού συστήματος Κεφαλαλγία πολύ συχνές Ζάλη πολύ συχνές Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Ωταλγία συχνές Δυσφορία του ωτός συχνές Εμβοές συχνές Υπεραιμία του τυμπανικού υμένα συχνές Αιθουσαία διαταραχή συχνές Συμφόρηση ωτός όχι συχνές Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Στοματοφαρυγγικό άλγος πολύ συχνές Ρινική συμφόρηση πολύ συχνές Μη φυσιολογική αναπνοή^† συχνές Ρινόρροια^† συχνές Συμφόρηση κόλπων του προσώπου συχνές Φαρυγγικό ερύθημα συχνές Συριγμός^† όχι συχνές

Kατηγορία/οργανικό σύστημα	Ανεπιθύμητες ενέργειες	Συχνότητα
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Κοιλιακό άλγος	πολύ συχνές
	Διάρροια	πολύ συχνές
	Άλγος άνω κοιλιακής χώρας^†	συχνές
	Μετεωρισμός^†	συχνές
	Ναυτία^*	συχνές
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Αυξήσεις των τρανσαμινασών	πολύ συχνές
	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη^†	πολύ συχνές
	Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη^†	συχνές
	Ηπατική βλάβη^{^}	μη γνωστής συχνότητας
	Αύξηση ολικής χολερυθρίνης^{^}	μη γνωστής συχνότητας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Εξάνθημα	πολύ συχνές
	Ακμή^†	συχνές
	Κνησμός^†	συχνές
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού	Όγκος μαστών	συχνές
	Φλεγμονή μαστών	όχι συχνές
	Γυναικομαστία	όχι συχνές
	Διαταραχή θηλών	όχι συχνές
	Άλγος θηλής μαστού	όχι συχνές
Παρακλινικές εξετάσεις	Βακτήρια στα πτύελα	πολύ συχνές
	Κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη^†	συχνές
	Αρτηριακή πίεση αυξημένη^†	όχι συχνές

* Η ανεπιθύμητη ενέργεια και η συχνότητα αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες με το ivacaftor σε συνδυασμό με tezacaftor/ivacaftor.

† Η ανεπιθύμητη ενέργεια και η συχνότητα αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες με το ivacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.

^ Η ηπατική βλάβη (αύξηση της ALT και AST και της ολικής χολερυθρίνης) αναφέρθηκε από δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά, με το ivacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Η ηπατική βλάβη περιλάμβανε επίσης ηπατική ανεπάρκεια που οδήγησε σε μεταμόσχευση σε έναν ασθενή με προϋπάρχουσα κίρρωση και πυλαία υπέρταση. Η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αυξήσεις τρανσαμινασών

Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών 770-102 και 770-103

48 εβδομάδων για το ivacaftor ως μονοθεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω, η επίπτωση των μέγιστων αυξήσεων τρανσαμινασών (ALT ή AST) > 8, > 5 ή >3 × ULN ήταν 3,7%, 3,7% και 8,3% σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor και 1,0%, 1,9% και 8,7% σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Δύο ασθενείς, ένας σε αγωγή με εικονικό φάρμακο και ένας σε αγωγή με ivacaftor διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών, καθένας > 8 × ULN. Κανένας ασθενής υπό αγωγή με ivacaftor δεν εμφάνισε αύξηση τρανσαμινασών > 3 × ULN σχετιζόμενη με αυξημένη ολική χολερυθρίνη > 1,5 × ULN. Σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor, οι περισσότερες αυξήσεις τρανσαμινασών έως και 5 × ULN αποκαταστάθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Η χορήγηση δόσης του ivacaftor διεκόπη προσωρινά στους περισσότερους ασθενείς με αυξήσεις τρανσαμινασών > 5 × ULN. Σε όλες τις περιπτώσεις όπου διεκόπη προσωρινά η χορήγηση δόσης λόγω αυξημένων τρανσαμινασών και κατόπιν ξανάρχισε, κατέστη δυνατόν να ξαναρχίσει η χορήγηση δόσης του ivacaftor επιτυχώς (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών φάσης 3 (έως και 24 εβδομάδων) για το tezacaftor/ivacaftor, η επίπτωση μέγιστης τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 ή > 3 × ULN ήταν 0,2%, 1,0% και 3,4% στους ασθενείς υπό αγωγή με tezacaftor/ivacaftor και 0,4%, 1,0% και 3,4% στους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο. Ένας ασθενής (0,2%) υπό αγωγή με τη θεραπεία και 2 ασθενείς (0,4%) υπό αγωγή με το εικονικό φάρμακο διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών. Κανένας από τους ασθενείς υπό αγωγή με tezacaftor/ivacaftor δεν παρουσίασε αύξηση τρανσαμινάσης > 3 × ULN που να συσχετίζεται με αυξημένη ολική χολερυθρίνη > 2 × ULN.

Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης φάσης 3, 24 εβδομάδων, για το ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, αυτοί οι αριθμοί ήταν 1,5%, 2,5% και 7,9% στους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor και 1,0%, 1,5% και 5,5% στους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αφορούσαν αυξήσεις των τρανσαμινασών ήταν 10,9% στους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor και 4,0% στους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία στην αγορά, κατά τις οποίες διακόπηκε η θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Συμβάματα εξανθήματος

Στη μελέτη 445-102, η επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος (π.χ. εξάνθημα, εξάνθημα κνησμώδες) ήταν 10,9% στους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor και 6,5% στους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο. Τα συμβάματα εξανθήματος ήταν γενικά ήπια έως μέτρια ως προς τη βαρύτητα. Η επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος ανά φύλο ασθενών ήταν 5,8% στους άνδρες και 16,3% στις γυναίκες στους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, και 4,8% στους άνδρες και 8,3% στις γυναίκες στους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο.

Στους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, η επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος ήταν 20,5% στις γυναίκες που λάμβαναν ορμονικό αντισυλληπτικό και 13,6% στις γυναίκες που δεν λάμβαναν ορμονικό αντισυλληπτικό (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση

Στη μελέτη 445-102, η επίπτωση της μέγιστης κρεατινοφωσφοκινάσης > 5 x το ULN ήταν 10,4% στους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor και 5,0% στους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο. Οι παρατηρηθείσες αυξήσεις της κρεατινοφωσφοκινάσης ήταν γενικά παροδικές και ασυμπτωματικές και σε πολλές είχε προηγηθεί σωματική άσκηση. Κανένας από τους ασθενείς που ήταν υπό αγωγή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω αυξημένης κρεατινοφωσφοκινάσης.

Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Στη μελέτη 445-102, η μέγιστη αύξηση από την έναρξη στη μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν 3,5 mmHg και 1,9 mmHg, αντίστοιχα, για τους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (τιμή αναφοράς: 113 mmHg συστολική και 69 mmHg διαστολική) και 0,9 mmHg και 0,5 mmHg, αντίστοιχα, για τους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο (τιμή αναφοράς: 114 mmHg συστολική και 70 mmHg διαστολική).

Το ποσοστό των ασθενών που είχαν συστολική αρτηριακή πίεση > 140 mmHg ή διαστολική αρτηριακή πίεση > 90 mmHg σε τουλάχιστον δύο περιπτώσεις ήταν 5,0% και 3,0%, αντίστοιχα, στους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε σύγκριση με 3,5% και 3,5%, αντίστοιχα, στους ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ivacaftor ως μονοθεραπεία

Η ασφάλεια του ivacaftor ως μονοθεραπείας για 24 εβδομάδες αξιολογήθηκε σε 43 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 1 μηνός έως κάτω των 24 μηνών (με 7 από αυτούς να ήταν ηλικίας κάτω των 4 μηνών),

34 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 έως κάτω των 6 ετών, 61 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 έως κάτω των 12 ετών και 94 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 12 έως κάτω των 18 ετών.

Το προφίλ ασφάλειας του ivacaftor (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα) είναι γενικά συνεπές μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών και είναι επίσης συνεπές με των ενηλίκων ασθενών.

Η επίπτωση των αυξήσεων των τρανσαμινασών (ALT ή AST) που παρατηρήθηκαν στις μελέτες 770- 103, 770-111 και 770-110 (ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών), στη μελέτη 770-108 (ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών) και τη μελέτη 770-124 (ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των

24 μηνών) περιγράφεται στον Πίνακα 5. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η επίπτωση των αυξήσεων των τρανσαμινασών ήταν παρόμοια μεταξύ της θεραπείας με ivacaftor (15,0%) και του εικονικού φαρμάκου (14,6%). Οι μέγιστες αυξήσεις των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας ήταν γενικά υψηλότερες στους παιδιατρικούς ασθενείς σε σχέση με τους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας.

Μεταξύ όλων των πληθυσμών, οι μέγιστες αυξήσεις των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα μετά την προσωρινή διακοπή, και σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις όπου διεκόπη προσωρινά η χορήγηση δόσης λόγω αυξημένων τρανσαμινασών και στη συνέχεια ξεκίνησε εκ νέου, κατέστη δυνατόν να ξαναρχίσει η χορήγηση δόσης του ivacaftor επιτυχώς (βλ. παράγραφο 4.4). Παρατηρήθηκαν περιπτώσεις που υποδηλώνουν επανεμφάνιση των αυξήσεων μετά από επαναχορήγηση δόσης.

Στη μελέτη 770-108, το ivacaftor διακόπηκε οριστικά σε έναν ασθενή. Στη μελέτη 770-124, στην κοόρτη των ασθενών ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 μηνών, ένας ασθενής ηλικίας 1 μηνός (14,3%) εμφάνισε τιμές τρανσαμινασών ALT > 8 × ULN και AST > 3 έως ≤ 5 × ULN, που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας με ivacaftor (βλ. παράγραφο 4.4 για τη διαχείριση των αυξημένων τιμών τρανσαμινασών).

Πίνακας 5: Αυξήσεις των τρανσαμινασών σε ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως < 12 ετών που έλαβαν ivacaftor ως μονοθεραπεία

Ηλικιακή ομάδα	n	% ασθενών> 3 × ULN	% ασθενών> 5 × ULN	% ασθενών> 8 × ULN
6 έως < 12 ετών	40	15,0% (6)	2,5% (1)	2,5% (1)
2 έως < 6 ετών	34	14,7% (5)	14,7% (5)	14,7% (5)
12 έως < 24 μηνών	18	27,8% (5)	11,1% (2)	11,1% (2)
1 μηνός έως < 12 μηνών	24	8,3% (2)	4,2% (1)	4,2% (1)

Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor

Η ασφάλεια του tezacaftor/ivacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor αξιολογήθηκε σε 124 ασθενείς ηλικίας από 6 έως κάτω των 12 ετών. Η δόση tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg και ivacaftor 150 mg δεν έχει διερευνηθεί σε κλινικές μελέτες σε παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών με σωματικό βάρος 30 έως < 40 kg.

Το προφίλ ασφάλειας είναι γενικά συνεπές μεταξύ παιδιών και εφήβων, και είναι επίσης συνεπές με των ενηλίκων ασθενών.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης φάσης 3, ανοιχτής επισήμανσης, 24 εβδομάδων σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (μελέτη 661-113 μέρος B, n = 70), η επίπτωση μέγιστης τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 και > 3 × ULN ήταν 1,4%, 4,3% και 10,0%, αντίστοιχα. Κανένας από τους ασθενείς υπό αγωγή με tezacaftor/ivacaftor δεν παρουσίασε αύξηση τρανσαμινάσης > 3 × ULN που να συσχετιζόταν με αυξημένη ολική χολερυθρίνη > 2 × ULN ούτε διέκοψε οριστικά τη θεραπεία με

tezacaftor/ivacaftor λόγω αυξήσεων των τρανσαμινασών. Ένας ασθενής διέκοψε προσωρινά τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών, και στη συνέχεια ξεκίνησε εκ νέου τη θεραπεία με tezacaftor/ivacaftor επιτυχώς (βλ. παράγραφο 4.4 για τη διαχείριση των αυξημένων τιμών τρανσαμινασών).

Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Τα δεδομένα ασφάλειας του ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor στις μελέτες 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 και 445-124 αξιολογήθηκαν σε 272 ασθενείς

ηλικίας από 2 έως κάτω των 18 ετών. Το προφίλ ασφάλειας είναι γενικά συνεπές μεταξύ παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης 445-106 σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών, η επίπτωση μέγιστης τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 και > 3 × ULN ήταν 0,0%, 1,5% και 10,6%, αντίστοιχα. Κανένας από τους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor δεν είχε αύξηση τρανσαμινάσης > 3 × ULN που να συσχετιζόταν με αυξημένη ολική χολερυθρίνη > 2 × ULN ούτε διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω αυξήσεων των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης 445-111 σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών, η επίπτωση μέγιστης τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 και > 3 × ULN ήταν 1,3%, 2,7% και 8,0%, αντίστοιχα. Κανένας από τους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor δεν είχε αύξηση τρανσαμινάσης > 3 × ULN που να συσχετιζόταν με αυξημένη ολική χολερυθρίνη > 2 × ULN ούτε διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω αυξήσεων των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξάνθημα

Κατά τη διάρκεια της μελέτης 445-111 σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών, 15 (20,0%) άτομα είχαν τουλάχιστον 1 σύμβαμα εξανθήματος, 4 (9,8%) κορίτσια και 11 (32,4%) αγόρια.

Φακοειδής θόλωση

Ένας ασθενής είχε ένα ανεπιθύμητο σύμβαμα φακοειδούς θόλωσης. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν είναι διαθέσιμο κανένα ειδικό αντίδοτο για υπερδοσολογία με ivacaftor. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων, των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας και της παρακολούθησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - KALYDECO 75MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα του αναπνευστικού συστήματος, κωδικός ATC: R07AX02

Μηχανισμός δράσης

Ivacaftor ως μονοθεραπεία

Το ivacaftor είναι ένας ενισχυτής της πρωτεΐνης CFTR, δηλ. in vitro το ivacaftor αυξάνει την πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου της CFTR για την ενίσχυση της μεταφοράς χλωρίου σε συγκεκριμένες «gating» μεταλλάξεις (όπως παρατίθενται στην παράγραφο 4.1) με μειωμένη πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου σε σύγκριση με τη φυσιολογική CFTR. Το ivacaftor επίσης ενίσχυσε την πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου της R117H-CFTR, η οποία έχει τόσο χαμηλή πιθανότητα ανοίγματος του διαύλου (gating) όσο και μειωμένο πλάτος ρεύματος διαύλου (αγωγιμότητα). Η μετάλλαξη G970R προκαλεί ελαττωματικό μάτισμα με αποτέλεσμα ελάχιστη έως καθόλου πρωτεΐνη CFTR στην επιφάνεια του κυττάρου, πράγμα που ενδεχομένως εξηγεί τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε άτομα με αυτή τη μετάλλαξη στη μελέτη 770-111 (βλ.

«Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις» και «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια»).

In vitro αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν σε πειράματα καθήλωσης δυναμικού μεμονωμένου διαύλου ιόντων (patch clamp), με χρήση τμημάτων της επιφάνειας της μεμβράνης από κύτταρα τρωκτικών που εξέφραζαν μεταλλαγμένες μορφές της CFTR, δεν αντιστοιχούν απαραίτητα σε in vivo φαρμακοδυναμική απόκριση (π.χ. χλώριο ιδρώτα) ή κλινικό όφελος. Δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως ο ακριβής μηχανισμός που οδηγεί το ivacaftor να ενισχύσει τη δραστηριότητα «gating» των φυσιολογικών και μερικών μεταλλαγμένων μορφών της CFTR σε αυτό το σύστημα.

Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Το elexacaftor και το tezacaftor είναι διορθωτές της πρωτεΐνης CFTR που δεσμεύονται σε διαφορετικά σημεία της πρωτεΐνης CFTR και έχουν προσθετική επίδραση στη διευκόλυνση της κυτταρικής επεξεργασίας και μεταφοράς της CFTR για την αύξηση της ποσότητας της πρωτεΐνης CFTR που διοχετεύεται στην κυτταρική επιφάνεια σε σύγκριση με το καθένα από τα δύο μόρια μόνο του. Όταν το ivacaftor χορηγείται σε συνδυασμό με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, η συνδυαστική επίδραση είναι η αυξημένη ποσότητα και λειτουργία της CFTR στην κυτταρική επιφάνεια, με αποτέλεσμα την αυξημένη λειτουργία της CFTR όπως μετράται από τη μεσολαβούμενη από τη CFTR μεταφορά χλωρίου.

Δοκιμασία μεταφοράς χλωρίου για τη CFTR σε κύτταρα θυρεοειδούς επίμυων Fischer (FRT) που εκφράζουν μεταλλαγμένη CFTR

Η ανταπόκριση της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης CFTR στο ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ως προς τη μεταφορά χλωρίου προσδιορίστηκε σε μελέτες ηλεκτροφυσιολογίας σε θάλαμο Ussing με ένα πάνελ κυτταρικών σειρών FRT διαμολυσμένων με μεμονωμένες μεταλλάξεις του CFTR. Το ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor αύξησε τη μεταφορά χλωρίου στα κύτταρα FRT που εξέφραζαν επιλεγμένες μεταλλάξεις του CFTR.

Το in vitro όριο ανταπόκρισης της CFTR ως προς τη μεταφορά χλωρίου καθορίστηκε ως η καθαρή αύξηση κατά τουλάχιστον 10% του φυσιολογικού πάνω από την τιμή αναφοράς καθώς αποτελεί παράγοντα πρόγνωσης της κλινικής ανταπόκρισης ή αναμένεται εύλογα να προβλέπει την κλινική ανταπόκριση. Για μεμονωμένες μεταλλάξεις, το μέγεθος της καθαρής μεταβολής από την τιμή αναφοράς στη μεσολαβούμενη από τη CFTR μεταφορά χλωρίου in vitro δεν συσχετίζεται με το μέγεθος της κλινικής ανταπόκρισης.

Στην ΚΙ, η παρουσία μίας μετάλλαξης του CFTR που ανταποκρίνεται στο ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor με βάση δεδομένα in vitro σε κύτταρα FRT πιθανώς θα οδηγήσει σε κλινική ανταπόκριση.

Ο Πίνακας 6 περιλαμβάνει τις μεταλλάξεις του CFTR που ανταποκρίνονται στο ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Η εμφάνιση μεταλλάξεων του CFTR που παρατίθενται σε αυτόν τον πίνακα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται στη θέση διάγνωσης της κυστικής ίνωσης, ούτε ως αποκλειστικός καθοριστικός παράγοντας για σκοπούς συνταγογράφησης.

Πίνακας 6: Μεταλλάξεις του CFTR που αναγνωρίζονται ως ανταποκρινόμενες στο ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor με βάση κλινικά δεδομένα ή/και δεδομένα in vitro

293A→G314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G^*1140-1151dup1336K 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G2789+5G→A^*2851A/G3007del63132T→G3141del9 3143del93272-26A→G^*†3331del6 3410T→C3523A→G3601A→C3761T→G3791C/T3849+10kbC→T^*†3850G→A3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E^*† A455V A457T A462P A534E A554E A566DA872E A1006E

E217G E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K E1433K F87L F191V F200IF311del F311LF312del F433LF508C, S1251 N^‡F508del^*F508del, R1438W^‡ F575YF587I F587L F693L(TTG) F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27EG27R G126D G178E G178R G194R G194V G213EG213E, R668C^‡ G213V

H620Q H939RH939R, H949L^‡ H954PH1054D H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P I86M I105N I125T I148L I148N I175V I331N I336L I444S I497S I502T I506L I506VI506V, D1168G^‡ I521SI530N I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15PL15P, L1253F^‡

N900K N1088D N1195T N1303I N1303K^* P5L^† P67L^* P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T P1372T Q30P Q98P Q98R Q151K Q179K Q237E Q237H Q237PQ359K, T360K^‡Q359R Q372H Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R Q1313K Q1352H R31L R74QR74Q, R297Q^‡R74Q, V201M, D1270N^‡ R74WR74W, D1270N^‡ R74W, R1070W, D1270N^‡

S50P S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R^* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912L S912L, G1244V^‡ S912T S945L^*† S955P S977F S977F, R1438W^‡ S1045Y S1118F S1159F S1159P S1188L S1251N S1255P T338I T351I T351ST351S, R851L^‡T388M T465I T501A T582S T908N T990I T1036N^*

A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Yc.1367_1369dupTTG D58HD58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443YD443Y, G576A, R668C^‡D529G D565G D567N D579G D614G D651H D651N D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y D1152A D1152H^† D1270N^ D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116KE116Q E193K	G226R G239R G253R G314E G314R G424S G437D G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D^* G551R G551SG576A, R668C^‡ G576A, S1359Y^‡ G622DG622V G628A G628RG85E^*† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349DG149R, G576A, R668C^‡H139L H139R H146R H199Q H199Y H609L H620P	L32P L88SL102R, F1016S^‡ L137PL159S L165S L167R L206W^† L210P L293P L327P L333F L333H L346P L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927PL967F, L1096R^‡ L973FL1011S L1065R L1077P^† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I M952T M961L M1101K^*† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S	R74W, S945L^‡ R74W, V201M^‡ R74W, V201M, D1270N^‡R74W, V201M, L997F^‡ R75LR75Q, L1065P^‡ R75Q, N1088D^‡ R75Q, S549N^‡ R117C^†R117C, G576A, R668C^‡ R117GR117H^* R117LR117L, L997F^‡ R117PR248K R258G R297Q R334L R334Q R334W R347H^* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G R851L R933G R1048G R1066C R1066G R1066H^*† R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13PS18I S18N	T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K V11I V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520IV562I, A1006E^‡ V562LV591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202C W361R W496R W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H
Υπάρχουν άτομα με ΚΙ που φέρουν δύο σπάνιες, non-F508del μεταλλάξεις του CFTR που δεν αναφέρονται στον Πίνακα 6. Εφόσον τα άτομα αυτά δεν φέρουν δύο μεταλλάξεις κατηγορίας I (μηδενικές) (μεταλλάξεις οι οποίες είναι γνωστό ότι δεν παράγουν πρωτεΐνη CFTR) (βλ. παράγραφο 4.1), ενδέχεται να ανταποκριθούν στη θεραπεία. Σε αυτές τις περιπτώσεις, το ενδεχόμενο χρήσης του Kalydeco μπορεί να εξεταστεί όταν ο γιατρός κρίνει ότι τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.Η ατομική διάγνωση της ΚΙ θα πρέπει να βασίζεται στις διαγνωστικές κατευθυντήριες οδηγίες και την κλινική κρίση, καθώς υπάρχει σημαντική ποικιλομορφία ως προς τον φαινότυπο για ασθενείς που φέρουν τον ίδιο γονότυπο.⁎ Μεταλλάξεις που υποστηρίζονται από κλινικά δεδομένα.

† Μεταλλάξεις που υποστηρίζονται από δεδομένα πραγματικών συνθηκών χρήσης σε ≥ 5 ασθενείς.

^‡ Σύνθετες/διπλές μεταλλάξεις όπου ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR έχει πολλαπλές μεταλλάξεις. Αυτές υπάρχουν ανεξάρτητα από την παρουσία μεταλλάξεων στο άλλο αλληλόμορφο.

Οι μη επισημασμένες μεταλλάξεις περιλαμβάνονται με βάση τη δοκιμασία FRT στην οποία η θετική ανταπόκριση είναι ενδεικτική κλινικής ανταπόκρισης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ivacaftor ως μονοθεραπεία

Στις μελέτες 770-102 και 770-103 σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G551D σε ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR, το ivacaftor οδήγησε σε ταχείες (15 ημέρες), σημαντικές (η μέση μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 ήταν -48 mmol/l [95% CI: -51, -45] και -54 mmol/l [95% CI: -62, -47], αντίστοιχα) και σταθερές (στις 48 εβδομάδες) μειώσεις στη συγκέντρωση χλωρίου ιδρώτα.

Στη μελέτη 770-111, μέρος 1 σε ασθενείς που είχαν μια μη G551D «gating» μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR, η θεραπεία με ivacaftor οδήγησε σε ταχεία (15 ημέρες) και σημαντική μέση μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς της τάξης των -49 mmol/l (95% CI: -57, -41) καθ’ όλη τη διάρκεια των 8 εβδομάδων της θεραπείας. Ωστόσο, σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R-CFTR, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα την εβδομάδα 8 ήταν -6,25 (6,55) mmol/l.

Παρόμοια αποτελέσματα με το μέρος 1 παρατηρήθηκαν στο μέρος 2 της μελέτης. Στην επίσκεψη παρακολούθησης της 4^ης εβδομάδας (4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor), οι μέσες τιμές χλωρίου ιδρώτα για κάθε ομάδα έτειναν προς τα επίπεδα πριν από τη θεραπεία.

Στη μελέτη 770-110 σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών ή άνω με ΚΙ, οι οποίοι είχαν μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR, η διαφορά της θεραπείας στη μέση μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας ήταν -24 mmol/l (95% CI: -28, -20). Σε αναλύσεις υποομάδων κατά ηλικία, η διαφορά της θεραπείας ήταν -21,87 mmol/l (95%

CI: -26,46, -17,28) σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω, και -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16, -18,10) σε ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών. Σε αυτή τη μελέτη εισήχθησαν δύο ασθενείς ηλικίας 12 έως

17 ετών.

Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor

Στη μελέτη 661-106 (ασθενείς ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del), η διαφορά της θεραπείας μεταξύ του ivacaftor σε συνδυασμό με tezacaftor/ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα έως την εβδομάδα 24 ήταν -10,1 mmol/l

(95% CI: -11,4, -8,8).

Στη μελέτη 661-108 (ασθενείς ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια δεύτερη μετάλλαξη σχετιζόμενη με υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR), η διαφορά της θεραπείας στη μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα έως την εβδομάδα 8 ήταν -9,5 mmol/l

(95% CI: -11,7, -7,3) μεταξύ του tezacaftor/ivacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου, και -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7, -2,3) μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη 661-115 (ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών που ήταν ομόζυγοι ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια δεύτερη μετάλλαξη σχετιζόμενη με υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR), η εντός της θεραπείας μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα από την έναρξη στην εβδομάδα 8 ήταν -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3, -9,3) στην ομάδα του tezacaftor/ivacaftor.

Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Στη μελέτη 445-102 (ασθενείς με μια μετάλλαξη F508del σε ένα αλληλόμορφο και μια μετάλλαξη στο δεύτερο αλληλόμορφο που υποδηλώνει είτε καθόλου παραγωγή πρωτεΐνης CFTR είτε πρωτεΐνη CFTR που δεν μεταφέρει χλώριο και δεν ανταποκρίνεται στο ivacaftor και τον συνδυασμό tezacaftor/ivacaftor (μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας) in vitro), η διαφορά θεραπείας του

ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν -41,8 mmol/l

(95% CI: -44,4, -39,3).

Στη μελέτη 445-103 (ασθενείς ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del), η διαφορά θεραπείας του ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε σύγκριση με το tezacaftor/ivacaftor για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη στην εβδομάδα 4 ήταν -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1, -40,1).

Στη μελέτη 445-104 (ασθενείς ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη στο δεύτερο αλληλόμορφο με ελάττωμα του διαύλου (gating) ή υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR), η διαφορά θεραπείας του ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε σύγκριση με την ομάδα-μάρτυρα (ομάδα μονοθεραπείας με ivacaftor ή ομάδα του tezacaftor/ivacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor) για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 8 ήταν -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1, -20,1).

Στη μελέτη 445-106 (ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών, ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας), η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη (n = 62) έως την εβδομάδα 24 (n = 60)

ήταν -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7, -58,2)^*. Η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (n = 59) ήταν -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1, -56,1).

* Δεν υπήρχαν για όλους τους συμμετέχοντες που συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις διαθέσιμα δεδομένα για όλες τις επισκέψεις παρακολούθησης, ιδιαίτερα από την εβδομάδα 16 και μετά. Η δυνατότητα συλλογής δεδομένων την εβδομάδα 24 παρεμποδίστηκε από την πανδημία της COVID-

19. Τα δεδομένα της εβδομάδας 12 επηρεάστηκαν λιγότερο από την πανδημία.

Στη μελέτη 445-116 (ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών που ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας), η μέση διαφορά θεραπείας με τη μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων (LS) για την ομάδα του ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε συνδυασμό με ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου για την απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3, -47,1).

Στη μελέτη 445-124 (ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με επιλέξιμη non-F508del μετάλλαξη του CFTR, ανταποκρινόμενη στο ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor), η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

ήταν -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1, -24,5 mmol/l, P < 0,0001). Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ivacaftor ως μονοθεραπεία

Μελέτες 770-102 και 770-103: μελέτες σε ασθενείς με ΚΙ με «gating» μεταλλάξεις G551D

Η αποτελεσματικότητα του ivacaftor αξιολογήθηκε σε δύο φάσης 3 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες κλινικά σταθερών ασθενών με ΚΙ που είχαν τη μετάλλαξη G551D στο γονίδιο CFTR σε τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο και είχαν FEV¹

≥ 40% του προβλεπόμενου.

Οι ασθενείς σε αμφότερες τις μελέτες τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 150 mg ivacaftor είτε εικονικό φάρμακο κάθε 12 ώρες με τροφές που περιείχαν λίπος, για 48 εβδομάδες επιπρόσθετα με τις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους (π.χ. τομπραμυκίνη, δορνάση άλφα). Η χρήση εισπνεόμενου υπερτονικού χλωριούχου νατρίου δεν επιτρεπόταν.

Η μελέτη 770-102 αξιολόγησε 161 ασθενείς που ήταν ηλικίας 12 ετών ή άνω. 122 (75,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου χρησιμοποίησαν κάποια φαρμακευτικά προϊόντα σε υψηλότερη συχνότητα από την ομάδα του ivacaftor. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα περιλάμβαναν τη δορνάση άλφα (73,1% έναντι 65,1%), τη σαλβουταμόλη (53,8% έναντι 42,2%), την τομπραμυκίνη (44,9%

έναντι 33,7%) και τις σαλμετερόλη/φλουτικαζόνη (41,0% έναντι 27,7%). Κατά την έναρξη, ο μέσος προβλεπόμενος FEV¹ ήταν 63,6% (εύρος: 31,6% έως 98,2%) και η μέση ηλικία ήταν 26 ετών (εύρος: 12 έως 53 ετών).

Η μελέτη 770-103 αξιολόγησε 52 ασθενείς που ήταν ηλικίας 6 έως 11 ετών στη διαλογή. Το μέσο (SD) σωματικό βάρος ήταν 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Κατά την έναρξη, ο μέσος προβλεπόμενος FEV¹ ήταν 84,2% (εύρος: 44,0% έως 133,8%) και η μέση ηλικία ήταν 9 ετών (εύρος: 6 έως 12 ετών). 8 (30,8%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 4 (15,4%) ασθενείς στην ομάδα του ivacaftor είχαν FEV¹ μικρότερο από το 70% του προβλεπόμενου κατά την έναρξη.

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σε αμφότερες τις μελέτες ήταν η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ σε 24 εβδομάδες θεραπείας.

Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 ήταν 10,6 ποσοστιαίες μονάδες (8,6, 12,6) στη μελέτη 770-102 και 12,5 ποσοστιαίες μονάδες (6,6, 18,3) στη μελέτη 770-103. Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση σχετική μεταβολή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 ήταν 17,1% (13,9, 20,2) στη μελέτη 770-102 και 15,8% (8,4, 23,2) στη

μελέτη 770-103. Η μέση μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 στον FEV¹ (L) ήταν 0,37 L στην ομάδα του ivacaftor και 0,01 L στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 770-102 και 0,30 L στην ομάδα του ivacaftor και 0,07 L στην ομάδα εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 770-103. Σε αμφότερες τις μελέτες, οι βελτιώσεις στον FEV¹ ήταν ταχείας έναρξης (ημέρα 15) και παρέμειναν και για τις 48 εβδομάδες.

Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 σε ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών στη μελέτη 770-102 ήταν 11,9 ποσοστιαίες μονάδες (5,9, 17,9). Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή (95% CI) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 σε ασθενείς με τιμή αναφοράς προβλεπόμενου FEV¹ μεγαλύτερη από 90% στη μελέτη 770-103 ήταν

6,9 ποσοστιαίες μονάδες (-3,8, 17,6).

Τα αποτελέσματα για κλινικά σημαντικά δευτερεύοντα τελικά σημεία παρατίθενται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Επίδραση του ivacaftor για άλλα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στις μελέτες 770-102 και 770-103

Τελικό σημείο	Μελέτη 770-102		Μελέτη 770-103
Τελικό σημείο	Διαφορά θεραπείαςα (95% CI)	Τιμή P	Διαφορά θεραπείαςα (95% CI)	Τιμή P
Μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα τουCFQ-Rβ (μονάδες)γ
Έως την εβδομάδα 24	8,1	< 0,0001	6,1	0,1092
	(4,7, 11,4)		(-1,4, 13,5)
Έως την εβδομάδα 48	8,6	< 0,0001	5,1	0,1354
	(5,3, 11,9)		(-1,6, 11,8)
Σχετικός κίνδυνος πνευμονικής παρόξυνσης
Έως την εβδομάδα 24	0,40^δ	0,0016	Δ.Α.	Δ.Α.
Έως την εβδομάδα 48	0,46^δ	0,0012	Δ.Α.	Δ.Α.
Μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο σωματικό βάρος (kg)
Την εβδομάδα 24	2,8	< 0,0001	1,9	0,0004
	(1,8, 3,7)		(0,9, 2,9)
Την εβδομάδα 48	2,7	0,0001	2,8	0,0002
	(1,3, 4,1)		(1,3, 4,2)
Μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο δείκτη μάζας του σώματος (kg/m2)
Την εβδομάδα 24	0,94	< 0,0001	0,81	0,0008
	(0,62, 1,26)		(0,34, 1,28)
Την εβδομάδα 48	0,93	< 0,0001	1,09	0,0003
	(0,48, 1,38)		(0,51, 1,67)
Μέση μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις βαθμολογίες z
Βαθμολογία z του βάρους	0,33	0,0260	0,39	< 0,0001
για την ηλικία την	(0,04, 0,62)		(0,24, 0,53)
εβδομάδα 48^ε
Βαθμολογία z του δείκτη	0,33	0,0490	0,45	< 0,0001
μάζας του σώματος (BMI)	(0,002, 0,65)		(0,26, 0,65)
για την ηλικία την
εβδομάδα 48^ε

CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, Δ.Α.: Δεν αναλύθηκε λόγω χαμηλής επίπτωσης συμβαμάτων

α Διαφορά θεραπείας = επίδραση του ivacaftor – επίδραση του εικονικού φαρμάκου.

β CFQ-R: Ερωτηματολόγιο Κυστικής Ίνωσης-Αναθεωρημένο, μια ειδική με την υγεία μέτρηση ποιότητας ζωής για την ΚΙ.

γ Τα δεδομένα της μελέτης 770-102 συγκεντρώθηκαν από το CFQ-R για ενήλικες/εφήβους και το CFQ-R για παιδιά ηλικίας 12 έως 13 ετών. Τα δεδομένα της μελέτης 770-103 ελήφθησαν από το CFQ-R για παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών.

δ Σχετικός κίνδυνος για τον χρόνο έως την πρώτη πνευμονική παρόξυνση.

ε Σε άτομα ηλικίας κάτω των 20 ετών (γραφήματα ανάπτυξης CDC).

Μελέτη 770-111: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με μη G551D «gating» μεταλλάξεις

Η μελέτη 770-111 ήταν μια φάσης 3, δύο μερών, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη (μέρος 1), ακολουθούμενη από μια ανοιχτής επισήμανσης περίοδο επέκτασης 16 εβδομάδων (μέρος 2), για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του ivacaftor σε ασθενείς με ΚΙ, ηλικίας 6 ετών και άνω, οι οποίοι έχουν μια μετάλλαξη G970R ή μια μη G551D «gating» μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ή G1349D).

Στο μέρος 1, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 150 mg ivacaftor είτε εικονικό φάρμακο κάθε 12 ώρες με τροφές που περιείχαν λίπος, για 8 εβδομάδες επιπρόσθετα με τις συνταγογραφηθείσες για την ΚΙ θεραπείες τους, και μεταφέρθηκαν στην άλλη θεραπεία για τις

δεύτερες 8 εβδομάδες μετά από μια περίοδο κάθαρσης διάρκειας 4 έως 8 εβδομάδων. Η χρήση εισπνεόμενου υπερτονικού αλατούχου διαλύματος δεν επιτρεπόταν. Στο μέρος 2, όλοι οι ασθενείς έλαβαν ivacaftor όπως αναφέρεται στο μέρος 1 για 16 πρόσθετες εβδομάδες. Η διάρκεια της συνεχούς θεραπείας με ivacaftor ήταν 24 εβδομάδες για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο μέρος 1 με την ακολουθία θεραπείας εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και 16 εβδομάδες για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο μέρος 1 με την ακολουθία θεραπείας ivacaftor/εικονικού φαρμάκου.

Τριάντα εννέα ασθενείς (μέση ηλικία 23 έτη) με τιμή αναφοράς για τον FEV¹ ≥ 40% του προβλεπόμενου (μέσος FEV¹ 78% του προβλεπόμενου [εύρος: 43% έως 119%]) εισήχθησαν. Εξήντα δύο τοις εκατό (24/39) από αυτούς έφεραν τη μετάλλαξη F508del-CFTR στο δεύτερο αλληλόμορφο. Συνολικά, 36 ασθενείς συνέχισαν στο μέρος 2 (18 ανά ακολουθία θεραπείας).

Στο μέρος 1 της μελέτης 770-111, το μέσο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ στην τιμή αναφοράς σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο ήταν 79,3%, ενώ σε ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor αυτή η τιμή ήταν 76,4%. Η μέση συνολική τιμή μετά την έναρξη ήταν 76,0% και 83,7%, αντίστοιχα. Η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 8 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 7,5% στην περίοδο του ivacaftor και - 3,2% στην περίοδο του εικονικού φαρμάκου. Η παρατηρούμενη διαφορά θεραπείας (95% CI) μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου ήταν 10,7% (7,3, 14,1) (P < 0,0001).

Η επίδραση του ivacaftor στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης 770-111 (συμπεριλαμβανομένων των δευτερευόντων τελικών σημείων, απόλυτη μεταβολή στον ΔΜΣ στις 8 εβδομάδες θεραπείας και απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R καθ’ όλη τη διάρκεια των 8 εβδομάδων θεραπείας) και ανά συγκεκριμένη μετάλλαξη (απόλυτη μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα

και το ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ την εβδομάδα 8) παρατίθεται στον Πίνακα 8. Με βάση κλινικές (ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹) και φαρμακοδυναμικές (χλώριο ιδρώτα) αποκρίσεις στο ivacaftor, η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με τη μετάλλαξη G970R δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί.

Πίνακας 8: Επίδραση του ivacaftor για μεταβλητές αποτελεσματικότητας στο συνολικό πληθυσμό και για συγκεκριμένες μεταλλάξεις CFTR

Απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενουFEV1	ΔΜΣ(kg/m2)	Βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα τουCFQ-R (μονάδες)
Έως την εβδομάδα 8	Την εβδομάδα 8	Έως την εβδομάδα 8
Όλοι οι ασθενείς (N=39)Τα αποτελέσματα παρατίθενται ως μέση (95% CI) μεταβολή από την τιμή αναφοράς των ασθενών υπό αγωγή με ivacaftor έναντι των ασθενών υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο:
10,7 (7,3, 14,1)	0,66 (0,34, 0,99)	9,6 (4,5, 14,7)
Οι ασθενείς κατηγοριοποιούνται βάσει του τύπου της μετάλλαξης (n)Τα αποτελέσματα παρατίθενται ως μέση (ελάχιστη, μέγιστη) μεταβολή από την τιμή αναφοράς για τους ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor την εβδομάδα 8^*:
Μετάλλαξη (n)	Απόλυτη μεταβολή στο χλώριο ιδρώτα (mmol/l)	Απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 (ποσοστιαίες μονάδες)
Μετάλλαξη (n)	Την εβδομάδα 8	Την εβδομάδα 8
G1244E (5)	-55 (-75, -34)	8 (-1, 18)
G1349D (2)	-80 (-82, -79)	20 (3, 36)
G178R (5)G551S (2)	-53 (-65, -35)-68^†	8 (-1, 18)3†
G970R^# (4)	-6 (-16, -2)	3 (-1, 5)
S1251N (8)	-54 (-84, -7)	9 (-20, 21)
S1255P (2)	-78 (-82, -74)	3 (-1, 8)
S549N (6)	-74 (-93, -53)	11 (-2, 20)
S549R (4)	-61^†† (-71, -54)	5 (-3, 13)

* Δεν πραγματοποιήθηκε στατιστικός έλεγχος λόγω του μικρού αριθμού των συγκεκριμένων μεταλλάξεων.

^† Ανταποκρίνεται σε αποτελέσματα από τον έναν ασθενή με τη μετάλλαξη G551S με δεδομένα στο χρονικό σημείο των 8 εβδομάδων.

†† n = 3 για την ανάλυση της απόλυτης μεταβολής στο χλώριο ιδρώτα.

# Προκαλεί ελαττωματικό μάτισμα με αποτέλεσμα ελάχιστη έως καθόλου πρωτεΐνη CFTR στην επιφάνεια του κυττάρου.

Στο μέρος 2 της μελέτης 770-111, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ μετά από 16 εβδομάδες (ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με την ακολουθία θεραπείας ivacaftor/εικονικού φαρμάκου στο μέρος 1) της συνεχούς θεραπείας με ivacaftor ήταν 10,4% (13,2%). Στην επίσκεψη παρακολούθησης, 4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ από την εβδομάδα 16 του μέρους 2

ήταν -5,9% (9,4%). Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με την ακολουθία θεραπείας εικονικού φαρμάκου/ivacaftor στο μέρος 1 υπήρξε μια περαιτέρω μέση (SD) μεταβολή της τάξης του 3,3% (9,3%) στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ μετά τις πρόσθετες 16 εβδομάδες θεραπείας με ivacaftor. Στην επίσκεψη παρακολούθησης, 4 εβδομάδες μετά το τέλος χορήγησης δόσης του ivacaftor, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ από την εβδομάδα 16 του μέρους 2 ήταν

-7,4% (5,5%).

Μελέτη 770-104: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR

Η μελέτη 770-104 (μέρος A) ήταν μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 16 εβδομάδων με τυχαιοποίηση 4:1, φάσης 2, παράλληλων ομάδων του ivacaftor (150 mg κάθε 12 ώρες) σε 140 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR και που είχαν FEV¹ ≥ 40% του προβλεπόμενου.

Η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 16 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 1,5 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του ivacaftor και -0,2 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 1,7 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: -0,6, 4,1), αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P = 0,15).

Μελέτη 770-105: ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης

Στη μελέτη 770-105, ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία στις μελέτες 770-102 και 770-103 με εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε ivacaftor, ενώ ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ivacaftor συνέχισαν να το λαμβάνουν για τουλάχιστον 96 εβδομάδες, δηλαδή, η διάρκεια της θεραπείας με ivacaftor ήταν τουλάχιστον 96 εβδομάδες για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και τουλάχιστον 144 εβδομάδες για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor.

Εκατόν σαράντα τέσσερις (144) ασθενείς από τη μελέτη 770-102 μεταφέρθηκαν στη μελέτη 770-105,

67 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και 77 στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor. Σαράντα οκτώ

(48) ασθενείς από τη μελέτη 770-103 μεταφέρθηκαν στη μελέτη 770-105, 22 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor και 26 στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor.

Ο Πίνακας 9 δείχνει τα αποτελέσματα της μέσης (SD) απόλυτης μεταβολής στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ για αμφότερες τις ομάδες των ασθενών. Για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor η τιμή αναφοράς του ποσοστού προβλεπόμενου FEV¹ είναι εκείνη της μελέτης 770-105, ενώ για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor η τιμή αναφοράς είναι εκείνη των μελετών 770-102 και 770-103.

Πίνακας 9: Επίδραση του ivacaftor στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ στη μελέτη 770-105

Αρχική μελέτη και ομάδα θεραπείας	Διάρκεια της θεραπείας με ivacaftor (εβδομάδες)	Απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 (ποσοστιαίες μονάδες)
		N	Μέση (SD)
Μελέτη 770-102
Ivacaftor	48*	77	9,4 (8,3)
	144	72	9,4 (10,8)
Εικονικό φάρμακο	0*	67	-1,2 (7,8)^†
	96	55	9,5 (11,2)
Μελέτη 770-103
Ivacaftor	48*	26	10,2 (15,7)
	144	25	10,3 (12,4)
Εικονικό φάρμακο	0*	22	-0,6 (10,1)^†
	96	21	10,5 (11,5)

* Η θεραπεία πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια της τυφλής, ελεγχόμενης, φάσης 3 μελέτης 48 εβδομάδων.

† Μεταβολή από την τιμή αναφοράς της προηγούμενης μελέτης μετά από θεραπεία 48 εβδομάδων με εικονικό φάρμακο.

Όταν η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ συγκρίνεται με την τιμή αναφοράς από τη μελέτη 770-105 για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor (n=72), που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 770-102, η μέση (SD) απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ ήταν 0,0% (9,05), ενώ για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor (n=25), που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 770-103, το ποσοστό αυτό ήταν 0,6% (9,1). Αυτό δείχνει ότι οι ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor διατήρησαν τη βελτίωση στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ που παρατηρήθηκε την εβδομάδα 48 της αρχικής μελέτης (ημέρα 0 έως την εβδομάδα 48) έως την εβδομάδα 144. Δεν παρατηρήθηκαν επιπρόσθετες βελτιώσεις στη μελέτη 770-105 (εβδομάδα 48 έως την εβδομάδα 144).

Για τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ivacaftor από τη μελέτη 770-102, η ετησιοποιημένη αναλογία των πνευμονικών παροξύνσεων ήταν υψηλότερη στην αρχική μελέτη όταν οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (1,34 συμβάματα/έτος), από ό, τι κατά τη διάρκεια της μεταγενέστερης μελέτης 770-105 όταν οι ασθενείς μεταφέρθηκαν στο ivacaftor (0,48

συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την ημέρα 1 έως την εβδομάδα 48 και 0,67 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την εβδομάδα 48 έως την 96). Για τους ασθενείς στην ομάδα ivacaftor/ivacaftor από τη μελέτη 770-102, η ετησιοποιημένη αναλογία των πνευμονικών παροξύνσεων ήταν 0,57 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την ημέρα 1 έως την εβδομάδα 48, όταν οι ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με ivacaftor. Όταν μεταφέρθηκαν στη μελέτη 770-105, η αναλογία των ετησιοποιημένων πνευμονικών παροξύνσεων ήταν 0,91 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την ημέρα 1 έως την εβδομάδα 48 και 0,77 συμβάματα/έτος καθ’ όλη τη διάρκεια από την εβδομάδα 48 έως την 96.

Για τους ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 770-103 ο αριθμός των συμβαμάτων ήταν συνολικά χαμηλός.

Μελέτη 770-110: μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ με μια μετάλλαξη R117H στο γονίδιο CFTR

Η μελέτη 770-110 αξιολόγησε 69 ασθενείς ηλικίας 6 ετών ή άνω. 53 (76,8%) ασθενείς είχαν τη μετάλλαξη F508del στο δεύτερο αλληλόμορφο. Η επιβεβαιωμένη παραλλαγή poly-T με τη μετάλλαξη R117H ήταν 5T σε 38 ασθενείς και 7T σε 16 ασθενείς. Κατά την έναρξη, ο μέσος προβλεπόμενος FEV¹ ήταν 73% (εύρος: 32,5% έως 105,5%) και η μέση ηλικία ήταν τα 31 έτη (εύρος: 6 έως 68 έτη). Η μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ (πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 2,57 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του ivacaftor και 0,46 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,1 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: -1,1, 5,4).

Διεξήχθη μια προγραμματισμένη ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω

(26 ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο και 24 ασθενείς υπό αγωγή με ivacaftor). Η θεραπεία με ivacaftor είχε ως αποτέλεσμα μια μέση απόλυτη μεταβολή στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ έως την εβδομάδα 24 της τάξης των 4,5 ποσοστιαίων μονάδων στην ομάδα του ivacaftor έναντι -0,46 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η εκτιμώμενη διαφορά της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 5,0 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 1,1, 8,8).

Σε μια ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη γενετική παραλλαγή R117H-5T η διαφορά στη μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 24 στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV¹ μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου ήταν 5,3% (95% CI: 1,3, 9,3). Σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη γενετική παραλλαγή R117H-7T, η διαφορά της θεραπείας μεταξύ του ivacaftor και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,2% (95% CI: -8,1, 8,5).

Για τις δευτερεύουσες μεταβλητές αποτελεσματικότητας, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου στην απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στον ΔΜΣ την εβδομάδα 24 ή στον χρόνο έως την πρώτη πνευμονική παρόξυνση. Διαφορές της θεραπείας παρατηρήθηκαν στην απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R έως την εβδομάδα 24 (η διαφορά της θεραπείας για το ivacaftor έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 8,4 [95% CI: 2,2, 14,6] μονάδες) και για τη μέση μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο χλώριο ιδρώτα (βλ. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις).

Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ivacaftor σε ένα συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω αξιολογήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες: μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων με 504 ασθενείς οι οποίοι ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del (μελέτη 661-106) και σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο και με ivacaftor, διασταυρούμενη μελέτη 2 περιόδων, 3 θεραπειών, 8 εβδομάδων με 244 ασθενείς οι οποίοι ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια δεύτερη μετάλλαξη σχετιζόμενη με υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR (μελέτη 661-108). Η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του συνδυαστικού σχήματος αξιολογήθηκαν επίσης και στους δύο πληθυσμούς ασθενών, σε μια ανοιχτής επισήμανσης, κυλιόμενη,

μακροχρόνια μελέτη επέκτασης 96 εβδομάδων (μελέτη 661-110). Για επιπλέον δεδομένα, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τον συνδυασμό tezacaftor/ivacaftor.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ivacaftor σε ένα συνδυαστικό σχήμα με δισκία ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω καταδείχθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (οι ασθενείς ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη με ελάχιστη λειτουργία στο δεύτερο αλληλόμορφο, n = 403) και ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο (οι ασθενείς ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del, n = 107, ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη «gating» ή υπολειπόμενης λειτουργίας της CFTR στο δεύτερο αλληλόμορφο, n = 258) διάρκειας 24

(μελέτη 445-102), 4 (μελέτη 445-103) και 8 εβδομάδων (μελέτη 445-104), αντίστοιχα. Ασθενείς από όλες τις μελέτες ήταν επιλέξιμοι για ένταξη σε κυλιόμενες, μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης, ανοιχτής επισήμανσης (μελέτη 445-105 ή μελέτη 445-110).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ivacaftor σε ένα συνδυαστικό σχήμα με δισκία ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με non-F508del μεταλλάξεις του CFTR ανταποκρινόμενες στο ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor καταδείχθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 (n = 307) και σε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης (CFD-016, n = 422) κλινικών εκβάσεων από πραγματικές συνθήκες χρήσης.

Για επιπλέον δεδομένα, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τον συνδυασμό ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (μέση ηλικία 8,6 έτη) αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή δοκιμή φάσης 3, 8 εβδομάδων (μελέτη 661-115), με 67 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν 4:1 είτε στην ομάδα του ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor είτε σε μια τυφλοποιημένη ομάδα. Σαράντα δύο ασθενείς ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del (F/F) και 12 ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια δεύτερη μετάλλαξη σχετιζόμενη με υπολειπόμενη λειτουργία της (F/RF). Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για ένταξη σε μια κυλιόμενη μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, 96 εβδομάδων (μελέτη 661-116 μέρος Α).

Για συμπληρωματικά δεδομένα, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το tezacaftor/ivacaftor.

Ivacaftor σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (n = 66) και σε εκείνους ηλικίας από 2 έως κάτω των 6 ετών (n = 75) που έχουν τουλάχιστον μία μετάλλαξη F508del αξιολογήθηκαν σε δύο ανοιχτής επισήμανσης μελέτες 24 εβδομάδων (μελέτη 445-106 και

μελέτη 445-116). Για συμπληρωματικά δεδομένα, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Kalydeco σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την κυστική ίνωση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του ivacaftor είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ενηλίκων εθελοντών και ασθενών με ΚΙ.

Μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης των 150 mg σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση σίτισης, η μέση τιμή (±SD) για AUC και C^max ήταν 10,60 (5,26) µg∙h/ml και 0,768 (0,233) µg/ml,

αντίστοιχα. Μετά από χορήγηση δόσης κάθε 12 ώρες, οι συγκεντρώσεις πλάσματος του ivacaftor σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν στις ημέρες 3 έως 5, με λόγο συσσώρευσης που κυμαινόταν από 2,2 έως 2,9.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση πολλαπλών από στόματος δόσεων του ivacaftor, η έκθεση σε ivacaftor γενικά αυξήθηκε με δόση από 25 mg κάθε 12 ώρες έως 450 mg κάθε 12 ώρες. Κατά τη χορήγηση με τροφή που περιείχε λίπος, η έκθεση στο ivacaftor αυξήθηκε κατά περίπου 2,5 έως 4 φορές. Κατά τη συγχορήγηση με tezacaftor και elexacaftor, η αύξηση στην AUC ήταν παρόμοια (περίπου 3 φορές και 2,5 έως 4 φορές αντίστοιχα). Συνεπώς, το ivacaftor, χορηγούμενο ως μονοθεραπεία ή σε συνδυαστικό σχήμα με tezacaftor/ivacaftor ή ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, θα πρέπει να χορηγείται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος. Ο διάμεσος (εύρος) t^max είναι περίπου 4,0 (3,0, 6,0) ώρες στη κατάσταση σίτισης.

Τα κοκκία ivacaftor (2 × 75 mg φακελίσκοι) είχαν παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα όπως το δισκίο των 150 mg όταν χορηγήθηκαν με τροφή που περιείχε λίπος σε υγιή ενήλικα άτομα. Η γεωμετρική μέση αναλογία των ελαχίστων τετραγώνων (90% CI) για τα κοκκία σε σχέση με τα δισκία ήταν 0,951 (0,839, 1,08) για την AUC^0-∞ και 0,918 (0,750, 1,12) για τη C^max. Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση του ivacaftor είναι παρόμοια για αμφότερες τις φαρμακοτεχνικές μορφές, δηλ. δισκία και κοκκία.

Κατανομή

Το ivacaftor δεσμεύεται περίπου κατά 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στην άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την αλβουμίνη. Το ivacaftor δεν δεσμεύεται σε ανθρώπινα ερυθροκύτταρα του αίματος. Μετά την από στόματος χορήγηση ivacaftor 150 mg κάθε 12 ώρες για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση σίτισης, ο μέσος (±SD) φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 353 l (122).

Βιομετασχηματισμός

Το ivacaftor μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο. In vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι το ivacaftor μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Οι M1 και M6 είναι οι δύο κύριοι μεταβολίτες του ivacaftor στον άνθρωπο. Ο M1 έχει περίπου το ένα έκτο της ισχύος του ivacaftor και θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός. Ο M6 έχει λιγότερο από το ένα πεντηκοστό της ισχύος του ivacaftor και δεν θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός.

Η επίδραση του ετερόζυγου γονότυπου CYP3A4*22 στην έκθεση στο ivacaftor, το tezacaftor και το elexacaftor είναι συνεπής με την επίδραση συγχορήγησης ασθενούς αναστολέα του CYP3A4, γεγονός που δεν είναι κλινικά σημαντικό. Καμία προσαρμογή της δόσης του ivacaftor, του tezacaftor ή του elexacaftor δεν θεωρείται απαραίτητη. Η επίδραση σε ασθενείς με ομόζυγο γονότυπο CYP3A4*22 αναμένεται να είναι ισχυρότερη. Ωστόσο δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για αυτούς τους ασθενείς.

Αποβολή

Μετά την από στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, η πλειονότητα του ivacaftor (87,8%) αποβλήθηκε στα κόπρανα μετά από μεταβολική μετατροπή. Οι κύριοι μεταβολίτες M1 και M6 υπολογίστηκαν περίπου στο 65% της συνολικής δόσης που αποβλήθηκε με το 22% ως M1 και το 43% ως M6. Υπήρχε αμελητέα απέκκριση του ivacaftor στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ουσία. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 12 ώρες μετά από εφάπαξ δόση στη κατάσταση σίτισης. Η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του ivacaftor ήταν παρόμοια για υγιή άτομα και για ασθενείς με ΚΙ. Η μέση (±SD) CL/F για μια εφάπαξ δόση των 150 mg ήταν 17,3 (8,4) l/hr σε υγιή άτομα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική του ivacaftor είναι γενικά γραμμική αναφορικά με τον χρόνο ή το εύρος της δόσης από 25 mg έως 250 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από εφάπαξ δόση των 150 mg ivacaftor, οι ενήλικες ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh, βαθμός 7 έως 9) είχαν παρόμοια C^max του ivacaftor (μέση τιμή [±SD] της τάξης των 0,735 [0,331] µg/ml) αλλά περίπου 2πλάσια αύξηση στην AUC^0-∞ του ivacaftor (μέση τιμή [±SD] της τάξης των 16,80 [6,14] µg∙h/ml) σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία. Προσομοιώσεις για την πρόβλεψη της έκθεσης στο ivacaftor σε σταθερή κατάσταση έδειξε ότι μειώνοντας τη δόση από 150 mg κάθε 12 ώρες σε 150 mg άπαξ ημερησίως, ενήλικες με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία θα είχαν συγκρίσιμες τιμές C^min σε σταθερή κατάσταση όπως εκείνες που λαμβάνονται με δόση των 150 mg κάθε 12 ώρες σε ενήλικες χωρίς ηπατική δυσλειτουργία.

Σε άτομα με μέτρια επιβαρυμένη ηπατική λειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh, βαθμός 7 έως 9), η AUC του ivacaftor αυξήθηκε κατά περίπου 50% μετά από πολλαπλές δόσεις επί 10 ημέρες είτε με tezacaftor και ivacaftor είτε με ivacaftor, tezacaftor και elexacaftor.

Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (Τάξη Γ κατά Child-Pugh, βαθμός 10 έως 15) στη φαρμακοκινητική του ivacaftor δεν έχει μελετηθεί. Το μέγεθος της αύξησης στην έκθεση σε αυτούς τους ασθενείς είναι άγνωστο, αλλά αναμένεται να είναι μεγαλύτερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Για καθοδήγηση σχετικά με την κατάλληλη χρήση και την τροποποίηση της δόσης, βλ. Πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με το ivacaftor σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη στον άνθρωπο με το ivacaftor ως μονοθεραπεία, υπήρχε ελάχιστη αποβολή του ivacaftor και των μεταβολιτών του στα ούρα (μόνο το 6,6% της ολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα). Υπήρχε αμελητέα απέκκριση του ivacaftor στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ουσία (κάτω από το 0,01% μετά από εφάπαξ από στόματος δόση των 500 mg).

Δεν συνιστάται ρύθμιση της δόσης για ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του ivacaftor σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση των 30 ml/min) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Φυλή

Η φυλή δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του ivacaftor σε λευκούς (n=379) και μη λευκούς ασθενείς (n=29) με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

Φύλο

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του ivacaftor είναι παρόμοιες σε άρρενες και θήλεις.

Ηλικιωμένοι

Σε κλινικές μελέτες για το ivacaftor δεν συμπεριλήφθηκαν επαρκείς αριθμοί ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω ώστε να προσδιοριστεί αν οι φαρμακοκινητικές παράμετροι είναι ή δεν είναι παρόμοιες με εκείνες νεότερων ενηλίκων.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του ivacaftor σε συνδυασμό με το tezacaftor στους ηλικιωμένους ασθενείς (65-72 ετών) είναι συγκρίσιμες με εκείνες νεότερων ενηλίκων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η προβλεπόμενη έκθεση στο ivacaftor με βάση τις παρατηρηθείσες συγκεντρώσεις του ivacaftor σε φάσης 2 και 3 μελέτες, όπως καθορίστηκε χρησιμοποιώντας διαμερισματική ανάλυση, παρουσιάζεται ανά ηλικιακή ομάδα στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10. Μέση (SD) έκθεση στο ivacaftor ανά ηλικιακή ομάδα

Ηλικιακή ομάδα	Δόση	Cmin, ss (µg/ml)	AUC0-12h, ss(µg∙h/ml)
1 μηνός έως κάτω των 2 μηνών(≥ 3 kg)^⁎	13,4 mg κάθε 24 ώρες	0,300 (0,221)^†	5,84 (2,98)^†
2 μηνών έως κάτω των 4 μηνών(≥ 3 kg)^⁎	13,4 mg κάθε 12 ώρες	0,406 (0,266)^†	6,45 (3,43)^†
4 μηνών έως κάτω των 6 μηνών (≥ 5 kg)^⁎	25 mg κάθε 12 ώρες	0,371 (0,183)	6,48 (2,52)
6 μηνών έως κάτω των 12 μηνών (≥5 kg έως < 7 kg)^‡	25 mg κάθε 12 ώρες	0,336	5,41
6 μηνών έως κάτω των 12 μηνών(7 kg έως < 14 kg)	50 mg κάθε 12 ώρες	0,508 (0,252)	9,14 (4,20)
12 μηνών έως κάτω των 24 μηνών (7 kg έως < 14 kg)	50 mg κάθε 12 ώρες	0,440 (0,212)	9,05 (3,05)
12 μηνών έως κάτω των 24 μηνών (≥ 14 kg έως < 25 kg)	75 mg κάθε 12 ώρες	0,451 (0,125)	9,60 (1,80)
2 έως 5 ετών (< 14 kg)	50 mg κάθε 12 ώρες	0,577 (0,317)	10,50 (4,26)
2 έως 5 ετών (≥ 14 kg έως < 25 kg)	75 mg κάθε 12 ώρες	0,629 (0,296)	11,30 (3,82)
6 έως 11 ετών^§ (≥ 14 kg έως< 25 kg)	75 mg κάθε 12 ώρες	0,641 (0,329)	10,76 (4,47)
6 έως 11 ετών^§ (≥ 25 kg)	150 mg κάθε 12 ώρες	0,958 (0,546)	15,30 (7,34)
12 έως 17 ετών	150 mg κάθε 12 ώρες	0,564 (0,242)	9,24 (3,42)
Ενήλικες (≥ 18 ετών)	150 mg κάθε 12 ώρες	0,701 (0,317)	10,70 (4,10)

* Οι ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 6 μηνών είχαν ηλικία κύησης ≥ 37 εβδομάδων.

† Οι εκθέσεις για ηλικίες 1 μηνός έως κάτω των 4 μηνών είναι προβλέψεις που βασίζονται σε προσομοιώσεις από το βασισμένο στη φυσιολογία μοντέλο φαρμακοκινητικής που περιλαμβάνει δεδομένα από τη συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα.

‡ Τιμές που βασίζονται σε δεδομένα από έναν μεμονωμένο ασθενή, δεν αναφέρθηκε τυπική απόκλιση.

§ Οι εκθέσεις για ηλικίες 6 έως 11 ετών είναι προβλέψεις που βασίζονται σε προσομοιώσεις από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού με χρήση δεδομένων που έχουν ληφθεί για αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - KALYDECO 75MG/TAB

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική

Νατριούχος καρμελλόζη διασταυρούμενη Λαουρυλοθειικό νάτριο (E487)

Διοξείδιο πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο Στεατικό μαγνήσιο

Λεπτό υμένιο δισκίου

Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG 3350) Τάλκης

Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμινίου (E132) Καρναουβικός κηρός

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκας

Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172) Προπυλενογλυκόλη (E1520) Αμμωνίας διάλυμα, συμπυκνωμένο

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη θερμομορφική (ΠολυΧλωροΤριΦθοροΑιθυλένιο [PCTFE]/αλουμίνιο) ή φιάλη ΠολυΑιθυλενίου Υψηλής Πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφάλειας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο, αεροστεγές κάλυμμα με επένδυση αλουμινίου και αποξηραντικό μοριακού κόσκινου.

Kalydeco 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Είναι διαθέσιμες οι εξής συσκευασίες:

Συσκευασία κάρτας κυψέλης που περιέχει 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Kalydeco 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Είναι διαθέσιμες οι εξής συσκευασίες:
Συσκευασία κάρτας κυψέλης που περιέχει 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασία κυψέλης που περιέχει 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Φιάλη που περιέχει 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.