KISQALI F.C.TAB 200MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EF02

Μηχανισμός δράσης

Η ριμποσικλίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της εξαρτώμενης από την κυκλίνη κινάσης (CDK) 4 και 6 που οδηγεί σε τιμές 50% αναστολής (IC50) 0,01 (4,3 ng/ml) και 0,039 μM (16,9 ng/ml) σε βιοχημικές δοκιμασίες, αντίστοιχα. Οι κινάσες αυτές ενεργοποιούνται κατά τη δέσμευση στις D-κυκλίνες και διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στα μονοπάτια σηματοδότησης που οδηγούν στην εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου και στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Το σύμπλεγμα κυκλίνης D-CDK4/6 ρυθμίζει την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου μέσω της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης του ρετινοβλαστώματος (pRb).

In vitro, η ριμποσικλίμπη μείωσε τη φωσφορυλίωση του pRb, με αποτέλεσμα τη διακοπή στη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου, τη μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμό και έναν γερασμένο φαινότυπο σε μοντέλα προερχόμενα από καρκίνο του μαστού. In vivo, η μονοθεραπεία με ριμποσικλίμπη οδήγησε σε υποχώρηση του όγκου, η οποία συσχετίστηκε με αναστολή της φωσφορυλίωσης του pRb.

Σε in vivo μελέτες που χρησιμοποιούν προερχόμενο από τον ασθενή θετικό στον υποδοχέα οιστρογόνων μοντέλο ξενομοσχεύματος καρκίνου του μαστού, οι συνδυασμοί ριμποσικλίμπης και αντι-οιστρογόνων (δηλ. λετροζόλη) οδήγησαν σε ανώτερη αναστολή της ανάπτυξης του όγκου με διατηρημένη υποστροφή του όγκου και καθυστερημένη εκ νέου ανάπτυξη του όγκου μετά από τη διακοπή της δόσης συγκριτικά με κάθε ουσία ως μονοθεραπεία. Όταν χορηγείται σε ασθενείς η ριμποσικλίμπη μπορεί επίσης να είναι ανοσοτροποποιητική, μειώνοντας τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα και τα σχετικά επίπεδα των CD3+ Τ-κυττάρων. Επιπρόσθετα, η in vivo αντινεοπλασματική δραστικότητα της ριμποσικλίμπης σε συνδυασμό με fulvestrant αξιολογήθηκε σε ποντίκια με ανοσολογική ανεπάρκεια που έφεραν ξενομοσχεύματα ZR751 ER+ ανθρώπινου καρκίνου του μαστού και ο συνδυασμός με φουλβεστράντη είχε ως αποτέλεσμα πλήρη αναστολή ανάπτυξης όγκου.

Κατά τον έλεγχο σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού με γνωστή κατάσταση ER, η ριμποσικλίμπη έδειξε ότι είναι αποτελεσματικότερη στις ER+ κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού

σε σχέση με τις ER- σειρές. Στα προκλινικά μοντέλα που εξετάστηκαν μέχρι τώρα, απαιτήθηκε άθικτη pRb για τη δραστικότητα της ριμποσικλίμπης.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Συνελέγησαν διαδοχικά τριπλά ΗΚΓ μετά από εφάπαξ δόση και σε σταθερή κατάσταση για να αξιολογηθεί η επίδραση της ριμποσικλίμπης στο διάστημα QTc σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Μία φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική ανάλυση συμπεριέλαβε συνολικά 997 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριμποσικλίμπη σε δόσεις που κυμαίνονται από 50 έως 1.200 mg, συμπεριλαμβανομένων 193 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριμποσικλίμπη 600 mg. Η ανάλυση έδειξε ότι η ριμποσικλίμπη προκαλεί εξαρτώμενες από τη συγκέντρωση αυξήσεις στο διάστημα QTc.

Σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού η εκτιμώμενη μέση μεταβολή στο QTcF από την αρχική εκτίμηση για 600 mg Kisqali σε συνδυασμό με NSAI ή φουλβεστράντη ήταν 22,0 msec (90% CI: 20,56, 23,44) και 23,70 msec (90% CI: 22,31, 25,08) αντίστοιχα στη γεωμετρική μέση Cmax σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με 34,7 msec (90% CI: 31,64, 37,78) σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη (βλ. παράγραφο 4.4)

Σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού υπάρχει παρόμοια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αύξηση του διαστήματος QTc. Η εκτιμώμενη μέση μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή εκτιμάται ότι είναι χαμηλότερη σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με 400 mg Kisqali σε σύγκριση με ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με 600 mg Kisqali.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Πρώιμος καρκίνος του μαστού

Study CLEE011O12301C (NATALEE)

Το Kisqali αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ στη θεραπεία προ-/μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών και ανδρών, με HR-θετικό, HER2-αρνητικό, πρώιμο καρκίνο του μαστού με ανατομικό στάδιο ΙΙ ή ΙΙΙ ανεξαρτήτως της κατάστασης των λεμφαδένων με υψηλό κίνδυνο υποτροπής σε συνδυασμό με έναν αναστολέα της αρωματάσης (ΑΙ, λετροζόλη ή αναστοζόλη) έναντι ΑΙ μόνο.που ήταν:

• Ομάδας ανατομικού σταδίου IIB-III, ή

• Ομάδας ανατομικού σταδίου IIA η οποία είναι είτε με:

  • Θετικό λεμφαδένα ή

  • Αρνητικό λεμφαδένα, με:

    • Ιστολογικό βαθμό 3, ή

    • Ιστολογικό βαθμό 2, με οποιοδήποτε από τα παρακάτω κριτήρια:

- Ki67 ≥20%

- Υψηλό κίνδυνο από τον έλεγχο γονιδιακής υπογραφής

Οι προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και οι άντρες έλαβαν επίσης γκοσερελίνη. Εφαρμόζοντας τα κριτήρια ΤΝΜ, η NATALEE περιέλαβε ασθενείς με οποιαδήποτε εμπλοκή λεμφαδένα ή αν δεν υπήρχε εμπλοκή λεμφαδένα είτε με μέγεθος όγκου >5 cm, ή μέγεθος όγκου 2-5 cm με είτε βαθμού 2 (και υψηλό γονιδιωματικό κίνδυνο ή Ki67 ≥20%) είτε βαθμού 3.

Ένα σύνολο από 5.101 ασθενείς,περιλαμβανομένων 20 αρρένων ασθενών, τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε Kisqali 400 mg και AI (n=2.549) είτε μόνο ΑΙ (n=2.552). Η τυχαιοποίηση στη θεραπεία ήταν διαστρωματωμένη κατά ανατομικό στάδιο (ομάδα II [n=2.154 (42,2%)] έναντι ομάδας III [n=2 947 (57,8%)]), προηγούμενης θεραπείας (νεοεπικουρική/επικουρική χημειοθεραπεία Ναι [n=4.432 (86,9%)] έναντι Όχι [n=669 (13,1%)]), εμμηνοπαυσιακής κατάστασης (προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άντρες [n=2.253 (44,2%)] έναντι μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών [n=2.848 (55,8%)]) και γεωγραφικής περιοχής (Βόρεια αμερική/Δυτική Ευρώπη/Ωκεανία [n=3.128 (61,3%)] έναντι υπόλοιπου κόσμου [n=1.973 (38,7%)]). Το Kisqali χορηγήθηκε από του στόματος σε δόση 400 mg μία φορά ημερησίως για 21 διαδοχικές ημέρες, ακολουθούμενες από 7 ημέρες εκτός θεραπείας σε συνδυασμό με λετροζόλη 2,5 mg ή αναστροζόλη 1 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως για 28 ημέρες. Η γκοσερελίνη χορηγήθηκε σε δόση 3,6 mg ως ενέσιμο υποδόριο

εμφύτευμα χορηγούμενο την ημέρα 1 κάθε κύκλου 28 ημερών. Η θεραπεία με Kisqali συνεχίστηκε μέχρι την ολοκλήρωση της 3ετούς θεραπείας από την ημέρα της τυχαιοποίησης (περίπου 39 κύκλοι).

Οι ασθενείς που εντάχθηκαν ε αυτή τη μελέτη είχαν μέση ηλικία 52 ετών (εύρος 24 έως 90). Το 15,2% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων 123 ασθενών (2,4%) ηλικίας 75 ετών και άνω. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν ήταν Καυκάσιοι (73,4%), Ασιάτες (13,2%) και Μαύροι ή Αφροαμερικανοί (1,7%). Όλοι οι ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 0 ή 1. Συνολικά το 88,2% των ασθενών είχαν λάβει χημειοθεραπεία σε νεοεπικουρικό ή επικουρικό περιβάλλον και το 71,6% είχε λάβει ενδοκρινική θεραπεία σε νεοεπικουρικό ή επικουρικό περιβάλλον εντός 12 μηνών πριν από την έναρξη της μελέτης.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς διηθητική νόσο (iDFS) που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση: τοπικής διηθητικής υποτροπής στο μαστό, περιφερειακής διηθητικής υποτροπής, απομακρυσμένης υποτροπής, θανάτου (οποιαδήποτε αιτία), ετερόπλευρου διηθητικού καρκίνου του μαστού, ή δεύτερου πρωτοπαθούς διηθητικού καρκίνου εκτός του μαστού (εξαιρουμένων των βασικοκυτταρικών και ακανθοκυτταρικών καρκινωμάτων του δέρματος).

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης επιτεύχθηκε στην πρωτογενή ανάλυση (αποκοπή 11 Ιανουαρίου 2023). Μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην iDFS (HR: 0,748, 95% CI: 0,618, 0,906, μονόπλευρη στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank τιμή p 0,0014) καταδείχθηκε σε ασθενείς που έλαβαν Kisqali συν ΑΙ έναντι AI μόνο. Παρατηρήθηκαν σταθερά αποτελέσματα στις υποομάδες ανατομικού σταδίου, κατάστασης εμμηνόπαυσης, περιοχής, κομβικής κατάστασης, ηλικίας, φυλής και προηγούμενης επικουρικής/νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας ή ορμονικών θεραπειών.

Τα δεδομένα από μια επιπλέον ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής 21 Ιουλίου 2023 cut-off) συνοψίζονται στον Πίνακα 8, η καμπύλη Kaplan-Meier για την iDFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 1. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κατά το χρόνο της τελικής ανάλυσης της iDFS ήταν περίπου 30 μήνες με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης για την iDFS 33,3 μήνες για τα δύο σκέλη της μελέτης. Η συνολική επιβίωση (OS) παραμένει ανώριμη. Συνολικά 172 ασθενείς (3,5%) είχαν πεθάνει (83/2.525 στο σκέλος της ριμποσικλίμπης έναντι 89/2.442 στο σκέλος του AI μόνο, HR 0,892, 95% CI: 0,661, 1.203).

Πίνακας 8 NATALEE - Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (iDFS) βάσει της εκτίμησης ερευνητή (αποκοπή 21 Ιουλίου 2023)

Εικόνα 1 NATALEE – διάγραμμα Kaplan-Meier της iDFS με βάση την εκτίμηση του ερευνητή (ημερομηνία αποκοπής 03 21 Ιουλίου 2023)

AI + ριμποσικλίμπη

AI μόνο

Stratified Logrank

226/2.549

283/2.552

Τιμή P: 0.0006

0,749 (0,628, 0.892)

Αναφορά

+ Λογοκριτής

100

90

Πιθανότητα απουσίας συμβάντων %

80

70

60

50

40

30

20

10

0

AI +

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Χρόνος (Μήνες)

AI = αναστολέας της αρωματάσης (λετροζόλη ή αναστροζόλη)

P-value από διαστρωματωμένη δοκιμασία log rank είναι μονόπλευρη

Υπήρχαν 204 (8,0%) περιστατικά επιβίωσης ελεύθερα απομακρυσμένης νόσου (DDFS) στο σκέλος Kisqali συν AI σε σύγκριση με 256 (10%) περιστατικά στο σκέλος του ΑΙ μόνο (HR: 0,749, 95% CI: 0,623, 0,900).

Προχωρημένος καρκίνος του μαστού Μελέτη CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Το Kisqali αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ στη θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς, HER2-αρνητικό, προχωρημένο καρκίνο του μαστού που δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία για την προχωρημένη νόσο σε συνδυασμό με λετροζόλη έναντι μονοθεραπείας με λετροζόλη.

Συνολικά 668 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στη λήψη είτε Kisqali 600 mg και λετροζόλης (n=334) είτε εικονικού φαρμάκου και λετροζόλης (n=334), με διαστρωμάτωση ανάλογα με την παρουσία ηπατικών και/ή πνευμονικών μεταστάσεων (Ναι [n=292 (44%)]) έναντι Όχι [n=376 (56%)]). Τα δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισοσκελισμένα και συγκρίσιμα μεταξύ των σκελών της μελέτης. Το Kisqali χορηγήθηκε από του στόματος σε δόση 600 mg ημερησίως για 21 διαδοχικές ημέρες, ακολουθούμενες από 7 ημέρες εκτός θεραπείας σε συνδυασμό με λετροζόλη 2,5 mg άπαξ ημερησίως για 28 ημέρες. Οι ασθενείς δεν επιτρέπονταν να διασταυρωθούν από το εικονικό φάρμακο σε Kisqali κατά τη διάρκεια της μελέτης ή μετά από εξέλιξη της νόσου.

Οι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη είχαν μέση ηλικία 62 ετών (εύρος 23 έως 91). Το 44,2% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων 69 ασθενών ηλικίας άνω των 75 ετών. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν ήταν Καυκάσιοι (82,2%), Ασιάτες (7,6%) και Μαύροι (2,5%). Όλοι οι ασθενείς είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1. Στο σκέλος του Kisqali το 46,6% των ασθενών είχε λάβει χημειοθεραπεία σε νεοεπικουρικές ή επικουρικές συνθήκες και το 51,3% είχε λάβει αντιορμονική θεραπεία σε νεοεπικουρικές ή επικουρικές συνθήκες

πριν από την ένταξη στη μελέτη. Το 34,1% των ασθενών είχε de novo νόσο. Το 22,0% των ασθενών είχε μόνο οστική νόσο-και το 58,8% των ασθενών είχε σπλαχνική νόσο. Ασθενείς με προηγούμενη (νεο)επικουρική θεραπεία με αναστροζόλη ή λετροζόλη έπρεπε να είχαν ολοκληρώσει αυτή τη θεραπεία τουλάχιστον 12 μήνες πριν από την τυχαιοποίηση στη μελέτη.

Πρωτογενής ανάλυση

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ικανοποιήθηκε στην προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μετά από την παρατήρηση του 80% των συμβάντων-στόχων επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) χρησιμοποιώντας τα κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς όγκους (RECIST έκδοση 1.1), βάσει της εκτίμησης του ερευνητή στον πλήρη πληθυσμό (όλοι οι τυχαιοποιημένους ασθενείς), και με επιβεβαίωση από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική εκτίμηση.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS στους ασθενείς που έλαβαν Kisqali συν λετροζόλη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν λετροζόλη στο σύνολο πλήρους ανάλυσης (λόγος κινδύνου 0,556 95% CI: 0,429, 0,720, τιμή p=0,00000329 μονόπλευρου διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank ) με κλινικά σημαντική επίδραση θεραπείας.

Τα δεδομένα της γενικής κατάστασης της υγείας/QoL έδειξαν μη σχετική διαφορά ανάμεσα στο σκέλος Kisqali συν λετροζόλη και στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν λετροζόλη.

Μια ωριμότερη ενημέρωση των δεδομένων αποτελεσματικότητας (καταληκτική ημερομηνία: 02 Ιανουαρίου 2017) παρέχεται στους πίνακες 9 και 10.

Η διάμεση PFS ήταν 25,3 μήνες (95% CI: 23,0, 30,3) για τους ασθενείς που έλαβαν ριμποσικλίμπη συν λετροζόλη και 16,0 μήνες (95% CI: 13,4, 18,2) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν λετροζόλη. Το 54,7% των ασθενών που έλαβε ριμποσικλίμπη συν λετροζόλη εκτιμήθηκε ότι δεν είχε εξέλιξη της νόσου στους 24 μήνες συγκριτικά με το 35,9% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν λετροζόλη.

Πίνακας 9 MONALEESA-2 - Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (PFS) βάσει της ακτινολογικής εκτίμησης ερευνητή (καταληκτική ημερομηνία: 02 Ιανουαρίου 2017)

Εικόνα 2 MONALEESA-2 - Διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS βάσει της εκτίμησης του ερευνητή (ημερομηνία αποκοπής 02 Ιανουαρίου 2017)

Χρόνοι λογοκρισίας; Ριμποσικλίμπη (N=334) Εικονικό φάρμακο (N=334)

Αριθμός περιστατικών- Ριμποσικλίμπη: 140, Εικονικό φάρμακο: 205 Λόγος κινδύνου = 0,568; 95% CI [0,457, 0,704]

Διάμεσο Kaplan-Meier - Ριμποσικλίμπη: 25,3 μήνες; εικονικό φάρμακο : 16,0 μήνες

Τιμή p Log rank = 9,63*10^(-8)

100

Πιθανότητα απουσίας συμβάντων (%)

80

60

40

20

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Αριθμός ασθενών που παραμένουν σε κίνδυνο

32 34

1 0

2 0

Χρόνος (Μήνες)

Πραγματοποιήθηκε μία σειρά από προκαθορισμένες αναλύσεις PFS υποομάδας βάσει προγνωστικών παραγόντων και αρχικών χαρακτηριστικών προκειμένου να διερευνηθεί η εσωτερική συνέπεια της επίδρασης της θεραπείας. Παρατηρήθηκε μείωση στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου υπέρ του σκέλους του Kisqali συν λετροζόλη σε όλες τις υποομάδες μεμονωμένων ασθενών σε επίπεδο ηλικίας, φυλής, προηγούμενης επικουρικής ή νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας ή ορμονικών θεραπειών, ηπατικής και/ή πνευμονικής εμπλοκής και μεταστατικής νόσου μόνο στα οστά. Αυτό ήταν εμφανές για τους ασθενείς με ηπατικές και/ή πνευμονικές μεταστάσεις (HR 0,561 [95% CI: 0,424, 0,743], διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου [mPFS] 24,8 μήνες για το Kisqali συν λετροζόλη έναντι 13,4 μηνών για τη λετροζόλη μόνο) ή χωρίς ηπατικές και/ή πνευμονικές μεταστάσεις (HR 0,597 [95% CI: 0,426, 0,837], mPFS 27,6 μήνες έναντι 18,2 μηνών).

Τα ενημερωμένα αποτελέσματα για τη συνολική ανταπόκριση και τα ποσοστά κλινικού οφέλους εμφανίζονται στον πίνακα 10.

Πίνακας 10 MONALEESA-2 - Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (ORR, CBR) βάσει της εκτίμησης ερευνητή (καταληκτική ημερομηνία: 02 Ιανουαρίου 2017)

Τελική ανάλυση OS

Τα αποτελέσματα από αυτή την τελική ανάλυση ΟS στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 11 και την Εικόνα 3.

Πίνακας 11 MONALEESA-2 - Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (OS) (Ημερομηνία αποκοπής 10 Ιουνίου 2021)

Εικόνα 3 MONALEESA-2 – Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS στο συνολικό πληθυσμό

Πιθανότητα απουσίας συμβάντων (%)

(10 June 2021 cut-off)

Χρόνοι λογοκρισίας Ριμποσικλίμπη (N = 334) Εικονικό φάρμακο (N = 334)

Αριθμός συμβάντων

Ριμποσικλίμπη: 181, εικονικό φάρμακο: 219

Λόγος κινδύνου = 0,765 95% CI [0.628, 0.932]

Διάμεσο Kaplan-Meier

Ριμποσικλίμπη: 63,9 μήνες εικονικό φάρμακο: 51,4 μήνες Log-rank τιμή p = 0,004

Χρόνος (Μήνες)

Αριθμός ασθενών που παραμένουν σε κίνδυνο Χρόνος

Ριμποσικλίμπη

Εικονικό φάρμακο

Η δοκιμασία Log-rank και το μοντέλο Cox PH είναι διαστρωματωμένα σύμφωνα με την κατάσταση μεταστάσεων στους πνεύμονες ή/και στο ήπαρ σύμφωνα με το IRT.

Η μονόπλευρη τιμή P λαμβάνεται από διαστρωματωμένη δοκιμασία log rank.

Μελέτη CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Το Kisqali αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο πολυκεντρική κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ στη θεραπεία προ και περιεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό σε ορμονικό υποδοχέα (HR), αρνητικό στον υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (HER2) προχωρημένο καρκίνο του μαστού σε συνδυασμό με έναν NSAI ή ταμοξιφαίνη συν γκοσερελίνη έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με NSAI ή ταμοξιφαίνη συν γκοσερελίνη. Οι ασθενείς στην MONALEESA-7 δεν είχαν λάβει προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία στο πλαίσιο του προχωρημένου καρκίνου του μαστού.

Συνολικά 672 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε Kisqali 600 mg συν NSAI/ταμοξιφαίνη συν γκοσερελίνη (n=335) είτε εικονικό φάρμακο συν NSAI/ταμοξιφαίνη συν γκοσερελίνη (n=337) και διαστρωματώθηκαν σύμφωνα με: την παρουσία ηπατικών και/ή πνευμονικών μεταστάσεων (Ναι [n=344 (51,2%)] έναντι Όχι [n=328 (48,8%)]), προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη νόσο (Ναι [n=120 (17,9%)] έναντι Όχι [n=552 (82,1%)]) και συνοδό ενδοκρινικό συνδυασμό (NSAI και γκοσερελίνη [n=493 (73,4%)] έναντι ταμοξιφαίνης και γκοσερελίνης [n=179 (26,6%)]). Τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα και συγκρίσιμα μεταξύ των σκελών της μελέτης. Το Kisqali χορηγήθηκε από του στόματος σε δόση 600 mg την ημέρα για 21 διαδοχικές ημέρες ακολουθούμενες από 7 ημέρες εκτός θεραπείας σε συνδυασμό με NSAI (λετροζόλη 2,5 mg ή αναστροζόλη 1 mg) ή ταμοξιφαίνη (20 mg) από του στόματος μία φορά την ημέρα για 28 ημέρες και γκοσερελίνη (3,6 mg) υποδορίως κάθε 28 ημέρες μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου η μη αποδεκτής τοξικότητας. Δεν επετράπη στους ασθενείς να μεταπηδήσουν σε Kisqali κατά τη διάρκεια της μελέτης η μετά από επιδείνωση της νόσου. Η αλλαγή του συνοδού ενδοκρινικού συνδυασμού δεν επετράπη επίσης.

Οι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη είχαν διάμεση ηλικία 44 ετών (εύρος 25 έως 58) και 27,7% των ασθενών που εντάχθηκαν ήταν νεότερες των 40 ετών. Οι πλειοψηφία των ασθενών που εντάχθηκαν ήταν Καυκάσιες (57,7%), Ασιάτισσες (29,5%) ή Μαύρες (2,8%) και σχεδόν όλες οι ασθενείς (99,0%) είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1. Πριν από την ένταξη στη μελέτη, από αυτές τις 672 ασθενείς, 14% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο, 32,6% των ασθενών είχαν λάβει χημειοθεραπεία στο πλαίσιο επικουρικής

θεραπείας και 18,0% στο πλαίσιο νεοεπικουρικής θεραπείας, 39,6% είχαν λάβει ενδοκρινική θεραπεία στο πλαίσιο επικουρικής θεραπείας και 0,7% στο πλαίσιο νεοεπικουρικής θεραπείας. Στην μελέτη Ε2301 40,2% των ασθενών 40,2% των ασθενών είχε de novo μεταστατική νόσο, 23,7% είχε μόνο οστική νόσο και 56,7% είχε σπλαχνική νόσο.

Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο κατά την πρωτογενή ανάλυση που έγινε μετά από 318 περιστατικά επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου βάσει της εκτίμησης του ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST v1.1 στο πλαίσιο πλήρους ανάλυσης (όλες οι τυχαιοποιημένες ασθενείς) Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας υποστηρίχθηκαν από τα αποτελέσματα της PFS που βασίστηκαν σε τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ραδιολογική εκτίμηση. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης κατά το χρόνο της πρωτογενούς ανάλυσης PFS ήταν 19,2 μήνες.

Στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας επέδειξαν μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS σε ασθενείς που ελάμβαναν Kisqali συν NSAI/ταμοξιφαίνη συν γκοσερελίνη σε σύγκριση με ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο συν NSAI/ταμοξιφαίνη συν γκοσερελίνη (αναλογία κινδύνου 0,553, 95% CI: 0,441, 0,694, μονόπλευρα διαστρωματωμένη log rank test τιμή p 9,83 x 10^-8) με κλινικά ουσιαστική επίδραση θεραπείας. Η διάμεση PFS ήταν

23,8 μήνες (95% CI: 19,2, NE) για ασθενείς υπό θεραπεία με Kisqali συν NSAI/ταμοξιφαίνη συν γκοσερελίνη και 13,0 μήνες (95% CI: 11,0, 16,4) για ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο συν NSAI/ταμοξιφαίνη συν γκοσερελίνη.

Η κατανομή της PFS συνοψίζεται στην καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS στην εικόνα 4.

Εικόνα 4 MONALEESA-7 - Διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS στον συνολικό πληθυσμό βάσει της εκτίμησης του ερευνητή

Πιθανότητα απουσίας συμβάντων

Χρόνοι λογοκρισίας Ριμποσικλίμπη (N=335) Εικονικό φάρμακο (N=337)

Αριθμός συμβάντων

Ριμποσικλίμπη: 131, Εικονικό φάρμακο: 187

Λόγος κινδύνου = 0,553 95% CI [0,441, 0,694]

Διάμεσο Kaplan-Meier

Ριμποσικλίμπη: 23,8 μήνες

Εικονικό φάρμακο 13, 0 μήνες Τιμή p Log rank = 9,83*10^(-8)

Χρόνος (Μήνες)

Αριθμός ασθενών που παραμένουν σε κίνδυνο

Χρόνος (Μήνες) Ριμπσικλίμπη Εικονικό φάρμακο

Τα αποτελέσματα της PFS με βάση την τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ραδιολογική εκτίμηση μιας τυχαία επιλεγμένης υποομάδας από περίπου 40% των τυχαιοποιημένων ασθενών υποστήριξε τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας με βάση την εκτίμηση του ερευνητή. (Λόγος κινδύνου 0,427; 95% CI: 0,288, 0,633).

Κατά το χρόνο της κύριας ανάλυσης της PFS τα συνολικά δεδομένα επιβίωσης δεν ήταν ώριμα με 89

(13%) θανάτους HR 0,916 [95% CI: 0,601, 1,396]).

Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ΟSS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST v1.1 ήταν υψηλότερο στο σκέλος του Kisqali (40,9%, 95% CI: 35,6, 46,2) σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (29,7%, 95% CI: 24,8, 34,6, p=0,00098). Το ποσοστό κλινικού οφέλους που παρατηρήθηκε (CBR) ήταν υψηλότερο στο σκέλος του Kisqali

(79,1%, 95% CI: 74,8:83,5) ) σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (69,7%; 95% CI:

64,8:74,6, p=0,002).

Στην προκαθορισμένη υποομάδα ανάλυσης των 495 ασθενών που είχαν λάβει Kisqali ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με NSAI και γκοσερελίνη, η διάμεση PFS ήταν 27,5 μήνες (95% CI: 19,1, NE) στην υποομάδα του Kisqali συν NSAI και 13,8 μήνες (95% CI: 12,6, 17,4) στην υποομάδα του εικονικού φαρμάκου συν NSAI [HR: 0,569; 95% CI: 0,436, 0,743]. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 12 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζονται στην Εικόνα 5.

Πίνακας 12 MONALEESA-7 – Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (PFS) σε ασθενείς που έλαβαν NSAI

Εικόνα 5 MONALEESA-7 – Διάγραμμα Kaplan-Meier για την PFS με βάση της εκτίμηση του ερευνητή σε ασθενείς που έλαβαν NSAI

Πιθανότητα απουσίας συμβάντων (%)

Χρόνοι λογοκρισίας Ριμποσικλίμπη (N=248) Εικονικό φάρμακο (N=247)

Αριθμός συμβάντων

Ριμποσικλίμπη: 92, Εικονικό φάρμακο: 132

Λόγος κινδύνου = 0.569 95% CI [0,436, 0,743]

Διάμεσο Kaplan-Meier Ριμποσικλίμπη: 27.5 μήνες Εικονικό φάρμακο: 13.8 μήνες

Χρόνος (μήνες) Ριμποσικλίμπη Εικονικό φάρμακο

Αριθμός ασθενών που παραμένουν σε κίνδυνο

Χρόνος (Μήνες)

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) κατά την εκτίμηση του ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST v1.1 παρουσιάζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13 MONALEESA-7 – Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (ORR, CBR) με βάση την εκτίμηση του ερευνητή σε ασθενείς που έλαβαν NSAI

Τα αποτελέσματα στην υποομάδα του Kisqali συν NSAI ήταν σταθερά σε όλες τις υποομάδες ηλικίας, φυλής, προηγούμενης επικουρικής/νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας ή ορμονικών θεραπειών, εμπλοκής ήπατος ή/και πνευμόνων και μεταστατικής ασθένειας μόνο των οστών.

Μια ωριμότερη επικαιροποίηση της συνολικής επιβίωσης (ημερομηνία αποκοπής 30 Νοεμβρίου

2018) παρέχεται στον Πίνακα 14 και τις εικόνες 6 και 7.

Κατά τη δεύτερη ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS) η μελέτη πέτυχε το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο επιδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση στην συνολική επιβίωση (OS).

Πινακας 14 MONALEESA-7 – Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (OS) (Ημερομηνία αποκοπής 30 Νοεμβρίου 2018)

Εικόνα 6 MONALEESA-7 – Διάγραμμα Kaplan Meier της τελικής ανάλυσης OS (

ημερομηνία αποκοπής 30 Νοεμβρίου 2018)

Πιθανότητα απουσίας συμβάντων (%)

Χρόνοι Λογοκρισίας Ριμποσικλίμπη (N=335) Εικονικό φάρμακο (N=337)

Αριθμός συμβάντων

Ριμποσικλίμπη: 83, Εικονικό φάρμακο: 109

Λόγος κινδύνου = 0,712 95% CI [0,535, 0,948]

Διάμεσο Kaplan-Meier

Ριμποσικλίμπη: NE

Εικονικό φάρμακοPlacebo: 40,9 months

Τιμή p Log-rank = 0,00973

Χρόνος (μήνες) Ριμποσικλίμπη Εικονικό φάρμακο

Αριθμός ασθενών που παραμένουν σε κίνδυνο

Χρόνος (Μήνες)

Η δοκιμασία Log-rank και το μοντέλο Cox είναι διαστρωματωμένα ανά πνευμονική ή/και ηπατική μετάσταση, προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη νόσο και συνοδό ενδοκρινική θεραπεία ανά IRT

Εικόνα 7 MONALEESA-7 – Διάγραμμα Kaplan Meier της τελικής ανάλυσης OS σε ασθενείς που έλαβαν NSAI (ημερομηνία αποκοπής 30 Νοεμβρίου 18)

Πιθανότητα απουσίας συμβάντων (%)

Χρόνοι Λογοκρισίας Ριμποσικλίμπη (N=248) Εικονικό φάρμακο (N=245)

Αριθμός συμβάντων

Ριμποσικλίμπη: 61, Εικονικό φάρμακο: 80

Λόγος Κινδύνου = 0,699 95% CI [0,501, 0,976]

Διάμεσο Kaplan-Meier

Ριμποσικλίμπη: NE

Εικονικό φάρμακο: 40,7 μήνες

Αριθμός ασθενών που παραμένουν σε κίνδυνο

Χρόνος (Μήνες)

Χρόνος (μήνες) Ριμποσικλίμπη Εικονικό φάρμακο

Ο λόγος κινδύνου βασίζεται σε μη διαστρωματωμένο μοντέλο Cox.

Επιπλέον, η πιθανότητα εξέλιξης σε θεραπεία επόμενης γραμμής ή θανάτου (PFS2) σε ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως ριμποσικλίμπη ήταν χαμηλότερη σε σύγκριση με ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου με HR 0,692 (95% CI: 0,548, 0,875) στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Η διάμεση PFS2 ήταν 32,3 μήνες (95% CI: 27,6, 38,3) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου και δεν επετεύχθη (95% CI: 39,4, NE) για το σκέλος της ριμποσικλίμπης. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για την υποομάδα του NSAI, με HR 0,660 (95% CI: 0,503, 0,868) και διάμεση PFS2

32,3 μήνες (95% CI: 26,9, 38,3) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου έναντι μη επίτευξης (95% CI: 39,4, NE) στο σκέλος της ριμποσικλίμπης.

Μελέτη CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Το Kisqali αξιολογήθηκε σε μια 2:1 τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 726 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό σε ορμονικό υποδοχέα, αρνητικό σε HER2 προχωρημένο καρκίνο μαστού οι οποίοι είχαν λάβει μόνο μία ή καμία γραμμή προηγούμενης ενδοκρινικής θεραπείας, σε συνδυασμό με φουλβεστράντη έναντι μόνο φουλβεστράντης.

Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στην μελέτη είχαν διάμεση ηλικία 63 ετών (εύρος 31 έως 89). Το 46% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω περιλαμβανομένων 13,8% ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω, Οι ασθενείς που περιλαμβάνονταν ήταν Καυκάσιοι (85,3%) Ασιάτες (8,7%) ή Μαύροι (0,7%) και σχεδόν όλοι οι ασθενείς είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1. Ασθενείς πρώτης και δεύτερης γραμμής εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη (εκ των οποίων 19,1% είχε de novo μεταστατική νόσο) Πριν την είσοδο στη μελέτη το 42,7% των ασθενών είχαν λάβει χημειοθεραπεία σε επικουρικό πλαίσιο και 13,1% σε νεοεπικουρικό πλαίσιο, ενώ 58,5% είχαν λάβει ενδοκρινική θεραπεία σε επικουρικό πλαίσιο και 1,4% σε νεοεπικουρικό πλαίσιο και 21% είχε λάβει προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία για προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Στην μελέτη F2301 21,2% είχε μόνο οστική νόσο και 60,5% είχε σπλαχνική νόσο.

Κύρια ανάλυση

Η μελέτη πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο κατά την πρωτογενή ανάλυση που έγινε μετά από 361 περιστατικά επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) βάσει της εκτίμησης του ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST v1.1 στο πλαίσιο πλήρους ανάλυσης (όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς, ημερομηνία αποκοπής 03 Νοεμβρίου 2017). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης κατά το χρόνο της πρωτογενούς ανάλυσης PFS ήταν 20,4 μήνες.

Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας κατέδειξαν μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS σε ασθενείς που ελάμβαναν Kisqali συν φουλβεστράντη σε σύγκριση με ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη στην πλήρη ανάλυση των δεδομένων (Λόγος κινδύνου 0,593, 95% CI: 0,480, 0,732, μονόπλευρα διαστρωματωμένη log rank test τιμή p 4.1x10^-7), με εκτιμώμενη μείωση του σχετικού κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου 41% υπέρ του σκέλους του Kisqali συν φουλβεστράντη.

Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας υποστηρίχτηκαν από τυχαίο κεντρικό έλεγχο μιας υποομάδας 40% των απεικονίσεων από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ραδιολογική αξιολόγηση (Λόγος κινδύνου 0,492, 95% CI: 0,345, 0,703).

Μια περιγραφική επικαιροποίηση της PFS πραγματοποιήθηκε κατά τη στιγμή της δεύτερης ενδιάμεσης ανάλυσης της OS, και τα επικαιροποιημένα αποτελέσματα της PFS στο συνολικό πληθυσμό και τις υποομάδες με βάση την προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία συνοψίζονται στον Πίνακα 15 και η καμπύλη Kaplan-Meier παρουσιάζεται στην εικόνα 8.

Πίνακας 15 MONALEESA-3 (F2301) – Επικαιροποημένα αποτελέσματα για τηνPFS με βάση την εκτίμηση του ερευνητή (ημερομηνία αποκοπής 03 Ιουνίου 2019)

Εικόνα 8 MONALEESA-3 (F2301) – διάγραμμα Kaplan-Meier της PFS με βάση την εκτίμηση του ερευνητή (FAS) (ημερομηνία αποκοπής 03 Ιουνίου 2019)

Αριθμός συμβάντων

Ριμποσικλίμπη+Φουλβεστράντη: 283, Εικονικό φάρμακο+Φουλβεστράντη: 193 Λόγος κινδύνου = 0,587

95% CI [0,488, 0,705

Διάμεσο Kaplan-Meier

Ριμποσικλίμπη +Φουλβεστράντη: 20,6 Μήνες Εικονικό φάρμακο +Φουλβεστράντη: 12.8 Μήνες

Χρόνοι Λογοκρισίας Ριμποσικλίμπη+Φουλβεστράντη (N=484) Εικονικό φαρμακο+Φουλβεστράντη (N=242)

10

8

6

4

2

0

0 2 4 6 8 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4

Ριμποσικλίμπη ⁴⁸⁴ 403 ³⁶⁴ 346 323 ³⁰⁵ 282 258 ^{239225 205198181174159 156149} 127 92 65 ²⁹¹¹ 4 0

Εικονικό φάρμακο

242 195 168 156 144 134 ^{116 106 98 88 82} 68 62 59 51 47 45 41 21 ¹³ 6 2 1 0

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) κατά την εκτίμηση του ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST v1.1 παρουσιάζονται στον Πίνακα 15.

Πίνακας 16 MONALEESA-3 – Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (ORR, CBR) με βάση την εκτίμηση του ερευνητή (ημερομηνία αποκοπής 03 Νοεμβρίου 2017)

Αναλογίες κινδύνου με βάση ανάλυση προκαθορισμένων υποομάδων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Kisqali συν φουλβεστράντη έδειξαν σταθερό όφελος σε διαφορετικές υποομάδες περιλαμβανομένων της ηλικίας, προηγούμενης θεραπείας (πρώιμης η προχωρημένης), προηγούμενης επικουρικής/νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας ή ορμονικών θεραπειών, ηπατικής ή/και πνευμονικής εμπλοκής και οστικής-μόνο μεταστατικής νόσου.

Ανάλυση OS

Κατά τη δεύτερη ανάλυση OS η μελέτη πέτυχε το δευτερεύον καταληκτικό σημείο, επιδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση στη OS.

Τα αποτελέσματα από αυτή την τελική ανάλυση της OS στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης και η ανάλυση των υποομάδων παρουσιάζονται στον Πίνακα 17 και την Εικόνα 9.

Πίνακας 17 MONALEESA-3 (F2301) –Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (OS) (ημερομηνία αποκοπής 03 Ιουνίου 2019)

Εικόνα 9 MONALEESA-3 (F2301) – Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS (πλήρης ανάλυση

[FAS]) (ημερομηνία αποκοπής 03-Ιουνίου-2019)

Χρόνοι Λογοκρισίας Ριμποσικλίμπη+Φουλβεστράντη (N=484) Εικονικό φαρμακο+Φουλβεστράντη (N=242)

Αριθμός συμβάντων Ριμποσικλίμπη+Φουλβεστράντη: 167, Εικονικό

φάρμακο+Φουλβεστράντη: 108

Λόγος κινδύνου = 0,724 95% CI [0,568, 0,924

]

Διάμεσο Kaplan-Meier

Ριμποσικλίμπη +Φουλβεστράντη: ΝΕ

Εικονικό φάρμακο +Φουλβεστράντη: 40,0 Μήνες Τιμή p Log-rank = 0,00455

10

8

6

4

2

0

Ριμποσικλίμπη Εικονικό φάρμακο

0 2 4 6 8 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4

484 470 454 444 436 428 414 402 ^{397 389} 374 365 348 334 326 ^{309 300 287 237 159} 92 ⁴¹ 14 ²⁰

^{242 233 227 223218} 213 207 ¹⁹⁹¹⁹⁴ 187 184 ^{174 169 159} 155 147 141 134 ¹⁰⁷ 64 37 14 3 ^{0 0}

Ο έλεγχος Log-rank και το μοντέλο Cox είναι διαστρωματωμένα ανά πνευμονική ή/και ηπατική μετάσταση, προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη νόσο και συνοδό φάρμακο ενδοκρινικής θεραπείας συνδυασμού ανά IRT

Ο χρόνος έως την εξέλιξη ή την επόμενη γραμμή θεραπείας ή το θάνατο (PFS2) σε ασθενείς στο σκέλος του Kisqali ήταν μεγαλύτερος συγκρινόμενος με των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (HR: 0,670 [95% CI: 0,542, 0,830]) στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Η διάμεση PFS2 ήταν 39,8 μήνες (95% CI: 32,5, NE) στο σκέλος του Kisqali και 29,4 μήνες (95% CI: 24,1, 33,1) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Μελέτη CLEE011A3201C (RIGHT Choice)

Η RIGHT Choice ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, μελέτη φάσης II (N=222) που συνέκρινε τον συνδυασμό ριμποσικλίμπης συν NSAI (λετροζόλη ή αναστροζόλη) συν γκοσερελίνη (n=112) έναντι συνδυασμένης χημειοθεραπείας (δοσεταξέλη συν καπεσιταβίνη, πακλιταξέλη συν γεμσιταβίνη ή καπεσιταβίνη συν βινορελβίνη, n=110) σε προ- ή περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με HR-θετικό, HER2-αρνητικό προχωρημένο καρκίνο του μαστού, για τις οποίες ενδεικνυόταν συνδυασμένη χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενη ορμονική θεραπεία, με εξαίρεση αγωνιστή της LHRH, ούτε χημειοθεραπεία για προχωρημένο καρκίνο του μαστού.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) επιτεύχθηκε κατά την πρωτογενή ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 12 Απριλίου 2022), με στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS στο σκέλος ριμποσικλίμπης συν NSAI σε σύγκριση με το σκέλος συνδυασμένης χημειοθεραπείας (HR: 0,536, 95% CI: 0,363, 0,793, p-value από μονόπλευρη στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank=0,000727). Η διάμεση PFS ήταν 24,0 μήνες στο σκέλος ριμποσικλίμπης συν NSAI έναντι 12,3 μηνών στο σκέλος συνδυασμένης χημειοθεραπείας.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και τον χρόνο έως την ανταπόκριση (TTR) όπως προσδιορίστηκαν βάσει της αξιολόγησης του τοπικού ερευνητή χωρίς απεικονιστική επιβεβαίωση. Το μη επιβεβαιωμένο ORR ήταν 65,2% στο σκέλος ριμποσικλίμπης συν NSAI έναντι 60,0% στο σκέλος συνδυασμένης χημειοθεραπείας. Ο διάμεσος TTR ήταν 4,9 μήνες στο σκέλος ριμποσικλίμπης συν NSAI έναντι 3,2 μηνών στο σκέλος συνδυασμένης χημειοθεραπείας.

Τα δεδομένα συνολικής επιβίωσης (OS) δεν είχαν ακόμη ωριμάσει κατά την τελική ημερομηνία αποκοπής δεδομένων (10 Μαΐου 2023), με 34 θανάτους (30,4%) στο σκέλος ριμποσικλίμπης συν NSAI και 29 θανάτους (26,4%) στο σκέλος συνδυασμένης χημειοθεραπείας. Η διάμεση OS δεν είχε επιτευχθεί ούτε στο σκέλος ριμποσικλίμπης συν NSAI (95% CI: 38,6 μήνες, NE) ούτε στο σκέλος συνδυασμένης χημειοθεραπείας (95% CI: 30,8 μήνες, NE). Το HR ήταν 0,92 (95% CI: 0,56, 1,52).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Από το σύνολο των ασθενών που έλαβαν Kisqali στις μελέτες MONALEESA-2 and MONALEESA-3, αντιπροσωπευτικά ποσοστά ασθενών ήταν στην ηλικίας ≥65 ετών και ≥75 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Συνολικά δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ασφάλεια είτε την αποτελεσματικότητα του Kisqali μεταξύ αυτών των ασθενών και νεότερων ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Στις τρεις βασικές μελέτες (MONALEESA-2, MONALEESA-3 και MONALEESA-7), 510 (53,8%) ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, 341 (36%) ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και 97 (10,2%) ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν θεραπεία με ριμποσικλίμπη. Κανένας ασθενής με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν εντάχθηκε. Τα αποτελέσματα της PFS ήταν συνεπή σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν ριμποσικλίμπη στη δόση έναρξης των 600 mg σε σύγκριση με αυτά των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το προφίλ ασφάλειας γενικά παρουσίασε συνέπεια μεταξύ των νεφρικών κοοτρών (βλ. παράγραφο 4,8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτη CLEE011Q12101

Διεξήχθη μία πολυκεντρική μελέτη Φάσης I/II για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του συνδυασμού ριμποσικλίμπης με TOTEM σε παιδιατρικούς (4 έως <18 ετών, n=10) και νεαρούς ενήλικες (18 έως 20 ετών, n=2) ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό (r/r) νευροβλάστωμα (NB) ή άλλους συμπαγείς όγκους (συμπεριλαμβανομένων του κυψελιδικού ραβδομυοσαρκώματος/ραβδομυοσαρκώματος, του κακοήθους γλοιώματος, του κακοήθους αστροκυττώματος, του γλοιοβλαστώματος και του μυελικού βλαστώματος). Στο τμήμα Φάσης I για τον καθορισμό της δόσης ολοκληρώθηκαν τρεις κοόρτες, οι οποίες διερεύνησαν τα ακόλουθα θεραπευτικά σχήματα σε κύκλο θεραπείας 28 ημερών: ριμποσικλίμπη 200 mg/m²/ημέρα (ημέρες 1 έως 21) σε συνδυασμό με τοποτεκάνη 0,75 mg/m²/ημέρα και τεμοζολομίδη 150 mg/m²/ημέρα

(ημέρες 1 έως 5) (ταυτόχρονη χορήγηση), ριμποσικλίμπη 100 mg/m²/ημέρα (ημέρες 6 έως 21) μετά τη

χορήγηση τοποτεκάνης 0,75 mg/m²/ημέρα και τεμοζολομίδης 150 mg/m²/ημέρα (ημέρες 1 έως 5) (διαδοχική χορήγηση), ριμποσικλίμπη 100 mg/m²/ημέρα (ημέρες 1 έως 14) σε συνδυασμό με τοποτεκάνη 0,75 mg/m²/ημέρα και τεμοζολομίδη 100 mg/m²/ημέρα (ημέρες 1 έως 5) (ταυτόχρονη χορήγηση). Οι ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 14 ετών (n=12), εκ των οποίων 7 ήταν γυναικείου φύλου. Δεν παρατηρήθηκε καμία αντικειμενική ανταπόκριση. Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) και η συνιστώμενη δόση Φάσης II (RP2D) δεν ήταν δυνατόν να προσδιοριστούν στη συγκεκριμένη μελέτη λόγω δοσοπεριοριστικής τοξικότητας (DLT). Δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφαλείας.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Kisqali σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η φαρμακοκινητική της ριμποσικλίμπης διερευνήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο μετά από του στόματος ημερήσιες δόσεις 50 mg έως 1.200 mg. Τα υγιή άτομα έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόσεις που κυμαίνονταν από 400 mg σε 600 mg ή επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις (8 ημέρες) στα 400 mg.

Απορρόφηση

Η γεωμετρική μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριμποσικλίμπης μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 600 mg ήταν 65,8% σε υγιή άτομα.

Ο χρόνος έως την επίτευξη Cmax (Tmax) μετά από την από του στόματος χορήγηση της ριμποσικλίμπης ήταν μεταξύ 1 και 4 ωρών. Η ριμποσικλίμπη εμφάνισε ελαφρώς υπεραναλογικές αυξήσεις στην έκθεση (Cmax και AUC) στο υπό έλεγχο δοσολογικό εύρος (50 έως 1.200 mg). Μετά από επαναλαμβανόμενη άπαξ ημερησίως δοσολόγηση, σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε γενικά μετά από 8 ημέρες και η ριμποσικλίμπη συσσωρεύτηκε με γεωμετρικό μέσο λόγο συσσώρευσης 2,51 (εύρος: 0,97 έως 6,40).

Επίδραση της τροφής

Συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας, η από του στόματος χορήγηση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων εφάπαξ δόσης 600 mg ριμποσικλίμπης με πλούσιο σε λίπη, πλούσιο σε θερμίδες γεύμα δεν είχε επίδραση στο ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης της ριμποσικλίμπης.

Κατανομή

Η δέσμευση της ριμποσικλίμπης σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro ήταν περίπου 70% και ήταν ανεξάρτητο από τη συγκέντρωση (από 10 έως 10.000 ng/ml). Η ριμποσικλίμπη κατανέμονταν αντίστοιχα ανάμεσα στα ερυθρά αιμοσφαίρια και το πλάσμα με μέσο in vivo λόγο αίματος-πλάσματος 1,04. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss/F) ήταν

1.090 L βάσει της ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

Βιομετασχηματισμός

In vitro και in vivo μελέτες υπέδειξαν ότι η ριμποσικλίμπη αποβάλλεται πρωτίστως μέσω ηπατικού μεταβολισμού κυρίως μέσω του CYP3A4 στους ανθρώπους. Μετά από την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 600 mg [¹⁴C] ριμποσικλίμπης σε ανθρώπους, τα κύρια μεταβολικά μονοπάτια για τη ριμποσικλίμπη περιελάμβαναν την οξείδωση (απαλκυλίωση, C και/ή N-οξυγόνωση, οξείδωση (-2H)) και συνδυασμούς αυτών. Τα φάσης ΙΙ συζεύγματα των μεταβολιτών φάσης I της ριμποσικλίμπης περιελάμβαναν τη Ν-ακετυλίωση, τη θείωση, τη σύζευξη κυστεΐνης, τη γλυκοζυλίωση και τη γλυκουρονιδίωση. Η ριμποσικλίμπη ήταν η κύρια προερχόμενη από το φάρμακο οντότητα στην κυκλοφορία στο πλάσμα. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες περιελάμβαναν τον μεταβολίτη M13 (CCI284, N-υδροξυλίωση), M4 (LEQ803, N-απομεθυλίωση), και M1 (δευτερογενές γλυκουρονίδιο). Η κλινική δραστηριότητα (σε φαρμακολογικό επίπεδο και επίπεδο ασφάλειας) της ριμποσικλίμπης οφείλονταν κυρίως στο γονικό φάρμακο, με αμελητέα συμβολή από τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες.

Η ριμποσικλίμπη μεταβολίζονταν εκτενώς με το αμετάβλητο φάρμακο να αντιστοιχεί στο 17,3% και 12,1% της δόσης στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Ο μεταβολίτης LEQ803 ήταν ένας σημαντικός μεταβολίτης στα απομακρυνόμενα προϊόντα και αντιστοιχούσε περίπου σε 13,9% και 3,74% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Εντοπίστηκαν αρκετοί άλλοι μεταβολίτες τόσο στα κόπρανα όσο και στα ούρα σε μικρές ποσότητες (≤ 2,78% της χορηγηθείσας δόσης).

Αποβολή

Η γεωμετρική μέση αποτελεσματική ημίσεια ζωή στο πλάσμα (βάσει του λόγου συσσώρευσης) ήταν 32,0 ώρες (63% CV) και η γεωμετρική μέση φαινόμενη από του στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 25,5 l/hr (66% CV) σε σταθερή κατάσταση στα 600 mg σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η έκθεση στη ριμποσικλίμπη των ασθενών με πρώιμο καρκίνο του μαστού αναμένεται να είναι ελαφρά χαμηλότερη από των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του μαστού με την ίδια δόση. Η γεωμετρική μέση φαινόμενη τελική ημίσεια

ζωή στο πλάσμα (T1/2) της ριμποσικλίμπης ποίκιλλει από 29,7 έως 54,7 ώρες και ο γεωμετρικός μέσος

όρος CL/F της ριμποσικλίμπης ποίκιλλε από 39,9 έως 77,5 l/ώρα στα 600 mg στις μελέτες σε υγιή άτομα.

Η ριμποσικλίμπη και οι μεταβολίτες της απομακρύνονταν κυρίως μέσω των κοπράνων, με μικρή συμβολή από τη νεφρική οδό. Σε 6 υγιή άρρενα άτομα, μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση [¹⁴C] ριμποσικλίμπης, το 91,7% της συνολικής χορηγηθείσας ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκε σε διάστημα 22 ημερών. Τα κόπρανα ήταν η μείζων οδός απέκκρισης (69,1%) με το 22,6% της δόσης να ανακτάται στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η ριμποσικλίμπη εμφάνισε ελαφρώς υπεραναλογικές αυξήσεις στην έκθεση (Cmax και AUC) στο δοσολογικό εύρος των 50 mg έως 1.200 mg μετά από εφάπαξ δόση και επαναλαμβανόμενες δόσεις. Αυτή η ανάλυση περιορίζεται από τα μικρά μεγέθη του δείγματος για τις περισσότερες από τις δοσολογικές κοορτές με την πλειοψηφία των δεδομένων να προέρχεται από την κοορτή της δόσης των 600 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ριμποσικλίμπης αξιολογήθηκε σε μια μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας που περιελάβανε 14 υγιή άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (απόλυτος Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης [aGFR] ≥90 ml/min), 8 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (aGFR 60 to <90 ml/min),6 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (aGFR 30 έως

<60 ml/min), 7 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (aGFR 15 έως <30 ml/min) και 3 ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) (aGFR <15 ml/min), σε μία εφάπαξ δόση ριμποσικλίμπης 400 mg.

Η AUCinf αυξήθηκε κατά 1,6 φορές, 1,9 φορές και 2,7 φορές και η Cmax αυξήθηκε κατά 1,8 φορές, 1,8 φορές και 2,3 φορές σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με την έκθεση ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Καθώς οι μελέτες για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ριμποσικλίμπης περιλάμβαναν ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.1), τα δεδομένα από ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία στην μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας συγκρίθηκαν επίσης με συγκεντρωτικά δεδομένα από τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Συγκρινόμενη με τα συγκεντρωτικά δεδομένα από τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και ήπια νεφρική δυσλειτουργία, η AUCinf αυξήθηκε κατά 1,6 φορές και 2,2 φορές και η Cmax αυξήθηκε κατά 1,5 φορές και 1,9 φορές σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Αντίστοιχη διαφορά για ασθενείς με ESRD δεν υπολογίσθηκε λόγω του μικρού αριθμού ατόμων αλλά τα δεδομένα καταδεικνύουν παρόμοια ή λίγο μεγαλύτερη αύξηση στην έκθεση στη ριμποσικλίμπη σε σύγκριση με ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Η επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ριμποσικλίμπης αξιολογήθηκε επίσης σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο που εντάχθηκαν στις μελέτες για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια στις οποίες χορηγήθηκε στους ασθενείς δόση έναρξης 600 mg (βλ. παράγραφο 5.1). Σε μια ανάλυση υποομάδων των φαρμακοκινητικών δεδομένων από μελέτες σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο μετά από χορήγηση από του στόματος 600 mg ριμποσικλίμπης ως εφάπαξ δόση ή ως επαναλαμβανόμενες δόσεις, οι AUCinf και Cmax της ριμποσικλίμπης σε ασθενείς με ήπια (n=57) ή μέτρια (n=14) νεφρική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμες με τις AUCinf και Cmax σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (n=86), υποδηλώνοντας ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της ήπιας ή μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας στην έκθεση στη ριμποσικλίμπη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Βάσει μίας φαρμακοκινητικής μελέτης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία οι οποίοι δεν έπασχαν από καρκίνο, η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση της ριμποσικλίμπης (βλ. παράγραφο 4.2). Η μέση έκθεση για τη ριμποσικλίμπη αυξήθηκε λιγότερο από 2 φορές στους

ασθενείς με μέτρια (γεωμετρικός μέσος λόγος [GMR]: 1,44 για Cmax, 1,28 για AUCinf) και σοβαρή

(GMR: 1,32 για Cmax, 1,29 για AUCinf) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού που περιελάμβανε 160 ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού και φυσιολογική ηπατική λειτουργία και 47 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση της ριμποσικλίμπης, υποστηρίζοντας περαιτέρω τα ευρήματα της ειδικής μελέτης για την ηπατική δυσλειτουργία. Η ριμποσικλίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού και μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Επίδραση ηλικίας, βάρους, φύλου και φυλής

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε ότι δεν υπάρχουν κλινικά σχετικές επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους ή του φύλου στη συστηματική έκθεση της ριμποσικλίμπης που θα απαιτούσαν προσαρμογή της δόσης. Τα δεδομένα για τις διαφορές στη φαρμακοκινητική λόγω της φυλής είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της ριμποσικλίμπης αξιολογήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς (n=10) και νεαρούς ενήλικες (n=2) με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό νευροβλάστωμα ή άλλους συμπαγείς όγκους στο τμήμα καθορισμού δόσης μελέτης Φάσης I/II του Kisqali σε συνδυασμό με TOTEM, είτε με ταυτόχρονη είτε με διαδοχική χορήγηση (βλ. παράγραφο 5.1). Η έκθεση στη ριμποσικλίμπη αυξήθηκε με την αύξηση της δόσης από 100 σε 200 mg/m²/ημέρα, με Tmax μεταξύ 1 και 4 ωρών στους ασθενείς. Στη δόση ριμποσικλίμπης 100 mg/m²/ημέρα με ταυτόχρονη χορήγηση του TOTEM, ο γεωμετρικός μέσος όρος σε σταθεροποιημένη κατάσταση (CL/F) ήταν 35,4 l/ώρα (69% CV) και ο γεωμετρικός μέσος λόγος συσσώρευσης ήταν 1,06 (53,9% CV) (n=5).

Δεδομένα αλληλεπίδρασης in vitro

Επίδραση της ριμποσικλίμπης στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450

In vitro, η ριμποσικλίμπη είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας των CYP1A2, CYP2E1 και CYP3A4/5 και ένας χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A4/5, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. In vitro εκτιμήσεις κατέδειξαν ότι η ριμποσικλίμπη δεν έχει δυνατότητα να αναστείλει τις δραστηριότητες των CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6 σε κλινικά σημαντικές συγκεντώσεις. Η ριμποσικλίμπη δεν έχει δυνατότητα χρονοεξαρτώμενης αναστολής των CYP1A2, CYP2C9 και CYP2D6.

In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ριμποσικλίμπη δεν έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει επαγωγή των ενζύμων UGT ή των ενζύμων του CYP CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 μέσω PXR. Επομένως, το Kisqali δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τα υποστρώματα αυτών των ενζύμων. Τα in vitro δεδομένα δεν είναι επαρκεί ώστε να αποκλειστεί η δυνατότητα η ριμποσικλίμπη να προκαλέσει την επαγωγή του CYP2B6 μέσω CAR.

Επίδραση των μεταφορέων στη ριμποσικλίμπη

Η ριμποσικλίμπη είναι υπόστρωμα για την P-gb in vitro, αλλά με βάση δεδομένα ισοζυγίου μάζας η αναστολή της P-gp ή του BCRP δεν είναι πιθανό να επηρεάσει την έκθεση στη ριμποσικλίμπη σε θεραπευτικές δόσεις. Η ριμποσικλίμπη δεν είναι υπόστρωμα των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης OATP1B1, OATP1B3 ή OCT-1 in vitro.

Επίδραση της ριμποσικλίμπης στους μεταφορείς

In vitro αξιολογήσεις υπέδειξαν ότι η ριμποσικλίμπη έχει δυνατότητα αναστολής της δράσης των μεταφορέων φαρμάκων P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 και BSEP. Η ριμποσικλίμπη δεν ανέστειλε τη δράση των ΟΑΤ1, ΟΑΤ3 ή MRP2 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις in vitro.

Πυρήνας δισκίου

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποβιδόνη τύπου Α

Χαμηλής υποκατάστασης υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Στεατικό μαγνήσιο

Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Επικάλυψη με υμένιο

Μέλαν οξείδιο σιδήρου (E172) Ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172) Λεκιθίνη σόγιας (Ε322)

Πολυβινυλαλκοόλη (μερικώς υδρολυμένη) Τάλκης

Διοξείδιο τιτανίου (E171) Κόμμι ξανθάνης

Δεν εφαρμόζεται.

2 χρόνια.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Μπλίστερ PVC/PCTFE (πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο) ή PA/Al/PVC (πολυαμίδη/αλουμίνιο/πολυβινυλοχλωρίδιο), τα οποία περιέχουν 14 ή 21 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μεμονωμένες συσκευασίες που περιέχουν 21, 42, 63, 126 ή 189 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο

δισκία και πολυσκευασίες που περιέχουν 63 (3 συσκευασίες των 21), 126 (3 συσκευασίες των 42) ή

189 (3 συσκευασίες των 63) επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.