KESIMPTA INJ.SOL 20MG/0,4 ML (50MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - KESIMPTA 20MG/0,4 ML
Το Kesimpta ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (RMS) με ενεργή νόσο, η οποία καθορίζεται βάσει των κλινικών ή απεικονιστικών χαρακτηριστικών (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει από ιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση νευρολογικών παθήσεων. Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 20 mg οφατουμουμάμπης χορηγούμενη με υποδόρια ένεση με:
-
αρχική χορήγηση τις εβδομάδες 0, 1 και 2, και στη συνέχεια
-
επακόλουθη μηνιαία χορήγηση, με έναρξη την εβδομάδα 4.
Παραλειφθείσες δόσεις
Εάν παραληφθεί μία ένεση, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν χωρίς αναμονή μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Οι επόμενες δόσεις θα πρέπει να χορηγηθούν στα συνιστώμενα χρονικά διαστήματα.
Ειδικοί πληθυσμοί Ενήλικες άνω των 55 ετών
Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες σε ασθενείς με ΠΣ άνω των 55 ετών. Με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα, δεν θεωρείται απαραίτητη κάποια προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς άνω των 55 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να χρειαστούν τροποποίηση της δόσης (βλ.
παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να χρειαστούν τροποποίηση της δόσης (βλ.
παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Kesimpta σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για αυτοχορήγηση από τους ασθενείς με υποδόρια ένεση. Τα συνήθη σημεία για τις υποδόριες ενέσεις είναι η κοιλιακή χώρα, ο μηρός και ο άνω έξω βραχίονας.
Η πρώτη ένεση θα πρέπει να γίνεται υπό την καθοδήγηση ενός επαγγελματία υγείας (βλ.
παράγραφο 4.4).
Αναλυτικές οδηγίες για τη χορήγηση παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι οι συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση (SIRRs, systemic injection-related reactions) θα μπορούσαν να εμφανισθούν γενικά εντός 24 ωρών και κυρίως μετά την πρώτη ένεση (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε κλινικές μελέτες υποτροπιάζουσας πολλαπλής σκλήρυνσης (RMS) περιλαμβάνουν πυρετό, κεφαλαλγία, μυαλγία, ρίγη, κόπωση, ναυτία και έμετο και ήταν κυρίως (99,8%) ήπια έως μέτρια σε σοβαρότητα. Δεν αναφέρθηκαν απειλητικές για τη ζωή SIRRs σε κλινικές μελέτες RMS (βλ. παράγραφο 4.8).
Επιπρόσθετες SSIRs αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία, οι οποίες περιλαμβάνουν εξάνθημα, κνίδωση, δύσπνοια και αγγειοοίδημα (π.χ. οίδημα στη γλώσσα, το φάρυγγα ή το λάρυγγα), και σπάνια περιστατικά τα οποία αναφέρθηκαν ως αναφυλαξία. Αν και υπήρχαν περιστατικά τα οποία ήταν σοβαρά και οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με οφατουμουμάμπη, υπήρχαν επίσης σοβαρά περιστατικά όπου οι ασθενείς ήταν σε θέση να συνεχίσουν τη θεραπεία με οφατουμουμάμπη χωρίς περαιτέρω συμβάντα.
Ορισμένα συμπτώματα SIRR μπορεί να μην είναι κλινικά διακριτά από τις αντιδράσεις οξείας υπερευαισθησίας Τύπου 1 (IgE-διαμεσολαβούμενης). Μία αντίδραση υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της ένεσης, αν και τυπικά δεν θα παρουσιαστεί με την πρώτη ένεση. Για τις επόμενες ενέσεις, πιο σοβαρά συμπτώματα από τα προηγούμενα, ή νέα σοβαρά συμπτώματα, θα πρέπει να οδηγήσουν σε εξέταση μίας πιθανής αντίδρασης υπερευαισθησίας. Οι ασθενείς με γνωστή IgE-διαμεσολαβούμενη υπερευαισθησία στην οφατουμουμάμπη δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με οφατουμουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.3).
Έχει παρατηρηθεί μόνο περιορισμένο όφελος με την προληπτική χορήγηση στεροειδών σε κλινικές μελέτες υποτροπιάζουσας πολλαπλής σκλήρυνσης. Οι σχετιζόμενες με την ένεση αντιδράσεις μπορούν να αντιμετωπιστούν με συμπτωματική θεραπεία, σε περίπτωση που εμφανιστούν. Επομένως, δεν απαιτείται η χρήση προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής.
Η πρώτη ένεση θα πρέπει να γίνεται υπό την καθοδήγηση ενός καταλλήλως εκπαιδευμένου επαγγελματία υγείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Τα συμπτώματα των τοπικών αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες περιελάμβαναν ερύθημα, οίδημα, κνησμό και πόνο (βλ. παράγραφο 4.8).
Λοιμώξεις
Συνιστάται η αξιολόγηση της ανοσολογικής κατάστασης του ασθενούς πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Με βάση τον τρόπο δράσης της και τη διαθέσιμη κλινική εμπειρία, με την οφατουμουμάμπη υπάρχει πιθανότητα αυξημένου κινδύνου λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.8).
Η χορήγηση θα πρέπει να καθυστερεί σε ασθενείς με ενεργό λοίμωξη μέχρι την υποχώρηση της λοίμωξης.
Η οφατουμουμάμπη δεν πρέπει να χορηγείται σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (π.χ. σοβαρή ουδετεροπενία ή λεμφοπενία).
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
Επειδή έχει παρατηρηθεί ιογενής λοίμωξη John Cunningham (JC) που οδήγησε σε προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) σε ασθενείς που λάμβαναν αντισώματα αντί-CD20, άλλες θεραπείες της ΠΣ και οφατουμουμάμπη σε σημαντικά υψηλότερες δόσεις σε ογκολογικές ενδείξεις, οι ιατροί θα πρέπει να επαγρυπνούν για ιατρικό ιστορικό PML και για τυχόν κλινικά συμπτώματα ή ευρήματα στην MRI που μπορεί να υποδηλώνουν PML. Αν υπάρχει υποψία για PML, η θεραπεία με οφατουμουμάμπη θα πρέπει να αναστέλλεται έως ότου αποκλειστεί η PML.
Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας B
Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας B έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αντισώματα αντί-CD20, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις οδήγησε σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο.
Οι ασθενείς με ενεργό νόσο ηπατίτιδας B δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με οφατουμουμάμπη. Θα πρέπει να διενεργείται έλεγχος για HBV σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Κατ’ ελάχιστο, ο έλεγχος θα πρέπει να περιλαμβάνει εξέταση για επιφανειακό αντιγόνο ηπατίτιδας B (HBsAg) και πυρηνικό αντίσωμα ηπατίτιδας B (HBcAb). Συμπληρωματικά μπορεί να χρησιμοποιηθούν και άλλοι κατάλληλοι δείκτες σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι οροθετικοί ασθενείς για ηπατίτιδα B (είτε HBsAg είτε HBcAb) θα πρέπει να συμβουλεύονται ειδικό ηπατολόγο πριν από την έναρξη της θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται με βάση τα τοπικά ιατρικά πρότυπα για πρόληψη της επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β.
Θεραπεία των σοβαρά ανοσοκατεσταλμένων ασθενών
Οι ασθενείς που βρίσκονται σε σοβαρή ανοσοκαταστολή δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία έως ότου αποδράμει η κατάσταση (βλ. παράγραφο 4.3).
Δεν συνιστάται η χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών ταυτόχρονα με την οφατουμουμάμπη εκτός των κορτικοστεροειδών για την συμπτωματική θεραπεία των υποτροπών.
Εμβολιασμοί
Όλοι οι εμβολιασμοί θα πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της οφατουμουμάμπης για τα εμβόλια με ζώντες ή ζώντες-εξασθενημένους μικροοργανισμούς και, όποτε είναι δυνατόν, τουλάχιστον
2 εβδομάδες πριν από την έναρξη της οφατουμουμάμπης για τα αδρανοποιημένα εμβόλια.
Η οφατουμουμάμπη μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα των αδρανοποιημένων εμβολίων.
Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια με ζώντες ή ζώντες-εξασθενημένους μικροοργανισμούς μετά από θεραπεία με οφατουμουμάμπη δεν έχει μελετηθεί. Ο εμβολιασμός με ζώντες ή ζώντες-εξασθενημένους μικροοργανισμούς δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά τη διακοπή της θεραπείας έως την ομαλοποίηση του αριθμού των B-κυττάρων (βλ. παράγραφο 4.5). Ο διάμεσος χρόνος έως την ανάκαμψη των Β-κυττάρων στο κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN, οριζόμενο ως 40 κύτταρα/µl) ή την τιμή έναρξης είναι 24,6 εβδομάδες μετά την διακοπή της θεραπείας βάσει των δεδομένων από τις μελέτες φάσης ΙΙΙ (βλ. παράγραφο 5.1).
Εμβολιασμός βρεφών που γεννιούνται από μητέρες υπό θεραπεία με οφατουμουμάμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Στα βρέφη από μητέρες που έλαβαν θεραπεία με οφατουμουμάμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εμβόλια με ζώντες ή ζώντες-εξασθενημένους μικροοργανισμούς δεν θα πρέπει να χορηγούνται πριν επιβεβαιωθεί ότι ο αριθμός των B-κυττάρων βρίσκεται εντός του φυσιολογικού εύρους. Η μείωση των B-κυττάρων σε αυτά τα βρέφη μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους των εμβολίων με ζώντες ή ζώντες-εξασθενημένους μικροοργανισμούς.
Αδρανοποιημένα εμβόλια μπορούν να χορηγηθούν σύμφωνα με τις ενδείξεις τους πριν επιβεβαιωθεί ότι ο αριθμός των B-κυττάρων βρίσκεται εντός του φυσιολογικού εύρους, ωστόσο θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της αξιολόγησης των ανοσιακών ανταποκρίσεων στο εμβόλιο, συμπεριλαμβανομένης της συμβουλής ενός ειδικού, ώστε να διαπιστωθεί αν έχει επιτευχθεί η ανάπτυξη προστατευτικής ανοσιακής ανταπόκρισης (βλ. παράγραφο 4.6).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Νάτριο
Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Πολυσορβικά
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,08 mg πολυσορβικού 80 ανά δόση. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων, καθώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις μέσω των ενζύμων του κυτοχρώματος P450, άλλων μεταβολικών ενζύμων ή μεταφορέων.
Εμβολιασμοί
Η ασφάλεια και η ικανότητα ανάπτυξης πρωτογενούς ή αναμνηστικής (ανάκληση) απάντησης κατά την ανοσοποίηση με εμβόλια με ζώντες, ζώντες-εξασθενημένους ή αδρανοποιημένους μικροοργανισμούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οφατουμουμάμπη δεν έχει διερευνηθεί. Η ανταπόκριση στον εμβολιασμό θα μπορούσε να διαταραχθεί από τη μείωση των B κυττάρων. Οι ασθενείς συνιστάται να ολοκληρώσουν τις ανοσοποιήσεις πριν από την έναρξη της θεραπείας με οφατουμουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.4).
Άλλες ανοσοκατασταλτικές ή ανοσοτροποποιητικές θεραπείες
Ο κίνδυνος πρόσθετων επιδράσεων στο ανοσοποιητικό σύστημα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη συγχορήγηση ανοσοκατασταλτικών θεραπειών μαζί με οφατουμουμάμπη.
Κατά την έναρξη της οφατουμουμάμπης μετά από άλλες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες με παρατεταμένες ανοσολογικές επιδράσεις ή κατά την έναρξη άλλων ανοσοκατασταλτικών θεραπειών με παρατεταμένες ανοσολογικές επιδράσεις μετά την οφατουμουμάμπη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η διάρκεια και ο τρόπος δράσης αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων εξαιτίας των πιθανών πρόσθετων ανοσοκατασταλτικών επιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.1).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μεθόδους που οδηγούν σε ποσοστά εγκυμοσύνης χαμηλότερα του 1%) κατά τη διάρκεια της λήψης του Kesimpta και για 2 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του Kesimpta.
Κύηση
Δεδομένα από περίπου 400 προοπτικές αναφορές κυήσεων με γνωστές εκβάσεις κατόπιν έκθεσης στην οφατουμουμάμπη κατά τη διάρκεια της περιόδου πριν από τη σύλληψη ή/και κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης, δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο για ανεπιθύμητες εκβάσεις των κυήσεων, συμπεριλαμβανομένων μείζονων συγγενών δυσπλασιών και εμβρυϊκής/νεογνικής τοξικότητας. Ωστόσο, τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή για την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων. Η εμπειρία με τη χορήγηση κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης είναι περιορισμένη.
Η οφατουμουμάμπη μπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα και να προκαλέσει μείωση του αριθμού των Β-κυττάρων του εμβρύου βάσει των ευρημάτων μελετών σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση μετά την ενδοφλέβια χορήγηση οφατουμουμάμπης σε έγκυους πιθήκους κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης.
Έχει παρατηρηθεί παροδική μείωση των περιφερικών Β-κυττάρων και λεμφοπενία σε βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που είχαν εκτεθεί σε άλλα αντισώματα αντί-CD20 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η πιθανή διάρκεια της μείωσης των Β-κυττάρων στα βρέφη που εκτέθηκαν στην οφατουμουμάμπη in utero και ο αντίκτυπος της μείωσης των Β-κυττάρων στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των εμβολίων είναι άγνωστα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Η θεραπεία με οφατουμουμάμπη θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο.
Για να διευκολυνθεί ο καθορισμός των επιδράσεων της οφατουμουμάμπης σε έγκυες γυναίκες οι επαγγελματίες υγείας ενθαρρύνονται να αναφέρουν όλες τις περιπτώσεις εγκυμοσύνης και τις επιπλοκές που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εντός 2 μηνών μετά την τελευταία δόση οφατουμουμάμπης στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας, ώστε να είναι εφικτή η παρακολούθηση των εκβάσεων αυτών των κυήσεων μέσω του προγράμματος Εντατικής Παρακολούθησης Εκβάσεων Εγκυμοσύνης (PRIM). Επιπροσθέτως, όλα τα ανεπιθύμητα συμβάντα εγκυμοσύνης θα πρέπει να αναφέρονται μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναφέρεται στο Παράρτημα V.
Θηλασμός
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της οφατουμουμάμπης σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της οφατουμουμάμπης στην παραγωγή γάλακτος. Στους ανθρώπους, η απέκκριση αντισωμάτων IgG στο γάλα παρατηρείται κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών μετά τον τοκετό και αυτή στη συνέχεια μειώνεται πολύ σύντομα σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Τα δημοσιευμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα αντισώματα στο μητρικό γάλα δεν εισέρχονται στη νεογνική και τη βρεφική κυκλοφορία σε σημαντικές ποσότητες.
Μία μελέτη παρατήρησης ανέφερε ότι η συγκέντρωση της οφατουμουμάμπης στο μητρικό γάλα ήταν γενικά χαμηλή, με Cavg και Cmax μικρότερες από 0,02 μg/ml στο μητρικό γάλα των θηλαζουσών γυναικών που έλαβαν θεραπεία.
Στην ίδια μελέτη παρατήρησης, πέντε βρέφη με διαθέσιμα Β-κύτταρα είχαν φυσιολογικά επίπεδα. Οκτώ βρέφη έλαβαν ζώντα εμβόλια κατά τη διάρκεια/μετά την έκθεση κατά τη διάρκεια του θηλασμού χωρίς επιπλοκές. Βρέφη (ηλικίας έως 24 μηνών) δεν παρουσίασαν ανωμαλίες σε λοιμώξεις, χρήση αντιβιοτικών, νοσηλείες ή καθυστερήσεις στην ανάπτυξη.
Κατά συνέπεια, ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ημερών μετά τη γέννηση. Μετά, η οφατουμουμάμπη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού αν είναι κλινικά αναγκαίο. Ωστόσο, αν η ασθενής λάμβανε θεραπεία με οφατουμουμάμπη έως και τους τελευταίους μήνες της εγκυμοσύνης, ο θηλασμός μπορεί να ξεκινήσει αμέσως μετά τον τοκετό.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της οφατουμουμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα.
Μη κλινικά δεδομένα δεν ανέδειξαν πιθανούς κινδύνους για τους ανθρώπους με βάση τις παραμέτρους αντρικής και γυναικείας γονιμότητας που αξιολογήθηκαν σε πιθήκους.
ν
Το Kesimpta δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο σημαντικές και συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (39,4%), συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση (20,6%), τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (10,9%) και ουρολοιμώξεις (11,9%) (βλ. παράγραφο 4.4 και στη συνέχεια την υποενότητα “Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών” για περαιτέρω λεπτομέρειες).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε συσχέτιση με τη χρήση της οφατουμουμάμπης σε βασικές κλινικές μελέτες στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση (RMS) και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία παρουσιάζονται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA στον Πίνακα 1. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά συχνότητα, με τις συχνότερες να παρουσιάζονται πρώτες. Εντός της κάθε ομάδας συχνότητας οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Επιπροσθέτως, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1 Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Πολύ συχνές | Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος1 Ουρολοιμώξεις2 |
| Συχνές | Στοματικός έρπης |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Αντιδράσεις υπερευαισθησίας3 |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |
| Συχνές | Ναυτία, έμετος4 |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |
| Συχνές | Αυξημένα ηπατικά ένζυμα5 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |
| Πολύ συχνές | Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (τοπικές) |
| Διερευνήσεις | |
| Συχνές | Μειωμένη ανοσοσφαιρίνη Μ στο αίμα |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | |
| Πολύ συχνές | Σχετιζόμενες με την ένεση αντιδράσεις (συστηματικές) |
| 1 Η ομαδοποίηση προτιμώμενων όρων (PTs) εξετάστηκε για τον καθορισμό της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών και περιλαμβάνει τις ακόλουθες: ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, γρίπη, παραρρινοκολπίτιδα, φαρυγγίτιδα, ρινίτιδα, ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, αμυγδαλίτιδα, οξεία παραρρινοκολπίτιδα, φαρυγγοαμυγδαλίτιδα, λαρυγγίτιδα, στρεπτοκοκκική φαρυγγίτιδα, ιογενής ρινίτιδα, βακτηριακή παραρρινοκολπίτιδα, βακτηριακή αμυγδαλίτιδα, ιογενής φαρυγγίτιδα, ιογενής αμυγδαλίτιδα, χρόνια παραρρινοκολπίτιδα, ρινικός έρπης, τραχειίτιδα.2 Η ομαδοποίηση προτιμώμενων όρων (PTs) εξετάστηκε για τον καθορισμό της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών και περιλαμβάνει τις ακόλουθες: ουρολοίμωξη, κυστίτιδα, ουρολοίμωξη από εσχεριχία, ασυμπτωματική βακτηριουρία, βακτηριουρία.3 Αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.4).4 Έχουν αναφερθεί ναυτία και έμετος σε συσχέτιση με τις συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.4).5 Η ομαδοποίηση των PTs εξετάστηκε για τον καθορισμό της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών και περιλαμβάνει τις ακόλουθες: αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτικήαμινοτρανσφεράση, αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αυξημένες τρανσαμινάσες, δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας αυξημένη, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογική. | |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Στις κλινικές μελέτες φάσης III στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση, η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων και των σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οφατουμουμάμπη ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τεριφλουνομίδη (51,6% vs 52,7%, και 2,5% vs 1,8%, αντίστοιχα). Δύο ασθενείς (0,2%) διέκοψαν και 11 ασθενείς (1,2%) διέκοψαν προσωρινά την υπό μελέτη θεραπεία λόγω κάποιας σοβαρής λοίμωξης.
Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού
Σε αυτές τις μελέτες το 39,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οφατουμουμάμπη εμφάνισαν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος σε σύγκριση με το 37,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεριφλουνομίδη. Οι λοιμώξεις ήταν κυρίως ήπιες έως μέτριες και ως επί το πλείστον περιελάμβαναν ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού και γρίπη.
Συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση
Στις κλινικές μελέτες φάσης III στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση αναφέρθηκαν SIRRs στο
20,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οφατουμουμάμπη.
Η επίπτωση των SIRRs ήταν υψηλότερη κατά την πρώτη ένεση (14,4%) και μειώθηκε σημαντικά στις επόμενες ενέσεις (4,4% στη δεύτερη, <3% από την τρίτη ένεση). Οι SIRRs ήταν κυρίως (99,8%) ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Δύο (0,2%) ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση που έλαβαν θεραπεία με οφατουμουμάμπη ανέφεραν σοβαρές σχετιζόμενες με την ένεση αντιδράσεις αλλά όχι απειλητικές για τη ζωή. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα (≥2%) περιελάμβαναν πυρετό, κεφαλαλγία, μυαλγία, ρίγη και κόπωση. Επιπρόσθετα αναφερόμενα συμπτώματα περιελάμβαναν ναυτία (1,7%) και έμετο (0,6%).
Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Στις κλινικές μελέτες φάσης III στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση αναφέρθηκαν τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης στο 10,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οφατουμουμάμπη.
Οι τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης ήταν πολύ συχνές. Ήταν όλες ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και μη σοβαρής φύσεως. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα (≥2%) περιελάμβαναν ερύθημα, πόνο, κνησμό και οίδημα.
Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές Ανοσοσφαιρίνες
Κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών φάσης III στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση παρατηρήθηκε μείωση στη μέση τιμή της ανοσοσφαιρίνης M (IgM) (30,9% μείωση μετά από
48 εβδομάδες και 38,8% μείωση μετά από 96 εβδομάδες) και δεν καταδείχθηκε συσχέτιση με κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών λοιμώξεων.
Στο 14,3% των ασθενών η θεραπεία με οφατουμουμάμπη οδήγησε σε μείωση της IgM που έφτασε σε τιμή κάτω από 0,34 g/l.
Η οφατουμουμάμπη συσχετίστηκε με παροδική μείωση κατά 4,3% στα μέσα επίπεδα IgG μετά από
48 εβδομάδες θεραπείας αλλά με αύξηση κατά 2,2% μετά από 96 εβδομάδες. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Έχουν χορηγηθεί δόσεις έως και 700 mg σε κλινικές μελέτες με ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση χωρίς δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας συνιστάται ο ασθενής να παρακολουθείται για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να χορηγείται η ενδεδειγμένη συμπτωματική θεραπεία αν είναι απαραίτητο.
Η οφατουμουμάμπη έχει χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν σε ενδείξεις χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (ΧΛΛ) σε δόσεις έως και 2.000 mg χορηγούμενες ενδοφλεβίως με έγχυση. Η οφατουμουμάμπη χορηγούμενη με υποδόρια ένεση δεν έχει αξιολογηθεί και δεν έχει εγκριθεί σε αυτές τις ενδείξεις και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ογκολογικών ενδείξεων.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - KESIMPTA 20MG/0,4 ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG12
Μηχανισμός δράσης
Η οφατουμουμάμπη είναι ένα πλήρως ανθρώπινο αντί-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1). Το μόριο CD20 είναι μία διαμεμβρανική φωσφοπρωτεΐνη που εκφράζεται στα Β λεμφοκύτταρα από το στάδιο του προ-Β έως το στάδιο του ώριμου Β λεμφοκυττάρου. Το μόριο CD20 εκφράζεται επίσης σε ένα μικρό κλάσμα των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων. Η υποδόρια οδός χορήγησης της οφατουμουμάμπης και η επακόλουθη αποδέσμευση/απορρόφηση από τον ιστό επιτρέπει τη σταδιακή αλληλεπίδραση με τα Β κύτταρα.
Η δέσμευση της οφατουμουμάμπης στο CD20 επάγει τη λύση των Β CD20+ κυττάρων κυρίως μέσω της εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας (CDC) και σε μικρότερο βαθμό μέσω της αντισωματοεξαρτώμενης κυτταρικής κυτταροτοξικότητας (ADCC). Η οφατουμουμάμπη έχει επίσης αποδειχθεί ότι επάγει τη λύση των κυττάρων τόσο με υψηλή όσο και με χαμηλή έκφραση του CD20. Τα Τ κύτταρα που εκφράζουν το CD20 επίσης μειώνονται από την οφατουμουμάμπη.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μείωση του αριθμού των Β-κυττάρων
Στις κλινικές μελέτες στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση με χρήση οφατουμουμάμπης
20 mg κάθε 4 εβδομάδες, μετά το αρχικό δοσολογικό σχήμα των 20 mg τις ημέρες 1, 7 και 14, η χορήγηση οδήγησε σε ταχεία και παρατεταμένη μείωση του αριθμού των Β-κυττάρων έως κάτω του LLN (οριζόμενου ως 40 κύτταρα/µl) ήδη από τις δύο εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Πριν από την έναρξη της φάσης συντήρησης την εβδομάδα 4, επιτεύχθηκαν συνολικά επίπεδα Β-κυττάρων της τάξεως των <10 κυττάρων/µl στο 94% των ασθενών, με το ποσοστό των ασθενών να αυξάνεται στο 98% την εβδομάδα 12, και διατηρήθηκαν επί 120 εβδομάδες (δηλαδή καθ’ όλη τη διάρκεια της υπό μελέτη θεραπείας).
Ανάκαμψη των B-κυττάρων
Δεδομένα από κλινικές μελέτες φάσης III στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση υποδηλώνουν διάμεσο χρόνο έως την ανάκαμψη των Β-κυττάρων στο LLN ή στην τιμή έναρξης 24,6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η δημιουργία μοντέλου PK-Β κυττάρων και η προσομοίωση για την μείωση των Β-κυττάρων επικυρώνουν αυτά τα δεδομένα, προβλέποντας διάμεσο χρόνο έως την ανάκαμψη των Β-κυττάρων στο LLN 23 εβδομάδες μετά την διακοπή της θεραπείας.
Ανοσογονικότητα
Στις μελέτες φάσης III στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση, η συνολική επίπτωση των επαγόμενων από τη θεραπεία αντισωμάτων κατά του φαρμάκου (ADAs) ήταν 0,2% (2 από 914) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οφατουμουμάμπη και δεν ανευρέθησαν ασθενείς με ενισχυτικά της θεραπείας ή εξουδετερωτικά ADA. Η επίδραση των θετικών τίτλων ADA στη φαρμακοκινητική, στο προφίλ ασφάλειας ή στην κινητική των B-κυττάρων δεν μπορεί να αξιολογηθεί δεδομένης της χαμηλής επίπτωσης των ADA των σχετιζόμενων με την οφατουμουμάμπη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της οφατουμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με δραστική ουσία βασικές μελέτες φάσης III με ίδιο σχεδιασμό (Μελέτη 1 [ASCLEPIOS I] και Μελέτη 2 [ASCLEPIOS II]) σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (RMS) ηλικίας 18 έως 55 ετών, κατάσταση αναπηρίας κατά τη διαλογή με βαθμολογία στην Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) από 0 έως 5,5 και που είχαν εμφανίσει μία τουλάχιστον τεκμηριωμένη υποτροπή κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους ή δύο υποτροπές κατά τη διάρκεια των προηγούμενων δύο ετών ή μαγνητική τομογραφία (MRI) θετική για βλάβες προσλαμβάνουσες γαδολίνιο (Gd) κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους. Εντάχθηκαν τόσο νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς όσο και ασθενείς οι οποίοι άλλαξαν την τρέχουσα θεραπεία τους.
Στις δύο μελέτες, 927 και 955 ασθενείς με υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση, αντίστοιχα, τυχαιοποιήθηκαν 1:1 ώστε να λάβουν είτε υποδόριες ενέσεις οφατουμουμάμπης 20 mg κάθε
4 εβδομάδες, ξεκινώντας την εβδομάδα 4 μετά το αρχικό δοσολογικό σχήμα τριών δόσεων 20 mg εβδομαδιαίως τις πρώτες 14 ημέρες (τις ημέρες 1, 7 και 14) είτε καψάκια τεριφλουνομίδης 14 mg από το στόμα μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς έλαβαν επίσης αντίστοιχα το εικονικό φάρμακο που αναλογούσε στο άλλο θεραπευτικό σκέλος ώστε να διασφαλισθεί η τυφλοποίηση (σχεδιασμός με διπλό εικονικό φάρμακο).
Η διάρκεια της θεραπείας διέφερε για μεμονωμένους ασθενείς με βάση το πότε πληρούνταν τα κριτήρια για το τέλος της μελέτης. Και στις δύο μελέτες, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν
85 εβδομάδες, 33,0% των ασθενών στην ομάδα της οφατουμουμάμπης έναντι 23,2% των ασθενών στην ομάδα της τεριφλουνομίδης έλαβαν θεραπεία για περισσότερο από 96 εβδομάδες.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα σε όλα τα θεραπευτικά σκέλη και στις δύο μελέτες (βλ. Πίνακα 2). Η μέση ηλικία ήταν τα 38 έτη, η μέση διάρκεια της νόσου ήταν τα 8,2 έτη από την εμφάνιση του πρώτου συμπτώματος και η μέση βαθμολογία EDSS ήταν 2,9. Το 40% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή με τροποποιητική της νόσου θεραπεία (DMT) και το 40% είχαν βλάβες Τ1 προσλαμβάνουσες γαδολίνιο (Gd) στην αρχική τους μαγνητική τομογραφία (MRI).
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας και στις δύο μελέτες ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό επιβεβαιωμένων υποτροπών (ARR) με βάση την EDSS. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τον χρόνο έως την επιδείνωση της αναπηρίας στην EDSS (επιβεβαιωμένη στους 3 μήνες και στους 6 μήνες), οριζόμενη ως αύξηση στην EDSS κατά ≥1,5, ≥1 ή ≥0,5 σε ασθενείς με αρχική EDSS 0, 1 έως 5 ή ≥5,5, αντίστοιχα. Τα πρόσθετα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τον αριθμό των βλαβών Τ1 προσλαμβανουσών γαδολίνιο ανά μαγνητική τομογραφία (MRI), το ετησιοποιημένο ποσοστό νέων ή μεγεθυνόμενων βλαβών Τ2 και τη συγκέντρωση νευροϊνιδίων ελαφριάς αλυσίδας (NfL) στον ορό. Τα σχετιζόμενα με την αναπηρία βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αξιολογήθηκαν σε μετα-ανάλυση συνδυασμένων δεδομένων από την Μελέτη 1 και την Μελέτη 2 ASCLEPIOS, όπως οριζόταν στα πρωτόκολλα των μελετών.
Πίνακας 2 Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη
| Χαρακτηριστικά | Μελέτη 1 (ASCLEPIOS I) | Μελέτη 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| Οφατουμουμάμπη(N=465) | Τεριφλουνομίδη(N=462) | Οφατουμουμάμπ η (N=481) | Τεριφλουνομίδη(N=474) | |
| Ηλικία (μέση ± τυπική απόκλιση, έτη) | 39±9 | 38±9 | 38±9 | 38±9 |
| Φύλο (γυναίκες, %) | 68,4 | 68,6 | 66,3 | 67,3 |
| Διάρκεια ΠΣ από τη διάγνωση(μέση/διάμεση, έτη) | 5,77 / 3,94 | 5,64 / 3,49 | 5,59 / 3,15 | 5,48 / 3,10 |
| Προηγούμενη λήψη τροποποιητικής της νόσουθεραπείας (%) | 58,9 | 60,6 | 59,5 | 61,8 |
| Αριθμός υποτροπών τους τελευταίους 12 μήνες | 1,2 | 1,3 | 1,3 | 1,3 |
| Βαθμολογία EDSS (μέση/διαμέση) | 2,97 / 3,00 | 2,94 / 3,00 | 2,90 / 3,00 | 2,86 / 2,50 |
| Μέσος συνολικός όγκος βλαβώνT2 (cm3) | 13,2 | 13,1 | 14,3 | 12,0 |
| Ασθενείς με Gd+ T1 βλάβες (%) | 37,4 | 36,6 | 43,9 | 38,6 |
| Αριθμός Gd+ T1 βλαβών (μέσος) | 1,7 | 1,2 | 1,6 | 1,5 |
Τα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και για τις δύο μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 3, το Διάγραμμα 1 και το Διάγραμμα 2.
Και στις δύο μελέτες φάσης III, η οφατουμουμάμπη σε σύγκριση με την τεριφλουνομίδη παρουσίασε σημαντική μείωση στο ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών κατά 50,5% και 58,4%, αντίστοιχα.
Η προκαθορισμένη μετα-ανάλυση συνδυασμένων δεδομένων έδειξε ότι η οφατουμουμάμπη σε σύγκριση με την τεριφλουνομίδη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της επιβεβαιωμένης στους 3 μήνες εξέλιξης της αναπηρίας (CDP) κατά 34,3% και τον κίνδυνο της επιβεβαιωμένης στους 6 μήνες εξέλιξης της αναπηρίας κατά 32,4% (βλ. Διάγραμμα 1).
Η οφατουμουμάμπη σε σύγκριση με την τεριφλουνομίδη μείωσε σημαντικά τον αριθμό των βλαβών που προσλαμβάνουν γαδολίνιο στην ακολουθία Τ1 κατά 95,9% και το ποσοστό των νέων ή των μεγεθυνόμενων βλαβών T2 κατά 83,5% (οι τιμές αντιπροσωπεύουν μέσες μειώσεις για τις συνδυασμένες μελέτες).
Η οφατουμουμάμπη σε σύγκριση με την τεριφλουνομίδη μείωσε σημαντικά τις συγκεντρώσεις NfL
από την πρώτη αξιολόγηση στους 3 μήνες (βλ. Πίνακα 3 και Διάγραμμα 2).
Kαθόλη τη διάρκεια των δύο μελετών φάσης ΙΙΙ παρατηρήθηκε στα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συγκριτικά με την τεριφλουνομίδη παρόμοια επίδραση της οφατουμουμάμπης και σε διερευνητικές υποομάδες, καθοριζόμενες από το φύλο, την ηλικία, το σωματικό βάρος, την προηγούμενη θεραπεία της ΠΣ με μη-στεροειδή και την αναπηρία και την ενεργότητα της νόσου κατά την έναρξη.
Πίνακας 3 Επισκόπηση των βασικών αποτελεσμάτων από μελέτες φάσης III στην υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση
| Καταληκτικά σημεία | Μελέτη 1 (ASCLEPIOS I) | Μελέτη 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| Οφατουμουμάμπη20 mg (n=465) | Τεριφλουνομίδη14 mg (n=462) | Οφατουμουμάμπη20 mg (n=481) | Τεριφλουνομίδη14 mg (n=474) | |
| Καταληκτικά σημεία με βάση ξεχωριστές μελέτες | ||||
| Ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών(ARR) (κύριο καταληκτικό σημείο)1Μείωση ποσοστού | 0,11 | 0,22 | 0,10 | 0,25 |
| 50,5% (p<0,001) | 58,4% (p<0,001) | |||
| Μέσος αριθμός βλαβών που προσλαμβάνουν γαδολίνιο στην ακολουθία T1 ανά MRIΣχετική μείωση | 0,0115 | 0,4555 | 0,0317 | 0,5172 |
| 97,5% (p<0,001) | 93,9% (p<0,001) | |||
| Αριθμός νέων ή μεγεθυνόμενων βλαβών Τ2 ανά έτοςΣχετική μείωση | 0,72 | 4,00 | 0,64 | 4,16 |
| 81,9% (p<0,001) | 84,6% (p<0,001) | |||
| NfL στους 3 μήνες (pg/ml)Σχετική μείωση | 8,80 | 9,41 | 8,92 | 10,02 |
| 7% (p=0,011) | 11% (p<0,001) | |||
| Καταληκτικά σημεία με βάση προκαθορισμένες μετα-αναλύσεις | ||||
| Ποσοστό ασθενών με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας στους τρεις μήνες2Μείωση κινδύνου | 10,9% οφατουμουμάμπη έναντι 15,0% τεριφλουνομίδη34,3% (p=0,003) | |||
| Ποσοστό ασθενών με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας στους έξι μήνες2Μείωση κινδύνου | 8,1% οφατουμουμάμπη έναντι 12,0% τεριφλουνομίδη32,4% (p=0,012) | |||
| 1 Επιβεβαιωμένες υποτροπές (συνοδεύονται από κλινικά σημαντική μεταβολή στην EDSS).2 Εκτιμήσεις Kaplan-Meier στους 24 μήνες. Οι επιβεβαιωμένες εξελίξεις της αναπηρίας στους 3 και 6 μήνες αξιολογήθηκαν με βάση προοπτικά σχεδιασμένη ανάλυση των συνδυασμένων δεδομένων από τις δύο μελέτες φάσης III και ορίστηκαν ως κλινικά σημαντικές αυξήσεις στην EDSS που διατηρήθηκαν για τουλάχιστον 3 ή 6 μήνες, αντίστοιχα. Μία κλινικά σημαντική αύξηση στην EDSS καθορίζεται ως αύξηση κατά τουλάχιστον1,5 βαθμούς αν η αρχική βαθμολογία EDSS ήταν 0, αύξηση κατά τουλάχιστον 1,0 βαθμό αν η αρχική βαθμολογία EDSS ήταν 1,0–5,0 και αύξηση κατά τουλάχιστον 0,5 βαθμό αν η αρχική βαθμολογία EDSS ήταν 5,5 ή υψηλότερη. | ||||
Διάγραμμα 1 Χρόνος έως την πρώτη εξέλιξη της αναπηρίας επιβεβαιωμένη στους 3 μήνες ανά θεραπεία (ASCLEPIOS Μελέτη 1 και Μελέτη 2 συνδυασμένες, ομάδα πλήρους ανάλυσης)
10,9%1 Μείωση κινδύνου: 34,3%, p=0,003 Τεριφλουνομίδη (N=932) Οφατουμουμάμπη (N=944) 15,0%14
2
0
8
6
4
2
0
8
6
4
2
0
Εκτίμηση Kaplan-Meier του αθροιστικού ποσοστού συμβάντων (%)2
2
2
1
1
1
1
1
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Μήνας μελέτηςΑριθμός ασθενών σε κίνδυνο
Οφατουμουμάμπη Τεριφλουνομίδη
944
932
908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0
901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 0
1 Οι αριθμοί που παρουσιάζονται στις καμπύλες αντιπροσωπεύουν τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τον κίνδυνο του συμβάντος στους 24 μήνες (σημειώνεται με την κάθετη διακεκομμένη γραμμή).
Διάγραμμα 2 Οι συγκεντρώσεις NfL στον ορό ανά θεραπεία (ASCLEPIOS Μελέτη 1 και Μελέτη 2 συνδυασμένες, ομάδα πλήρους ανάλυσης)
Οφατουμουμάμπη Τεριφλουνομίδη12
Γεωμετρική μέση συγκέντρωση NfL (pg/ml)11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 3 12 24
Χρόνος (μήνες)Τα γραμμικά διαγράμματα αντιπροσωπεύουν τους προσαρμοσμένους γεωμετρικούς μέσους με 95% CI σε κάθε χρονικό σημείο, οι οποίοι προέρχονται από το μοντέλο Επαναλαμβανόμενων μετρήσεων. Οι γεωμετρικοί μέσοι κατά την έναρξη προκύπτουν ως εκθετικός αριθμητικός μέσος του φυσικού λογαριθμικού των πρωτογενών τιμών συγκεντρώσεων NfL στον ορό.
Στις μελέτες φάσης III, τα ποσοστά των ασθενών με ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) (83,6% έναντι 84,2%) και οι ΑΕ που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (5,7% έναντι 5,2%) ήταν παρόμοια στις ομάδες οφατουμουμάμπης και τεριφλουνομίδης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Kesimpta σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της πολλαπλής σκλήρυνσης (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Μετά την υποδόρια χορήγηση, η οφατουμουμάμπη έχει προφίλ παρατεταμένης αποδέσμευσης/απορρόφησης (Τmax 4,3 ημέρες) και απορροφάται κυρίως μέσω του λεμφικού συστήματος.
Μία μηνιαία υποδόρια δόση 20 mg οδηγεί σε μέση AUCtau 483 µg*h/ml και μέση Cmax 1,43 µg/ml σε σταθερή κατάσταση.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε ότι ήταν 5,42 λίτρα μετά από επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση οφατουμουμάμπης σε δόση 20 mg.
Βιομετασχηματισμός
Η οφατουμουμάμπη είναι μία πρωτεΐνη για την οποία το αναμενόμενο μεταβολικό μονοπάτι είναι η αποδόμηση σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα από πανταχού ευρισκόμενα πρωτεολυτικά ένζυμα.
Αποβολή
Η οφατουμουμάμπη αποβάλλεται με δύο τρόπους: μία οδό διαμεσολαβούμενη από το στόχο που σχετίζεται με τη δέσμευση σε Β-κύτταρα και μία οδό ανεξάρτητη από το στόχο που διαμεσολαβείται από μη ειδική ενδοκυττάρωση η οποία συνοδεύεται από ενδοκυττάριο καταβολισμό, όπως συμβαίνει και με άλλα μόρια IgG. Τα Β-κύτταρα που υπάρχουν κατά την έναρξη οδηγούν σε μεγαλύτερη συμμετοχή της κάθαρσης της οφατουμουμάμπης που διαμεσολαβείται από το στόχο κατά την έναρξη της θεραπείας. Η χορήγηση της οφατουμουμάμπης οδηγεί σε ισχυρή μείωση του αριθμού των Β-κυττάρων με αποτέλεσμα τη μειωμένη συνολική κάθαρση.
Ο χρόνος ημιζωής σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε ότι ήταν περίπου 11 ημέρες μετά την επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση οφατουμουμάμπης σε δόση 20 mg.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η οφατουμουμάμπη είχε μη γραμμική φαρμακοκινητική σχετιζόμενη με την μειωμένη κάθαρσή της με την πάροδο του χρόνου.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ενήλικες άνω των 55 ετών
Δεν υπάρχουν ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες της οφατουμουμάμπης σε ασθενείς άνω των 55 ετών λόγω της περιορισμένης κλινικής εμπειρίας (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της οφατουμουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Φύλο
Το φύλο είχε μέτρια (12%) επίδραση στον κεντρικό όγκο κατανομής της οφατουμουμάμπης σε ανάλυση πληθυσμών μεταξύ μελετών, με υψηλότερες τιμές Cmax και AUC να παρατηρούνται σε γυναίκες ασθενείς (48% των ασθενών σε αυτή την ανάλυση ήταν άντρες και 52% ήταν γυναίκες). Αυτές οι επιδράσεις δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές και δεν συνιστάται καμία προσαρμογή της δόσης.
Σωματικό βάρος
Με βάση τα αποτελέσματα μίας ανάλυσης πληθυσμού διαμέσου των μελετών, το σωματικό βάρος ταυτοποιήθηκε ως συμμεταβλητή της έκθεσης (Cmax και AUC) στην οφατουμουμάμπη σε άτομα με υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση. Ωστόσο, το σωματικό βάρος δεν επηρέασε τις μετρήσεις ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν στις κλινικές μελέτες. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί εξειδικευμένες μελέτες της οφατουμουμάμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Στις κλινικές μελέτες συμπεριελήφθησαν ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει εμπειρία με ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, επειδή η οφατουμουμάμπη δεν απεκκρίνεται μέσω των ούρων, οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να χρειαστούν τροποποίηση δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες της οφατουμουμάμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Δεδομένου ότι ο ηπατικός μεταβολισμός των μονοκλωνικών αντισωμάτων όπως η οφατουμουμάμπη είναι αμελητέος, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την φαρμακοκινητική της. Επομένως, οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να χρειάζονται τροποποίηση της δόσης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - KESIMPTA 20MG/0,4 ML
L-αργινίνη
Νάτριο οξικό τριυδρικό Νάτριο χλωριούχο Πολυσορβικό 80 (E 433)
Aιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας διυδρικό Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Kesimpta 20 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε.
Εάν απαιτηθεί, το Kesimpta μπορεί να φυλαχθεί εκτός ψυγείου για μία μόνο περίοδο έως 7 ημερών σε θερμοκρασία δωματίου (όχι πάνω από 30°C). Εάν δεν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής, το Kesimpta μπορεί τότε να επανατοποθετηθεί στο ψυγείο για μέγιστο διάστημα 7 ημερών.
Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Kesimpta 20 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε.
Εάν απαιτηθεί, το Kesimpta μπορεί να φυλαχθεί εκτός ψυγείου για μία μόνο περίοδο έως 7 ημερών σε θερμοκρασία δωματίου (όχι πάνω από 30°C). Εάν δεν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής, το Kesimpta μπορεί τότε να επανατοποθετηθεί στο ψυγείο για μέγιστο διάστημα 7 ημερών.
Φυλάσσετε την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Kesimpta 20 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Το Kesimpta διατίθεται σε γυάλινη σύριγγα μίας χρήσης, εφοδιασμένη με βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα, πώμα εμβόλου και άκαμπτο κάλυμμα βελόνας. Η σύριγγα είναι συναρμολογημένη με μία ράβδο εμβόλου και μία συσκευή ασφάλειας της βελόνας.
Το Kesimpta διατίθεται σε συσκευασίες μονάδας που περιέχουν 1 προγεμισμένη σύριγγα και σε πολυσυσκευασίες που περιέχουν 3 (3 συσκευασίες της 1) προγεμισμένες σύριγγες.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Kesimpta 20 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Το Kesimpta διατίθεται σε γυάλινη σύριγγα μίας χρήσης, εφοδιασμένη με βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα, πώμα εμβόλου και άκαμπτο κάλυμμα βελόνας. Η σύριγγα είναι συναρμολογημένη σε συσκευή αυτόματης ένεσης.
Το Kesimpta διατίθεται σε συσκευασίες μονάδας που περιέχουν 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας και σε πολυσυσκευασίες που περιέχουν 3 (3 συσκευασίες της 1) προγεμισμένες πένες.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Οδηγίες για τον χειρισμό της προγεμισμένης σύριγγας
Πριν από την ένεση, η προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να βγαίνει από το ψυγείο για περίπου 15 με
30 λεπτά ώστε να μπορέσει να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου. Η προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να φυλάσσεται στο αρχικό κουτί μέχρι να είναι έτοιμη για χρήση και το κάλυμμα της βελόνας δεν πρέπει να αφαιρείται παρά μόνο πριν από τη στιγμή της ένεσης. Πριν από τη χρήση, θα πρέπει να γίνεται οπτική επιθεώρηση του διαλύματος κοιτάζοντας μέσα από το παράθυρο ελέγχου. Η προγεμισμένη σύριγγα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται αν το υγρό περιέχει ορατά σωματίδια ή είναι θολό.
Αναλυτικές οδηγίες για τη χορήγηση περιέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης. Οδηγίες για τον χειρισμό της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας
Πριν από την ένεση, η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πρέπει να βγαίνει από το ψυγείο για περίπου 15 με 30 λεπτά ώστε να μπορέσει να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου. Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πρέπει να φυλάσσεται στο αρχικό κουτί μέχρι να είναι έτοιμη για χρήση και το κάλυμμα δεν πρέπει να αφαιρείται παρά μόνο πριν από τη στιγμή της ένεσης. Πριν από τη χρήση, πρέπει να γίνεται οπτική επιθεώρηση του διαλύματος κοιτάζοντας μέσα από το παράθυρο ελέγχου. Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας δεν πρέπει να χρησιμοποιείται αν το υγρό περιέχει ορατά σωματίδια ή είναι θολό.
Αναλυτικές οδηγίες για τη χορήγηση περιέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης.
Απόρριψη
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.