KOVALTRY PS.INJ.SOL 500IU/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - KOVALTRY 500IU/VIAL
Θεραπεία και προφύλαξη αιμορραγιών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής έλλειψη παράγοντα VIII). Το Kovaltry μπορεί να χρησιμοποιηθεί για όλες τις ηλικιακές ομάδες.
Η θεραπεία πρέπει να είναι υπό την επίβλεψη ιατρού, έμπειρου στη θεραπεία της αιμορροφιλίας. Παρακολούθηση θεραπείας
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται ο κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII για να καθοριστεί η δόση που θα χορηγηθεί και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων εγχύσεων. Η ανταπόκριση κάθε μεμονωμένου ασθενούς στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει, και μπορεί να παρατηρηθούν διαφορετικοί χρόνοι ημίσειας ζωής και διαφορετικές ανακτήσεις. Η δόση βάσει σωματικού βάρους μπορεί να απαιτεί προσαρμογή σε ελλιποβαρείς ή υπέρβαρους ασθενείς.
Ιδιαίτερα στην περίπτωση μειζόνων χειρουργικών επεμβάσεων είναι απαραίτητη η ακριβής παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης μέσω της ανάλυσης της πήξης (δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα).
Δοσολογία
Η δόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της έλλειψης του παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας, καθώς και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.
Ο αριθμός των μονάδων του χορηγούμενου παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το ισχύον πρότυπο του ΠΟΥ για προϊόντα του παράγοντα VIII. Η δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) ή σε Διεθνείς Μονάδες (σε σχέση με ένα Διεθνές Πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).
Μία Διεθνής Μονάδα (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII είναι ισοδύναμη με αυτή την ποσότητα του παράγοντα VIII σε 1 mL φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.
Θεραπεία κατ’ επίκληση
Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 Διεθνής Μονάδα (IU) παράγοντα VIII ανά kg βάρους σώματος αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII του πλάσματος κατά 1,5 % έως 2,5 % της φυσιολογικής δραστικότητας.
Η απαιτούμενη δόση προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας τους παρακάτω τύπους:
Απαιτούμενες μονάδες = βάρος σώματος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (% ή IU/dL) x αντίστροφο της παρατηρηθείσας ανάκαμψης (δηλ. 0,5 για ανάκαμψη 2,0 %).
Η ποσότητα που πρέπει να χορηγηθεί και η συχνότητα χορήγησης θα πρέπει πάντα να είναι στοχευμένες στην κλινική αποτελεσματικότητα που απαιτείται για το κάθε μεμονωμένο περιστατικό.
Στην περίπτωση των ακόλουθων αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν θα πρέπει να μειωθεί κάτω από το δεδομένο επίπεδο (εκφρασμένο ως % της φυσιολογικής τιμής) στο αντίστοιχο χρονικό διάστημα. Ο ακόλουθος πίνακας μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και χειρουργική επέμβαση:
Πίνακας 1: Οδηγός δοσολογίας σε αιμορραγικά επεισόδια και χειρουργική επέμβαση
| Βαθμός αιμορραγίας/Τύπος χειρουργικής επέμβασης | Απαιτούμενοεπίπεδο παράγοντα VIII (%) (IU/dL) | Συχνότητα δόσεων (ώρες)/ Διάρκεια θεραπείας (ημέρες) |
| AιμορραγίαΠρώιμη αιμορραγία στιςαρθρώσεις, αιμορραγία στους μύες ή αιμορραγία στο στόμα | 20 – 40 | Επαναλάβετε κάθε 12 με 24 ώρες, τουλάχιστον επί 1 ημέρα, έως ότου το αιμορραγικό επεισόδιο, όπως προσδιορίζεται από τον πόνο,εξαλειφθεί ή επιτευχθεί επούλωση. |
| Πιο εκτεταμένη αιμορραγία στις αρθρώσεις, αιμορραγία στους μύες ή αιματώματα | 30 – 60 | Επαναλάβετε την έγχυση κάθε 12 – 24 ώρες για 3 – 4 ημέρες ήπερισσότερο έως ότου ο πόνος και η οξεία ανικανότητα εξαλειφθούν. |
| Απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες | 60 – 100 | Επαναλάβετε την έγχυση κάθε 8 με 24 ώρες μέχρι να εξαλειφθεί οκίνδυνος. |
| Χειρουργική επέμβασηΉσσονος σημασίας χειρουργική επέμβαση συμπεριλαμβανομένης τηςεξαγωγής δοντιού. | 30 – 60 | Κάθε 24 ώρες, για τουλάχιστον 1 ημέρα, μέχρι να επιτευχθεί επούλωση. |
| Μείζονος σημασίας χειρουργική επέμβαση | 80 – 100(προ και μετα- χειρουργικά) | Επαναλάβετε την έγχυση κάθε 8 – 24 ώρες μέχρι την επαρκή επούλωση της πληγής, κατόπινθεραπεία για τουλάχιστον 7 ακόμα ημέρες για να διατηρήσετε τηδραστικότητα του παράγοντα VIII σε 30 % έως 60 % (IU/dL). |
Προφύλαξη
Για μακροχρόνια προφύλαξη από αιμορραγία σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού αιμορροφιλία Α, οι συνήθεις δόσεις για εφήβους (ηλικίας ≥ 12 ετών) και ενήλικες ασθενείς είναι 20 έως 40 IU Kovaltry ανά kg βάρους σώματος δύο έως τρεις φορές την εβδομάδα.
Σε μερικές περιπτώσεις, ιδιαίτερα σε νεότερους ασθενείς, μπορεί να είναι απαραίτητα μικρότερα διαστήματα δόσης ή υψηλότερες δόσεις.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μια μελέτη ασφάλειας και αποτελεσματικότητας έχει πραγματοποιηθεί σε παιδιά 0 – 12 ετών (βλ. παράγραφο 5.1).
Οι συνιστώμενες δόσεις προφύλαξης είναι 20 – 50 IU/kg δύο φορές την εβδομάδα, τρεις φορές την εβδομάδα ή κάθε δεύτερη ημέρα ανάλογα με τις ατομικές απαιτήσεις. Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας άνω των 12 ετών, οι συστάσεις δόσης είναι οι ίδιες όπως και για τους ενήλικες.
Τρόπος χορήγησης
Ενδοφλέβια χρήση.
Το Kovaltry θα πρέπει να ενίεται ενδοφλεβίως για 2 έως 5 λεπτά ανάλογα με τον συνολικό όγκο. Ο ρυθμός χορήγησης θα πρέπει να καθορίζεται από το βαθμό άνεσης του ασθενή (μέγιστος ρυθμός έγχυσης: 2 mL/min).
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6 και το φύλλο οδηγιών χρήσης.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Γνωστές αλλεργικές αντιδράσεις σε πρωτεΐνες ποντικού ή κρικητού.
Ιχνηλασιμότητα
Για τη βελτίωση της ιχνηλασιμότητας των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Υπερευαισθησία
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου αλλεργίας είναι πιθανές με το Kovaltry.
Αν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι πρέπει να διακόψουν αμέσως τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος και να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων των κνιδωτικών εξανθημάτων, γενικευμένης κνίδωσης, σφιξίματος στο στήθος, συριγμού, υπότασης και αναφυλαξίας.
Σε περίπτωση καταπληξίας θα πρέπει να εφαρμόζεται η τυπική ιατρική θεραπεία για καταπληξία. Αναστολείς
Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του
παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά mL πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου, καθώς και την έκθεση στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος είναι υψηλότερος μέσα στις πρώτες 50 ημέρες έκθεσης, αλλά συνεχίζεται καθόλη τη διάρκεια της ζωής, παρόλο που αυτός ο κίνδυνος δεν είναι συχνός.
Η κλινική σημασία της ανάπτυξης αναστολέων θα εξαρτηθεί από τον τίτλο του αναστολέα, με τους χαμηλού τίτλου να συνιστούν χαμηλότερο κίνδυνο για ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση από τους αναστολείς υψηλού τίτλου.
Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με προϊόντα που περιέχουν παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες (βλ. παράγραφο 4.2).
Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μία δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα της αιμορροφιλίας και σε αναστολείς του παράγοντα VIII.
Καρδιαγγειακά συμβάματα
Σε ασθενείς με υπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, η θεραπεία υποκατάστασης με FVIII μπορεί να αυξήσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Επιπλοκές σχετιζόμενες με καθετήρα
Εάν απαιτείται συσκευή κεντρικής φλεβικής πρόσβασης (CVAD), θα πρέπει να εξετάζεται ο κίνδυνος επιπλοκών σχετιζόμενων με CVAD συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στο σημείο του καθετήρα. Συνιστάται κάθε φορά που το Kovaltry χορηγείται σε έναν ασθενή, να καταγράφεται το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του προϊόντος προκειμένου να διατηρηθεί η σύνδεση μεταξύ του ασθενούς και της παρτίδας του φαρμακευτικού προϊόντος.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι παρατιθέμενες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις εφαρμόζονται τόσο στους ενήλικες όσο και στα παιδιά.
Περιεχόμενο νατρίου
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλ. ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις προϊόντων ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA) με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Κύηση
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με τον παράγοντα VIII.
Δεδομένης της σπάνιας εμφάνισης αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει εμπειρία όσον αφορά στη χρήση του παράγοντα VIII κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Συνεπώς, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο όταν υπάρχει σαφής ένδειξη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το Kovaltry απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση σε ζώα δεν έχει μελετηθεί. Συνεπώς, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού μόνο όταν υπάρχει σαφής ένδειξη.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες γονιμότητας με το Kovaltry σε ζώα και η επίδρασή του στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Δεδομένου ότι το Kovaltry είναι πρωτεΐνη αντικατάστασης του ενδογενούς παράγοντα VIII, δεν αναμένονται ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα.
ν
Εάν οι ασθενείς νιώσουν ζάλη ή άλλα συμπτώματα που επηρεάζουν την ικανότητά τους να συγκεντρώνονται και να αντιδρούν, συνιστάται να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να υποχωρήσει η αντίδραση.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να συμπεριλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στο σημείο της έγχυσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνιδωτικό εξάνθημα, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, σφίξιμο στο στήθος, μούδιασμα, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί και σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης καταπληξίας).
Ενδέχεται να εμφανιστεί ανάπτυξη αντισωμάτων στην πρωτεΐνη ποντικού και κρικητού με σχετιζόμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Mπορεί να εμφανιστεί ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με παράγοντα VIII (FVIII), συμπεριλαμβανομένου του Kovaltry. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση μπορεί να εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ο πίνακας που παρουσιάζεται παρακάτω είναι σύμφωνα με την ταξινόμηση ανά οργανικό σύστημα κατά MedDRA (κατηγορία/οργανικό σύστημα και επίπεδο προτιμώμενου όρου). Οι συχνότητες έχουν αξιολογηθεί σύμφωνα με τον ακόλουθο κανόνα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 to <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου στις κλινικές δοκιμές
| Κατηγορία/οργανικό σύστημασύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Λεμφαδενοπάθεια | όχι συχνές |
| Αναστολέας του παράγοντα FVIII | πολύ συχνές (PUPs)* όχι συχνές (PTPs)* | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία | όχι συχνές |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | συχνές |
| Ζάλη | συχνές | |
| Δυσγευσία | όχι συχνές | |
| Καρδιακές διαταραχές | Αίσθημα παλμών | όχι συχνές |
| Φλεβοκομβική ταχυκαρδία | όχι συχνές | |
| Αγγειακές διαταραχές | Έξαψη | όχι συχνές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Κοιλιακός πόνος | συχνές |
| Κοιλιακή δυσφορία | συχνές | |
| Δυσπεψία | συχνές | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνησμός | συχνές |
| Εξάνθημα*** | Συχνές | |
| Κνίδωση | συχνές | |
| Αλλεργική δερματίτιδα | όχι συχνές | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πυρεξία | συχνές |
| Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης** | συχνές | |
| Δυσφορία στο στήθος | όχι συχνές |
* Η συχνότητα βασίζεται σε μελέτες με όλα τα προϊόντα που περιέχουν FVIII οι οποίες περιελάμβαναν ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α. PTPs = ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, PUPs = ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία
** περιλαμβάνει εξαγγείωση στο σημείο της ένεσης, αιμάτωμα, πόνο στο σημείο της έγχυσης, κνησμό, οίδημα
*** εξάνθημα, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα φυσαλιδώδες Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Συνολικά 236 (193 PTPs, 43 PUPs / MTPs) ασθενείς αποτέλεσαν τον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφάλειας στις τρεις μελέτες φάσης III LEOPOLD I, LEOPOLD II, LEOPOLD kids σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (PTPs), ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (PUPs) και ασθενείς που τους είχε δοθεί ελάχιστη θερπεία (MTPs). Ο διάμεσος χρόνος στην κλινική δοκιμή για τον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφάλειας ήταν 558 ημέρες (εύρος 14 έως 2436 ημέρες) με διάμεσο 183 ημέρες έκθεσης (EDs) (εύρος 1 έως 1230 EDs).
-
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον συγκεντρωτικό πληθυσμό ήταν πυρεξία, πονοκέφαλος και εξάνθημα.
-
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στους PTPs σχετίζονταν με πιθανές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως πονοκέφαλος, πυρεξία, κνησμός, εξάνθημα και κοιλιακή δυσφορία
-
Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια σε PUPs/MTPs ήταν η παρουσία ανστολέα του παράγοντα FVIII
Ανοσογονικότητα
Η ανοσογονικότητα του Kovaltry αξιολογήθηκε σε PTPs και PUPs/MTPs.
Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με Kovaltry σε περίπου 200 παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς που διαγνώστηκαν με σοβαρή αιμορροφιλία Α (FVIII:C <1 %) με προηγούμενη έκθεση σε συμπυκνώματα παράγοντα VIII ≥ 50 ED, εμφανίστηκε μία μόνο περίπτωση παροδικού αναστολέα χαμηλού τίτλου (υψηλότερος τίτλος 1,0 BU/mL), σε έναν PTP 13 χρονών μετά από 549 EDs. H ανάκτηση του Παράγοντα VIII ήταν φυσιολογική (2,7 IU/dL ανά IU/kg).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στις κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν ειδικές για την ηλικία διαφορές ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες εκτός από την παρουσία αναστολέα του παράγοντα FVIII σε PUPs/MTPs.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - KOVALTRY 500IU/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά: παράγοντας πήξης αίματος VIIΙ, κωδικός ATC: B02BD02.
Μηχανισμός δράσης
Το σύμπλεγμα παράγοντα VIII/παράγοντα von Willerbrand (vWF) αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας νW) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Όταν εγχέεται σε έναν αιμορροφιλικό ασθενή, ο παράγοντας VIII δεσμεύεται στον παράγοντα νW στη κυκλοφορία του ασθενή. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως συν-παράγοντας για τον ενεργοποιημένο παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του παράγοντα X σε ενεργοποιημένο παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Η θρομβίνη μετατρέπει έπειτα το ινωδογόνο σε ινώδες και ένας θρόμβος μπορεί να δημιουργηθεί. Η αιμορροφιλία Α είναι φυλοσύνδετη, κληρονομική δυσλειτουργία της πήξης του αίματος λόγω μειωμένων επιπέδων του παράγοντα VIII:C και έχει ως αποτέλεσμα την έντονη αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυθόρμητα είτε ως αποτέλεσμα τραύματος από ατύχημα ή από χειρουργικούς χειρισμούς. Με τη θεραπεία αντικατάστασης τα επίπεδα πλάσματος του παράγοντα VIII αυξάνουν επιτρέποντας ως εκ τούτου μια προσωρινή διόρθωση της έλλειψης του παράγοντα και διόρθωση των αιμορραγικών τάσεων.
Αξίζει να σημειωθεί πως το ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγίας (ΑΒR) δεν συγκρίνεται μεταξύ διαφορετικών συμπυκνωμάτων παραγόντων και μεταξύ διαφορετικών κλινικών μελετών.
Το Kovaltry δεν περιέχει παράγοντα von Willebrand. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
O ενεργοποιημένος χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (aPΤT) είναι παρατεταμένος σε άτομα με αιμορροφιλία. Ο προσδιορισμός του aPTT αποτελεί κλασικό in vitro προσδιορισμό της βιολογικής δραστικότητας του παράγοντα VIII. Η θεραπεία με rFVIII κανονικοποιεί τον aPTT παρόμοια με αυτόν που επιτεύχθηκε με παράγοντα VIII, που προέρχεται από πλάσμα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Έλεγχος και πρόληψη της αιμορραγίας
Πραγματοποιήθηκαν δύο πολυκεντρικές, ανοικτής επισήμανσης, διασταυρούμενες, μη ελεγχόμενες, τυχαιοποιημένες μελέτες σε ενήλικες/εφήβους με σοβαρή αιμορροφιλία A (< 1 %) που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία και μία πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη μελέτη σε PTPs ηλικίας < 12 ετών (Μέρος Α) και PUPs/MTPs ηλικίας < 6 ετών (Μέρος Β) με σοβαρή αιμορροφιλία A.
Ένα σύνολο 247 ατόμων (204 PTPs και 43 PUPs/MTPs) εκτέθηκαν στο πρόγραμμα κλινικής δοκιμής, 153 άτομα ≥ 12 ετών και 94 άτομα < 12 ετών. Διακόσια οκτώ (208) άτομα (174 PTPs, 34 PUPs/MTPs) έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 360 μέρες, και 98 από αυτά τα άτομα (78 PTPs, 20 PUPs/MTPs) για τουλάχιστον 720 μέρες.
Παιδιατρικός πληθυσμός <12 ετών
Μέρος Α: Στην παιδιατρική δοκιμή συμμετείχαν 51 ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, με σοβαρή αιμορροφιλία Α, 26 άτομα στην ηλικιακή ομάδα 6 – 12 ετών και 25 άτομα στην ηλικιακή ομάδα <6 ετών, έχοντας συσσωρεύσει διάμεσο αριθμό 73 EDs (εύρος: 37 έως 103 EDs). Τα άτομα υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 2 ή 3 ενέσεις ανά εβδομάδα ή έως και μέρα παρά μέρα δόση 25 έως 50 IU / kg. Η κατανάλωση για την προφύλαξη και για τη θεραπεία των αιμορραγιών, τα ετησιοποιημένα ποσοστά αιμορραγίας και το ποσοστό επιτυχίας για τη θεραπεία των αιμορραγιών παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Μέρος Β: Εντάχθηκαν συνολικά 43 PUPs/MTPs και συγκέντρωσαν διάμεσο 46 EDs (εύρος 1 έως 55 EDs). Η διάμεση δόση για τη θεραπεία αιμορραγιών σε όλους τους PUPs/MTPs ήταν 40,5 IU/kg και το 78,1% των αιμορραγιών αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με ≤ 2 εγχύσεις.
Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη αντίδραση σε PUPs/MTPs ήταν η παρουσία αναστολέα του Παράγοντα FVIII (βλ. ενότητα 4.8). Οι αναστολείς FVIII ανιχνεύθηκαν σε 23 από 42 ασθενείς με
διάμεσο (εύρος) 9 (4 – 42) Eds κατά τη στιγμή της πρώτης θετικής δοκιμασίας αναστολέα. Από αυτούς, 6 ασθενείς είχαν αναστολείς χαμηλού τίτλου (≤ 5,0 BU) και 17 ασθενείς είχαν αναστολείς υψηλού τίτλου.
Μελέτη επέκτασης: Από τα 94 άτομα που έλαβαν θεραπεία, 82 άτομα συμμετείχαν στην μελέτη επέκτασης Leopold Kids, 79 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Kovaltry και 67 ασθενείς έλαβαν Kovaltry ως προληπτική θεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος στη μελέτη επέκτασης ήταν 3,1 έτη (εύρος 0,3 έως 6,4 έτη), ο διάμεσος συνολικός χρόνος σε ολόκληρη τη μελέτη (κύρια και επέκταση μελέτης) ήταν 3,8 έτη (εύρος 0,8 έως 6,7 έτη). Κατά τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης, 67 από τα 82 άτομα έλαβαν Kovaltry ως προληπτική θεραπεία. Μεταξύ των 67 ατόμων, συνολικά 472 αιμορραγίες αντιμετωπίστηκαν με Kovaltry, απαιτώντας 1-2 εγχύσεις για την πλειονότητα των αιμορραγιών (83,5%) και η ανταπόκριση στη θεραπεία ήταν καλή ή εξαιρετική στις περισσότερες (87,9%) των περιπτώσεων.
Επαγωγή ανοσολογικής ανοχής (ITI)
Έχουν συλλεχθεί δεδομένα για την ITI σε ασθενείς με αιμορροφιλία A. 11 άτομα με αναστολείς υψηλού τίτλου έλαβαν ITI με διάφορα θεραπευτικά σχήματα από τρεις φορές την εβδομάδα έως δύο
φορές την ημέρα. 5 άτομα ολοκλήρωσαν την ITI με αρνητικό αποτέλεσμα αναστολέα στο τέλος της μελέτης και 1 άτομο είχε χαμηλό τίτλο (1,2 BU/mL) κατά τη στιγμή της διακοπής.
Πίνακας 3: Κατανάλωση και συνολικά ποσοστά επιτυχίας (ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με προφύλαξη μόνο)
| Παιδιά μικρότερ ης ηλικίας (0 < 6 ετών) | Παιδιά μεγαλύτε ρης ηλικίας (6 < 12 ετών) | Έφηβοι και ενήλικες 12-65 ετών | Σύνολο | |||
| Μελέτη 1 | Μελέτη 2δοσολογί α2 x/εβδομ άδα | Μελέτη 2δοσολογί α3 x/εβδομ άδα | ||||
| Συμμετέχοντες στη μελέτη | 25 | 26 | 62 | 28 | 31 | 172 |
| Δόση/ένεση προφύλαξης, IU/kg BW Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 36 IU/kg(21,58 IU/kg) | 32 IU/kg(22,50 IU/kg) | 31 IU/kg(21,43 IU/kg) | 30 IU/kg(21,34 IU/kg) | 37 IU/kg(30,42 IU/kg) | 32 IU/kg(21, 58 IU/kg) |
| ABR – όλες οι αιμορραγίες (διάμεση τιμή,Q1, Q3) | 2,0(0,0 – 6,0) | 0,9(0,0 – 5,8) | 1,0(0,0 – 5,1) | 4,0(0,0 – 8,0) | 2,0(0,0 – 4,9) | 2,0(0,0 – 6,1) |
| Δόση/ένεση για τη θεραπεία της αιμορραγίας Διάμεση τιμή(ελάχ., μέγ.) | 39 IU/kg(21,72 IU/kg) | 32 IU/kg(22,50 IU/kg) | 29 IU/kg(13,54 IU/kg) | 28 IU/kg(19,39 IU/kg) | 31 IU/kg(21,49 IU/kg) | 31 IU/kg(13, 72 IU/kg) |
| Ποσοστό επιτυχίας* | 92,4 % | 86,7 % | 86,3 % | 95,0 % | 97,7 % | 91,4 % |
ABR: ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγίας
Q1: πρώτο τεταρτημόριο, Q3: τρίτο τεταρτημόριο BW: βάρος σώματος
*Ποσοστό επιτυχίας οριζόμενο ως % των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν με επιτυχία με ≤ 2 εγχύσεις
Το φαρμακοκινητικό (ΦΚ) προφίλ του Kovaltry αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία (PTP) με σοβαρή αιμορροφιλία A μετά από 50 IU/kg σε 21 άτομα ηλικίας
≥ 18 ετών, 5 άτομα ≥ 12 ετών και < 18 ετών, και 19 άτομα < 12 ετών.
Ένα μοντέλο ΦΚ πληθυσμού αναπτύχθηκε με βάση όλες τις διαθέσιμες μετρήσεις του παράγοντα VIII (από πυκνή δειγματοληψία ΦΚ και όλα τα δείγματα ανάκτησης) και στις 3 κλινικές μελέτες επιτρέποντας τον υπολογισμό των ΦΚ παραμέτρων για τα άτομα στις διάφορες μελέτες. Ο πίνακας 4 παρακάτω παρέχει ΦΚ παραμέτρους με βάση το μοντέλο ΦΚ πληθυσμού.
Πίνακας 4: ΦΚ παράμετροι (γεωμετρικός μέσος (%CV)) με βάση χρωμογονικό έλεγχο. *
| ΦΚ παράμετρος | ≥ 18 ετώνN=109 | 12-< 18 ετώνN=23 | 6-< 12 ετώνN=27 | 0-< 6 ετώνN=24 |
| T1/2 (h) | 14,8 (34) | 13,3 (24) | 14,1 (31) | 13,3 (24) |
| AUC (IU.h/dL) ** | 1.858 (38) | 1.523 (27) | 1.242 (35) | 970 (25) |
| CL (dL/h/kg) | 0,03 (38) | 0,03 (27) | 0,04 (35) | 0,05 (25) |
| Vss (dL/kg) | 0,56 (14) | 0,61 (14) | 0,77 (15) | 0,92 (11) |
| * Με βάση εκτιμήσεις ΦΚ πληθυσμού** Η AUC υπολογίστηκε για μια δόση 50 IU/kg | ||||
Επαναλαμβανόμενες ΦΚ μετρήσεις μετά από 6 έως 12 μήνες θεραπείας προφύλαξης με Kovaltry δεν υπέδειξαν οποιεσδήποτε σχετιζόμενες αλλαγές στα ΦΚ χαρακτηριστικά μετά από μακροχρόνια θεραπεία.
Σε μια διεθνή μελέτη όπου συμμετείχαν 41 κλινικά εργαστήρια, η απόδοση του Kovaltry στους ελέγχους FVIII:C αξιολογήθηκε και συγκρίθηκε με ένα προϊόν rFVIII πλήρους μήκους που κυκλοφορεί στην αγορά. Προσδιορίστηκαν συνεπή αποτελέσματα και για τα δύο προϊόντα. Το FVIII:C του Kovaltry μπορεί να μετρηθεί στο πλάσμα με έλεγχο πήξης ενός σταδίου καθώς και με χρωμογονικό έλεγχο με χρήση των συνήθων μεθόδων του εργαστηρίου.
Η ανάλυση όλων των καταγεγραμμένων σταδιακών ανακτήσεων σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία στο παρελθόν επέδειξε μια διάμεση αύξηση κατά > 2 % (> 2 IU/dL) ανά IU/kg βάρους σώματος για το Kovaltry. Το αποτέλεσμα αυτό είναι παρόμοιο με τις αναφερθείσες τιμές για τον παράγοντα VIII, που προέρχεται από ανθρώπινο πλάσμα. Δεν παρατηρήθηκε σχετιζόμενη αλλαγή κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 6 – 12 μηνών.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα σταδιακών ανακτήσεων φάσης III
| Συμμετέχοντες στη μελέτη | N=115 |
| Αποτελέσματα χρωμογονικού ελέγχου Διάμεση τιμή, (Q1, Q3) (IU/dl / IU/kg) | 2,3 (1,8 – 2,6) |
| Αποτελέσματα ελέγχου ενός σταδίουΔιάμεση τιμή, (Q1, Q3) (IU/dl / IU/kg) | 2,2 (1,8 – 2,4) |
Φαρμακευτικές πληροφορίες - KOVALTRY 500IU/VIAL
Κόνις Σακχαρόζη Ιστιδίνη Γλυκίνη (E 640)
Χλωριούχο νάτριο
Χλωριούχο ασβέστιο διυδρικό (Ε 509) Πολυσορβικό 80 (Ε 433)
Οξικό οξύ, παγόμορφο (για τη ρύθμιση του pH) (Ε 260)
Διαλύτης Ενέσιμο ύδωρ
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μόνο τα παρεχόμενα σετ έγχυσης μπορούν να χρησιμοποιούνται για ανασύσταση και ένεση, γιατί μπορεί να υπάρξει αποτυχία της θεραπείας ως συνέπεια προσρόφησης του ανασυνδυασμένου ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII στις εσωτερικές επιφάνειες κάποιου εξοπλισμού έγχυσης.
30 μήνες
Η χημική και φυσική σταθερότητα εντός χρήσης μετά την ανασύσταση έχει καταδειχθεί για 3 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου.
Mετά την ανασύσταση, από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιείται αμέσως, οι εν χρήσει χρόνοι φύλαξης και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Μην ψύχετε μετά την ανασύσταση.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο και την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Εντός της συνολικής διάρκειας ζωής 30 μηνών, το προϊόν, όταν διατηρείται στο εξωτερικό κουτί του, μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία έως 25 °C για περιορισμένο χρονικό διάστημα 12 μηνών. Σε αυτή την περίπτωση, το προϊόν λήγει στο πέρας αυτής της δωδεκάμηνης περιόδου ή της ημερομηνίας λήξης στο φιαλίδιο του προϊόντος, όποιο συμβεί νωρίτερα. Η νέα ημερομηνία λήξης θα πρέπει να σημειώνεται στην εξωτερική συσκευασία.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
και ειδικός εξοπλισμός για τη χρήση, τη χορήγηση ή την εμφύτευση
Κάθε μονή συσκευασία Kovaltry περιλαμβάνει:
-
ένα φιαλίδιο με κόνη (διαυγές γυάλινο τύπου I φιαλίδιο 10 mL με πώμα εισχώρησης από μίγμα αλογονοβουτυλιωμένου ελαστικού χρώματος γκρι και σφράγιση αλουμινίου)
-
μια προγεμισμένη σύριγγα (3mL ή 5mL) με 2,5 mL (για 250 IU, 500 IU και 1000 IU) ή 5 mL (για 2000 IU και 3000 IU) διαλύτη (διαυγής κύλινδρος από γυαλί τύπου I με πώμα εισχώρησης από μίγμα χλωροβουτυλιωμένου ελαστικού χρώματος γκρι)
-
ένα ραβδοειδές έμβολο σύριγγας
-
προσαρμογέα φιαλιδίου
-
μία συσκευή φλεβοκέντησης
Μεγέθη συσκευασιών
-
1 μονή συσκευασία.
-
1 πολλαπλή συσκευασία με 30 μονές συσκευαίες. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Λεπτομερείς οδηγίες για την παρασκευή και χορήγηση περιέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης που παρέχεται με το Kovaltry.
Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα διαυγές και άχρωμο διάλυμα.
Η κόνις Kovaltry θα πρέπει να ανασυσταθεί μόνο με τον παρεχόμενο διαλύτη (2,5 mL ή 5 mL ενέσιμου ύδατος) στην προγεμισμένη σύριγγα και τον προσαρμογέα φιαλιδίου. Για έγχυση, το προϊόν πρέπει να προετοιμάζεται υπό άσηπτες συνθήκες. Εάν κάποιο μέρος της συσκευασίας είναι ανοιγμένο ή κατεστραμμένο, μην το χρησιμοποιήσετε.
Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα είναι διαυγές. Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Μην χρησιμοποιείτε το Kovaltry αν παρατηρήσετε ορατά σωματίδια ή θολερότητα.
Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα αναρροφάται στη σύριγγα. Το Kovaltry πρέπει να ανασυσταθεί και να χορηγηθεί με τα παρεχόμενα τμήματα (προσαρμογέας φιαλιδίου, προγεμισμένη σύριγγα, σετ φλεβοκέντησης) της κάθε συσκευασίας.
Το ανασυσταθέν προϊόν πρέπει να διηθείται πριν από τη χορήγηση για να αφαιρεθεί τυχόν σωματιδιακή ύλη από το διάλυμα. Η διήθηση επιτυγχάνεται με χρήση του προσαρμογέα φιαλιδίου. Το σετ φλεβοκέντησης που παρέχεται με το προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη λήψη αίματος γιατί περιέχει φίλτρο στη γραμμή.
Για εφάπαξ χρήση μόνο.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.