KUVAN SOLU.TAB 100 MG
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - KUVAN 100 MG
Το Kuvan ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπερφαινυλαλανιναιμίας (HPA) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς όλων των ηλικιών με φαινυλκετονουρία (PKU), που έχουν δείξει να ανταποκρίνονται σε τέτοια θεραπεία (βλ. Παράγραφο 4.2).
Το Kuvan ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία υπερφαινυλαλανιναιμίας (HPA) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς όλων των ηλικιών με ανεπάρκεια της τετραϋδροβιοπτερίνης (BH4), που έχουν δείξει να ανταποκρίνονται σε τέτοια θεραπεία (βλ. Παράγραφο 4.2).
Η έναρξη θεραπείας με Kuvan πρέπει να διενεργείται υπό την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στη θεραπεία της φαινυλκετονουρίας (PKU) και της ανεπάρκειας της τετραϋδροβιοπτερίνης (BH4).
Κατά τη διάρκεια χορήγησης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, απαιτείται ενεργή διαχείριση της διαιτητικής πρόσληψης της φαινυλαλανίνης και της συνολικής πρόσληψης πρωτεϊνών για τη διασφάλιση επαρκούς ελέγχου των επιπέδων της φαινυλαλανίνης στο αίμα και διατροφικής ισορροπίας.
Καθώς η υπερφαινυλαλανιναιμία (HPA) που οφείλεται είτε σε φαινυλκετονουρία (PKU) είτε σε ανεπάρκεια της τετραϋδροβιοπτερίνης (BH4) είναι μια χρόνια κατάσταση, ακολούθως της εμφάνισης απόκρισης, το Kuvan ενδείκνυται για μακροχρόνια χρήση (βλ. παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Φαινυλκετονουρία
Η δόση έναρξης του Kuvan σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με φαινυλκετονουρία είναι
10 mg/kg σωματικού βάρους, άπαξ ημερησίως. Η δόση προσαρμόζεται, συνήθως μεταξύ των 5 και 20 mg/kg/ημέρα για την επίτευξη και τη διατήρηση κατάλληλων επιπέδων φαινυλαλανίνης στο αίμα, όπως αυτά ορίζονται από τον γιατρό.
Ανεπάρκεια της τετραϋδροβιοπτερίνης (BH4)
Η δόση έναρξης του Kuvan σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ανεπάρκεια της τετραϋδροβιοπτερίνης είναι 2 έως 5 mg/kg σωματικού βάρους, συνολική ημερήσια δόση. Οι δόσεις ενδέχεται να προσαρμοστούν έως και συνολικά τα 20 mg/kg/ ανά ημέρα.
Το Kuvan διατίθεται σε δισκία των 100 mg. Η υπολογισθείσα ημερήσια δόση βάσει του σωματικού βάρους θα πρέπει να στρογγυλοποιείται προς το πλησιέστερο πολλαπλάσιο του 100. Για παράδειγμα, μια υπολογισθείσα δόση των 401 έως 450 mg θα πρέπει να στρογγυλοποιείται προς τα κάτω στα
400 mg, που αναλογούν σε 4 δισκία. Μία δόση που έχει υπολογιστεί στα 451 mg έως τα 499 mg θα πρέπει να στρογγυλοποιείται προς τα πάνω στα 500 mg που αναλογούν σε 5 δισκία.
Προσαρμογή της δόσης
Η θεραπεία με σαπροπτερίνη ενδέχεται να μειώσει τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα κάτω του επιθυμητού θεραπευτικού επιπέδου. Για την επίτευξη και τη διατήρηση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης στο αίμα εντός του επιθυμητού θεραπευτικού εύρους ενδέχεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης του Kuvan ή τροποποίηση της διαιτητικής πρόσληψης φαινυλαλανίνης.
Τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης και της τυροσίνης στο αίμα θα πρέπει να ελέγχονται, ιδιαίτερα στον παιδιατρικό πληθυσμό, μία έως δύο εβδομάδες μετά από κάθε προσαρμογή της δόσης και να παρακολουθούνται συχνά στη συνέχεια, υπό την καθοδήγηση του θεράποντος ιατρού.
Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kuvan, παρατηρηθεί ανεπαρκής έλεγχος των επιπέδων της φαινυλαλανίνης στο αίμα, θα πρέπει να διερευνηθεί η συμμόρφωση του ασθενούς στη συνταγογραφούμενη θεραπεία και δίαιτα, πριν εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της σαπροπτερίνης.
Διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο υπό την επίβλεψη ιατρού. Ενδέχεται να χρειαστεί συχνότερη παρακολούθηση, καθώς τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα μπορεί να αυξηθούν. Ενδέχεται να χρειαστεί τροποποίηση της δίαιτας προκειμένου να διατηρηθούν τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα εντός του επιθυμητού θεραπευτικού εύρους.
Ορισμός της απόκρισης
Είναι ιδιαιτέρως σημαντική η έναρξη της θεραπείας όσο το δυνατό πιο νωρίς, προκειμένου να αποφευχθεί η εμφάνιση μη αναστρέψιμων κλινικών εκδηλώσεων νευρολογικών διαταραχών σε παιδιατρικούς ασθενείς, καθώς και νοητικών ελλειμμάτων και ψυχικών διαταραχών σε ενήλικες εξαιτίας των παρατεταμένων αυξήσεων της φαινυλαλανίνης στο αίμα.
Ως απόκριση στη θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ορίζεται η μείωση της φαινυλαλανίνης στο αίμα. Τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα θα πρέπει να ελέγχονται πριν από τη χορήγηση του Kuvan και μετά από 1 εβδομάδα χορήγησης στη συνιστώμενη δόση έναρξης. Εάν παρατηρηθεί μη ικανοποιητική μείωση στα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα, τότε η δόση μπορεί να αυξάνεται εβδομαδιαίως έως το μέγιστο των 20 mg/kg/ημέρα, με συνεχιζόμενη εβδομαδιαία παρακολούθηση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης στο αίμα για μια περίοδο ενός μήνα. Η διαιτητική πρόσληψη φαινυλαλανίνης θα πρέπει να διατηρείται σε σταθερό επίπεδο κατά τη διάρκεια της συγκεκριμένης περιόδου.
Η ικανοποιητική απόκριση ορίζεται ως ≥ 30 τοις εκατό μείωση στα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα ή επίτευξη των θεραπευτικών στόχων της φαινυλαλανίνης στο αίμα, οι οποίοι καθορίζονται εξατομικευμένα για τον κάθε ασθενή από τον θεράποντα ιατρό. Οι ασθενείς που αποτυγχάνουν να επιτύχουν το εν λόγω επίπεδο απόκρισης εντός της προαναφερθείσας περιόδου ελέγχου διάρκειας ενός μήνα, θα πρέπει να θεωρηθούν ως μη ανταποκρινόμενοι αυτοί οι ασθενείς δεν θα πρέπει να αντιμετωπιστούν με Kuvan και θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση Kuvan.
Ακολούθως της τεκμηρίωσης της απόκρισης στη θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, η δόση θα πρέπει να προσαρμοστεί εντός του εύρους των 5 έως 20 mg/kg/ημέρα ανάλογα με την ανταπόκριση στη θεραπεία.
Συνιστάται ο έλεγχος των επιπέδων της φαινυλαλανίνης και της τυροσίνης στο αίμα μία ή δύο εβδομάδες ακολούθως έκαστης προσαρμογής της δόσης και η τακτική παρακολούθηση στη συνέχεια υπό την καθοδήγηση του θεράποντος ιατρού. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Kuvan πρέπει να συνεχίζουν μία δίαιτα με περιορισμό της φαινυλαλανίνης και να υποβάλλονται τακτικά σε κλινική αξιολόγηση (όπως παρακολούθηση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης και της τυροσίνης στο αίμα, της πρόληψης τροφής και της ψυχοκινητικής ανάπτυξης).
Ειδικός πληθυσμός Ηλικιωμένοι ασθενείς
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Kuvan σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Kuvan σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά τη συνταγογράφησή του σε τέτοιους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η δοσολογία είναι η ίδια σε ενήλικες, παιδιά και εφήβους. Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία Kuvan θα πρέπει να χορηγούνται συνοδεία γεύματος για την αύξηση της απορρόφησης.
Για ασθενείς με PKU, το Kuvan πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ ημερήσια δόση και την ίδια ώρα κάθε μέρα, κατά προτίμηση το πρωί.
Για ασθενείς με ανεπάρκεια της BH4, διαιρέστε τη συνολική ημερήσια δόση σε 2 ή 3 χορηγήσεις, κατανεμημένες στη διάρκεια της ημέρας.
Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να μην καταπίνουν το αποξηραντικό καψάκιο που βρίσκεται μέσα στη φιάλη.
Ο συνταγογραφούμενος αριθμός δισκίων θα πρέπει να τοποθετείται σε ένα ποτήρι ή φλυτζάνι με νερό και να αναδεύεται μέχρι να διαλυθεί. Μπορεί να χρειαστούν μερικά λεπτά για να διαλυθούν τα δισκία. Για διαλύσετε τα δισκία γρηγορότερα, μπορείτε να τα συνθλίψετε. Μικρά σωματίδια ενδέχεται να είναι ορατά στο διάλυμα ωστόσο δεν θα επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος. Το διάλυμα θα πρέπει να πίνεται εντός 15 έως 20 λεπτών.
Ασθενείς σωματικού βάρους άνω των 20 kg
Ο συνταγογραφούμενος αριθμός δισκίων θα πρέπει να τοποθετείται σε ένα ποτήρι ή φλυτζάνι με 120 έως 240 ml νερού και να αναδεύεται μέχρι να διαλυθεί.
Παιδιά σωματικού βάρους έως 20 kg
Οι συσκευές μέτρησης που απαιτούνται για τη δοσολογία σε παιδιά σωματικού βάρους έως 20 kg (δηλ. κύπελλο με διαβαθμίσεις στα 20, 40, 60, 80 ml, σύριγγες για χορήγηση από στόματος των 10 ml και 20 ml με διαβάθμιση σε διαιρέσεις του 1 ml) δεν περιλαμβάνονται στη συσκευασία του Kuvan.
Αυτές οι συσκευές παρέχονται στα εξειδικευμένα παιδιατρικά κέντρα για εκ γενετής προβλήματα μεταβολισμού για να διατίθενται στους φροντιστές των ασθενών.
Ανάλογα με τη δόση (σε mg/kg/ημέρα) ο κατάλληλος αριθμός δισκίων πρέπει να διαλύεται σε όγκο νερού όπως υποδεικνύεται στους Πίνακες 1-4, οπότε ο όγκος του διαλύματος που θα χορηγηθεί υπολογίζεται σύμφωνα με τη συνταγογραφούμενη συνολική ημερήσια δόση. Ο συνταγογραφούμενος αριθμός δισκίων για μια δόση 2, 5, 10 και 20 mg/kg/ημέρα θα πρέπει να τοποθετείται σε ένα κύπελλο (το οποίο φέρει τις κατάλληλες σημάνσεις διαβάθμισης στα 20, 40, 60 και 80 ml) με την ποσότητα νερού που υποδεικνύεται στους Πίνακες 1-4 και να αναδεύεται μέχρι να διαλυθεί.
Εάν χρειάζεται να χορηγηθεί μόνο ένα μέρος αυτού του διαλύματος, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια σύριγγα για χορήγηση από στόματος για την αναρρόφηση του όγκου του διαλύματος που πρόκειται να χορηγηθεί. Στη συνέχεια το διάλυμα μπορεί να μεταφερθεί σε ένα άλλο κύπελλο για τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος. Για μικρά βρέφη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μία σύριγγα για χορήγηση από στόματος. Μια σύριγγα για χορήγηση από στόματος των 10 ml πρέπει να χρησιμοποιείται για τη χορήγηση όγκων ≤10 ml και μια σύριγγα για χορήγηση από στόματος των 20 ml για τη χορήγηση όγκων >10 ml.
Πίνακας 1: Πίνακας δοσολογίας 2 mg/kg ανά ημέρα για παιδιά που ζυγίζουν έως 20 kg
| Βάρος (kg) | Συνολική δόση (mg/ημέρα) | Αριθμός δισκίων που θα διαλυθούν (μόνο για την περιεκτικότητατων 100 mg) | Όγκος διάλυσης (ml) | Όγκος διαλύματος που θα χορηγηθεί (ml)* |
| 2 | 4 | 1 | 80 | 3 |
| 3 | 6 | 1 | 80 | 5 |
| 4 | 8 | 1 | 80 | 6 |
| 5 | 10 | 1 | 80 | 8 |
| 6 | 12 | 1 | 80 | 10 |
| 7 | 14 | 1 | 80 | 11 |
| 8 | 16 | 1 | 80 | 13 |
| 9 | 18 | 1 | 80 | 14 |
| 10 | 20 | 1 | 80 | 16 |
| 11 | 22 | 1 | 80 | 18 |
| 12 | 24 | 1 | 80 | 19 |
| 13 | 26 | 1 | 80 | 21 |
| 14 | 28 | 1 | 80 | 22 |
| 15 | 30 | 1 | 80 | 24 |
| 16 | 32 | 1 | 80 | 26 |
| 17 | 34 | 1 | 80 | 27 |
| 18 | 36 | 1 | 80 | 29 |
| 19 | 38 | 1 | 80 | 30 |
| 20 | 40 | 1 | 80 | 32 |
*Αντικατοπτρίζει τον όγκο για τη συνολική ημερήσια δόση.
Απορρίψτε το μη χρησιμοποιημένο διάλυμα εντός 20 λεπτών για διάλυμα δισκίου.
Πίνακας 2: Πίνακας δοσολογίας 5 mg/kg ανά ημέρα για παιδιά που ζυγίζουν έως 20 kg
| Βάρος (kg) | Συνολική δόση (mg/ημέρα) | Αριθμός δισκίων που θα διαλυθούν (μόνο για τηνπεριεκτικότητα των 100 mg) | Όγκος διάλυσης (ml) | Όγκος διαλύματος που θα χορηγηθεί (ml)* |
| 2 | 10 | 1 | 40 | 4 |
| 3 | 15 | 1 | 40 | 6 |
| 4 | 20 | 1 | 40 | 8 |
| 5 | 25 | 1 | 40 | 10 |
| 6 | 30 | 1 | 40 | 12 |
| 7 | 35 | 1 | 40 | 14 |
| 8 | 40 | 1 | 40 | 16 |
| 9 | 45 | 1 | 40 | 18 |
| 10 | 50 | 1 | 40 | 20 |
| 11 | 55 | 1 | 40 | 22 |
| 12 | 60 | 1 | 40 | 24 |
| 13 | 65 | 1 | 40 | 26 |
| 14 | 70 | 1 | 40 | 28 |
| 15 | 75 | 1 | 40 | 30 |
| 16 | 80 | 1 | 40 | 32 |
| 17 | 85 | 1 | 40 | 34 |
| 18 | 90 | 1 | 40 | 36 |
| 19 | 95 | 1 | 40 | 38 |
| 20 | 100 | 1 | 40 | 40 |
*Αντικατοπτρίζει τον όγκο για τη συνολική ημερήσια δόση.
Απορρίψτε το μη χρησιμοποιημένο διάλυμα εντός 20 λεπτών για διάλυμα δισκίου.
Πίνακας 3: Πίνακας δοσολογίας 10 mg/kg ανά ημέρα για παιδιά που ζυγίζουν έως 20 kg
| Βάρος (kg) | Συνολική δόση (mg/ημέρα) | Αριθμός δισκίων που θα διαλυθούν (μόνο για τηνπεριεκτικότητα των 100 mg) | Όγκος διάλυσης (ml) | Όγκος διαλύματος που θα χορηγηθεί (ml)* |
| 2 | 20 | 1 | 20 | 4 |
| 3 | 30 | 1 | 20 | 6 |
| 4 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 5 | 50 | 1 | 20 | 10 |
| 6 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 7 | 70 | 1 | 20 | 14 |
| 8 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 9 | 90 | 1 | 20 | 18 |
| 10 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 11 | 110 | 2 | 40 | 22 |
| 12 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 13 | 130 | 2 | 40 | 26 |
| 14 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 15 | 150 | 2 | 40 | 30 |
| 16 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 17 | 170 | 2 | 40 | 34 |
| 18 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 19 | 190 | 2 | 40 | 38 |
| 20 | 200 | 2 | 40 | 40 |
*Αντικατοπτρίζει τον όγκο για τη συνολική ημερήσια δόση.
Απορρίψτε το μη χρησιμοποιημένο διάλυμα εντός 20 λεπτών για διάλυμα δισκίου.
Πίνακας 4: Πίνακας δοσολογίας 20 mg/kg ανά ημέρα για παιδιά που ζυγίζουν έως 20 kg
| Βάρος (kg) | Συνολική δόση (mg/ημέρα) | Αριθμός δισκίων που θα διαλυθούν (μόνο για τηνπεριεκτικότητα των 100 mg) | Όγκος διάλυσης (ml) | Όγκος διαλύματος που θα χορηγηθεί (ml)* |
| 2 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 3 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 4 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 5 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 6 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 7 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 8 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 9 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 10 | 200 | 2 | 40 | 40 |
| 11 | 220 | 3 | 60 | 44 |
| 12 | 240 | 3 | 60 | 48 |
| 13 | 260 | 3 | 60 | 52 |
| 14 | 280 | 3 | 60 | 56 |
| 15 | 300 | 3 | 60 | 60 |
| 16 | 320 | 4 | 80 | 64 |
| 17 | 340 | 4 | 80 | 68 |
| 18 | 360 | 4 | 80 | 72 |
| 19 | 380 | 4 | 80 | 76 |
| 20 | 400 | 4 | 80 | 80 |
*Αντικατοπτρίζει τον όγκο για τη συνολική ημερήσια δόση.
Απορρίψτε το μη χρησιμοποιημένο διάλυμα εντός 20 λεπτών για διάλυμα δισκίου.
Για τον καθαρισμό, το έμβολο πρέπει να αφαιρείται από τον κύλινδρο της σύριγγας για χορήγηση από στόματος. Τα δύο μέρη της σύριγγας για χορήγηση από στόματος και το κύπελλο πρέπει να πλένονται με ζεστό νερό και να αφήνονται να στεγνώσουν με τον αέρα. Όταν η σύριγγα για χορήγηση από στόματος στεγνώσει, το έμβολο πρέπει να επανατοποθετείται στον κύλινδρο. Η σύριγγα για χορήγηση από στόματος και το κύπελλο πρέπει να φυλάσσονται για την επόμενη χρήση.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Διαιτητική πρόσληψη
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Kuvan πρέπει να συνεχίζουν μία δίαιτα με περιορισμό της φαινυλαλανίνης και να υποβάλλονται τακτικά σε κλινική αξιολόγηση (όπως παρακολούθηση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης και της τυροσίνης στο αίμα, της πρόσληψης τροφής και της ψυχοκινητικής ανάπτυξης).
Χαμηλά επίπεδα φαινυλαλανίνης και τυροσίνης στο αίμα
Η εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα δυσλειτουργία στη μεταβολική οδό της φαινυλαλανίνης-τυροσίνης-διΰδροξυ-L-φαινυλαλανίνης (DOPA), δύνανται να οδηγήσουν σε ανεπαρκή σύνθεση πρωτεϊνών και νευροδιαβιβαστών στον οργανισμό. Η παρατεταμένη έκθεση σε χαμηλά επίπεδα φαινυλαλανίνης και τυροσίνης στο αίμα κατά τη διάρκεια της νηπιακής ηλικίας έχει σχετιστεί με διαταραγμένη νευροαναπτυξιακή έκβαση. Κατά τη διάρκεια χορήγησης του Kuvan, απαιτείται ενεργή διαχείριση
της διαιτητικής πρόσληψης της φαινυλαλανίνης και της συνολικής πρόσληψης πρωτεϊνών για τη διασφάλιση επαρκούς ελέγχου των επιπέδων της φαινυλαλανίνης στο αίμα και διατροφικής ισορροπίας.
Διαταραχές της υγείας
Συνιστάται η διαβούλευση με ιατρό κατά τη διάρκεια ασθένειας, καθώς τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης ενδέχεται να αυξηθούν.
Σπασμωδικές διαταραχές
Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Kuvan σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λεβοντόπα. Κατά τη συγχορήγηση λεβαντόπας και σαπροπτερίνης σε ασθενείς με ανεπάρκεια της τετραϋδροβιοπτερίνης, παρατηρήθηκαν περιστατικά σπασμών και παροξυσμού σπασμών, αυξημένη αψιθυμία και ευερεθιστότητα (βλ. παράγραφο 4.5).
Διακοπή της θεραπείας
Υποτροπή, οριζόμενη ως αύξηση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης στο αίμα άνω των προθεραπευτικών επιπέδων, ενδέχεται να προκύψει ακολούθως της διακοπής της θεραπείας.
Περιεχόμενο νατρίου
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της αναγωγάσης του διϋδροφυλλικού οξέος (π.χ. μεθοτρεξάτη, τριμεθοπρίμη), αυτού του είδους τα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να παρέμβουν στο μεταβολισμό της τετραϋδροβιοπτερίνης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων κατά τη λήψη του Kuvan.
Η τετραϋδροβιοπτερίνη αποτελεί συμπαράγοντα για τη συνθετάση του μονοξειδίου του αζώτου. Συνιστάται προσοχή κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης του Kuvan με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν αγγειοδιαστολή, περιλαμβανομένων των τοπικά χορηγούμενων, παρεμβαίνοντας στο μεταβολισμό ή τη δράση του μονοξειδίου του αζώτου περιλαμβανομένων τυπικών δοτών μονοξειδίου του αζώτου (π.χ. γλυκερίνη τρινιτρική, ισοσορβίτης δινιτρικός, νιτροπρωσσικό νάτριο, μολσιδομίνη), αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5, και μινοξιδίλη.
Εφιστάται η προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Kuvan σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λεβοντόπα. Κατά τη συγχορήγηση λεβαντόπας και σαπροπτερίνης σε ασθενείς με ανεπάρκεια της τετραϋδροβιοπτερίνης, παρατηρήθηκαν περιστατικά σπασμών και παροξυσμού σπασμών, αυξημένη αψιθυμία και ευερεθιστότητα.
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση του σαπροπτερίνη σε εγκύους, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από τα μητρώα KAMPER και PKUDOS. Τα δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για την ύπαρξη συγγενών δυσπλασιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Τα μη ελεγχόμενα επίπεδα φαινυλαλαλίνης της μητέρας σχετίζονται με υψηλή επίπτωση επηρεασμένης νοητικής κατάστασης, μικροκεφαλίας, καρδιακών ανωμαλιών, περιορισμού της ανάπτυξης και δυσμορφίας του προσώπου στους απογόνους. Τα επίπεδα φαινυλαλαλίνης στο αίμα της μητέρας πρέπει ως εκ τούτου να ελέγχονται αυστηρά πριν από και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ο περιορισμός της διαιτητικής πρόσληψης φαινυλαλαλίνης υπό ιατρική επίβλεψη, πριν από και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης συνιστά θεραπεία πρώτης επιλογής, για τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών.
Η χορήγηση του Kuvan θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μόνο εάν η αυστηρή διαιτητική αντιμετώπιση δεν μειώνει επαρκώς τα επίπεδα της φαινυλαλαλίνης στο αίμα. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται σαπροπτερίνη σε έγκυες γυναίκες.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η σαπροπτερίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Το Kuvan δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Σε προκλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της σαπροπτερίνης στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα.
ν
Το Kuvan δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας
Κατά προσέγγιση ποσοστό 35 % από 579 ασθενείς ηλικίας 4 ετών και άνω που έλαβαν θεραπεία με διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη (5 έως 20 mg/kg/ημέρα) σε κλινικές δοκιμές για το Kuvan εμφάνισε ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η κεφαλαλγία και η ρινόρροια.
Σε μια περαιτέρω κλινική δοκιμή, περίπου 30% των 27 παιδιών ηλικίας κάτω των 4 ετών τα οποία έλαβαν θεραπεία με διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη (10 ή 20 mg/kg/ημέρα) εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι «μειωμένα επίπεδα αμινοξέων» (υποφαινυλαλανιναιμία), έμετος και ρινίτιδα.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στις κλινικές δοκιμές και με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά για το Kuvan, έχουν προσδιοριστεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Οι ακόλουθοι ορισμοί εφαρμόζονται στην ορολογία συχνότητας που χρησιμοποιείται παρακάτω:
Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), συχνότητα μη γνωστή (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων) και εξάνθημα
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Συχνές: Υποφαινυλαλανιναιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές: Ρινόρροια
Συχνές: Φαρυγγολαρυγγικό άλγος, ρινική συμφόρηση, βήχας
Γαστρεντερικές διαταραχές
Συχνές: Διάρροια, έμετος, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, ναυτία Μη γνωστής συχνότητας:Γαστρίτιδα, οισοφαγίτιδα
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά ήταν ουσιαστικά παρόμοια με εκείνα στους ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Έχουν αναφερθεί κεφαλαλγία και ζάλη μετά από χορήγηση διϋδροχλωρικής σαπροπτερίνης υψηλότερης της συνιστώμενης μέγιστης δόσης των 20 mg/kg/ημέρα. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να εστιάζεται στα συμπτώματα. Μια βράχυνση του διαστήματος του QT (-8,32 msec) παρατηρήθηκε σε μια μελέτη με εφάπαξ υπερ-θεραπευτική δόση 100 mg/kg (5 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση). Αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη στη διαχείριση ασθενών που έχουν προϋπάρχον βραχυμένο διάστημα QT (π.χ. ασθενείς με οικογενειακό σύνδρομο βραχέος QT).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - KUVAN 100 MG
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, διάφορα φαρμακευτικά προϊόντα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX07.
Μηχανισμός δράσης
Η υπερφαινυλαλανιναιμία (ΗΡΑ) διαγιγνώσκεται ως μη φυσιολογική αύξηση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης στο αίμα και συνήθως προκαλείται από αυτοσωματικές υπολειπόμενες μεταλλάξεις στα γονίδια κωδικοποίησης για το ένζυμο της υδροξυλάσης της φαινυλαλανίνης (στην περίπτωση της φαινυλκετονουρίας, PKU) ή για τα ένζυμα που συμμετέχουν στη βιοσύνθεση ή την αναγέννηση της 6R-τετραϋδροβιοπτερίνης (6R-BH4) (στην περίπτωση της ανεπάρκειας της τετραϋδροβιοπτερίνης).
Η ανεπάρκεια της τετραϋδροβιοπτερίνης συνιστά ένα σύνολο διαταραχών που προκύπτουν από μεταλλάξεις ή διαγραφές στα γονίδια κωδικοποίησης για ένα από τα πέντε ένζυμα που συμμετέχουν στη βιοσύνθεση ή την ανακύκλωση της τετραϋδροβιοπτερίνης. Και στις δύο περιπτώσεις, η φαινυλαλανίνη αδυνατεί να μετατραπεί αποτελεσματικά στο αμινοξύ τυροσίνη, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα φαινυλαλανίνης στο αίμα.
Η σαπροπτερίνη είναι μία συνθετική εκδοχή της φυσικά προερχόμενης 6R-BH4, η οποία συνιστά συμπαράγοντα των υδροξυλασών της φαινυλαλανίνης, της τυροσίνης και της τρυπτοφάνης.
Το σκεπτικό για τη χορήγηση του Kuvan σε ασθενείς με ΒΗ4-ανταποκρινόμενη φαινυλκετονουρία είναι η ενίσχυση της δράσης της ελαττωματικής υδροξυλάσης της φαινυλαλανίνης έτσι ώστε να αυξηθεί ή να αποκατασταθεί ο οξειδωτικός μεταβολισμός της φαινυλαλανίνης επαρκώς, ώστε να μειωθούν ή να διατηρηθούν τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα, να προληφθεί ή να μειωθεί η περαιτέρω συσσώρευση της φαινυλαλανίνης και να αυξηθεί η ανοχή στη διατροφική πρόσληψη φαινυλαλανίνης. Το σκεπτικό για τη χορήγηση του Kuvan σε ασθενείς με ανεπάρκεια της τετραϋδροβιοπτερίνης είναι η αντικατάσταση των ανεπαρκών επιπέδων της τετραϋδροβιοπτερίνης, μέσω της αποκατάστασης της δράσης της υδροξυλάσης της φαινυλαλανίνης.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης Φάσης ΙΙΙ για το Kuvan συμπεριλάμβανε 2 τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με φαινυλκετονουρία. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα του Kuvan στη μείωση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης στο αίμα και στην αύξηση της ανοχής στη διατροφική πρόσληψη φαινυλαλανίνης.
Σε 88 άτομα με ανεπαρκή έλεγχο φαινυλκετονουρίας που είχαν αυξημένα επίπεδα φαινυλαλανίνης στο αίμα κατά τον έλεγχο καταλληλότητας, η διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη χορηγούμενη σε δόση των
10 mg/kg/ημέρα μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα κατά την περίοδο αναφοράς ήταν παρόμοια για την ομάδα που έλαβε θεραπεία με Kuvan και την ομάδα εικονικού φαρμάκου, με μέσα ± SD (τυπική απόκλιση) επίπεδα φαινυλαλανίνης στο αίμα κατά την περίοδο αναφοράς 843 ± 300 μmol/l και
888 ± 323 μmol/l, αντιστοίχως. Η μέση ± SD μείωση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης στο αίμα από την περίοδο αναφοράς έως το πέρας της περιόδου 6 εβδομάδων της μελέτης ήταν 236 ± 257 μmol/l για την ομάδα που έλαβε θεραπεία με σαπροπτερίνη (n=41), σε σύγκριση με αύξηση της τάξης των
2,9 ± 240 μmol/l για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=47) (p < 0,001). Για τους ασθενείς με επίπεδα φαινυλαλανίνης στο αίμα ≥ 600 µmol/l κατά την περίοδο αναφοράς, ποσοστό 41,9% (13/31) αυτών που έλαβαν θεραπεία με σαπροπτερίνη και 13,2% (5/38) αυτών που έλαβαν εικονικό φάρμακο παρουσίασαν επίπεδα φαινυλαλανίνης στο αίμα < 600 µmol/l κατά την ολοκλήρωση της περιόδου της μελέτης διάρκειας 6 εβδομάδων (p=0,012).
Σε μία ξεχωριστή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 10 εβδομάδων, 45 ασθενείς με φαινυλκετονουρία και επίπεδα φαινυλαλανίνης στο αίμα που ελέγχονταν μέσω σταθερής δίαιτας με περιορισμένη πρόσληψη φαινυλαλανίνης (φαινυλαλανίνη στο αίμα ≤ 480 μmol/l κατά την ένταξη στη μελέτη) τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:1 σε θεραπεία με διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη
20 mg/kg/ημέρα (n=33) ή εικονικό φάρμακο (n=12). Μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας με διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη 20 mg/kg/ημέρα, τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα μειώθηκαν σημαντικά. Η μέση ± SD μείωση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης στο αίμα, από την περίοδο αναφοράς, στη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών ήταν 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001). Μετά από
3 εβδομάδες, τα άτομα τόσο στην ομάδα θεραπείας με σαπροπτερίνη όσο και στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο συνέχισαν τη δίαιτα με περιορισμό της φαινυλαλανίνης και η διαιτητική πρόσληψη φαινυλαλανίνης αυξήθηκε ή μειώθηκε με τη χρήση τυποποιημένων συμπληρωμάτων φαινυλαλανίνης, με στόχο τη διατήρηση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης στο αίμα στα
< 360 μmol/l. Υπήρξε σημαντική διαφορά στην ανοχή στην προσληφθείσα μέσω διατροφής φαινυλαλανίνη στην ομάδα θεραπείας με διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η μέση ± SD αύξηση στην ανοχή στην προσληφθείσα μέσω διατροφής φαινυλαλανίνη ήταν 17,5 ± 13,3 mg/kg/ημέρα για την ομάδα που έλαβε θεραπεία με διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη 20 mg/kg/ημέρα, σε σύγκριση με 3,3 ± 5,3 mg/kg/ημέρα για την ομάδα του εικονικού
φαρμάκου (p=0,006). Για την ομάδα θεραπείας με σαπροπτερίνη, η μέση ± SD συνολική ανοχή στην προσληφθείσα μέσω διατροφής φαινυλαλανίνη ήταν 38,4 ± 21,6 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη 20 mg/kg/ημέρα, σε σύγκριση με 15,7 ± 7,2 mg/kg/ημέρα πριν από τη θεραπεία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική πληθυσμού του Kuvan σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 7 ετών μελετήθηκαν σε δύο ανοικτής επισήμανσης μελέτες.
Η πρώτη μελέτη ήταν μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε παιδιά ηλικίας < 4 ετών με επιβεβαιωμένη διάγνωση φαινυλκετονουρίας (PKU).
56 παιδιατρικοί ασθενείς με φαινυλκετονουρία (PKU) ηλικίας < 4 ετών τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε 10 mg/kg/ημέρα Kuvan σε συνδυασμό με δίαιτα με περιορισμό της φαινυλαλανίνης (n=27), είτε μόνο δίαιτα με περιορισμό της φαινυλαλανίνης (n=29) για μια περίοδο 26 εβδομάδων της μελέτης.
Η πρόθεση ήταν όλοι οι ασθενείς να διατηρούν επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα εντός ενός εύρους 120-360 µmol/l (καθοριζόμενο ως ≥ 120 έως < 360 µmol/l) μέσω παρακολουθούμενης διαιτητικής πρόσληψης κατά τη διάρκεια της περιόδου 26 εβδομάδων της μελέτης. Εάν μετά από περίπου 4 εβδομάδες, η ανοχή στη φαινυλαλανίνη ενός ασθενούς δεν είχε αυξηθεί κατά > 20% έναντι της περιόδου αναφοράς, η δόση του Kuvan αυξήθηκε σε ένα και μόνο βήμα στα 20 mg/kg/ημέρα.
Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης κατέδειξαν ότι ημερήσια δοσολογία με 10 ή 20 mg/kg/ημέρα Kuvan σε συνδυασμό με δίαιτα με περιορισμό της φαινυλαλανίνης οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην ανοχή στην προσληφθείσα μέσω διατροφής φαινυλαλανίνη σε σύγκριση με τον περιορισμό της διαιτητικής πρόσληψης της φαινυλαλανίνης μόνο, ενώ διατηρήθηκαν τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στο αίμα εντός του εύρους-στόχου (≥ 120 έως < 360 µmol/l). Η προσαρμοσμένη μέση ανοχή στην προσληφθείσα μέσω διατροφής φαινυλαλανίνη στην ομάδα του Kuvan σε συνδυασμό με δίαιτα με περιορισμένη φαινυλαλανίνη ήταν 80,6 mg/kg/ημέρα και ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη (p < 0,001) από την προσαρμοσμένη μέση ανοχή στην προσληφθείσα μέσω διατροφής φαινυλαλανίνη στην ομάδα θεραπείας διαιτητικής πρόσληψης της φινυλαλανίνης μόνο (50,1 mg/kg/ημέρα). Στην περίοδο επέκτασης της κλινικής δοκιμής, οι ασθενείς διατήρησαν την ανοχή στην προσληφθείσα μέσω διατροφής φαινυλαλανίνη κατά τη θεραπεία με Kuvan σε συνδυασμό με δίαιτα με περιορισμό της φαινυλαλανίνης, επιδεικνύοντας παρατεταμένο όφελος σε διάστημα
3,5 ετών.
Η δεύτερη μελέτη ήταν μια πολυκεντρική, μη ελεγχόμενη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη που σχεδιάστηκε προκειμένου να αξιολογηθούν η ασφάλεια και η επίδραση στη διατήρηση της νευρογνωστικής λειτουργίας του Kuvan 20 mg/kg/ημέρα σε συνδυασμό με δίαιτα με περιορισμένη φαινυλαλανίνη σε παιδιά με PKU ηλικίας κάτω των 7 ετών κατά την ένταξη στη μελέτη. Στο Μέρος 1 της μελέτης (4 εβδομάδες) αξιολογήθηκε η ανταπόκριση των ασθενών στο Kuvan. Στο Μέρος 2 της μελέτης (παρακολούθηση έως και 7 έτη) αξιολογήθηκε η νευρογνωστική λειτουργία με κατάλληλα από ηλικιακή άποψη μέτρα και παρακολουθήθηκε η μακροπρόθεσμη ασφάλεια σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο Kuvan. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα νευρογνωστική δυσλειτουργία (IQ < 80) αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Ενενήντα τρεις ασθενείς εγγράφηκαν στο Μέρος 1 και 65 ασθενείς εγγράφηκαν στο Μέρος 2, εκ των οποίων 49 (75%) ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη, ενώ
27 (42%) ασθενείς παραχώρησαν δεδομένα για την Πλήρη Κλίμακα Νοημοσύνης (FSIQ) στο έτος 7.
Οι μέσοι δείκτες διατροφικού ελέγχου διατηρήθηκαν μεταξύ 133 μmol/L και 375 μmol/L φαινυλαλανίνης αίματος για όλες τις ηλικιακές ομάδες σε όλα τα χρονικά σημεία. Κατά την αρχική αξιολόγηση, ο μέσος όρος βαθμολογίας στην κλίμακα Bayley-III [102, SD (τυπική απόκλιση)=9,1, n=27), στην κλίμακα WPPSI-III (101, SD=11, n=34) και στην κλίμακα WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) ήταν εντός του μέσου εύρους για τον κανονικό πληθυσμό.
Μεταξύ 62 ασθενών που ολοκλήρωσαν τουλάχιστον δύο αξιολογήσεις της FSIQ, το κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% της μέσης μεταβολής σε διάστημα 2 ετών κατά μέσο όρο ήταν -
1,6 βαθμοί, εντός της κλινικά αναμενόμενης απόκλισης των ±5 βαθμών. Δεν παρατηρήθηκαν πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες με τη μακροχρόνια χρήση του Kuvan για μια μέση διάρκεια 6,5 ετών σε παιδιά ηλικίας κάτω των 7 ετών κατά την είσοδο στη μελέτη.
Περιορισμένες μελέτες έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 4 ετών με έλλειψη τετραϋδροβιοπτερίνης με χρήση διαφορετικής μορφής της ίδιας δραστικής ουσίας (σαπροπτερίνη) ή ενός μη εγγεγραμμένου παρασκευάσματος τετραϋδροβιοπτερίνης.
Απορρόφηση
Η σαπροπτερίνη απορροφάται ακολούθως της από του στόματος χορήγησης διαλυμένου δισκίου και η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα (Cmax) επιτυγχάνεται 3 έως 4 ώρες μετά από τη λήψη της δόσης σε κατάσταση νηστείας. Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης της σαπροπτερίνης επηρεάζεται από την τροφή. Η απορρόφηση της σαπροπτερίνης είναι μεγαλύτερη μετά από ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και θερμίδες, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας, με αποτέλεσμα, κατά μέσο όρο, 40-85% υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα να επιτυγχάνονται 4 έως 5 ώρες μετά από τη χορήγηση.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ή βιοδιαθεσιμότητα σε ανθρώπους μετά την από του στόματος χορήγηση δεν είναι γνωστή.
Κατανομή
Σε μη κλινικές μελέτες, η σαπροπτερίνη κατανεμήθηκε πρωτίστως στους νεφρούς, τα επινεφρίδια και το ήπαρ, ως αξιολογήθηκε μέσω των επιπέδων των συνολικών και μειωμένων συγκεντρώσεων βιοπτερίνης. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ραδιοσημασμένης σαπροπτερίνης σε επίμυες, προσδιορίστηκε κατανομή ραδιενέργειας στα έμβρυα. Ακολούθως της χορήγησης του φαρμάκου δια της ενδοφλέβιας οδού, απεδείχθη απέκκριση της συνολικής βιοπτερίνης στο γάλα θηλαζουσών επιμύων. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση στη συνολική συγκέντρωση της βιοπτερίνης είτε στα έμβρυα είτε στο γάλα, σε επίμυες, μετά την από του στόματος χορήγηση 10 mg/kg διϋδροχλωρικής σαπροπτερίνης.
Βιομετασχηματισμός
Η διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη μεταβολίζεται πρωτίστως στο ήπαρ σε διϋδροβιοπτερίνη και βιοπτερίνη. Δεδομένου ότι η διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη συνιστά συνθετική μορφή της φυσικά προερχόμενης 6R-BH4, ευλόγως αναμένεται να ακολουθεί τον ίδιο μεταβολισμό, περιλαμβανομένης της αναγέννησης της 6R-BH4.
Αποβολή
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε επίμυες, η διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα. Μετά την από του στόματος χορήγηση, αποβάλλεται κυρίως μέσω των κοπράνων ενώ μικρό ποσοστό απεκκρίνεται στα ούρα.
Φαρμακοκινητική πληθυσμού
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της σαπροπτερίνης η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς από τη γέννηση έως ηλικίας 49 ετών κατέδειξε ότι το σωματικό βάρος είναι η μόνη συμμεταβλητή η οποία επηρεάζει την κάθαρση ή τον όγκο κατανομής.
Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα
Μελέτες in vitro
In vitro, η σαπροπτερίνη δεν ανέστειλε τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4/5, δεν επήγαγε τα CYP1A2, 2B6 ή 3A4/5.
Με βάση μια μελέτη in vitro, υπάρχει πιθανότητα η διϋδροχλωρική σαπροπτερίνη να αναστέλλει την p-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και την πρωτεΐνη αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP) στο έντερο στις θεραπευτικές δόσεις. Η συγκέντρωση Kuvan στο έντερο που επαρκεί για την αναστολή της BCRP είναι μεγαλύτερη από αυτήν που επαρκεί για την αναστολή της P-gp, καθότι η ανασταλτική του ισχύς στο έντερο για την BCRP (IC50=267 µM) είναι χαμηλότερη από αυτήν για την P-gp (IC50=158 µM).
Μελέτες in vivo
Σε υγιείς συμμετέχοντες, η χορήγηση μίας δόσης Kuvan στη μέγιστη θεραπευτική δόση των 20 mg/kg δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική μίας συγχορηγούμενης δόσης διγοξίνης (υπόστρωμα για την P-gp). Με βάση τα αποτελέσματα των μελετών in vitro και in vivo, η συγχορήγηση Kuvan δεν είναι πιθανό να αυξήσει τη συστημική έκθεση σε φάρμακα που είναι υποστρώματα για την BCRP.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - KUVAN 100 MG
Μαννιτόλη (E421)
Άνυδρο μονόξινο φωσφορικό ασβέστιο Κροσποβιδόνη τύπου Α
Ασκορβικό οξύ (E300) Στεαρυλικό φουμαρικό νάτριο Ριβοφλαβίνη (E101)
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.
Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία.
Φιάλη πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά. Οι φιάλες είναι σφραγισμένες με πώμα αλουμινίου. Κάθε φιάλη περιέχει ένα μικρό πλαστικό σωληνάριο με αποξηραντικό (γέλη πυριτίου).
Κάθε φιάλη περιέχει 30, 120 ή 240 δισκία.
1 φιάλη ανά κουτί.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Απόρριψη
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις
Χειρισμός
Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να μην καταπίνουν το αποξηραντικό καψάκιο που βρίσκεται μέσα στη φιάλη.
Για οδηγίες χρήσης, βλ. παράγραφο 4.2.