LENALIDOMIDE MYLAN CAPS 25.0MG/CAP

Πολλαπλό μυέλωμα

Το Lenalidomide Mylan ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία συντήρησης ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων.

Το Lenalidomide Mylan ως θεραπεία συνδυασμού με δεξαμεθαζόνη ή βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη ή μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (βλ. παράγραφο 4.2) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, στους οποίους δεν έχει χορηγηθεί προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση.

Το Lenalidomide Mylan σε συνδυασμό με τη δεξαμεθαζόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, στους οποίους έχει χορηγηθεί τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία.

Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Το Lenalidomide Mylan ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με εξαρτώμενη από τη μετάγγιση αναιμία λόγω μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου 1 που σχετίζεται με απομονωμένη κυτταρογενετική ανωμαλία διαγραφής 5q, όταν άλλες θεραπευτικές επιλογές είναι ανεπαρκείς ή ακατάλληλες.

Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Το Lenalidomide Mylan ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Οζώδες λέμφωμα

Το Lenalidomide Mylan σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη (αντίσωμα έναντι του CD20) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με οζώδες λέμφωμα (βαθμού 1-3α) που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία.

Η θεραπεία με Lenalidomide Mylan θα πρέπει να επιβλέπεται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Για όλες τις ενδείξεις που περιγράφονται παρακάτω:

• Η δόση τροποποιείται με βάση τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (βλ. παράγραφο 4.4).

• Οι προσαρμογές της δόσης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την επανέναρξη της θεραπείας, συνιστώνται για την αντιμετώπιση Βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας, ή άλλης τοξικότητας Βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη.

• Σε περίπτωση ουδετεροπενίας, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση αυξητικών παραγόντων στη διαχείριση του ασθενούς.

• Εάν έχουν παρέλθει λιγότερες από 12 ώρες από μια δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής μπορεί να πάρει τη δόση. Εάν έχουν παρέλθει περισσότερες από 12 ώρες από την κανονική ώρα λήψης μιας δόσης που παραλείφθηκε, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση, αλλά να πάρει την επόμενη δόση κατά την κανονική ώρα την επόμενη ημέρα.

  Δοσολογία

  Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα (ΝΔΠΜ)

• Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση

  Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (ANC) είναι < 1,0 x 10⁹/l, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 50 x 10⁹/l.

  Συνιστώμενη δόση

  Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών.

  Η συνιστώμενη δόση της δεξαμεθαζόνης είναι 40 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Οι ασθενείς μπορεί να συνεχίσουν τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη ανοχή.

  • Βήματα μείωσης της δόσης

    	Λεναλιδομίδηα	Δεξαμεθαζόνηα
    Δόση έναρξης	25 mg	40 mg
    Επίπεδο δόσης -1	20 mg	20 mg
    Επίπεδο δόσης -2	15 mg	12 mg
    Επίπεδο δόσης -3	10 mg	8 mg
    Επίπεδο δόσης -4	5 mg	4 mg
    Επίπεδο δόσης -5	2,5 mg	Δεν εφαρμόζεται

    α Η διαχείριση της μείωσης της δόσης για αμφότερα τα προϊόντα μπορεί να γίνει ανεξάρτητα

  • Θρομβοπενία

    Όταν τα αιμοπετάλια	Συνιστώμενη πορεία
    Μειωθούν σε < 25 x 109/l	Σταματήστε τη δοσολογία με λεναλιδομίδη για το υπόλοιπο του κύκλουα
    Επιστρέψουν σε ≥ 50 x 109/l	Μειώστε κατά ένα επίπεδο δόσης όταν η δοσολογία ξαναρχίσει στον επόμενο κύκλο

    α Σε περίπτωση εμφάνισης δοσοπεριοριστικής τοξικότητας (Dose limiting toxicity, DLT) μετά την ημέρα 15 ενός κύκλου, η δοσολογία με λεναλιδομίδη θα διακόπτεται για τουλάχιστον το υπόλοιπο του τρέχοντος κύκλου 28 ημερών.

  • Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία

    Όταν ο ANC	Συνιστώμενη πορείαα
    Μειωθεί για πρώτη φορά σε < 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψει σε ≥ 1 x 109/l όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης μία φορά την ημέρα
    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1μία φορά την ημέρα
    Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από < 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα.

    α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης

    Για αιματολογική τοξικότητα η δόση της λεναλιδομίδης μπορεί να εισαχθεί εκ νέου στο αμέσως υψηλότερο επίπεδο δόσης (έως και τη δόση έναρξης) μετά τη βελτίωση της λειτουργίας του μυελού των οστών (καμία αιματολογική τοξικότητα για τουλάχιστον 2 διαδοχικούς κύκλους: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l με αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 100 x 10⁹/l κατά την έναρξη ενός νέου κύκλου).

• Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση

  Αρχική θεραπεία: Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη

  Η λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC) είναι < 1,0 x 10⁹/l και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι

  < 50 x 10⁹/l.

  Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 25 mg λεναλιδομίδης από του στόματος μία φορά την ημέρα τις ημέρες 1-14 κάθε κύκλου 21 ημερών σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη. Η βορτεζομίμπη θα πρέπει να χορηγείται με υποδόρια ένεση (1,3 mg/m² επιφάνειας σώματος) δύο φορές την εβδομάδα τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 κάθε κύκλου 21 ημερών. Για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη δόση, το σχήμα και τις προσαρμογές της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων που χορηγούνται με τη λεναλιδομίδη, βλ. Παράγραφο 5.1 και την αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.

  Συνιστώνται έως οκτώ κύκλοι θεραπείας 21 ημερών (24 εβδομάδες αρχικής θεραπείας).

  Συνεχόμενη θεραπεία: Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη Συνεχίστε τα 25 mg λεναλιδομίδης από του στόματος μία φορά την ημέρα τις ημέρες 1-21

  επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

  • Βήματα μείωσης της δόσης

    	Λεναλιδομίδηα
    Δόση έναρξης	25 mg
    Επίπεδο δόσης -1	20 mg
    Επίπεδο δόσης -2	15 mg
    Επίπεδο δόσης -3	10 mg
    Επίπεδο δόσης -4	5 mg
    Επίπεδο δόσης -5	2,5 mg

    α Η διαχείριση της μείωσης της δόσης για όλα τα προϊόντα μπορεί να γίνει ανεξάρτητα

  • Θρομβοπενία

    Όταν τα αιμοπετάλια	Συνιστώμενη πορεία
    Μειωθούν σε < 30 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψουν σε ≥ 50 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα
    Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψουν σε ≥ 50 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα

  • Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία

    Όταν ο ANC	Συνιστώμενη πορείαα
    Μειωθεί για πρώτη φορά σε < 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψει σε ≥ 1 x 109/l όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης μία φορά την ημέρα

    Όταν ο ANC	Συνιστώμενη πορείαα
    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα
    Για κάθε επόμενη μείωση κάτω από < 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα.

    α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης

  • Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη συντήρησης σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση

    Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1,5 x 10⁹/l, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 75 x 10⁹/l.

    Συνιστώμενη δόση

    Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι λεναλιδομίδη 10 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για έως και 9 κύκλους, μελφαλάνη 0,18 mg/kg χορηγούμενα από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών, πρεδνιζόνη 2 mg/kg χορηγούμενα από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Οι ασθενείς που ολοκληρώνουν 9 κύκλους ή που αδυνατούν να ολοκληρώσουν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω μη ανοχής λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη ως εξής: 10 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

  • Βήματα μείωσης της δόσης

    	Λεναλιδομίδη	Μελφαλάνη	Πρεδνιζόνη
    Δόση έναρξης	10 mgα	0,18 mg/kg	2 mg/kg
    Επίπεδο δόσης -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
    Επίπεδο δόσης -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
    Επίπεδο δόσης -3	2,5 mg	Δεν εφαρμόζεται	0,25 mg/kg

    α Εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης

  • Θρομβοπενία

    Όταν τα αιμοπετάλια	Συνιστώμενη πορεία
    Μειωθούν για πρώτη φορά σε < 25 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψουν σε ≥ 25 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη και τη μελφαλάνη στο επίπεδο δόσης -1
    Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψουν σε ≥ 30 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2 ή -3) μία φορά την ημέρα

  • Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - oυδετεροπενία

    Όταν ο ANC	Συνιστώμενη πορείαα
    Μειωθεί για πρώτη φορά σε < 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης μία φορά την ημέρα
    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενεςαιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1μία φορά την ημέρα
    Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από < 0,5 x109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα.

    α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης.

• Λεναλιδομίδη συντήρησης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (autologous stem cell transplantation - ASCT)

  Η λεναλιδομίδη συντήρησης θα πρέπει να ξεκινά μετά από επαρκή αιματολογική αποκατάσταση μετά από ASCT σε ασθενείς χωρίς ένδειξη εξέλιξης. Η λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1,0 x 10⁹/l και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 75 x 10⁹/l.

  Συνιστώμενη δόση

  Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg λεναλιδομίδης χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα συνεχόμενα (κατά τις ημέρες 1 έως 28 σε επαναλαμβανόμενους κύκλους 28 ημερών), μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη ανοχή. Μετά από 3 κύκλους λεναλιδομίδης συντήρησης, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 15 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα, εάν είναι ανεκτή.

  • Βήματα μείωσης της δόσης

    	Δόση έναρξης (10 mg)	Σε περίπτωση αύξησης της δόσης(15 mg)α
    Επίπεδο δόσης -1	5 mg	10 mg
    Επίπεδο δόσης -2	5 mg (ημέρες 1-21 κάθε 28 ημέρες)	5 mg
    Επίπεδο δόσης -3	Δεν εφαρμόζεται	5 mg (ημέρες 1-21 κάθε 28 ημέρες)
    	Μην χορηγείτε δόση κάτω των 5 mg (ημέρες 1-21 κάθε 28 ημέρες)

    α Μετά από 3 κύκλους λεναλιδομίδης συντήρησης, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 15 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα, εάν είναι ανεκτή.

  • Θρομβοπενία

    Όταν τα αιμοπετάλια	Συνιστώμενη πορεία
    Μειωθούν σε < 30 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψουν σε ≥ 30 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1μία φορά την ημέρα
    Για κάθε επόμενη μείωση κάτω από30 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψουν σε ≥ 30 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα

  • Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - oυδετεροπενία

    Όταν ο ANC	Συνιστώμενη πορείαα
    Μειωθεί σε < 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα
    Για κάθε επόμενη μείωση κάτω από < 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσωςχαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα

    α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης.

    Πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

    Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1,0 x 10⁹/l, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 75 x 10⁹/l ή, ανάλογα με τη διήθηση του μυελού των οστών από πλασματοκύτταρα, αριθμός αιμοπεταλίων < 30 x 10⁹/l.

    Συνιστώμενη δόση

    Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Η συνιστώμενη δόση δεξαμεθαζόνης είναι 40 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4, 9 έως 12 και 17 έως 20 κάθε κύκλου 28 ημερών για τους πρώτους 4 κύκλους θεραπείας και στη συνέχεια 40 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4 κάθε 28 ημέρες.

    Οι συνταγογράφοι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν προσεκτικά ποια δόση δεξαμεθαζόνης πρέπει να χρησιμοποιείται, λαμβάνοντας υπόψη την κατάσταση του ασθενούς και της ασθένειας του.

  • Βήματα μείωσης της δόσης

    Δόση έναρξης	25 mg
    Επίπεδο δόσης -1	15 mg
    Επίπεδο δόσης -2	10 mg
    Επίπεδο δόσης -3	5 mg

  • Θρομβοπενία

    Όταν τα αιμοπετάλια	Συνιστώμενη πορεία
    Μειωθούν για πρώτη φορά σε < 30 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψουν σε ≥ 30 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1
    Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψουν σε ≥ 30 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2 ή -3) μία φορά την ημέρα. Μην χορηγήσετε δόσημικρότερη των 5 mg μία φορά την ημέρα.

  • Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - oυδετεροπενία

    Όταν ο ANC	Συνιστώμενη πορείαα
    Μειωθεί για πρώτη φορά σε < 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη
    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης μία φορά την ημέρα
    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα
    Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από < 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη

    Επιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l

    Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης - 1, -2 ή -3) μία φορά την ημέρα. Μηνχορηγήσετε δόση μικρότερη των 5 mg μία φορά την ημέρα.

    α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης.

    Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (Myelodysplastic syndromes, MDS)

    Η λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 0,5 x 109/L και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 25 x 109/L.

    Συνιστώμενη δόση

    Η συνιστώμενη δόση έναρξης δεξαμεθαζόνης είναι 10 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 σε επαναλαμβανόμενους κύκλους 28 ημερών.

  • Βήματα μείωσης της δόσης

    Δόση έναρξης	10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες
    Επίπεδο δόσης -1	5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 28, κάθε 28 ημέρες
    Επίπεδο δόσης -2	2,5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 28, κάθε 28 ημέρες
    Επίπεδο δόσης -3	2,5 mg κάθε δεύτερη ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 28, κάθε 28 ημέρες

  • Θρομβοπενία

    Όταν τα αιμοπετάλια	Συνιστώμενη πορεία
    Μειωθούν σε < 25 x 109/lΕπιστρέψει σε ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l σε τουλάχιστον 2 περιστάσεις για ≥ 7 ημέρες ή όταν αριθμός των αιμοπεταλίων επανέλθει σε ≥ 50 x 109/l ανά πάσα στιγμή	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης(επίπεδο δόσης -1, -2 ή -3)

  • Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) – oυδετεροπενία

    Όταν ο ANC	Συνιστώμενη πορεία
    Μειωθεί σε < 0,5 x 109/lΕπιστρέψει σε ≥ 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης(επίπεδο δόσης -1, -2 ή -3)

    Διακοπή της λεναλιδομίδης

    Ασθενείς στους οποίους δεν έχει επιτευχθεί τουλάχιστον μια ήπια ερυθροειδική ανταπόκριση εντός 4 μηνών από την έναρξη της θεραπείας, που καταδεικνύεται από τουλάχιστον 50% μείωση των

    αναγκών σε μεταγγίσεις ή, εάν δεν μεταγγιστούν, αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά 1g/dl, θα πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία με λεναλιδομίδη.

    Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) Συνιστώμενη δόση

    Η συνιστώμενη δόση έναρξης δεξαμεθαζόνης είναι 25 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 σε επαναλαμβανόμενους κύκλους 28 ημερών.

  • Βήματα μείωσης της δόσης

    Δόση έναρξης	25 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες
    Επίπεδο δόσης -1	20 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες
    Επίπεδο δόσης -2	15 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες
    Επίπεδο δόσης -3	10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες
    Επίπεδο δόσης -4	5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες
    Επίπεδο δόσης -5	2,5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες15 mg κάθε δεύτερη ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, κάθε 28 ημέρες

    1 Σε χώρες όπου διατίθεται το καψάκιο των 2,5 mg.

  • Θρομβοπενία

    Όταν τα αιμοπετάλια	Συνιστώμενη πορεία
    Μειωθούν σε < 50 x 109/lΕπιστρέψουν σε ≥ 60 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα πλήρες αιμοδιάγραμμα (CBC) τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο (επίπεδο δόσης -1)
    Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 50 x 109/L Επιστρέψουν σε ≥ 60 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρεςΞαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο επίπεδο δόσης -2, -3, -4 ή -5). Μη χορηγήσετε δόση μικρότερη του επιπέδου -5

  • Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) – oυδετεροπενία

    Όταν ο ANC	Συνιστώμενη πορεία
    Μειωθεί σε < 1,0 x 109/l για τουλάχιστον7 ημέρες ήΜειωθεί σε < 1,0 x 109/l με σχετιζόμενο πυρετό (θερμοκρασία σώματος ≥ 38,5°C) ήΜειωθεί σε < 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες
    Επιστρέψει σε ≥ 1 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1)
    Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 1 x 109/l για τουλάχιστον 7 ημέρες ή πτώση σε < 1,0 x 109/l με σχετιζόμενο πυρετό (θερμοκρασία σώματος≥ 38,5°C) ή πτώση σε < 0,5 x 109/lΕπιστρέψει σε ≥ 1 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδηΞαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης(επίπεδο δόσης -2, -3, -4 ή -5) μία φορά την ημέρα. Μη χορηγήσετε δόση κάτω από επίπεδο-5

    Οζώδες λέμφωμα (ΟΛ)

    Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1 x 10⁹/l και/ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 50 x 10⁹/l εκτός εάν αποτελεί επακόλουθο σε λέμφωμα διήθησης του μυελού των οστών.

    Συνιστώμενη δόση

    Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 20 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για έως

    12 κύκλους θεραπείας. Η συνιστώμενη δόση έναρξης της ριτουξιμάμπης είναι 375 mg/m² ενδοφλέβια

    (IV) κάθε εβδομάδα στον κύκλο 1 (ημέρες 1, 8, 15 και 22) και την ημέρα 1 κάθε κύκλου 28 ημερών

    για τους κύκλους 2 έως 5.

    • Βήματα μείωσης της δόσης

      Δόση έναρξης	20 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
      Επίπεδο δόσης -1	15 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
      Επίπεδο δόσης -2	10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
      Επίπεδο δόσης -3,	5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες

      Για προσαρμογές της δόσης λόγω τοξικότητας με τη ριτουξιμάμπη, ανατρέξτε στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.

    • Θρομβοπενία

      Όταν τα αιμοπετάλια	Συνιστώμενη πορεία
      Μειωθούν σε < 50 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα πλήρες αιμοδιάγραμμα (CBC) τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες
      Επιστρέψουν σε ≥ 50 x 109/l	Ξαναρχίστε στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1)
      Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 50 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες
      Επιστρέψουν σε ≥ 50 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2,-3). Μη χορηγήσετε δόση μικρότερη του επιπέδου δόσης -3.

    • Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία

    Όταν ο ANCΜειωθεί σε < 1,0 x 109/l για τουλάχιστον 7 ημέρες ήΜειωθεί σε < 1,0 x 109/l με σχετιζόμενο πυρετό (θερμοκρασία σώματος ≥ 38,5°C) ήΜειωθεί σε < 0,5 x 109/l	Συνιστώμενη πορείααΔιακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες
    Επιστρέψει σε ≥ 1,0 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1)
    Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 1,0 x 109/l για τουλάχιστον 7 ημέρες ή πτώση σε < 1,0 x 109/l με σχετιζόμενο πυρετό (θερμοκρασία σώματος≥ 38,5°C) ή πτώση σε < 0,5 x 109/l	Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες
    Επιστρέψει σε ≥ 1,0 x 109/l	Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης - 2, -3). Μη χορηγήσετε δόση μικρότερη του επιπέδου δόσης-3

    α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF)

    Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) ή οζώδες λέμφωμα (ΟΛ) Σύνδρομο λύσης όγκου (Tumour lysis syndrome, TLS)

    Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική αγωγή για το TLS (αλλοπουρινόλη, ρασμπουρικάση ή ισοδύναμο σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος) και να είναι καλά ενυδατωμένοι (από του στόματος) κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας του πρώτου κύκλου ή για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα αν ενδείκνυται κλινικά. Προκειμένου να παρακολουθούνται για TLS, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε βιοχημικό έλεγχο κάθε εβδομάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου και όπως ενδείκνυται κλινικά.

    Η λεναλιδομίδη μπορεί να συνεχιστεί (δόση συντήρησης) σε ασθενείς με εργαστηριακά επιβεβαιωμένο TLS ή με κλινικά επιβεβαιωμένο TLS Βαθμού 1 ή κατά την κρίση του ιατρού, μειώστε τη δόση κατά ένα επίπεδο και συνεχίστε τη λεναλιδομίδη. Θα πρέπει να παρασχεθεί εντατική ενδοφλέβια ενυδάτωση και κατάλληλη ιατρική διαχείριση σύμφωνα με την τοπική συνήθη θεραπεία, μέχρι τη διόρθωση των ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών. Ενδέχεται να χρειαστεί αγωγή με ρασμπουρικάση για τη μείωση της υπερουριχαιμίας. Η νοσηλεία του ασθενούς εναπόκειται στην κρίση του γιατρού.

    Σε ασθενείς με κλινικά επιβεβαιωμένο TLS Βαθμού 2 έως 4, διακόψτε τη λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε βιοχημικό έλεγχο κάθε εβδομάδα ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Θα πρέπει να παρασχεθεί εντατική ενδοφλέβια ενυδάτωση και κατάλληλη ιατρική διαχείριση σύμφωνα με την

    τοπική συνήθη θεραπεία, μέχρι τη διόρθωση των ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών. Η αγωγή με ρασμπουρικάση και η νοσηλεία εναπόκεινται στην κρίση του γιατρού. Όταν το TLS υποχωρήσει σε Βαθμού 0, ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στην αμέσως χαμηλότερη δόση κατά την κρίση του γιατρού (βλ. παράγραφο 4.4).

    Αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου

    Κατά την κρίση του γιατρού, η λεναλιδομίδη μπορεί να συνεχιστεί σε ασθενείς με αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου (Tumour flare reaction,TFR) Βαθμού 1 ή 2 χωρίς διακοπή ή τροποποίηση. Κατά την κρίση του γιατρού, μπορεί να χορηγηθεί αγωγή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), κορτικοστεροειδή περιορισμένης διάρκειας και/ή ναρκωτικά αναλγητικά. Σε ασθενείς με TFR Βαθμού 3 ή 4, διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και ξεκινήστε αγωγή με ΜΣΑΦ, κορτικοστεροειδή και/ή ναρκωτικά αναλγητικά. Όταν η TFR υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1, ξαναρχίστε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη στο ίδιο επίπεδο δόσης για τον υπόλοιπο κύκλο. Οι ασθενείς μπορούν να λάβουν θεραπεία για τη διαχείριση των συμπτωμάτων, σύμφωνα με τις οδηγίες για τη θεραπεία της TFR Βαθμού 1 και 2 (βλ. παράγραφο 4.4).

    Όλες οι ενδείξεις

    Για άλλες τοξικότητες βαθμού 3 ή 4 που κρίνονται ότι σχετίζονται με τη λεναλιδομίδη, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει εκ νέου μόνο στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης όταν η τοξικότητα υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 2, ανάλογα με την κρίση του γιατρού.

    Η προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της λεναλιδομίδης θα πρέπει να εξετάζεται σε δερματικό εξάνθημα βαθμού 2 ή 3. Η λεναλιδομίδη πρέπει να διακόπτεται σε αγγειοοίδημα, αναφυλακτική αντίδραση, εξάνθημα βαθμού 4, αποφολιδωτικό ή πομφολυγώδες εξάνθημα, ή σε περίπτωση υποψίας συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (toxic epidermal necrolysis, TEN) ή φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) και δεν θα πρέπει να ξαναρχίζει μετά τη διακοπή λόγω αυτών των αντιδράσεων.

    Ειδικοί πληθυσμοί

• Παιδιατρικός πληθυσμός

  Το Lenalidomide Mylan δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους από τη γέννηση έως την ηλικία κάτω των 18 ετών για λόγους ασφάλειας (βλ. παράγραφο 5.1).

• Ηλικιωμένοι

  Τα μέχρι τώρα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2. Η λεναλιδομίδη έχει χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας μέχρι 91 ετών, σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα έως και 95 ετών και σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα ηλικίας έως και 88 ετών (βλ. παράγραφο5.1).

  Καθώς οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να παρουσιάζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, απαιτείται προσοχή κατά την επιλογή της δοσολογίας και συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

  Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση

  Ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 75 ετών και άνω θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά πριν το ενδεχόμενο λήψης θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

  Για ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη, η δόση έναρξης της δεξαμεθαζόνης είναι 20 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου θεραπείας 28 ημερών.

  Δεν προτείνεται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη.

  Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 75 ετών και άνω που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.

  Η συνδυασμένη θεραπεία με λεναλιδομίδη ήταν λιγότερο ανεκτή σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας άνω των 75 ετών σε σύγκριση με το νεότερο σε ηλικία πληθυσμό. Αυτοί οι ασθενείς διέκοπταν σε υψηλότερο ποσοστό λόγω μη ανοχής (ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες), σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 75 ετών.

  Πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

  Το ποσοστό των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 65 ετών ή άνω δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ της ομάδας λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης και της ομάδας εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης. Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ασθενών και ασθενών μικρότερης ηλικίας, αλλά μια μεγαλύτερη προδιάθεση στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας δεν μπορεί να αποκλειστεί.

  Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

  Για ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη, δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ασθενών ηλικίας 65 ετών ή άνω και ασθενών μικρότερης ηλικίας.

  Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

  Για ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη, δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ασθενών ηλικίας 65 ετών ή άνω σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών.

  Οζώδες λέμφωμα

  Για ασθενείς με οζώδες λέμφωμα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη, η συνολική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρόμοια για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την αποτελεσματικότητα μεταξύ των δύο ηλικιακών ομάδων.

• Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

  Η λεναλιδομίδη απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς. Ασθενείς με μεγαλύτερο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας μπορεί να έχουν διαταραγμένη ανοχή στη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την επιλογή της δόσης και συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

  Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, ή οζώδες λέμφωμα.

  Οι ακόλουθες προσαρμογές της δόσης συνιστώνται κατά την έναρξη της θεραπείας και καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου. Δεν υπάρχει εμπειρία σε δοκιμές φάσης 3 με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30ml/min, απαιτεί αιμοκάθαρση).

  Πολλαπλό μυέλωμα

  Νεφρική λειτουργία (CLcr)	Προσαρμογή της δόσης
  Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	10 mg μία φορά την ημέρα1
  Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία(CLcr < 30 ml/min, δεν απαιτεί αιμοκάθαρση)	7,5 mg μία φορά την ημέρα215 mg μία φορά κάθε δεύτερη ημέρα
  Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr < 30ml/min, απαιτεί αιμοκάθαρση)	5 mg μία φορά την ημέρα. Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση.

  1 Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 2 κύκλους, εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία και ανέχεται τη θεραπεία.

  2 Σε χώρες όπου διατίθεται το καψάκιο των 7,5 mg.

  Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

  Νεφρική λειτουργία (CLcr)	Προσαρμογή της δόσης
  Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	Δόση έναρξης	5 mg μία φορά την ημέρα(ημέρες 1 έως 21 σε επαναλαμβανόμενουςκύκλους 28 ημερών)
  	Επίπεδο δόσης -1*	2,5 mg μία φορά την ημέρα(ημέρες 1 έως 28 σε επαναλαμβανόμενουςκύκλους 28 ημερών)
  	Επίπεδο δόσης -2*	2,5 mg κάθε δεύτερη ημέρα(ημέρες 1 έως 28 σε επαναλαμβανόμενουςκύκλους 28 ημερών)
  Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία(CLcr < 30 ml/min, δεν απαιτεί αιμοκάθαρση)	Δόση έναρξης	2,5 mg μία φορά την ημέρα(ημέρες 1 έως 21 σε επαναλαμβανόμενουςκύκλους 28 ημερών)
  	Επίπεδο δόσης -1*	2,5 mg κάθε δεύτερη ημέρα(ημέρες 1 έως 28 σε επαναλαμβανόμενουςκύκλους 28 ημερών)
  	Επίπεδο δόσης -2*	2,5 mg δύο φορές την εβδομάδα(ημέρες 1 έως 28 σε επαναλαμβανόμενουςκύκλους 28 ημερών)
  Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr< 30 ml/min, απαιτεί αιμοκάθαρση)Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση.On dialysis days, the dose should be administered following dialysis.	Δόση έναρξης	2,5 mg μία φορά την ημέρα(ημέρες 1 έως 21 σε επαναλαμβανόμενουςκύκλους 28 ημερών)
  	Επίπεδο δόσης -1*	2,5 mg κάθε δεύτερη ημέρα(ημέρες 1 έως 28 σε επαναλαμβανόμενουςκύκλους 28 ημερών)
  	Επίπεδο δόσης -2*	2,5 mg δύο φορές την εβδομάδα(ημέρες 1 έως 28 σε επαναλαμβανόμενουςκύκλους 28 ημερών)

  * Συνιστώνται βήματα μείωσης της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την επανέναρξη της θεραπείας για την αντιμετώπιση βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας, ή άλλης τοξικότητας βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη, όπως περιγράφεται παραπάνω.

  Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

  Νεφρική λειτουργία (CLcr)	Προσαρμογή της δόσης (ημέρες 1 έως 21 σε επαναλαμβανόμενους κύκλους 28 ημερών)
  Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg μία φορά την ημέρα1
  Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία(CLcr < 30 mL/min, δεν απαιτεί αιμοκάθαρση)	7.5 mg μία φορά την ημέρα2 15 mg κάθε δεύτερη ημέρα
  Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD)(ESRD) (CLcr < 30 mL/min, απαιτεί αιμοκάθαρση)	5 mg μία φορά την ημέρα. Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόσηπρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση.

  1 Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 2 κύκλους, εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία και ανέχεται τη θεραπεία.

  2 Σε χώρες όπου διατίθεται το καψάκιο των 7,5 mg.

  Οζώδες λέμφωμα

  Νεφρική λειτουργία (CLcr)	Προσαρμογή της δόσης(ημέρες 1 έως 21επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών)
  Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία(30 ≤ CLcr < 60 ml/min)	10 mg μία φορά την ημέρα1,2
  Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία(CLcr < 30 ml/min, δεν απαιτεί αιμοκάθαρση)	5 mg μία φορά την ημέρα
  Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, απαιτεί αιμοκάθαρση)	5 mg μία φορά την ημέρα. Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση

  ¹ Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 2 κύκλους, εάν ο ασθενής έχει ανεχθεί τη θεραπεία. ² Για ασθενείς σε δόση έναρξης 10 mg, σε περίπτωση μείωσης δόσης για την αντιμετώπιση της ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας βαθμού 3 ή 4, ή άλλης τοξικότητας βαθμού 3 ή 4.

  Τοξικότητα η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη, μη χορηγήσετε δόση μικρότερη των 5 mg κάθε δεύτερη ημέρα ή 2,5 mg μία φορά την ημέρα.

  Μετά την έναρξη θεραπείας με λεναλιδομίδη, επόμενη τροποποίηση της δόσης λεναλιδομίδης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να βασίζεται στην ανοχή του εκάστοτε ασθενούς στη θεραπεία, όπως περιγράφεται παραπάνω.

• Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

  Η λεναλιδομίδη δεν έχει επίσημα μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν ειδικές δοσολογικές συστάσεις.

  Τρόπος χορήγησης

  Από του στόματος χρήση.

  Τα καψάκια Lenalidomide Mylan θα πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος περίπου την ίδια ώρα τις προγραμματισμένες μέρες. Τα καψάκια δεν πρέπει να ανοίγονται, να σπάζονται ή να μασώνται. Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, κατά προτίμηση με νερό, με ή χωρίς φαγητό.

  Για την αφαίρεση του καψακίου από την κυψέλη συνιστάται να πιέζεται μόνο στο ένα άκρο του, μειώνοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τον κίνδυνο παραμόρφωσης ή θραύσης του καψακίου.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• Έγκυες γυναίκες

• Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία εκτός εάν ικανοποιούνται όλες οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

Όταν η λεναλιδομίδη χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, πρέπει να συμβουλεύεστε την αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Προειδοποίηση εγκυμοσύνης

Η λεναλιδομίδη σχετίζεται δομικά με τη θαλιδομίδη. Η θαλιδομίδη είναι μια γνωστή τερατογόνος δραστική ουσία για τον άνθρωπο που προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες, απειλητικές για τη ζωή. Η λεναλιδομίδη προκάλεσε σε πιθήκους δυσπλασίες παρόμοιες με αυτές που περιγράφηκαν για τη θαλιδομίδη (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Σε περίπτωση που η λεναλιδομίδη ληφθεί κατά τη

διάρκεια της κύησης, η τερατογόνος επίδραση της λεναλιδομίδης στους ανθρώπους είναι αναμενόμενη.

Οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Εγκυμοσύνης πρέπει να ικανοποιούνται για όλες τις ασθενείς, εκτός εάν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία ότι η ασθενής δεν είναι σε αναπαραγωγική ηλικία.

Κριτήρια για γυναίκες που δεν είναι σε αναπαραγωγική ηλικία

Μια γυναίκα ασθενής ή σύντροφος ενός άνδρα ασθενούς θεωρείται ότι είναι σε αναπαραγωγικη ηλικία , εκτός εάν ικανοποιείται τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια:

• Ηλικία ≥ 50 ετών και φυσιολογικά αμηνορροϊκή για ≥ 1 έτος (Η αμηνόρροια μετά από αντικαρκινική θεραπεία ή κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν αποκλείει δυνατότητα τεκνοποίησης).

• Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, επιβεβαιωμένη από ειδικό γυναικολόγο

• Προηγούμενη αμφοτερόπλευρη σαλπιγγοωοθηκεκτομή ή υστερεκτομή

• XY γονότυπος, σύνδρομο Turner, αγενεσία της μήτρας.

  Ενημέρωση των ασθενών

  Η λεναλιδομίδη αντενδείκνυται σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, εκτός εάν ικανοποιούνται όλα τα ακόλουθα κριτήρια:

• Η ασθενής κατανοεί τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης στο έμβρυο.

• Κατανοεί την ανάγκη για αποτελεσματική αντισύλληψη, αδιάλειπτα, τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την έναρξη της θεραπείας, καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον

  4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

• Ακόμα και στην περίπτωση που μια γυναίκα με δυνατότητα τεκνοποίησης έχει αμηνόρροια, πρέπει να ακολουθεί όλες τις συστάσεις σχετικά με την αποτελεσματική αντισύλληψη.

• Η ασθενής θα πρέπει να είναι ικανή να συμμορφώνεται με αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης.

• Η ασθενής έχει ενημερωθεί και κατανοεί τις ενδεχόμενες συνέπειες της εγκυμοσύνης και την ανάγκη άμεσης ενημέρωσης του ιατρού σε περίπτωση που υπάρχει κίνδυνος εγκυμοσύνης.

• Η ασθενής κατανοεί την ανάγκη έναρξης της θεραπείας ευθύς αμέσως μετά τη συνταγογράφηση της λεναλιδομίδης, μετά από αρνητικό αποτέλεσμα τεστ εγκυμοσύνης.

• Η ασθενής κατανοεί την ανάγκη και δέχεται να υποβάλλεται σε τεστ εγκυμοσύνης τουλάχιστον κάθε 4 εβδομάδες εκτός από την περίπτωση επιβεβαιωμένης σαλπιγγικής στείρωσης.

• Η ασθενής βεβαιώνει ότι κατανοεί τους κινδύνους και τις απαραίτητες προφυλάξεις που σχετίζονται με τη χρήση της λεναλιδομίδης.

  Για άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, τα φαρμακοκινητικά δεδομένα έδειξαν ότι η λεναλιδομίδη είναι παρούσα στο ανθρώπινο σπέρμα σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και δεν ανιχνεύεται στο ανθρώπινο σπέρμα 3 ημέρες μετά τη διακοπή της ουσίας σε υγιές άτομο (βλ. παράγραφο 5.2). Ως προφύλαξη και λαμβάνοντας υπόψη ειδικούς πληθυσμούς με παρατεταμένο χρόνο αποβολής, όπως σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας, όλοι οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη πρέπει να ικανοποιούν τις ακόλουθες προϋποθέσεις:

• Κατανοούν τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης εάν έχουν σεξουαλική επαφή με μία έγκυο γυναίκα ή μία γυναίκα με δυνατότητα τεκνοποίησης.

• Κατανοούν την ανάγκη χρήσης προφυλακτικού εάν έχουν σεξουαλική επαφή με μια έγκυο γυναίκα ή με μια γυναίκα με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιεί αποτελεσματική αντισύλληψη (ακόμα και αν ο άνδρας έχει υποβληθεί σε εκτομή σπερματικού πόρου), κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά τις προσωρινές διακοπές της δόσης και/ή την οριστική διακοπή της θεραπείας.

• Κατανοούν ότι σε περίπτωση που προκύψει εγκυμοσύνη στη σύντροφο άνδρα ασθενούς ενόσω λάμβανε Lenalidomide Mylan ή σε μικρό χρονικό διάστημα μετά τη διακοπή της λήψης Lenalidomide Mylan, αυτός θα πρέπει να ενημερώσει αμέσως το θεράποντα ιατρό του και επίσης συστήνεται η σύντροφος του ασθενούς να παραπεμφθεί σε ιατρό ειδικευμένο ή πεπειραμένο στις διαμαρτίες διάπλασης για αξιολόγηση και καθοδήγηση.

  Ο συνταγογράφος ιατρός πρέπει να διασφαλίσει τα ακόλουθα για γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης:

• Η ασθενής συμμορφώνεται με τις προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Εγκυμοσύνης, συμπεριλαμβανομένης επιβεβαίωσης ότι το έχει κατανοήσει επαρκώς.

• Η ασθενής έχει αποδεχθεί τις προαναφερθείσες προϋποθέσεις.

  Αντισύλληψη

  Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν τη θεραπεία, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία με λεναλιδομίδη, ακόμα και σε περίπτωση διακοπής της δόσης, εκτός εάν η ασθενής δεσμευτεί για απόλυτη και συνεχή αποχή, η οποία θα επιβεβαιώνεται σε μηνιαία βάση.

  Εάν δεν χρησιμοποιεί αποτελεσματική αντισύλληψη, η ασθενής πρέπει να παραπεμφθεί σε κατάλληλα εκπαιδευμένο επαγγελματία υγείας για σχετικές συμβουλές, έτσι ώστε να ξεκινήσει η αντισύλληψη.

  Τα ακόλουθα μπορούν να θεωρηθούν ως παραδείγματα κατάλληλων μεθόδων αντισύλληψης:

• Εμφύτευμα

• Ενδομητρικό σύστημα (intrauterine system, IUS) απελευθέρωσης λεβονοργεστρέλης

• Δεξαμενή οξικής μεδροξυπρογεστερόνης (depot)

• Σαλπιγγική στείρωση

• Σεξουαλική επαφή μόνο με άνδρα που έχει υποβληθεί σε εκτομή σπερματικού πόρου. H εκτομή του σπερματικού πόρου πρέπει να επιβεβαιωθεί με δύο αρνητικές αναλύσεις σπέρματος.

• Χάπια αναστολής της ωορρηξίας που περιέχουν μόνο προγεστερόνη (π.χ. δεσογεστρέλη)

Λόγω του αυξημένου κινδύνου φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι λαμβάνουν λεναλιδομίδη σε θεραπεία συνδυασμού, και σε μικρότερο βαθμό σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα που λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη, τα από του στόματος συνδυασμένα αντισυλληπτικά χάπια δεν συνιστώνται (βλ. επίσης παράγραφο 4.5). Εάν μια ασθενής χρησιμοποιεί από του στόματος χορηγούμενη συνδυασμένη αντισύλληψη, η ασθενής πρέπει να μετατάσσεται σε μία από τις αποτελεσματικές μεθόδους που παρατίθενται παραπάνω. Ο κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής συνεχίζει να υφίσταται για 4−6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της από του στόματος χορηγούμενης συνδυασμένης αντισύλληψης. Η αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών στεροειδών ενδέχεται να μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Τα εμφυτεύματα και τα ενδομητρικά συστήματα απελευθέρωσης λεβονοργεστρέλης σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης κατά την τοποθέτησή τους και ακανόνιστη κολπική αιμορραγία.

Προφυλακτική λήψη αντιβιοτικών θα πρέπει να εξετάζεται, ειδικά στην περίπτωση ασθενών με ουδετεροπενία.

Ενδομητρικές συσκευές απελευθέρωσης χαλκού γενικά δεν συνιστώνται λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου λοίμωξης κατά την τοποθέτησή τους και καταμήνιας απώλειας αίματος, η οποία μπορεί να βλάψει ασθενείς με ουδετεροπενία ή θρομβοπενία.

Τεστ Εγκυμοσύνης

Σύμφωνα με την τοπική ιατρική πρακτική, πρέπει να πραγματοποιούνται υπό ιατρική επίβλεψη δοκιμασίες κύησης με ελάχιστη ευαισθησία 25 mIU/ml για γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, όπως αναφέρεται παρακάτω. Αυτή η απαίτηση συμπεριλαμβάνει γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης οι οποίες εφαρμόζουν απόλυτη και συνεχή αποχή. Ιδανικά, η δοκιμασία κύησης, η συνταγογράφηση και η χορήγηση θα πρέπει να πραγματοποιηθούν την ίδια ημέρα. Η χορήγηση της λεναλιδομίδης σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να γίνεται εντός 7 ημερών από τη συνταγογράφηση.

Πριν την έναρξη της θεραπείας

Όταν συνταγογραφείται η λεναλιδομίδη, θα πρέπει να πραγματοποιείται μία δοκιμασία κύησης υπό ιατρική επίβλεψη κατά τη διάρκεια της ενημέρωσης, ή στο διάστημα των 3 ημερών πριν την επίσκεψη

στον συνταγογράφο ιατρό, εφόσον η ασθενής έχει χρησιμοποιήσει αποτελεσματική αντισύλληψη για τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Η δοκιμασία πρέπει να επιβεβαιώνει ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος όταν αρχίζει τη θεραπεία με λεναλιδομίδη.

Παρακολούθηση και ολοκλήρωση της θεραπείας

Μία δοκιμασία κύησης υπό ιατρική επίβλεψη πρέπει να επαναλαμβάνεται τουλάχιστον κάθε

4 εβδομάδες, συμπεριλαμβανομένων τουλάχιστον 4 εβδομάδων μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας εκτός στην περίπτωση επιβεβαιωμένης σαλπιγγικής στείρωσης. Αυτές οι δοκιμασίες κύησης πρέπει να πραγματοποιούνται κατά την ημέρα της επίσκεψης συνταγογράφησης ή εντός 3 ημερών πριν από την επίσκεψη στον συνταγογράφο ιατρό.

Επιπρόσθετες προφυλάξεις

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται να μη δίνουν ποτέ αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε άλλους και να επιστρέφουν τυχόν μη χρησιμοποιημένα καψάκια στον φαρμακοποιό τους στο τέλος της θεραπείας για ασφαλή απόρριψη.

Οι ασθενείς δεν πρέπει να δώσουν αίμα ή σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (συμπεριλαμβανομένων και των διαστημάτων προσωρινής διακοπής της δόσης) και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά τη διακοπή της λεναλιδομίδης.

Οι επαγγελματίες υγείας και τα άτομα που φροντίζουν ασθενείς θα πρέπει να φορούν γάντια μίας χρήσεως όταν χειρίζονται την κυψέλη ή το καψάκιο. Οι γυναίκες που είναι έγκυες ή πιθανολογούν ότι μπορεί να είναι έγκυες δεν πρέπει να χειρίζονται την κυψέλη ή το καψάκιο (βλ. παράγραφο 6.6).

Εκπαιδευτικά υλικά, περιορισμοί συνταγογράφησης και χορήγησης

Προκειμένου να βοηθήσει τους ασθενείς να αποφύγουν την έκθεση εμβρύων στη λεναλιδομίδη, ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας θα παράσχει εκπαιδευτικό υλικό στους επαγγελματίες υγείας, προκειμένου να τονίσει τις προειδοποιήσεις σχετικά με τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης της λεναλιδομίδης, να προσφέρει συμβουλές σχετικά με την αντισύλληψη πριν την έναρξη της θεραπείας και να παρέχει καθοδήγηση σχετικά με την ανάγκη για δοκιμασίες κύησης. Ο συνταγογράφος ιατρός πρέπει να ενημερώνει τον ασθενή σχετικά με τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης και τα αυστηρά μέτρα πρόληψης κύησης, όπως καθορίζονται στο Πρόγραμμα Πρόληψης Εγκυμοσύνης, και να παρέχει στους ασθενείς τα κατάλληλα εκπαιδευτικά φυλλάδια για τον ασθενή, την κάρτα ασθενούς και/ή ισοδύναμο μέσο όπως έχει συμφωνηθεί με κάθε Εθνική Αρμόδια Αρχή. Σε συνεργασία με την κάθε Εθνική Αρμόδια Αρχή, έχει υλοποιηθεί ένα πρόγραμμα ελεγχόμενης πρόσβασης το οποίο περιλαμβάνει τη χρήση μιας κάρτας ασθενούς και/ή ενός ισοδύναμου μέσου για συνταγογράφηση και/ή για ελέγχoυς χορήγησης, και τη συλλογή πληροφοριών σχετικά με την ένδειξη, προκειμένου να παρακολουθείται η εκτός ενδείξεων χρήση εντός της χώρας. Ιδανικά, η δοκιμασία κύησης, η συνταγογράφηση και η χορήγηση θα πρέπει να πραγματοποιηθούν την ίδια ημέρα. Η χορήγηση της λεναλιδομίδης σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να γίνεται εντός 7 ημερών από τη συνταγογράφηση και μετά από μια αρνητική δοκιμασία κύησης υπό ιατρική επίβλεψη. Η συνταγογράφηση για γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης μπορεί να έχει μέγιστη διάρκεια θεραπείας 4 εβδομάδων σύμφωνα με τα εγκεκριμένα δοσολογικά σχήματα των ενδείξεων (βλ. παράγραφο 4.2) και οι συνταγογραφήσεις για όλους τους άλλους ασθενείς μπορεί να έχουν μέγιστη διάρκεια θεραπείας 12 εβδομάδων.

Άλλες ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Έμφραγμα του μυοκαρδίου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, ιδιαιτέρως σε εκείνους με γνωστούς παράγοντες κινδύνου και εντός των πρώτων 12 μηνών όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη. Οι ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου – συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης θρόμβωσης – θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και θα πρέπει να ληφθούν μέτρα για την προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των παραγόντων κινδύνου που δύνανται να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία).

Φλεβικά και αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα

Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (κυρίως εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής). Ο κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής παρατηρήθηκε σε μικρότερο βαθμό με το συνδυασμό της λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη.

Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, η μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη σχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (κυρίως εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής) από ό,τι σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν λεναλιδομίδη σε θεραπεία συνδυασμού (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αρτηριακής θρομβοεμβολής (κυρίως έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο) και παρατηρήθηκε σε μικρότερο βαθμό με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη. Ο κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολής είναι χαμηλότερος σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη από ό,τι σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν λεναλιδομίδη σε θεραπεία συνδυασμού.

Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή – συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης θρόμβωσης – θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Θα πρέπει να ληφθούν μέτρα για την προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των παραγόντων κινδύνου που δύνανται να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία). Ταυτόχρονη χορήγηση ερυθροποιητικών παραγόντων ή προηγούμενο ιστορικό θρομβοεμβολικών συμβάντων μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο θρόμβωσης στους συγκεκριμένους ασθενείς. Συνεπώς, ερυθροποιητικοί παράγοντες ή άλλοι παράγοντες οι οποίοι μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο θρόμβωσης, όπως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη. Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης άνω των 12 g/dl θα πρέπει να οδηγήσει σε διακοπή της χορήγησης των ερυθροποιητικών παραγόντων.

Συνιστάται στους ασθενείς και τους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για την αναγνώριση σημείων και συμπτωμάτων θρομβοεμβολής. Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να ζητούν ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν συμπτώματα όπως δύσπνοια, θωρακικό άλγος και οίδημα των άνω ή κάτω άκρων. Θα πρέπει να συνιστάται η χρήση προφυλακτικών αντιθρομβωτικών φαρμάκων ειδικά σε ασθενείς με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου θρόμβωσης. Η απόφαση για τη λήψη αντιθρομβωτικών προφυλακτικών μέτρων θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση των υποκείμενων παραγόντων κινδύνου του κάθε ασθενούς.

Αν ο ασθενής εμφανίσει οποιαδήποτε θρομβοεμβολικά συμβάντα, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να ξεκινήσει συνήθης αντιπηκτική αγωγή. Όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί στην αντιπηκτική αγωγή και αντιμετωπιστούν οι τυχόν επιπλοκές του θρομβοεμβολικού συμβάντος, μπορεί να ξεκινήσει ξανά η θεραπεία με λεναλιδομίδη στην αρχική δόση ανάλογα με την εκτίμηση οφέλους-κινδύνου. Ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει την αντιπηκτική αγωγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη.

Πνευμονική υπέρταση

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονικής υπέρτασης, ορισμένες θανατηφόρες, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για σημεία και συμπτώματα υποκείμενης καρδιοπνευμονικής νόσου πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη.

Ουδετεροπενία και θρομβοπενία

Στις κύριες δοσοπεριοριστικές τοξικότητες της λεναλιδομίδης συμπεριλαμβάνονται η ουδετεροπενία και η θρομβοπενία. Πλήρες αιμοδιάγραμμα, συμπεριλαμβανομένων του αριθμού και του τύπου των λευκοκυττάρων του αίματος, του αριθμού των αιμοπεταλίων, της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη θα πρέπει να διενεργείται κατά την επίσκεψη αναφοράς, κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 8 εβδομάδες θεραπείας με λεναλιδομίδη και σε μηνιαία βάση εφεξής, για την παρακολούθηση για κυτταροπενίες.

Σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, το σχήμα παρακολούθησης θα πρέπει να πραγματοποιείται κάθε 2 εβδομάδες στους κύκλους 3 και 4 και κατόπιν κατά την έναρξη κάθε κύκλου. Σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα, το σχήμα παρακολούθησης θα πρέπει να πραγματοποιείται κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 3 εβδομάδες του κύκλου 1 (28 ημέρες), κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των κύκλων 2 έως 4 και κατόπιν κατά την έναρξη κάθε κύκλου. Ενδέχεται να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή και/ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε περίπτωση ουδετεροπενίας, ο ιατρός θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο χρήσης αυξητικών παραγόντων στη θεραπεία του ασθενούς. Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα τυχόν εμπύρετα επεισόδια. Συνιστάται στους ασθενείς και τους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για την αναγνώριση σημείων και συμπτωμάτων αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων πετεχειών και επίσταξης, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με αυξημενη πιθανότητα πρόκλησης αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.8, Αιμορραγικές διαταραχές).

Η συγχορήγηση λεναλιδομίδης με άλλους μυελοκατασταλτικούς παράγοντες θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

• Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης

  Στις ανεπιθύμητες ενέργειες από τη μελέτη CALGB 100104 συμπεριλαμβάνονταν συμβάντα που αναφέρθηκαν μετά από χορήγηση υψηλής δόσης μελφαλάνης και ASCT (HDM/ASCT), καθώς και συμβάντα από την περίοδο θεραπείας συντήρησης. Μια δεύτερη ανάλυση ταυτοποίησε συμβάντα που παρουσιάστηκαν μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης. Στη μελέτη IFM 2005-02, οι ανεπιθύμητες ενέργειες προέκυψαν μόνο από την περίοδο θεραπείας συντήρησης.

  Συνολικά, ουδετεροπενία βαθμού 4 παρατηρήθηκε σε υψηλότερη συχνότητα στα σκέλη λεναλιδομίδης συντήρησης σε σύγκριση με τα σκέλη συντήρησης με εικονικό φάρμακο στις 2 μελέτες αξιολόγησης της λεναλιδομίδης συντήρησης σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που έχουν υποβληθεί σε ASCT (32,1% έναντι 26,7% [16,1% έναντι 1,8% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 16,4% έναντι 0,7% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα). Ανεπιθύμητες ενέργειες ουδετεροπενίας οφειλόμενες στη θεραπεία που οδήγησαν σε διακοπή της λεναλιδομίδης αναφέρθηκαν στο 2,2% των ασθενών στη μελέτη CALGB 100104 και το 2,4% των ασθενών στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα. Εμπύρετη ουδετεροπενία βαθμού 4 αναφέρθηκε σε παρόμοιες συχνότητες στα σκέλη λεναλιδομίδης συντήρησης σε σύγκριση με τα σκέλη συντήρησης με εικονικό φάρμακο σε αμφότερες τις μελέτες (0,4% έναντι 0,5% [0,4% έναντι 0,5% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 0,3% έναντι 0% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα).

  Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν άμεσα τυχόν εμπύρετα επεισόδια και ενδέχεται να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή της θεραπείας και/ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

  Θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε σε υψηλότερη συχνότητα στα σκέλη λεναλιδομίδης συντήρησης σε σύγκριση με τα σκέλη συντήρησης με εικονικό φάρμακο σε μελέτες αξιολόγησης της λεναλιδομίδης συντήρησης σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που έχουν υποβληθεί σε ASCT (37,5% έναντι 30,3% [17,9% έναντι 4,1% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 13,0% έναντι 2,9% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα). Συνιστάται στους ασθενείς και τους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για την αναγνώριση σημείων και συμπτωμάτων αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων πετεχειών και επιστάξεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με αυξημένη πιθανότητα να προκαλέσουν αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.8, Αιμορραγικές διαταραχές).

• Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη

  Ουδετεροπενία βαθμού 4 παρατηρήθηκε σε χαμηλότερη συχνότητα στο σκέλος λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (RVd) σε σύγκριση με το συγκριτικό σκέλος Rd (2,7% έναντι 5,9%) στη μελέτη SWOG S0777. Εμπύρετη ουδετεροπενία βαθμού 4 αναφέρθηκε σε παρόμοιες συχνότητες στο σκέλος RVd και το σκέλος Rd (0,0% έναντι 0,4%). Οι ασθενείς θα πρέπει

  να συμβουλεύονται να αναφέρουν άμεσα τυχόν εμπύρετα επεισόδια. Ενδέχεται να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή της θεραπείας και/ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

  Θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε σε υψηλότερη συχνότητα στο σκέλος RVd σε σύγκριση με το συγκριτικό σκέλος Rd (17,2% έναντι 9,4%).

• Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη

  Ουδετεροπενία βαθμού 4 παρατηρήθηκε στα σκέλη της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε μικρότερο βαθμό από ό,τι στο συγκριτικό σκέλος (8,5% σε Rd [συνεχή θεραπεία] και Rd18 [θεραπεία για 18 κύκλους διάρκειας 4 εβδομάδων] σε σύγκριση με 15% στο σκέλος μελφαλάνης/πρεδνιζόνης/θαλιδομίδης, βλ. παράγραφο 4.8). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 4 ήταν σύμφωνα με το συγκριτικό σκέλος (0,6% σε Rd και Rd18 ασθενών υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,7% στο σκέλος μελφαλάνης/πρεδνιζόνης/θαλιδομίδης, βλ. παράγραφο 4.8).

  Θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε σε μικρότερο βαθμό στα σκέλη Rd και Rd18 από ό,τι στο συγκριτικό σκέλος (8,1% έναντι 11,1%, αντίστοιχα).

• Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

  Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε κλινικές δοκιμές ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 4 (34,1% στο σκέλος μελφαλάνης, πρεδνιζόνης και λεναλιδομίδης ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη [MPR+R] και μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και λεναλιδομίδη ακολουθούμενες από ασθενείς σε εικονικό φάρμακο [MPR+p] σε σύγκριση με 7,8% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPp+p, βλ. παράγραφο 4.8). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 4 παρατηρήθηκαν σπάνια (1,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPR+R/MPR+p σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPp+p, βλ. παράγραφο 4.8).

  Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας Βαθμού 3 και Βαθμού 4 (40,4% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPR+R/MPR+p σε σύγκριση με 13,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPp+p, βλ. παράγραφο 4.8).

• Πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

  Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (5,1% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη, βλ. παράγραφο 4.8). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 4 παρατηρήθηκαν σπάνια (0,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη, βλ. παράγραφο 4.8).

  Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας Βαθμού 3 και Βαθμού 4 (9,9% και 1,4% αντιστοίχως σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 2,3% και 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη, βλ. παράγραφο 4.8).

• Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

  Η θεραπεία με λεναλιδομίδη σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας σε σύγκριση με ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

• Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

  Η θεραπεία με λεναλιδομίδη σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενίας σε σύγκριση με ασθενείς στο σκέλος ελέγχου (βλ. παράγραφο 4.8).

• Οζώδες λέμφωμα

  Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 σε σύγκριση με ασθενείς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης. Η εμπύρετη ουδετεροπενία και η θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν πιο συχνά στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8).

  Διαταραχές του θυρεοειδούς

  Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού και περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού. Συνιστάται βέλτιστος έλεγχος συννοσηρών καταστάσεων που επηρεάζουν τη λειτουργία του θυρεοειδούς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Συνιστάται αρχική και συνεχιζόμενη παρακολούθηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς.

  Περιφερική νευροπάθεια

  Η λεναλιδομίδη σχετίζεται δομικά με τη θαλιδομίδη, η οποία είναι γνωστό ότι προκαλεί σοβαρή περιφερική νευροπάθεια. Δεν υπήρξε αύξηση στην περιφερική νευροπάθεια που παρατηρήθηκε με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ή μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη ή με τη μακροχρόνια χρήση της λεναλιδομίδης για τη θεραπεία του νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος.

  Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με ενδοφλέβια βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα περιφερικής νευροπάθειας. Η συχνότητα ήταν χαμηλότερη όταν η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε υποδόρια. Για πρόσθετες πληροφορίες, βλ. παράγραφο 4.8 και την ΠΧΠ για τη βορτεζομίμπη.

  Αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου και σύνδρομο λύσης όγκου

  Δεδομένου ότι η λεναλιδομίδη έχει αντι-νεοπλασματική δράση, είναι δυνατόν να εμφανιστούν οι επιπλοκές του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS). Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις TLS και αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου (TFR), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών (βλ.

  παράγραφο 4.8). Κίνδυνο για TLS και TFR διατρέχουν ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου πριν από τη θεραπεία. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτοί οι ασθενείς ξεκινούν θεραπεία με λεναλιδομίδη. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου ή της κλιμάκωσης της δόσης, και να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις.

• Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

  Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση και αξιολόγηση για TFR. Ασθενείς με διεθνή προγνωστικό δείκτη λεμφώματος κυττάρων του μανδύα (MIPI - Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) κατά τη διάγνωση ή με ογκώδη νόσο (τουλάχιστον μία βλάβη ≥ 7 cm βάσει της μέγιστης διαμέτρου που μετράται κατά μήκος) κατά την έναρξη μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο για TFR.

  Η αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου να μπορεί να μιμηθεί PD. Στις μελέτες MCL-002 και MCL-001, οι ασθενείς που εμφάνισαν TFR βαθμού 1 και 2 έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή, ΜΣΑΦ και/ή ναρκωτικά αναλγητικά για τη διαχείριση των συμπτωμάτων της TFR. Η απόφαση σχετικά με τη λήψη θεραπευτικών μέτρων για TFR θα πρέπει να γίνεται μετά από προσεκτική κλινική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ξεχωριστά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

• Οζώδες λέμφωμα

  Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση και αξιολόγηση για TFR. Η αναζωπύρωση όγκου μπορεί να μιμηθεί PD. Ασθενείς που εμφάνισαν TFR βαθμού 1 και 2 έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή, ΜΣΑΦ και/ή ναρκωτικά αναλγητικά για τη διαχείριση των συμπτωμάτων της TFR. Η απόφαση σχετικά με τη λήψη θεραπευτικών μέτρων για TFR θα πρέπει να γίνεται μετά από προσεκτική κλινική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ξεχωριστά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

  Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση και αξιολόγηση για TLS. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι καλά ενυδατωμένοι και να λαμβάνουν προφυλακτική αγωγή για το TLS, καθώς και να υποβάλλονται κάθε εβδομάδα σε βιοχημικό έλεγχο κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου ή με μεγαλύτερα χρονικά μεσοδιαστήματα, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

  Φορτίο όγκου

• Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

  Η λεναλιδομίδη δεν συνιστάται για τη θεραπεία ασθενών με υψηλό φορτίο όγκου εάν υπάρχουν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.

  Πρόωρος θάνατος

  Στην μελέτη MCL-002 υπήρξε συνολικά μια εμφανής αύξηση των πρώιμων θανάτων (εντός

  20 εβδομάδων). Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου κατά την έναρξη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πρόωρου θανάτου. Υπήρξαν 16/81 (20%) πρόωροι θάνατοι στο σκέλος λεναλιδομίδης και 2/28 (7%) πρόωροι θάνατοι στο σκέλος ελέγχου. Εντός 52 εβδομάδων οι αντίστοιχοι αριθμοί ήταν 32/81 (40%) και 6/28 (21%) (βλ. παράγραφο 5.1).

  Ανεπιθύμητες ενέργειες

  Στη μελέτη MCL-002, κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1, 11/81 (14%) ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου αποσύρθηκαν από τη θεραπεία στο σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 1/28 (4%) στην ομάδα ελέγχου. Ο κύριος λόγος απόσυρσης της θεραπείας για τους ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1 στο σκέλος λεναλιδομίδης ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες, 7/11 (64%).

  Επομένως, οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Παράγραφο 4.8), συμπεριλαμβανομένων των σημείων αντίδρασης αναζωπύρωσης όγκου (TFR). Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 για προσαρμογές της δόσης λόγω TFR. Το υψηλό φορτίο όγκου ορίστηκε ως τουλάχιστον μία βλάβη ≥ 5 cm σε διάμετρο ή 3 βλάβες ≥ 3 cm.

  Αλλεργικές αντιδράσεις και σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

  Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αλλεργικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων αγγειοοιδήματος, αναφυλακτικής αντίδρασης και σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των SJS, TEN και DRESS, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα αυτών των αντιδράσεων από αυτούς που τους συνταγογραφούν το φάρμακο και θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αναζητούν άμεσα ιατρική βοήθεια σε περίπτωση που εκδηλώσουν αυτά τα συμπτώματα. Η θεραπεία με λεναλιδομίδη πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση αγγειοοιδήματος, αναφυλακτικής αντίδρασης, αποφολιδωτικού ή πομφολυγώδους εξανθήματος ή σε υποψία SJS, TEN ή DRESS, και δεν θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου μετά από διακοπή λόγω τέτοιων αντιδράσεων. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή μόνιμης διακοπής της λεναλιδομίδης σε περίπτωση άλλων μορφών δερματικής αντίδρασης, αναλόγως της σοβαρότητας. Οι ασθενείς που είχαν προηγούμενες αλλεργικές αντιδράσεις κατά τη θεραπεία με θαλιδομίδη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, καθώς έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία πιθανή διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ λεναλιδομίδης και θαλιδομίδης. Οι ασθενείς με ιστορικό σοβαρού εξανθήματος που σχετίζεται με θεραπεία με θαλιδομίδη δεν θα πρέπει να λαμβάνουν λεναλιδομίδη.

  Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

  Μια αύξηση των δεύτερων πρωτοπαθών κακοηθειών (second primary malignancies - SPM) έχει παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυέλωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη (3,98 ανά 100 ατομο-έτη) σε σύγκριση με τους μάρτυρες (1,38 ανά 100 ατομο-έτη). Οι μη διηθητικές SPM περιλαμβάνουν δερματικά καρκινώματα εκ βασικών ή πλακωδών κυττάρων. Η πλειοψηφία των διηθητικών SPMs ήταν κακοήθειες συμπαγών όγκων.

  Σε κλινικές δοκιμές ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση, έχει παρατηρηθεί μια αύξηση 4,9 φορές στη συχνότητα εμφάνισης αιματολογικών SPM (περιπτώσεις οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (acute myeloid leukaemia – AML) και MDS) σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη μέχρι την εξέλιξη (1,75 ανά 100 ατομο-έτη) σε σύγκριση με μελφαλάνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (0,36 ανά 100 ατομο-έτη).

  Έχει παρατηρηθεί μια αύξηση 2,12 φορές στη συχνότητα εμφάνισης SPM συμπαγών όγκων σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη (9 κύκλοι) σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (1,57 ανά 100 ατομο-έτη) σε σύγκριση με μελφαλάνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (0,74 ανά 100 ατομο-έτη).

  Σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη ή για

  18 μήνες, η συχνότητα εμφάνισης των αιματολογικών SPM (0,16 ανά 100 ατομο-έτη) δεν αυξήθηκε σε σύγκριση με θαλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (0,79 ανά 100 ατομο-έτη).

  Έχει παρατηρηθεί μια αύξηση 1,3 φορές στη συχνότητα εμφάνισης SPM συμπαγών όγκων σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη ή για 18 μήνες (1,58 ανά 100 ατομο-έτη) σε σύγκριση με θαλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (1,19 ανά 100 ατομο-έτη).

  Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη, η συχνότητα εμφάνισης των αιματολογικών SPM ήταν 0,00 – 0,16 ανά 100 ατομο-έτη και η συχνότητα εμφάνισης SPM συμπαγών όγκων 0,21 – 1,04 ανά 100 ατομο-έτη.

  Ο αυξημένος κίνδυνος δεύτερων πρωτοπαθών κακοηθειών που σχετίζονται με τη λεναλιδομίδη είναι επίσης σημαντικός στο πλαίσιο ΝΔΠΜ μετά από μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων. Παρόλο που αυτός ο κίνδυνος δεν έχει ακόμα χαρακτηριστεί πλήρως, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο και χρησιμοποιείται Lenalidomide Mylan υπό αυτές τις συνθήκες.

  Η συχνότητα εμφάνισης αιματολογικών κακοηθειών, κυρίως AML, MDS και κακοηθειών Β-κυττάρων (συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος Hodgkin), ήταν 1,31 ανά 100 ατομο-έτη για τα σκέλη λεναλιδομίδης και 0,58 ανά 100 ατομο-έτη για τα σκέλη εικονικού φαρμάκου (1,02 ανά 100 ατομο-έτη για ασθενείς που εκτέθηκαν σε λεναλιδομίδη μετά από ASCT και 0,60 ανά 100 ατομο-έτη για ασθενείς που δεν εκτέθηκαν σε λεναλιδομίδη μετά από ASCT). Η συχνότητα εμφάνισης SPM συμπαγών όγκων ήταν 1,36 ανά 100 ατομο-έτη για τα σκέλη λεναλιδομίδης και 1,05 ανά 100 ατομο-έτη για τα σκέλη εικονικού φαρμάκου (1,26 ανά 100 ατομο-έτη για ασθενείς που εκτέθηκαν σε λεναλιδομίδη μετά από ASCT και 0,60 ανά 100 ατομο-έτη για ασθενείς που δεν εκτέθηκαν σε λεναλιδομίδη μετά από ASCT).

  Ο κίνδυνος εμφάνισης αιματολογικών SPM πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με λεναλιδομίδη είτε σε συνδυασμό με μελφαλάνη είτε αμέσως μετά από μελφαλάνη υψηλής δόσης και ASCT. Οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν προσεκτικά τους ασθενείς πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας χρησιμοποιώντας καθιερωμένες εξετάσεις διαλογής για καρκίνο για την εμφάνιση SPM και να ξεκινούν θεραπεία όπως απαιτείται.

  Εξέλιξη σε οξεία μυελογενή λευχαιμία σε μυοπλαστικά σύνδρομα (MDS) χαμηλού και ενδιάμεσου 1 κινδύνου

• Καρυότυπος

  Οι αρχικές μεταβλητές, συμπεριλαμβανομένης της σύνθετης κυτταρογενετικής, σχετίζονται με την εξέλιξη σε ΟΜΛ σε ασθενείς που εξαρτώνται από τη μετάγγιση και έχουν ανωμαλία Del (5q).

  Σε μια συνδυασμένη ανάλυση δύο κλινικών δοκιμών της λεναλιδομίδης σε μυοπλαστικά σύνδρομα χαμηλού και ενδιάμεσου 1 κινδύνου, ασθενείς με σύνθετη κυτταρογενετική είχαν τον υψηλότερο εκτιμώμενο 2ετή αθροιστικό κίνδυνο εξέλιξης σε ΟΜΛ (38,6%).

  Το εκτιμώμενο 2ετές ποσοστό εξέλιξης σε ΟΜΛ σε ασθενείς με μεμονωμένη ανωμαλία Del (5q) ήταν 13,8%, σε σύγκριση με 17,3% για ασθενείς με Del (5q) και μία επιπλέον κυτταρογενετική ανωμαλία.

  Κατά συνέπεια, ο λόγος οφέλους/κινδύνου της λεναλιδομίδης όταν το MDS σχετίζεται με Del (5q) και σύνθετη κυτταρογενετική είναι άγνωστος.

• Κατάσταση TP53

Μια μετάλλαξη TP53 απαντάται στο 20 έως 25% των ασθενών με MDS Del 5q χαμηλότερου κινδύνου και σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ).

Σε μια post-hoc ανάλυση μιας κλινικής δοκιμής της λεναλιδομίδης σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού και ενδιάμεσου 1 κινδύνου (MDS-004), το εκτιμώμενο 2ετές ποσοστό εξέλιξης σε ΟΜΛ ήταν 27,5% σε ασθενείς με θετικότητα IHC-p53 (1% επίπεδο αποκοπής ισχυρής πυρηνικής χρώσης, χρησιμοποιώντας την ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση της πρωτεΐνης p53 ως υποκατάστατο της

κατάστασης μετάλλαξης TP53) και 3,6 % σε ασθενείς με αρνητικότητα IHC-p53 (p=0,0038) (βλ. παράγραφο 4.8).

Εξέλιξη σε άλλες κακοήθειες στο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Στο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, η ΟΜΛ, οι κακοήθειες των Β-κυττάρων και ο μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (non-melanoma skin cancer, NMSC) αποτελούν διαπιστωμένους κινδύνους.

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες στο οζώδες λέμφωμα

Σε μια μελέτη υποτροπιάζοντος/ανθεκτικού μη Hodgkin λεμφώματος βραδείας εξέλιξης (iNHL) όπου συμπεριλαμβάνονταν και ασθενείς με οζώδες λέμφωμα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος SPM στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης. Αιματολογικές SPM της AML παρουσιάστηκαν σε 0,29 ανά 100 ατομο-έτη στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με 0,29 ανά 100 ατομο-έτη σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη. Η συχνότητα εμφάνισης των αιματολογικών SPM συν των SMP συμπαγών όγκων (εξαιρούμενων των μη μελανωματικών καρκίνων του δέρματος) ήταν 0,87 ανά 100 ατομο-έτη στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης, σε σύγκριση με 1,17 ανά

100 ατομο-έτη σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη με διάμεση παρακολούθηση 30,59 μηνών (εύρος 0,6 έως 50,9 μήνες).

Οι μη μελανωματικοί καρκίνοι του δέρματος αποτελούν ταυτοποιημένους κινδύνους και περιλαμβάνουν καρκινώματα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο ή βασικοκυτταρικά καρκινώματα.

Οι γιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς για εμφάνιση SPM. Όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με λεναλιδομίδη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη τόσο το δυνητικό όφελος της λεναλιδομίδης όσο και ο κίνδυνος για SPM.

Ηπατικές διαταραχές

Έχει αναφερθεί ηπατική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε θεραπεία συνδυασμού: έχουν αναφερθεί οξεία ηπατική ανεπάρκεια, τοξική ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα, χολοστατική ηπατίτιδα και μικτή κυτταρολυτική/χολοστατική ηπατίτιδα. Οι μηχανισμοί της σοβαρής φαρμακογενούς ηπατοτοξικότητας παραμένουν άγνωστοι, αν και, σε μερικές περιπτώσεις, προϋπάρχουσα ιογενής ηπατική νόσος, αυξημένες τιμές αναφοράς ηπατικών ενζύμων και πιθανώς θεραπεία με αντιβιοτικά ενδέχεται να αποτελούν παράγοντες κινδύνου.

Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας αναφέρθηκαν συχνά και ήταν γενικά ασυμπτωματικές και αναστρέψιμες με τη διακοπή της δόσης. Μόλις οι παράμετροι επιστρέψουν στις τιμές αναφοράς, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο θεραπείας με χαμηλότερη δόση.

Η λεναλιδομίδη απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Είναι σημαντική η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, έτσι ώστε να αποφευχθούν επίπεδα πλάσματος που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για αυξημένες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ή ηπατοτοξικότητα. Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας, ιδιαίτερα όταν υπάρχει ιστορικό ή ταυτόχρονη ιογενής λοίμωξη του ήπατος ή όταν η λεναλιδομίδη συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία.

Λοίμωξη με ή χωρίς ουδετεροπενία

Ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη λοιμώξεων συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας. Παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό λοιμώξεων με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη από ό,τι με MPT (Melphalan, Prednisone, Thalidomide) σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση, και με τη λεναλιδομίδη συντήρησης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που έχουν υποβληθεί σε ASCT. Εμφανίστηκαν λοιμώξεις βαθμού ≥ 3 στα πλαίσια της ουδετεροπενίας σε λιγότερο από το ένα τρίτο των ασθενών. Ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για λοιμώξεις θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν άμεση ιατρική βοήθεια με την εμφάνιση του πρώτου σημείου

λοίμωξης (π.χ. βήχας, πυρετός κ.λ.π.), επιτρέποντας με αυτόν τον τρόπο την πρώιμη διαχείριση ώστε να μειωθεί η σοβαρότητα.

Ιική επανενεργοποίηση

Έχουν αναφερθεί περιστατικά ιικής επανενεργοποίησης σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών περιστατικών επανενεργοποίησης του ιού έρπητα ζωστήρα ή ηπατίτιδας Β (HBV).

Μερικά από τα περιστατικά ιικής επανενεργοποίησης είχαν θανατηφόρα έκβαση.

Μερικά από τα περιστατικά επανενεργοποίησης του έρπητα ζωστήρα οδήγησαν σε διάχυτο έρπητα ζωστήρα, μηνιγγίτιδα από έρπητα ζωστήρα ή οφθαλμικό έρπητα ζωστήρα που απαιτούσαν προσωρινή παύση ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με λεναλιδομίδη και επαρκή αντι-ιική θεραπεία.

Έχει αναφερθεί σπάνια επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, οι οποίοι έχουν μολυνθεί στο παρελθόν με τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV). Mερικά από αυτά τα περιστατικά έχουν εξελιχθεί σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια, με αποτέλεσμα τη διακοπή της λεναλιδομίδης και τη χορήγηση επαρκούς αντι-ιικής θεραπείας. Η κατάσταση του ιού ηπατίτιδας Β θα πρέπει να καθοριστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Για ασθενείς με θετική εξέταση για λοίμωξη από HBV, συνιστάται η συμβουλή γιατρού με ειδίκευση στη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η λεναλιδομίδη χρησιμοποιείται σε ασθενείς με προηγούμενη λοίμωξη από HBV, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που είναι αντι-HBc θετικοί αλλά HBsAg αρνητικοί. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από HBV καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Με τη λεναλιδομίδη έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ), μεταξύ των οποίων και θανατηφόρων. Η ΠΠΛ αναφέρθηκε αρκετούς μήνες έως και αρκετά χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Τα περιστατικά αφορούσαν γενικά ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα δεξαμεθαζόνη ή είχαν λάβει προηγουμένως άλλη ανοσοκατασταλτική χημειοθεραπεία. Οι ιατροί πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς ανά τακτά χρονικά διαστήματα και να εξετάζουν το ενδεχόμενο ύπαρξης ΠΠΛ στο πλαίσιο διαφορικής διάγνωσης σε ασθενείς με νέες ή επιδεινούμενες νευρολογικές, γνωσιακές ή συμπεριφορικές ενδείξεις ή συμπτώματα. Οι ασθενείς πρέπει επίσης να συμβουλεύονται να ενημερώνουν τους συντρόφους ή τα άτομα που τους φροντίζουν σχετικά με τη θεραπεία τους, διότι τα άτομα αυτά θα μπορούσαν να παρατηρήσουν συμπτώματα τα οποία δεν αντιλαμβάνονται οι ίδιοι οι ασθενείς.

Η αξιολόγηση της ΠΠΛ πρέπει να βασίζεται σε νευρολογική εξέταση, απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού εγκεφάλου και ανάλυση εγκεφαλονωτιαίου υγρού για DNA του ιού John Cunningham (JC) μέσω αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) ή σε βιοψία εγκεφάλου με εξέταση για τον ιό JC. Το αρνητικό αποτέλεσμα στην αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σχετικά με την ύπαρξη του ιού JC δεν αποκλείει την ύπαρξη ΠΠΛ. Ελλείψει εναλλακτικής διάγνωσης, μπορεί να απαιτείται πρόσθετη παρακολούθηση και αξιολόγηση.

Σε περίπτωση υποψίας ΠΠΛ, πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση του φαρμάκου έως ότου αποκλεισθεί το ενδεχόμενο ύπαρξης ΠΠΛ. Εάν επιβεβαιωθεί η ΠΠΛ, η χορήγηση λεναλιδομίδης πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα

Υπήρξε ένα υψηλότερο ποσοστό μη ανοχής (ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, διακοπή) σε ασθενείς ηλικίας > 75 ετών, σταδίου ΙΙΙ κατά τη σταδιοποίηση ISS, κατάσταση απόδοσης κατά ECOG ≥ 2 ή CLcr < 60 ml/min όταν η λεναλιδομίδη χορηγείται σε συνδυασμό. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για την ικανότητά τους να ανεχθούν τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό, εξετάζοντας την ηλικία, τη σταδιοποίηση στο στάδιο ΙΙΙ κατά ISS, την κατάσταση απόδοσης κατά ECOG ≥ 2 ή CLcr < 60 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Καταρράκτης

Έχει αναφερθεί καταρράκτης με υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιείται για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της οπτικής ικανότητας.

Περιεχόμενο σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου»

Ερυθροποιητικοί παράγοντες ή άλλοι παράγοντες οι οποίοι μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο θρόμβωσης, όπως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά

Δεν έχει πραγματοποιηθεί μελέτη αλληλεπιδράσεων με τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά. Η λεναλιδομίδη δεν είναι επαγωγέας ενζύμων. Σε μια in vitro μελέτη με ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, η λεναλιδομίδη, σε διάφορες συγκεντρώσεις που δοκιμάστηκαν, δεν έδειξε επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4/5. Συνεπώς, δεν αναμένεται επαγωγή που θα μπορούσε να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένων των ορμονικών αντισυλληπτικών, εάν η λεναλιδομίδη χορηγείται μόνη της. Εντούτοις, η δεξαμεθαζόνη είναι γνωστό ότι είναι ένας ασθενής έως μέτριος επαγωγέας του CYP3A4 και είναι επίσης πιθανόν να επηρεάζει άλλα ένζυμα καθώς και μεταφορείς. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα μειωμένης αποτελεσματικότητας των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να λαμβάνονται αποτελεσματικά μέτρα προς αποφυγή της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

Βαρφαρίνη

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10 mg λεναλιδομίδης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσης R- και S-βαρφαρίνης. Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 25 mg βαρφαρίνης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λεναλιδομίδης. Εντούτοις, δεν είναι γνωστό εάν υπάρχει αλληλεπίδραση κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης (συνδυασμένη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη). Η δεξαμεθαζόνη είναι ένας ασθενής έως μέτριος ενζυμικός επαγωγέας και η επίδρασή της στη βαρφαρίνη είναι άγνωστη. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της συγκέντρωσης βαρφαρίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Διγοξίνη

Η συγχορήγηση με λεναλιδομίδη 10 mg μία φορά την ημέρα αύξησε τα επίπεδα πλάσματος της διγοξίνης (0,5 mg, εφάπαξ δόση) κατά 14% με 90% CI (confidence interval, διάστημα εμπιστοσύνης) [0,52%-28,2%]. Δεν είναι γνωστό εάν η επίδραση θα είναι διαφορετική στην κλινική χρήση (υψηλότερες δόσεις λεναλιδομίδης και συνδυασμένη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη). Συνεπώς, συνιστάται παρακολούθηση της συγκέντρωσης της διγοξίνης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη.

Στατίνες

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ραβδομυόλυσης όταν χορηγούνται στατίνες με λεναλιδομίδη, ο οποίος μπορεί να είναι απλώς αθροιστικός. Επιβεβαιώνεται η ανάγκη αύξησης της κλινικής και εργαστηριακής παρακολούθησης κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας.

Δεξαμεθαζόνη

Η συγχορήγηση εφάπαξ ή πολλαπλών δόσεων δεξαμεθαζόνης (40 mg μία φορά την ημέρα) δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων της λεναλιδομίδης (25 mg μία φορά την ημέρα).

Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

In vitro, η λεναλιδομίδη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp, αλλά δεν είναι αναστολέας της. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων του ισχυρού αναστολέα της P-gp, κινιδίνη, (600 mg, δύο φορές ημερησίως) ή του μέτριου αναστολέα/υποστρώματος της P-gp, τεμσιρόλιμους, (25 mg) δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λεναλιδομίδης (25 mg). Η συγχορήγηση της λεναλιδομίδης δεν μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική του τεμσιρόλιμους.

Λόγω του τερατογόνου δυναμικού, η λεναλιδομίδη πρέπει να συνταγογραφείται στα πλαίσια ενός Προγράμματος Πρόληψης Εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.4) εκτός εάν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία ότι η ασθενής δεν είναι σε αναπαραγωγική ηλικία.

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Σε περίπτωση που προκύψει εγκυμοσύνη σε μια γυναίκα η οποία λαμβάνει θεραπεία με λεναλιδομίδη, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και η ασθενής πρέπει να παραπεμφθεί σε ιατρό ειδικευμένο ή έμπειρο στις διαμαρτίες διάπλασης για αξιολόγηση και καθοδήγηση. Σε περίπτωση που προκύψει εγκυμοσύνη σε σύντροφο άνδρα ασθενούς που λαμβάνει λεναλιδομίδη, προτείνεται η σύντροφος του ασθενούς να παραπεμφθεί σε ιατρό ειδικευμένο ή έμπειρο στις διαμαρτίες διάπλασης για αξιολόγηση και καθοδήγηση.

Η λεναλιδομίδη είναι παρούσα στο ανθρώπινο σπέρμα σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και δεν ανιχνεύεται στο ανθρώπινο σπέρμα 3 ημέρες μετά τη διακοπή της ουσίας σε υγιές άτομο (βλ. παράγραφο 5.2). Ως προφύλαξη, και λαμβάνοντας υπόψη ειδικούς πληθυσμούς με παρατεταμένο χρόνο αποβολής, όπως σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας, όλοι οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη θα πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας, κατά τη διάρκεια διακοπής των δόσεων και για 1 εβδομάδα μετά την λήξη της θεραπείας, εάν η σύντροφός τους είναι έγκυος ή έχει δυνατότητα τεκνοποίησης και δεν χρησιμοποιεί αντισύλληψη.

Κύηση

Η λεναλιδομίδη σχετίζεται δομικά με τη θαλιδομίδη. Η θαλιδομίδη είναι μια γνωστή τερατογόνος δραστική ουσία για τον άνθρωπο που προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες απειλητικές για τη ζωή.

Η λεναλιδομίδη προκάλεσε σε πιθήκους δυσπλασία παρόμοια με αυτές που περιγράφηκαν για τη θαλιδομίδη (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η τερατογόνος επίδραση της λεναλιδομίδης είναι αναμενόμενη και η λεναλιδομίδη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η λεναλιδομίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Συνεπώς, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη.

Γονιμότητα

Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρουραίους με δόσεις λεναλιδομίδης έως και 500 mg/kg (περίπου 200 έως 500 φορές των ανθρώπινων δόσεων των 25 mg και 10 mg, αντίστοιχα, βάσει της επιφάνειας σώματος) δεν προκλήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα ούτε και γονική τοξικότητα.

ν

Η λεναλιδομίδη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κόπωση, ζάλη, υπνηλία, ίλιγγος και θαμπή όραση έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση της λεναλιδομίδης. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης

Εφαρμόστηκε μια συντηρητική προσέγγιση για τον προσδιορισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών από τη μελέτη CALGB 100104. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στον πίνακα 1 συμπεριλαμβάνονταν συμβάντα που αναφέρθηκαν μετά από χορήγηση HDM/ASCT, καθώς και συμβάντα από την περίοδο θεραπείας συντήρησης. Μια δεύτερη ανάλυση η οποία ταυτοποίησε συμβάντα που παρουσιάστηκαν μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης υποδεικνύει ότι οι συχνότητες που περιγράφονται στον πίνακα 1 ενδέχεται να είναι μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρήθηκαν στην πραγματικότητα κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας συντήρησης. Στη μελέτη IFM 2005-02, οι ανεπιθύμητες ενέργειες προέκυψαν μόνο από την περίοδο θεραπείας συντήρησης.

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) με τη λεναλιδομίδη συντήρησης από ό,τι με το εικονικό φάρμακο ήταν οι εξής:

• Πνευμονία (10,6%, συνδυασμένος όρος) από τη μελέτη IFM 2005-02

• Λοίμωξη του πνεύμονα (9,4% [9,4% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης]) από τη μελέτη CALGB 100104

  Στη μελέτη IFM 2005-02, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με λεναλιδομίδη συντήρησης από ό,τι με εικονικό φάρμακο ήταν ουδετεροπενία (60,8%), βρογχίτιδα (47,4%), διάρροια (38,9%), ρινοφαρυγγίτιδα (34,8%), μυϊκοί σπασμοί (33,4%), λευκοπενία (31,7%),

  εξασθένιση (29,7%), βήχας (27,3%), θρομβοπενία (23,5%), γαστρεντερίτιδα (22,5%) και πυρεξία

  (20,5%).

  Στη μελέτη CALGB 100104, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με λεναλιδομίδη συντήρησης από ό, τι με εικονικό φάρμακο ήταν ουδετεροπενία (79,0% [71,9% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης]), θρομβοπενία (72,3% [61,6%]), διάρροια (54,5% [46,4%]),

  εξάνθημα (31,7% [25,0%]), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (26,8% [26,8%]),

  κόπωση (22,8% [17,9%]), λευκοπενία (22,8% [18,8%]) και αναιμία (21,0% [13,8%]).

  Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη

  Στη μελέτη SWOG S0777, οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ενδοφλέβια βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη σε σχέση με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ήταν:

• Υπόταση (6,5%), λοίμωξη του πνεύμονα (5,7%), αφυδάτωση (5,0%)

  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη σε σχέση με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ήταν: κόπωση (73,7%), περιφερική νευροπάθεια (71,8%), θρομβοπενία (57,6%), δυσκοιλιότητα (56,1%),

  υπασβεστιαιμία (50,0%).

  Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης

  Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) στο συνδυασμό λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης (Rd και Rd18) από ό,τι με μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και θαλιδομίδη (MPT) ήταν:

• Πνευμονία (9,8%)

• Νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης της οξείας) (6,3%)

  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με Rd και Rd18 από ό,τι με MPT ήταν: διάρροια (45,5%), κόπωση (32,8%), οσφυαλγία (32,0%), εξασθένιση (28,2%), αϋπνία (27,6%),

  εξάνθημα (24,3%), μειωμένη όρεξη (23,1%), βήχας (22,7%), πυρεξία (21,4%) και μυϊκοί σπασμοί

  (20,5%).

  Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

  Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) με μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και λεναλιδομίδη ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη συντήρησης (MPR+R) ή μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και λεναλιδομίδη ακολουθούμενες από εικονικό φάρμακο (MPR+p) από ό,τι με μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και εικονικό φάρμακο ακολουθούμενα από εικονικό φάρμακο (MPp+p) ήταν:

• Εμπύρετη ουδετεροπενία (6,0%)

• Αναιμία (5,3%)

  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με MPR+R ή MPR+p από ό,τι με MPp+p ήταν: ουδετεροπενία (83,3%), αναιμία (70,7%), θρομβοπενία (70,0%), λευκοπενία (38,8%),

  δυσκοιλιότητα (34,0%), διάρροια (33,3%), εξάνθημα (28,9%), πυρεξία (27,0%), περιφερικό οίδημα

  (25,0%), βήχας (24,0%), μειωμένη όρεξη (23,7%) και εξασθένιση (22,0%).

  Πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

  Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3, 353 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα εκτέθηκαν στο συνδυασμό λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης και 351 στο συνδυασμό εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης.

  Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα στο συνδυασμό λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης από ό,τι στο συνδυασμό εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης ήταν:

• Φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή) (βλ. παράγραφο 4.4).

• Ουδετεροπενία βαθμού 4 (βλ. παράγραφο 4.4).

  Οι παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρουσιάστηκαν συχνότερα με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη από ό,τι με εικονικό φάρμακο και δεξαμεθαζόνη σε ομαδοποιημένες κλινικές δοκιμές πολλαπλού μυελώματος (ΜΜ-009 και ΜΜ-010) ήταν κόπωση (43,9%), ουδετεροπενία (42,2%), δυσκοιλιότητα (40,5%), διάρροια (38,5%), μυϊκές κράμπες (33,4%), αναιμία (31,4%),

  θρομβοπενία (21,5%) και εξάνθημα (21,2%).

  Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

  Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της λεναλιδομίδης σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα βασίζεται σε δεδομένα από συνολικά 286 ασθενείς από μία μελέτη φάσης 2 και μία μελέτη φάσης 3 (βλ. παράγραφο 5.1). Στη φάση 2, και οι 148 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη.

  Στη μελέτη φάσης 3, 69 ασθενείς έλαβαν 5 mg λεναλιδομίδης, 69 ασθενείς έλαβαν 10 mg λεναλιδομίδης και 67 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης της μελέτης.

  Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες έτειναν να εμφανίζονται κατά τη διάρκεια των πρώτων

  16 εβδομάδων θεραπείας με λεναλιδομίδη.

  Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται:

• Φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή) (βλ. παράγραφο 4.4)

• Βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία και βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενία (βλ. παράγραφο 4.4).

  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά που εμφανίζονταν συχνότερα στις ομάδες λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου στη μελέτη φάσης 3 ήταν ουδετεροπενία (76,8%), θρομβοπενία (46,4%), διάρροια (34,8%), δυσκοιλιότητα (19,6%), ναυτία (19,6%), κνησμός (25,4%),

  εξάνθημα (18,1%), κόπωση (18,1%) και μυϊκοί σπασμοί (16,7%).

  Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

  Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της λεναλιδομίδης σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα βασίζεται σε δεδομένα από συνολικά 254 ασθενείς από μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτης φάσης 2 MCL-002 (βλ. παράγραφο 5.1). Επίσης, στον πίνακα 3 έχουν συμπεριληφθεί οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων από την υποστηρικτική μελέτη MCL-001.

  Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά (με διαφορά τουλάχιστον

  2 ποσοστιαίων μονάδων) στη μελέτη MCL-002 στο σκέλος λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου ήταν:

• Ουδετεροπενία (3,6%)

• Πνευμονική εμβολή (3,6%)

• Διάρροια (3,6%)

  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά στο σκέλος της λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου στη μελέτη MCL-002 ήταν ουδετεροπενία (50,9%), αναιμία (28,7%), διάρροια (22,8%), κόπωση (21,0%), δυσκοιλιότητα (17,4%), πυρεξία (16,8%) και εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένης της αλλεργικής δερματίτιδας) (16,2%).

  Στη μελέτη MCL-002 υπήρξε συνολικά μια εμφανής αύξηση των πρώιμων θανάτων (εντός

  20 εβδομάδων). Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου κατά την έναρξη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πρόωρου θανάτου. Υπήρξαν 16/81 (20%) πρόωροι θάνατοι στο σκέλος λεναλιδομίδης και 2/28 (7%) πρόωροι θάνατοι στο σκέλος ελέγχου. Εντός 52 εβδομάδων οι αντίστοιχοι αριθμοί ήταν 32/81 (39,5%) και 6/28 (21%) (βλ. παράγραφο 5.1).

  Κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1, 11/81 (14%) ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου αποσύρθηκαν από τη θεραπεία στο σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 1/28 (4%) στην ομάδα ελέγχου.

  Ο κύριος λόγος απόσυρσης της θεραπείας για τους ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1 στο σκέλος λεναλιδομίδης ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες, 7/11 (64%).

  Το υψηλό φορτίο όγκου ορίστηκε ως τουλάχιστον μία βλάβη ≥ 5 cm σε διάμετρο ή 3 βλάβες ≥ 3 cm.

  Οζώδες λέμφωμα

  Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία βασίζεται σε δεδομένα από

  294 ασθενείς από μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη φάσης 3 NHL-007. Επίσης, στον πίνακα 5

  έχουν συμπεριληφθεί ανεπιθύμητες ενέργειες από την υποστηρικτική μελέτη NHL-008.

  Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά (με διαφορά τουλάχιστον 1 ποσοστιαίας μονάδας) στη μελέτη NHL-007 στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης ήταν:

• Εμπύρετη ουδετεροπενία (2,7%)

• Πνευμονική εμβολή (2,7%)

• Πνευμονία (2,7%)

  Στη μελέτη NHL-007, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης (με τουλάχιστον 2% υψηλότερη συχνότητα μεταξύ των σκελών) ήταν ουδετεροπενία (58,2%), διάρροια (30,8%), λευκοπενία (28,8%), δυσκοιλιότητα (21,9%), βήχας (21,9%) και κόπωση (21,9%).

  Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως

  < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν συμπεριληφθεί στην κατάλληλη κατηγορία στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε σε οποιαδήποτε από τις κύριες κλινικές δοκιμές.

  Συνοπτικός πίνακας για τη μονοθεραπεία στο ΠΜ

  Ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τη διάρκεια μελετών ΝΔΠΜ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT και οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης. Τα δεδομένα δεν προσαρμόστηκαν σύμφωνα με τη μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας στα σκέλη που περιείχαν λεναλιδομίδη και συνέχισαν μέχρι την εξέλιξη της νόσου έναντι των σκελών εικονικού φαρμάκου στις βασικές μελέτες του πολλαπλού μυελώματος (βλ. παράγραφο 5.1).

  Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης

  Κατηγορία/οργανικό σύστημα / Προτιμώμενοςόρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4/Συχνότητα
  Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές Πνευμονία◊,α, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικούσυστήματος, ουδετεροπενική λοίμωξη, βρογχίτιδα◊, γρίπη◊, γαστρεντερίτιδα◊, παραρρινοκολπίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, ρινίτιδαΣυχνέςΛοίμωξη◊, ουρολοίμωξη◊,*, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη του πνεύμονα◊	Πολύ συχνέςΠνευμονία◊,α, ουδετεροπενική λοίμωξηΣυχνέςΣηψαιμία◊,β, βακτηριαιμία, λοίμωξη του πνεύμονα◊, βακτηριακή λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, βρογχίτιδα◊, γρίπη◊, γαστρεντερίτιδα◊, έρπης ζωστήρας◊, λοίμωξη◊
  Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστειςκαι πολύποδες)	Συχνές Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο◊,*
  Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊, εμπύρετη ουδετεροπενία^,◊, θρομβοπενία^,◊, αναιμία, λευκοπενία◊, λεμφοπενία	Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊, εμπύρετη ουδετεροπενία^,◊, θρομβοπενία^,◊, αναιμία, λευκοπενία◊, λεμφοπενίαΣυχνές Πανκυτταροπενία◊
  Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές Υποκαλιαιμία	ΣυχνέςΥποκαλιαιμία, αφυδάτωση
  Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές ΠαραισθησίεςΣυχνέςΠεριφερική νευροπάθειαγ	Συχνές Κεφαλαλγία
  Αγγειακές διαταραχές	ΣυχνέςΠνευμονική εμβολή◊,*	ΣυχνέςΕν τω βάθει φλεβική θρόμβωση^,◊,δ

  Κατηγορία/οργανικό σύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4/Συχνότητα
  Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Πολύ συχνές ΒήχαςΣυχνέςΔύσπνοια◊, Ρινόρροια	Συχνές Δύσπνοια◊
  Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνέςΔιάρροια, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, ναυτίαΣυχνέςΈμετος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας	ΣυχνέςΔιάρροια, έμετος, ναυτία
  Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Πολύ συχνέςΜη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας	ΣυχνέςΜη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
  Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές Εξάνθημα, ξηροδερμία	ΣυχνέςΕξάνθημα, κνησμός
  Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές Μυϊκοί σπασμοίΣυχνέςΜυαλγία, μυοσκελετικός πόνος
  Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνέςΚόπωση, εξασθένιση, πυρεξία	ΣυχνέςΚόπωση, εξασθένιση

  • Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που έχουν υποβληθεί σε ASCT

  * Ισχύει μόνο για τις σοβαρές φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες

  ^ Βλ. την περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών στην παράγραφο 4.8

  α Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «Πνευμονία» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι: Βρογχοπνευμονία, λοβώδης πνευμονία, πνευμονία από Pneumocystis jiroveci, πνευμονία, πνευμονία από κλεμπσιέλλα, πνευμονία από λεγιονέλλα, πνευμονία από μυκόπλασμα, πνευμονία από πνευμονιόκοκκο, πνευμονία από στρεπτόκοκκο, πνευμονία ιογενής, διαταραχή πνεύμονα, πνευμονίτιδα

  β Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «σηψαιμία» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι:

  Βακτηριακή σηψαιμία, σηψαιμία από πνευμονιόκοκκο, σηπτική καταπληξία, σηψαιμία από σταφυλόκοκκο

  γ Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «Περιφερική νευροπάθεια» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι: Περιφερική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, πολυνευροπάθεια

  δ Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι: Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, θρόμβωση, φλεβική θρόμβωση

  Συνοπτικός πίνακας για τη θεραπεία συνδυασμού σε Πολλαπλό Μυέλωμα

  Ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τις μελέτες πολλαπλού μυελώματος με θεραπεία συνδυασμού. Τα δεδομένα δεν προσαρμόστηκαν σύμφωνα με τη μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας στα σκέλη που περιείχαν λεναλιδομίδη και συνέχισαν μέχρι την εξέλιξη της νόσου έναντι του συγκριτικού σκέλους στις βασικές μελέτες πολλαπλού μυελώματος (βλ. παράγραφο 5.1).

  Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη, δεξαμεθαζόνη ή μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

  Kατηγορία/οργανικό σύστημα /Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
  Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές Πνευμονία◊,◊◊, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος◊, βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικέςλοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων)◊, ρινοφαρυγγίτιδα, φαρυγγίτιδα, βρογχίτιδα◊, ρινίτιδαΣυχνέςΣηψαιμία◊,◊◊, λοίμωξη του πνεύμονα◊◊, ουρολοίμωξη◊◊, παραρρινοκολπίτιδα◊	ΣυχνέςΠνευμονία◊,◊◊, βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων)◊, κυτταρίτιδα◊, σηψαιμία◊,◊◊, λοίμωξη του πνεύμονα◊◊, βρογχίτιδα◊, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος◊◊, ουρολοίμωξη◊◊, εντεροκολίτιδα λοιμώδης
  Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)	Όχι συχνέςΒασικοκυτταρικό καρκίνωμα^,◊, δερματικός καρκίνος εκ πλακωδών κυττάρων^,◊,*	ΣυχνέςΟξεία μυελογενής λευχαιμία◊, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο◊, καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο^,◊,**Όχι συχνέςΤ-λεμφοκυτταρική οξεία λευχαιμία◊, βασικοκυτταρικόκαρκίνωμα^,◊, σύνδρομο λύσης όγκου
  Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊,◊◊, θρομβοπενία^,◊,◊◊, αναιμία◊, αιμορραγική διαταραχή^, λευκοπενία, λεμφοπενίαΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία^,◊, πανκυτταροπενία◊Όχι συχνέςΑιμόλυση, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, αιμολυτική αναιμία	Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊,◊◊, θρομβοπενία^,◊,◊◊, αναιμία◊, λευκοπενία, λεμφοπενίαΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία^,◊, πανκυτταροπενία◊, αιμολυτική αναιμίαΌχι συχνέςΥπερπηκτικότητα, διαταραχή στην πήξη του αίματος
  Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Όχι συχνές Υπερευαισθησία^
  Διαταραχές του ενδοκρινικούσυστήματος	Συχνές Υποθυρεοειδισμός

  Kατηγορία/οργανικό σύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
  Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνέςΥποκαλιαιμία◊,◊◊, υπεργλυκαιμία, υπογλυκαιμία, υπασβεστιαιμία◊, υπονατριαιμία◊, αφυδάτωση◊◊, μειωμένη όρεξη◊◊, μειωμένο σωματικό βάροςΣυχνέςΥπομαγνησιαιμία, υπερουριχαιμία, υπερασβεστιαιμία+	ΣυχνέςΥποκαλιαιμία◊,◊◊, υπεργλυκαιμία, υπασβεστιαιμία◊, σακχαρώδης διαβήτης◊, υποφωσφαταιμία, υπονατριαιμία◊, υπερουριχαιμία, ουρική αρθρίτιδα, αφυδάτωση◊◊, μειωμένη όρεξη◊◊, μειωμένο σωματικό βάρος
  Ψυχιατρικές διαταραχές	Πολύ συχνές Κατάθλιψη, αϋπνίαΌχι συχνέςΑπώλεια της γενετήσιας ορμής	Συχνές Κατάθλιψη, αϋπνία
  Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνέςΠεριφερικές νευροπάθειες◊◊, παραισθησία, ζάλη◊◊, τρόμος, δυσγευσία, κεφαλαλγίαΣυχνέςΑταξία, διαταραχή ισορροπίας, συγκοπή◊◊, νευραλγία, δυσαισθησία	Πολύ συχνέςΠεριφερικές νευροπάθειες◊◊ΣυχνέςΑγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο◊, ζάλη◊◊, συγκοπή◊◊, νευραλγίαΌχι συχνέςΕνδοκρανιακή αιμορραγία^, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, εγκεφαλική ισχαιμία
  Οφθαλμικές διαταραχές	Πολύ συχνέςΚαταρράκτης, θαμπή όρασηΣυχνέςΜειωμένη οπτική οξύτητα	Συχνές ΚαταρράκτηςΌχι συχνές Τύφλωση
  Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου	ΣυχνέςΚώφωση (συμπεριλαμβανομένης υποακουσίας), εμβοές
  Καρδιακές διαταραχές	ΣυχνέςΚολπική μαρμαρυγή◊,◊◊, βραδυκαρδίαΌχι συχνέςΑρρυθμία, παρατεταμένο διάστημα QT, κολπικός πτερυγισμός, έκτακτες κοιλιακές συστολές	ΣυχνέςΈμφραγμα του μυοκαρδίου (συμπεριλαμβανομένου του οξέος)^,◊, κολπική μαρμαρυγή◊,◊◊, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια◊, ταχυκαρδία, καρδιακή ανεπάρκεια◊,◊◊, ισχαιμία τουμυοκαρδίου◊

  Kατηγορία/οργανικό σύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
  Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνέςΦλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια^, κυρίως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή^,◊,◊◊, υπόταση◊◊ΣυχνέςΥπέρταση, εκχύμωση^	Πολύ συχνέςΦλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια^, κυρίως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή^,◊,◊◊ΣυχνέςΑγγειίτιδα, υπόταση◊◊, υπέρτασηΌχι συχνέςΙσχαιμία, περιφερική ισχαιμία, θρόμβωση ενδοκρανιακού φλεβώδους κόλπου
  Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, τουθώρακα και του μεσοθωράκιου	Πολύ συχνέςΔύσπνοια◊,◊◊, επίσταξη^, βήχαςΣυχνές Δυσφωνία	ΣυχνέςΑναπνευστική δυσχέρεια◊, δύσπνοια◊,◊◊, πλευριτικός πόνος◊◊, υποξία◊◊
  Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνέςΔιάρροια◊,◊◊, δυσκοιλιότητα◊, κοιλιακό άλγος◊◊, ναυτία, έμετος◊◊, δυσπεψία, ξηροστομία, στοματίτιδαΣυχνέςΑιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (συμπεριλαμβανομένης αιμορραγίας του ορθού, αιμορροϊδικής αιμορραγίας, αιμορραγίας πεπτικού έλκους και ουλορραγίας)^,◊◊, δυσφαγίαΌχι συχνέςΚολίτιδα, φλεγμονή του τυφλού	ΣυχνέςΑιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα^,◊,◊◊, απόφραξη του λεπτού εντέρου◊◊, διάρροια◊◊, δυσκοιλιότητα◊, κοιλιακό άλγος◊◊, ναυτία, έμετος◊◊
  Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Πολύ συχνές Aμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένηΣυχνέςΗπατοκυτταρική βλάβη◊◊, μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας◊, υπερχολερυθριναιμίαΌχι συχνέςΗπατική ανεπάρκεια^	ΣυχνέςΧολόσταση◊, ηπατοτοξικότητα, ηπατοκυτταρική βλάβη◊◊, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας◊Όχι συχνέςΗπατική ανεπάρκεια^

  Kατηγορία/οργανικό σύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
  Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές Εξανθήματα◊◊, κνησμόςΣυχνέςΚνίδωση, υπεριδρωσία, ξηροδερμία, υπέρχρωση δέρματος, έκζεμα, ερύθημαΌχι συχνέςΦαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα◊◊, δυσχρωματισμός δέρματος, αντίδραση φωτοευαισθησίας	Συχνές Εξανθήματα◊◊Όχι συχνέςΦαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα◊◊
  Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνέςΜυϊκή αδυναμία◊◊, μυϊκοί σπασμοί, οστικός πόνος◊, πόνος και δυσανεξία του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού (συμπεριλαμβανομένης της οσφυαλγίας◊,◊◊), άλγος άκρου, μυαλγία, αρθραλγία◊ΣυχνέςΔιόγκωση άρθρωσης	ΣυχνέςΜυϊκή αδυναμία◊◊, οστικός πόνος◊, πόνος και δυσανεξία του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού (συμπεριλαμβανομένης της οσφυαλγίας◊,◊◊)Όχι συχνές Διόγκωση άρθρωσης
  Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Πολύ συχνές Νεφρική ανεπάρκεια(συμπεριλαμβανομένης της οξείας)◊,◊◊ΣυχνέςΑιματουρία^, κατακράτηση ούρων, ακράτεια ούρωνΌχι συχνέςΕπίκτητο σύνδρομο Fanconi	Όχι συχνέςΝέκρωση νεφρικών σωληναρίων
  Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού	ΣυχνέςΣτυτική δυσλειτουργία
  Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές Κόπωση◊,◊◊, οίδημα (συμπεριλαμβανομένου περιφερικού οιδήματος),πυρεξία◊,◊◊, εξασθένιση, γριπώδης συνδρομή (συμπεριλαμβάνονται πυρεξία, βήχας, μυαλγία, μυοσκελετικό άλγος, κεφαλαλγία και ρίγη)ΣυχνέςΘωρακικό άλγος◊,◊◊, λήθαργος	Πολύ συχνές Κόπωση◊,◊◊ΣυχνέςΠεριφερικό οίδημα, πυρεξία◊,◊◊, εξασθένιση

  Kατηγορία/οργανικό σύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
  Παρακλινικές εξετάσεις	Πολύ συχνέςΑλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη
  	ΣυχνέςC-αντιδρώσα πρωτεΐνη αυξημένη
  Κακώσεις,	Συχνές
  δηλητηριάσεις και	Πτώση, μώλωπες^
  επιπλοκές
  θεραπευτικών
  χειρισμών

  ◊◊Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που είχαν λάβει λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη

  ^βλ. παράγραφο 4.8 περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

  • Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

    + Ισχύει μόνο για τις σοβαρές φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες

    * Δερματικός καρκίνος εκ πλακωδών κυττάρων αναφέρθηκε σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυέλωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με τους μάρτυρες

    ** Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο αναφέρθηκε σε κλινική δοκιμή σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν μυέλωμα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με τους μάρτυρες

    Συνοπτικός πίνακας για τη μονοθεραπεία

    Οι ακόλουθοι πίνακες προκύπτουν από δ δομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τις κύριες στη μονοθεραπεία για μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα.

    Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη#

    Kατηγορία/οργανικό σύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
    Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές Βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις(συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων)◊	Πολύ συχνές Πνευμονία◊ΣυχνέςΒακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων τωνευκαιριακών λοιμώξεων)◊, βρογχίτιδα
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές Θρομβοπενία^,◊, ουδετεροπενία^,◊, αναιμία◊, λευκοπενία	Πολύ συχνέςΘρομβοπενία^,◊, ουδετεροπενία^,◊, αναιμία◊, λευκοπενίαΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία^,◊
    Διαταραχές τουενδοκρινικού συστήματος	Πολύ συχνές Υποθυρεοειδισμός
    Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές Μειωμένη όρεξηΣυχνέςΥπερφόρτωση σιδήρου, μειωμένο σωματικό βάρος	ΣυχνέςΥπεργλυκαιμία◊, μειωμένη όρεξη

    Kατηγορία/οργανικόσύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
    Ψυχιατρικές διαταραχές		Συχνές Μεταβολή της διάθεσης◊,~
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές Ζάλη, κεφαλαλγίαΣυχνές Παραισθησία
    Καρδιακές διαταραχές		ΣυχνέςΟξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου^,◊,κολπική μαρμαρυγή◊, καρδιακή ανεπάρκεια◊
    Αγγειακές διαταραχές	ΣυχνέςΥπέρταση, αιμάτωμα	ΣυχνέςΦλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, κυρίως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή^,◊
    Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου	Πολύ συχνές Επίσταξη^
    Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνέςΔιάρροια◊, κοιλιακό άλγος (συμπεριλαμβανομένου άλγους άνω κοιλιακής χώρας), ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότηταΣυχνέςΞηροστομία, δυσπεψία	ΣυχνέςΔιάρροια◊, ναυτία, οδονταλγία
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	ΣυχνέςΜη φυσιολογικέςδοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας	ΣυχνέςΜη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές Εξανθήματα, ξηροδερμία, κνησμός	ΣυχνέςΕξανθήματα, κνησμός
    Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές Μυϊκοί σπασμοί, μυοσκελετικό άλγος(συμπεριλαμβανομένων οσφυαλγίας◊ και άλγους άκρου), αρθραλγία, μυαλγία	Συχνές Οσφυαλγία◊
    Διαταραχές των νεφρών και τωνουροφόρων οδών		Συχνές Νεφρικήανεπάρκεια◊
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές Κόπωση, περιφερικόοίδημα, γριπώδης συνδρομή (συμπεριλαμβανομένων πυρεξίας, βήχα, φαρυγγίτιδας, μυαλγίας, μυοσκελετικού άλγους,κεφαλαλγίας)	Συχνές Πυρεξία

    Kατηγορία/οργανικόσύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
    Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών		Συχνές Πτώση

    ^ βλ. παράγραφο 4.8 περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

  • Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων

    ~ Η μεταβολή της διάθεσης αναφέρθηκε ως συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια στη μελέτη φάσης 3

    μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. Δεν αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια βαθμού 3 ή 4

    Αλγόριθμος που εφαρμόζεται ώστε να συμπεριληφθούν στην ΠΧΠ: Όλες οι ADRs που ελήφθησαν από τον αλγόριθμο της μελέτης φάσης 3 περιλαμβάνονται στην ΠΧΠ της ΕΕ. Για αυτές τις ADRs, διεξήχθη ένας πρόσθετος έλεγχος της συχνότητας των ADRs που ελήφθησαν από τον αλγόριθμο της μελέτης φάσης 2 και, σε περίπτωση που η συχνότητα των ADRs στη μελέτη φάσης 2 ήταν υψηλότερη από αυτή στη μελέτη φάσης 3, το συμβάν συμπεριλαμβανόταν στην ΠΧΠ της ΕΕ στη συχνότητα που παρουσιαζόταν στη μελέτη φάσης 2.

    # Αλγόριθμος που εφαρμόστηκε για τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα:

    • Μελέτη φάσης 3 μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (διπλά τυφλός πληθυσμός ασφάλειας, διαφορά μεταξύ 5/10 mg λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου από το δοσολογικό σχήμα έναρξης που παρουσιάζεται σε τουλάχιστον 2 άτομα)

      • Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5% των ατόμων υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη και τουλάχιστον 2% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου

      • Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία βαθμού 3 ή 4 στο 1% των ατόμων υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη και τουλάχιστον 1% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου

      • Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία στο 1% των ατόμων υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη και τουλάχιστον 1% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου

    • Μελέτη φάσης 2 μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων

      • Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία στο ≥ 5% των ατόμων που που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη

      • Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία βαθμού 3 ή 4 στο 1% των ατόμων που που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη

      • Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία στο 1% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη

    Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη

    Kατηγορία/οργανικόσύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
    Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές Βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων)◊, ρινοφαρυγγίτιδα, πνευμονία◊Συχνές Παραρρινοκολπίτιδα	ΣυχνέςΒακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων)◊, πνευμονία◊
    Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις καιπολύποδες)	ΣυχνέςΑντίδραση αναζωπύρωσης όγκου	ΣυχνέςΑντίδραση αναζωπύρωσης όγκου, δερματικός καρκίνος εκ πλακωδών κυττάρων^,◊, βασικοκυτταρικό καρκίνωμα^,◊

    Kατηγορία/οργανικόσύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές Θρομβοπενία^, ουδετεροπενία^,◊, λευκοπενία◊, αναιμία◊ΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία^,◊	Πολύ συχνέςΘρομβοπενία^, ουδετεροπενία^,◊, αναιμία◊ΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία^,◊, λευκοπενία◊
    Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνέςΜειωμένη όρεξη, μειωμένο σωματικό βάρος, υποκαλιαιμίαΣυχνές Αφυδάτωση◊	ΣυχνέςΑφυδάτωση◊, υπονατριαιμία, υπασβεστιαιμία
    Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές Αϋπνία
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος	ΣυχνέςΔυσγευσία, κεφαλαλγία, περιφερική νευροπάθεια	ΣυχνέςΠεριφερική αισθητική νευροπάθεια, λήθαργος
    Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου	Συχνές Ίλιγγος
    Καρδιακές διαταραχές		ΣυχνέςΈμφραγμα του μυοκαρδίου (συμπεριλαμβανομένου οξέος)^,◊, καρδιακή ανεπάρκεια
    Αγγειακές διαταραχές	Συχνές Υπόταση◊	ΣυχνέςΕν τω βάθει φλεβική θρόμβωση◊, πνευμονική εμβολή^,◊, υπόταση◊
    Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, τουθώρακα και του μεσοθωράκιου	Πολύ συχνές Δύσπνοια◊	Συχνές Δύσπνοια◊
    Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνέςΔιάρροια◊, ναυτία◊, έμετος◊, δυσκοιλιότηταΣυχνέςΚοιλιακό άλγος◊	ΣυχνέςΔιάρροια◊, κοιλιακό άλγος◊, δυσκοιλιότητα
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές Εξανθήματα (συμπεριλαμβανομένηςαλλεργικής δερματίτιδας), κνησμόςΣυχνέςΝυκτερινοί ιδρώτες, ξηροδερμία	Συχνές Εξανθήματα

    Kατηγορία/οργανικόσύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
    Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνέςΜυϊκοί σπασμοί, οσφυαλγίαΣυχνέςΑρθραλγία, άλγος άκρου, μυϊκή αδυναμία◊	ΣυχνέςΟσφυαλγία, μυϊκή αδυναμία◊, αρθραλγία, άλγος άκρου
    Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		ΣυχνέςΝεφρική ανεπάρκεια◊
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνέςΚόπωση, εξασθένιση◊, περιφερικό οίδημα, γριπώδης συνδρομή (συμπεριλαμβανομένων πυρεξίας◊, βήχα)Συχνές Ρίγη	ΣυχνέςΠυρεξία◊, εξασθένιση◊, κόπωση

    ^βλ. παράγραφο 4.8 περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

  • Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα Αλγόριθμος που εφαρμόστηκε για το λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα:

    • Ελεγχόμενη μελέτη φάσης 2 λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα

      • Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5% των ατόμων στο σκέλος της λεναλιδομίδης και τουλάχιστον 2% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ του σκέλους λεναλιδομίδης και του σκέλους ελέγχου

      • Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία βαθμού 3 ή 4 σε ≥ 1% των ατόμων στο σκέλος της λεναλιδομίδης και τουλάχιστον 1,0% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ του σκέλους λεναλιδομίδης και του σκέλους ελέγχου

      • Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία σε ≥ 1% των ατόμων στο σκέλος της λεναλιδομίδης και τουλάχιστον 1,0% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ του σκέλους λεναλιδομίδης και του σκέλους ελέγχου

    • Μονού σκέλους μελέτη φάσης 2 λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα

      • Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία σε ≥ 5% των ατόμων

      • Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία βαθμού 3 ή 4 που αναφέρθηκαν σε 2 ή περισσότερα άτομα

      • Όλες οι Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε 2 ή περισσότερα άτομα

        Συνοπτικός πίνακας για τη θεραπεία συνδυασμού σε ΟΛ

        Ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τις κύριες μελέτες (NHL-007 και NHL-008) όπου χρησιμοποιήθηκε λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη για ασθενείς με οζώδες λέμφωμα.

        Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα, που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη

        Kατηγορία/οργανικό σύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
        Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνέςΛοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΣυχνέςΠνευμονία◊, γρίπη, βρογχίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, ουρολοίμωξη	ΣυχνέςΠνευμονία◊, σηψαιμία◊, λοίμωξη του πνεύμονα, βρογχίτιδα, γαστρεντερίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, ουρολοίμωξη, κυτταρίτιδα◊

        Kατηγορία/οργανικό σύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
        Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονταικύστεις και πολύποδες)	Πολύ συχνές Αναζωπύρωση όγκου^ΣυχνέςΚαρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο◊,^,+	ΣυχνέςΒασικοκυτταρικό καρκίνωμα^,◊
        Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊, αναιμία◊, θρομβοπενία^, λευκοπενία** λεμφοπενία***	Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^,◊ΣυχνέςΑναιμία◊, θρομβοπενία^, εμπύρετη ουδετεροπενία ◊, πανκυτταροπενία, λευκοπενία**, λεμφοπενία***
        Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνέςΜειωμένη όρεξη, υποκαλιαιμίαΣυχνέςΥποφωσφαταιμία, αφυδάτωση	ΣυχνέςΑφυδάτωση, υπερασβεστιαιμία◊, υποκαλιαιμία, υποφωσφαταιμία, υπερουριχαιμία
        Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές Κατάθλιψη, αϋπνία
        Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές Κεφαλαλγία, ζάληΣυχνέςΠεριφερική αισθητική νευροπάθεια, δυσγευσία	Συχνές Συγκοπή
        Καρδιακές διαταραχές	Όχι συχνές Αρρυθμία◊
        Αγγειακές διαταραχές	Συχνές Υπόταση	ΣυχνέςΠνευμονική εμβολή^ ◊,υπόταση
        Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου	Πολύ συχνές Δύσπνοια◊, βήχαςΣυχνέςΆλγος στοματοφάρυγγα, δυσφωνία	Συχνές Δύσπνοια◊
        Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνέςΚοιλιακό άλγος ◊, διάρροια, δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος, δυσπεψίαΣυχνέςΆλγος άνω κοιλιακής χώρας, στοματίτιδα, ξηροστομία	ΣυχνέςΚοιλιακό άλγος◊, διάρροια, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα
        Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές Εξάνθημα*, κνησμόςΣυχνέςΞηροδερμία, νυκτερινές εφιδρώσεις, ερύθημα	ΣυχνέςΕξάνθημα*, κνησμός

        Kατηγορία/οργανικό σύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
        Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνέςΜυϊκοί σπασμοί, οσφυαλγία, αρθραλγίαΣυχνέςΆλγος άκρου, μυϊκή αδυναμία, μυοσκελετικό άλγος, μυαλγία, αυχεναλγία	ΣυχνέςΜυϊκή αδυναμία, αυχεναλγία
        Διαταραχές τωννεφρών και των ουροφόρων οδών		ΣυχνέςΟξεία νεφρική βλάβη◊
        Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνέςΠυρεξία, κόπωση, εξασθένιση, περιφερικό οίδημαΣυχνές Κακουχία, ρίγη	ΣυχνέςΚόπωση, εξασθένιση
        Παρακλινικές εξετάσεις	Πολύ συχνές Aμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένηΣυχνέςΜειωμένο σωματικό βάρος, χολερυθρίνη αίματος αυξημένη

        ^βλ. παράγραφο 4.8 περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αλγόριθμος που εφαρμόστηκε για το οζώδες λέμφωμα:

        Ελεγχόμενη δοκιμή φάσης 3:

    • Ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-007 - Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5,0% των ατόμων στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και τουλάχιστον 2,0% υψηλότερη συχνότητα (%) στο σκέλος λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου - (πληθυσμός ασφάλειας)

    • Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3/4 σε NHL-007 – Όλες οι βαθμού 3 ή 4 ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με τουλάχιστον 1,0% των ατόμων στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και τουλάχιστον 1,0% υψηλότερη συχνότητα στο σκέλος λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου - (πληθυσμός ασφάλειας)

    • Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-007 - Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με τουλάχιστον 1,0% των ατόμων στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και τουλάχιστον 1,0% υψηλότερη συχνότητα στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου - (πληθυσμός ασφάλειας)

      Δοκιμή ενός σκέλους, φάσης 3 για το ΟΛ:

    • Ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-008 - Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5,0% των ατόμων

    • Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3/4 NHL-008 - Όλες οι βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ≥ 1,0% των ατόμων

    • Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-008 - Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ≥ 1,0% των ατόμων

  • Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές για το οζώδες λέμφωμα

  + Ισχύει μόνο για τις σοβαρές φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες

  *Υπό τον όρο «Εξάνθημα» περιλαμβάνονται οι προτιμώμενοι όροι εξάνθημα και εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες

  **Υπό τον όρο «Λευκοπενία» περιλαμβάνονται οι προτιμώμενοι όροι λευκοπενία και αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος

  ***Υπό τον όρο «Λεμφοπενία» περιλαμβάνονται οι προτιμώμενοι όροι λεμφοπενία και αριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος

  Συνοπτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την κυκλοφορία στην αγορά

  Επιπλέον των παραπάνω ανεπιθύμητων ενεργειών που διαπιστώθηκαν από τις βασικές κλινικές δοκιμές, ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν από στοιχεία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

  Πίνακας 6. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη

  Kατηγορία/οργανικόσύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
  Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Μη γνωστές Ιογενείς λοιμώξεις,συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού του έρπητα ζωστήρα και της ηπατίτιδας Β	Μη γνωστές Ιογενείς λοιμώξεις,συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού του έρπητα ζωστήρα και της ηπατίτιδας Β
  Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονταικύστεις και πολύποδες)		ΣπάνιεςΣύνδρομο λύσης όγκου
  Διαταραχές του αιμοποιητικού και τουλεμφικού συστήματος	Μη γνωστές Επίκτητη αιμοφιλία
  Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	ΣπάνιεςΑναφυλακτική αντίδραση^Μη γνωστέςΑπόρριψη μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου	ΣπάνιεςΑναφυλακτική αντίδραση^
  Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος	Συχνές Υπερθυρεοειδισμός
  Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, τουθώρακα και του μεσοθωράκιου	Όχι συχνές Πνευμονική υπέρταση	ΣπάνιεςΠνευμονική υπέρτασηΜη γνωστέςΔιάμεση πνευμονίτιδα
  Διαταραχές του γαστρεντερικού		Μη γνωστέςΠαγκρεατίτιδα, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα (συμπεριλαμβανομένωνδιατρήσεων εκκολπώματος, εντέρου και παχέος εντέρου)^
  Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Μη γνωστέςΟξεία ηπατική ανεπάρκεια^, τοξική ηπατίτιδα^, κυτταρολυτική ηπατίτιδα^, χολοστατική ηπατίτιδα^, μικτήκυτταρολυτική/χολοστατική ηπατίτιδα^	Μη γνωστέςΟξεία ηπατική ανεπάρκεια^, τοξική ηπατίτιδα^
  Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Όχι συχνέςAγγειοοίδημαΣπάνιεςΣύνδρομο Stevens-Johnson^, τοξική επιδερμική νεκρόλυση^

  Kατηγορία/οργανικό σύστημα / Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3−4/Συχνότητα
  		Μη γνωστές Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα, φαρμακευτικήαντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα^

  ^βλ. παράγραφο 4.8 περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

  Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

  Τερατογόνος δράση

  Η λεναλιδομίδη σχετίζεται δομικά με τη θαλιδομίδη. Η θαλιδομίδη είναι μια γνωστή τερατογόνος δραστική ουσία για τον άνθρωπο που προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες, απειλητικές για τη ζωή.

  Σε πιθήκους, η λεναλιδομίδη προκάλεσε δυσπλασίες παρόμοιες με αυτές που περιγράφηκαν για τη θαλιδομίδη (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Σε περίπτωση που η λεναλιδομίδη ληφθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η τερατογόνος επίδραση της λεναλιδομίδης στους ανθρώπους είναι αναμενόμενη.

  Ουδετεροπενία και θρομβοπενία

  • Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης

    Η λεναλιδομίδη συντήρησης μετά από ASCT σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας βαθμού 4 σε σύγκριση με τη συντήρηση με εικονικό φάρμακο (32,1% έναντι 26,7% [16,1% έναντι 1,8% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 16,4% έναντι 0,7% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα). Ανεπιθύμητες ενέργειες ουδετεροπενίας οφειλόμενες στη θεραπεία που οδήγησαν σε διακοπή της λεναλιδομίδης αναφέρθηκαν στο 2,2% των ασθενών στη μελέτη CALGB 100104 και το 2,4% των ασθενών στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα. Εμπύρετη ουδετεροπενία βαθμού 4 αναφέρθηκε σε παρόμοιες συχνότητες στα σκέλη λεναλιδομίδης συντήρησης σε σύγκριση με τα σκέλη συντήρησης με εικονικό φάρμακο σε αμφότερες τις μελέτες (0,4% έναντι 0,5% [0,4% έναντι 0,5% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 0,3% έναντι 0% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα).

    Η λεναλιδομίδη συντήρησης μετά από ASCT σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα θρομβοπενίας βαθμού 3 ή 4 σε σύγκριση με τη συντήρηση με εικονικό φάρμακο (37,5% έναντι 30,3% [17,9% έναντι 4,1% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 13,0% έναντι 2,9% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα).

  • Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη

    Ουδετεροπενία Βαθμού 4 παρατηρήθηκε στο σκέλος RVd σε μικρότερο βαθμό σε σχέση με το συγκριτικό σκέλος Rd (2,7% έναντι 5,9%) στη μελέτη SWOG S0777. Εμπύρετη ουδετεροπενία Βαθμού 4 αναφέρθηκε σε παρόμοιες συχνότητες στο σκέλος RVd σε σύγκριση με το σκέλος Rd (0,0% έναντι 0,4%).

    Θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε στο σκέλος RVd σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με το συγκριτικό σκέλος Rd (17,2% έναντι 9,4%).

  • Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη

    Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με χαμηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (8,5% σε Rd και Rd18), σε σύγκριση με MPT (15%). Εμπύρετη ουδετεροπενία Βαθμού 4 παρατηρήθηκε σπάνια (0,6% σε Rd και Rd18 σε σύγκριση με 0,7% σε MPT).

    Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με χαμηλότερη συχνότητα θρομβοπενίας βαθμού 3 και 4 (8,1% σε Rd και Rd18), σε σύγκριση με MPT (11,1%).

  • Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

    Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας βαθμού 4 (34,1% σε MPR+R/MPR+p) σε σύγκριση με MPp+p (7,8%). Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 4 (1,7% σε MPR+R/MPR+p σε σύγκριση με 0,0% σε MPp+p).

    Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα θρομβοπενίας βαθμού 3 και 4 (40,4% σε MPR+R/MPR+p) σε σύγκριση με MPp+p (13,7%).

  • Πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

    Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 4 (5,1% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 4 παρατηρήθηκαν όχι συχνά (0,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη).

    Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας βαθμού 3 και βαθμού 4 (9,9% και 1,4% αντιστοίχως σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 2,3% και 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη).

  • Ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

    Σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, η λεναλιδομίδη σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 (74,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 14,9% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη μελέτη φάσης 3).Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν σε 2,2% των ασθενών υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο). Η λεναλιδομίδη σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας βαθμού 3 ή 4 (37% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 1,5% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη μελέτη φάσης 3).

  • Ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

    Σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, η λεναλιδομίδη σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 (43,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 33,7% σε ασθενείς του σκέλους ελέγχου στη μελέτη φάσης 2). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν σε 6,0% των ασθενών υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 2,4% σε ασθενείς του σκέλους ελέγχου.

  • Ασθενείς με οζώδες λέμφωμα

    Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με ριτουξιμάμπη σε οζώδες λέμφωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 (50,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με 12,2% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη). Όλες οι περιπτώσεις ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 ήταν αναστρέψιμες μέσω προσωρινής διακοπής της δόσης, μείωσης της δόσης και/ή υποστηρικτικής αγωγής με αυξητικούς παράγοντες. Επίσης, εμπύρετη ουδετεροπενία παρατηρήθηκε όχι συχνά (2,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με 0,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη).

    Η λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη σχετίζεται επίσης με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας βαθμού 3 ή 4 (1,4% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με 0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη).

    Φλεβική θρομβοεμβολή

    Αυξημένος κίνδυνος εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής σχετίζεται με τη χρήση του συνδυασμού λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα και σε μικρότερο βαθμό σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ή σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα που υποβάλλονται σε μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη (βλ. παράγραφο 4.5).

    Ταυτόχρονη χορήγηση ερυθροποιητικών παραγόντων ή προηγούμενο ιστορικό εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο θρόμβωσης στους συγκεκριμένους ασθενείς.

    Έμφραγμα του μυοκαρδίου

    Έμφραγμα του μυοκαρδίου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, ιδιαιτέρως σε εκείνους με γνωστούς παράγοντες κινδύνου.

    Αιμορραγικές διαταραχές

    Οι αιμορραγικές διαταραχές αναφέρονται σε διάφορες κατηγορίες οργάνου συστήματος: Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος, διαταραχές του νευρικού συστήματος (ενδοκρανιακή αιμορραγία), διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου (επίσταξη), διαταραχές του γαστρεντερικού (αιμορραγία των ούλων, αιμορροϊδική αιμορραγία, αιμορραγία του ορθού), διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών (αιματουρία), κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών (μώλωπες) και αγγειακές διαταραχές (εκχύμωση).

    Αλλεργικές αντιδράσεις και σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

    Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αλλεργικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων αγγειοοιδήματος, αναφυλακτικής αντίδρασης και σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των SJS, TEN και DRESS με τη χρήση λεναλιδομίδης. Έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία πιθανή διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ λεναλιδομίδης και θαλιδομίδης. Οι ασθενείς με ιστορικό σοβαρού εξανθήματος που σχετίζεται με θεραπεία με θαλιδομίδη δεν θα πρέπει να λαμβάνουν λεναλιδομίδη (βλ. παράγραφο 4.4).

    Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

    Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυέλωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με τους μάρτυρες, που περιλαμβάνουν κυρίως δερματικά καρκινώματα εκ βασικών ή πλακωδών κυττάρων.

    Οξεία μυελογενής λευχαιμία

  • Πολλαπλό μυέλωμα

    Περιπτώσεις οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (AML) έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη ή αμέσως μετά από HDM/ASCT (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτή η αύξηση δεν παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με θαλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη.

  • Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

  Οι αρχικές μεταβλητές, συμπεριλαμβανομένης της σύνθετης κυτταρογενετικής και της μετάλλαξης TP53, σχετίζονται με την εξέλιξη σε ΟΜΛ σε ασθενείς που εξαρτώνται από τη μετάγγιση και έχουν ανωμαλία Del (5q) (βλ. παράγραφο 4.4).

  Ο εκτιμώμενος 2ετής αθροιστικός κίνδυνος εξέλιξης σε ΟΜΛ ήταν 13,8% σε ασθενείς με μεμονωμένη ανωμαλία Del (5q) σε σύγκριση με 17,3% για ασθενείς με Del (5q) και μία επιπλέον κυτταρογενετική ανωμαλία 38,6% σε ασθενείς με σύνθετο καρυότυπο. Σε μια post-hoc ανάλυση μιας

  κλινικής δοκιμής της λεναλιδομίδης σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, το εκτιμώμενο 2ετές ποσοστό εξέλιξης σε ΟΜΛ ήταν 27,5% σε ασθενείς με θετικότητα IHC-p53 και 3,6% σε ασθενείς με αρνητικότητα IHC-p53 (p=0,0038). Στους ασθενείς με θετικότητα IHC-p53, παρατηρήθηκε χαμηλότερο ποσοστό εξέλιξης σε ΟΜΛ μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ανεξαρτησίας μετάγγισης (transfusion independence, TI) (11,1%) σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν (34,8%).

  Ηπατικές διαταραχές

  Έχουν αναφερθεί οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία στην αγορά (μη γνωστή συχνότητα): οξεία ηπατική ανεπάρκεια και χολόσταση (και οι δύο δυνητικά θανατηφόρες), τοξική ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα και μικτή κυτταρολυτική/χολοστατική ηπατίτιδα.

  Ραβδομυόλυση

  Έχουν παρατηρηθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης, ορισμένες από αυτές κατά τη χορήγηση λεναλιδομίδης μαζί με στατίνη.

  Διαταραχές του θυρεοειδούς

  Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού και περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού (βλ. παράγραφο 4.4 Διαταραχές του θυρεοειδούς).

  Αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου (TFR) και σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

  Στη μελέτη MCL-002, περίπου το 10% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη παρουσίασαν TFR σε σύγκριση με το 0% στο σκέλος ελέγχου. Η πλειονότητα των συμβάντων εμφανίστηκε στον κύκλο 1, όλα αξιολογήθηκαν ως σχετιζόμενα με τη θεραπεία και η πλειονότητα των αναφορών ήταν βαθμού 1 ή 2. Ασθενείς με υψηλό MIPI κατά τη διάγνωση ή με ογκώδη νόσο (τουλάχιστον μία βλάβη ≥ 7 cm βάσει της μέγιστης διαμέτρου που μετράται κατά μήκος) κατά την έναρξη μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο για TFR. Στη μελέτη MCL-002, αναφέρθηκε TLS για έναν ασθενή σε έκαστο από τα δύο σκέλη θεραπείας. την υποστηρικτική μελέτη MCL-001, περίπου το 10% των ασθενών εμφάνισε TFR. Όλες οι αναφορές ήταν βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητα και όλες αξιολογήθηκαν ως σχετιζόμενες με τη θεραπεία. Η πλειονότητα των συμβάντων προέκυψε στον κύκλο 1. Δεν υπήρξαν αναφορές για TLS στη μελέτη MCL-001 (βλ. παράγραφο 4.4).

  Στη μελέτη NHL-007, αναφέρθηκε TFR σε 19/146 (13,0%) από τους ασθενείς στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης έναντι 1/148 (0,7%) ασθενείς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης. Οι περισσότερες TFR (18 από τις 19) που αναφέρθηκαν στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων κύκλων θεραπείας. Ένας ασθενής με ΟΛ στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης παρουσίασε ένα συμβάν TFR Βαθμού 3 έναντι κανενός ασθενούς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης. Στη μελέτη NHL-008, 7/177 (4,0%) από τους ασθενείς με ΟΛ παρουσίασαν TFR (όσον αφορά τη σοβαρότητα,

  3 αναφορές ήταν Βαθμού 1 και 4 αναφορές ήταν Βαθμού 2), ενώ 1 αναφορά θεωρήθηκε σοβαρή. Στη μελέτη NHL-007, παρουσιάστηκε TLS σε 2 ασθενείς με ΟΛ (1,4%) στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και σε κανέναν ασθενή με ΟΛ στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης. Κανένας ασθενής δεν είχε συμβάν Βαθμού 3 ή 4. TLS παρουσιάστηκε σε 1 ασθενή με ΟΛ (0,6%) στη μελέτη NHL-008. Αυτό το μεμονωμένο συμβάν ταυτοποιήθηκε ως σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3. Για τη μελέτη NHL-007, κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε να διακόψει οριστικά τη θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη λόγω TFR ή TLS.

  Διαταραχές του γαστρεντερικού

  Έχουν αναφερθεί διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Οι διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να οδηγήσουν σε σηπτικές επιπλοκές και μπορεί να σχετίζονται με θανατηφόρα έκβαση.

  Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

  Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να

  αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Δεν υπάρχει ειδική εμπειρία όσον αφορά τη διαχείριση της υπερδοσολογίας λεναλιδομίδης στους ασθενείς, αν και σε μελέτες εύρους δόσης ορισμένοι ασθενείς εκτέθηκαν σε δόση μέχρι 150 mg, και σε μελέτες εφάπαξ δόσης, μερικοί ασθενείς εκτέθηκαν σε δόση έως 400 mg. Η δοσοπεριοριστική τοξικότητα σε αυτές τις μελέτες ήταν κυρίως αιματολογική. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται υποστηρικτική αγωγή.