LENZETTO SPR.SOL 1.53MG/ψεκασμός

Θεραπεία Ορμονικής Υποκατάστασης (ΘΟΥ) για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της ανεπάρκειας οιστρογόνων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (σε γυναίκες τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία έμμηνο ρύση ή μετά από χειρουργικά επαγόμενη εμμηνόπαυση, που διατηρούν ή δεν διατηρούν τη μήτρα).

Η εμπειρία από τη θεραπεία γυναικών μεγαλύτερων των 65 ετών είναι περιορισμένη.

Δοσολογία

Το Lenzetto χορηγείται μία φορά ημερησίως, είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνεχής διαδοχικά χορηγούμενη θεραπεία (όταν συνδυάζεται με προγεσταγόνο).

Χορηγείται ένας δοσιμετρικός ψεκασμός μία φορά ημερησίως στο στεγνό και υγιές (άθικτο) δέρμα του αντιβραχίου ως αρχική δόση. Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε δύο δοσιμετρικούς ψεκασμούς ημερησίως στο αντιβράχιο με βάση την κλινική ανταπόκριση. Η αύξηση της δόσης πρέπει να βασίζεται στον βαθμό των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων της γυναίκας και πρέπει να πραγματοποιείται μόνον μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες συνεχούς θεραπείας με το Lenzetto. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 3 δοσιμετρικοί ψεκασμοί (4,59 mg/ημέρα) στο αντιβράχιο. Η αύξηση της δόσης πρέπει να συζητείται με τον ιατρό. Για τις ασθενείς που δυσκολεύονται με την εφαρμογή της συνταγογραφούμενης δόσης σε διακριτές, μη επικαλυπτόμενες περιοχές του ίδιου αντιβραχίου, το Lenzetto μπορεί επίσης να εφαρμοστεί εναλλακτικά σε σημεία του άλλου αντιβραχίου ή σε σημεία του έσω μηρού.

Για την έναρξη και συνέχιση της θεραπείας των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για τη βραχύτερη διάρκεια (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Σε περίπτωση που δεν μειώνεται ο βαθμός των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων της γυναίκας μετά από αύξηση της δόσης, η δοσολογία της ασθενούς πρέπει να επανατιτλοδοτείται στην προηγούμενη δόση.

Οι ασθενείς πρέπει να επαναξιολογούνται περιοδικά όπως ενδείκνυται κλινικά (π.χ. σε μεσοδιαστήματα των 3 μηνών έως 6 μηνών), προκειμένου να προσδιορίζεται η ανάγκη συνέχισης της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Όταν συνταγογραφείται οιστρογόνο για μια μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα που διατηρεί τη μήτρα, πρέπει επίσης να αρχίζει η χορήγηση ενός προγεσταγόνου εγκεκριμένου ως πρόσθετη αγωγή στη θεραπεία οιστρογόνων προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος του καρκίνου του ενδομητρίου. Πρέπει να χορηγούνται μόνον προγεσταγόνα εγκεκριμένα ως πρόσθετη αγωγή στη θεραπεία οιστρογόνων.

Σε γυναίκες που διατηρούν τη μήτρα

Σε γυναίκες που διατηρούν ακέραια μήτρα, το προϊόν πρέπει να συνδυάζεται με ένα προγεσταγόνο εγκεκριμένο ως πρόσθετη αγωγή στη θεραπεία οιστρογόνων σε συνεχές, διαδοχικό δοσολογικό σχήμα: το οιστρογόνο χορηγείται συνεχώς. Το προγεσταγόνο προστίθεται τουλάχιστον για 12 έως 14 ημέρες κάθε κύκλου 28 ημερών, με διαδοχικό τρόπο.

Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προγενέστερη θεραπεία και ασθενείς που αλλάζουν θεραπεία από κάποια άλλη ΘΟΥ (κυκλική, διαδοχική ή συνεχής θεραπεία συνδυασμού) πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες για την έναρξη της θεραπείας.

Κατά το διάστημα στο οποίο το οιστρογόνο συνδυάζεται με το προγεσταγόνο, μπορεί να εμφανιστεί αιμορραγία από απόσυρση. Ένας νέος κύκλος 28 ημερών αρχίζει χωρίς διάλειμμα.

Σε γυναίκες που δεν διατηρούν τη μήτρα

Εκτός εάν υφίσταται προηγούμενη διάγνωση ενδομητρίωσης, δεν συνιστάται η προσθήκη προγεσταγόνου για γυναίκες που δεν διατηρούν τη μήτρα.

Υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες

Υπάρχουν ορισμένα περιορισμένα δεδομένα για τη μείωση του ρυθμού και του βαθμού απορρόφησης του Lenzetto σε υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης του Lenzetto. Η τροποποίηση της δόσης πρέπει να συζητείται με τον ιατρό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Lenzetto στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Παράλειψη δόσης

Εάν δεν ληφθεί μία δόση, η ασθενής πρέπει να αναπληρώσει τη δόση που παρέλειψε μόλις τη θυμηθεί και να πάρει την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα. Εάν πλησιάζει σχεδόν η ώρα για την επόμενη δόση, πρέπει να παραλείψει τη χαμένη δόση και να λάβει την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα.

Εάν παραλειφθούν μία ή περισσότερες δόσεις, απαιτείται ένας ψεκασμός ενεργοποίησης με το κάλυμμα τοποθετημένο. Η ακούσια παράλειψη μίας δόσης μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα αιμορραγίας εκ διαφυγής και κηλίδων αίματος.

Τρόπος χορήγησης

Ο περιέκτης πρέπει να κρατείται σε όρθια θέση και κάθετα για τον ψεκασμό. Προτού χρησιμοποιηθεί μια νέα συσκευή εφαρμογής για πρώτη φορά, η αντλία πρέπει να πληρούται με το διάλυμα ψεκάζοντας τρεις φορές εντός του καλύμματος.

Η ημερήσια δόση είναι ένας δοσιμετρικός ψεκασμός στην εσωτερική επιφάνεια του αντιβραχίου. Εάν συνταγογραφηθούν δύο ή τρεις ψεκασμοί ως ημερήσια δόση, θα πρέπει να εφαρμόζεται σε εφαπτόμενες μη επικαλυπτόμενες (διπλανές) περιοχές 20 cm² στην εσωτερική επιφάνεια του αντιβραχίου μεταξύ του αγκώνα και του καρπού και αφήνεται να στεγνώσει για 2 λεπτά κατά προσέγγιση.

Οι γυναίκες πρέπει να καλύπτουν το σημείο εφαρμογής με ρουχισμό, εάν ενδέχεται να έρθει σε επαφή άλλο άτομο με την εν λόγω περιοχή του δέρματος, αφού στεγνώσει το ψεκαζόμενο εκνέφωμα. Το σημείο εφαρμογής δεν πρέπει να πλένεται για 60 λεπτά. Μην επιτρέπετε σε άλλο άτομο να αγγίξει το σημείο εφαρμογής εντός 60 λεπτών μετά την εφαρμογή.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι τα παιδιά δεν πρέπει να έρχονται σε επαφή με την περιοχή του σώματος στην οποία ψεκάστηκε το σπρέι οιστραδιόλης (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν ένα παιδί έρθει σε επαφή με το τμήμα του αντιβραχίου όπου ψεκάστηκε το Lenzetto, πλύνετε το δέρμα του παιδιού θα πρέπει να πλυθεί με σαπούνι και νερό το συντομότερο δυνατό.

Μελέτες υποδεικνύουν ότι συγκριτικά με την εφαρμογή στην εσωτερική επιφάνεια του αντιβραχίου, η απορρόφηση της οιστραδιόλης είναι παρόμοια όταν το Lenzetto εφαρμόζεται στο δέρμα του μηρού, αλλά είναι χαμηλότερη όταν εφαρμόζεται στο δέρμα της κοιλιακής χώρας.

Εάν το προϊόν χρησιμοποιείται σύμφωνα με τις οδηγίες, ανεξάρτητα από το διαφορετικό σχήμα ή μοτίβο ψεκασμού στο δέρμα, κάθε ψεκασμός θα χορηγεί την ίδια ποσότητα συστατικού στο δέρμα.

Αυξημένη θερμοκρασία δέρματος

Η επίδραση της αυξημένης θερμοκρασίας περιβάλλοντος στο Lenzetto έχει μελετηθεί και δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στον βαθμό απορρόφησης του Lenzetto. Ωστόσο, το Lenzetto πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ακραίες συνθήκες θερμοκρασίας, όπως στην ηλιοθεραπεία ή τη σάουνα.

Εφαρμογή αντηλιακού

Όταν εφαρμόζεται αντηλιακό περίπου μία ώρα μετά το Lenzetto, η απορρόφηση της οιστραδιόλης μπορεί να μειωθεί κατά 10%. Όταν το αντηλιακό εφαρμόστηκε περίπου μία ώρα πριν από το Lenzetto, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση απορρόφησης (βλ. παράγραφο 5.2).

• Γνωστός καρκίνος του μαστού, ιστορικό ή υποψία καρκίνου του μαστού.

• Γνωστοί οιστρογονοεξαρτώμενοι κακοήθεις όγκοι ή υποψία οιστρογονοεξαρτώμενων κακοήθων όγκων (π.χ. καρκίνου του ενδομητρίου).

• Μη διαγνωσμένη αιμορραγία των γεννητικών οργάνων.

• Μη αντιμετωπιζόμενη θεραπευτικά υπερπλασία του ενδομητρίου.

• Ιστορικό ή ενεργός φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή).

• Γνωστές θρομβοφιλικές διαταραχές (π.χ. έλλειμμα πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S ή αντιθρομβίνης, βλ. παράγραφο 4.4).

• Ενεργός ή πρόσφατη αρτηριακή θρομβοεμβολική νόσος (π.χ. στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου).

• Οξεία ηπατική νόσος, ή ιστορικό ηπατικής νόσου εφόσον οι δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας δεν έχουν επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα.

• Πορφυρία.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Για την αντιμετώπιση των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, η ΘΟΥ πρέπει να αρχίζει μόνον για τα συμπτώματα που επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής. Σε όλες τις περιπτώσεις, απαιτείται προσεκτική εκτίμηση των κινδύνων και οφελών της θεραπείας τουλάχιστον σε ετήσια βάση και η ΘΟΥ πρέπει να συνεχίζεται μόνον εφόσον το όφελος υπερτερεί του κινδύνου.

Τα στοιχεία σχετικά με τους κινδύνους που συνδέονται με τη ΘΟΥ στη θεραπεία της πρόωρης εμμηνόπαυσης είναι περιορισμένα. Ωστόσο, λόγω του χαμηλού βαθμού του απόλυτου κινδύνου σε νεότερες γυναίκες, το ισοζύγιο οφέλους και κινδύνου για τις γυναίκες αυτές μπορεί να είναι ευνοϊκότερο σε σχέση με τις γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας.

Ιατρική εξέταση/παρακολούθηση

Πριν από την έναρξη ή την επανέναρξη της ΘΟΥ, πρέπει να λαμβάνεται πλήρες ατομικό και

οικογενειακό ιατρικό ιστορικό. Αυτό καθώς και οι αντενδείξεις και προειδοποιήσεις κατά τη χρήση πρέπει να αποτελούν τους γνώμονες της φυσικής εξέτασης (περιλαμβανομένων πυέλου και μαστών). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η διεξαγωγή περιοδικών προληπτικών ελέγχων, η συχνότητα και φύση των οποίων προσαρμόζεται στις εξατομικευμένες απαιτήσεις κάθε γυναίκας. Οι γυναίκες πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τις μεταβολές της κατάστασης των μαστών που πρέπει να αναφέρονται στον ιατρό ή τον νοσηλευτή τους (βλ. "Καρκίνος του μαστού" παρακάτω). Οι παρακλινικές εξετάσεις, περιλαμβανομένων των κατάλληλων απεικονιστικών ελέγχων, π.χ. μαστογραφία, πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις τρέχουσες αποδεκτές πρακτικές δοκιμασιών ελέγχου, τροποποιημένες ανάλογα με τις εξατομικευμένες κλινικές απαιτήσεις.

Παθήσεις που απαιτούν επίβλεψη

Εάν υφίσταται οποιαδήποτε από τις ακόλουθες παθήσεις, έχει εμφανισθεί κατά το παρελθόν και/ή έχει επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης ή προγενέστερης ορμονικής θεραπείας, η ασθενής πρέπει να τίθεται υπό στενή επίβλεψη. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι αυτές οι παθήσεις μπορεί να επανεμφανισθούν ή να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Lenzetto, συγκεκριμένα:

• Λειομύωμα (ινώματα της μήτρας) ή ενδομητρίωση

• Παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικές διαταραχές (βλ. παρακάτω)

• Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη οιστρογονοεξαρτώμενων όγκων, π.χ. κληρονομικότητα πρώτου βαθμού για καρκίνο του μαστού

• Υπέρταση

• Ηπατικές διαταραχές (π.χ. αδένωμα ήπατος)

• Σακχαρώδης διαβήτης με ή χωρίς αγγειακές επιπλοκές

• Χολολιθίαση

• Ημικρανία ή (βαριά) κεφαλαλγία

• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

• Ιστορικό υπερπλασίας του ενδομητρίου (βλ. παρακάτω)

• Επιληψία

• Άσθμα

• Ωτοσκλήρυνση

  Λόγοι για την άμεση διακοπή της θεραπείας

  Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση που διαπιστωθεί κάποια αντένδειξη καθώς και στις ακόλουθες καταστάσεις:

• Ίκτερος ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας

• Σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης

• Νεοεμφανιζόμενη κεφαλαλγία τύπου ημικρανίας

• Κύηση

  Υπερπλασία και καρκίνωμα του ενδομητρίου

  Σε γυναίκες με άθικτη μήτρα, ο κίνδυνος υπερπλασίας και καρκινώματος του ενδομητρίου αυξάνεται κατά τη μεμονωμένη χορήγηση οιστρογόνων για παρατεταμένες χρονικές περιόδους. Η αναφερόμενη αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του ενδομητρίου μεταξύ ασθενών υπό μονοθεραπεία οιστρογόνων κυμαίνεται από 2 έως 12 φορές υψηλότερη συγκριτικά με τις γυναίκες που δεν είναι υπό μονοθεραπεία, ανάλογα με τη διάρκεια της θεραπείας και τη δόση των οιστρογόνων (βλ. παράγραφο 4.8). Μετά τη διακοπή της θεραπείας, ο κίνδυνος μπορεί να παραμείνει υψηλός για διάστημα τουλάχιστον 10 ετών.

  Η προσθήκη κυκλικής χορήγησης προγεσταγόνου για τουλάχιστον 12 ημέρες ανά μήνα/κύκλο 28 ημερών ή η συνεχής θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου σε γυναίκες που δεν έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή, αποτρέπει τον αυξημένο κίνδυνο που σχετίζεται με τη ΘΟΥ μονοθεραπείας οιστρογόνων.

  Αναφορικά με το Lenzetto, δεν έχει μελετηθεί η ασφάλεια των προστιθέμενων προγεσταγόνων για το ενδομήτριο.

  Κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της θεραπείας μπορεί να εμφανιστούν αιμορραγία εκ διαφυγής και κηλίδες αίματος. Εάν εμφανιστεί αιμορραγία εκ διαφυγής ή κηλίδες αίματος μετά από κάποιο

  χρονικό διάστημα θεραπείας, ή συνεχίζεται μετά τη διακοπή της θεραπείας, πρέπει να πραγματοποιηθεί διερεύνηση του αιτίου, στην οποία μπορεί να συμπεριληφθεί βιοψία του ενδομητρίου, προκειμένου να αποκλεισθεί κακοήθεια του ενδομητρίου.

  Η μη αντιρροπούμενη (unopposed) οιστρογονική διέγερση μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη προκακοήθους ή κακοήθους εξαλλαγής των υπολειπόμενων ενδομητριωσικών εστιών. Κατά συνέπεια, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσθήκης προγεσταγόνων στη θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα για γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή λόγω ενδομητρίωσης, εάν έχει διαπιστωθεί υπολειπόμενη ενδομητρίωση.

  Καρκίνος του μαστού

  Το σύνολο των διαθέσιμων στοιχείων καταδεικνύει αυξημένο κίνδυνο καρκίνο του μαστού στις γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου ή μονοθεραπεία HRT με οιστρογόνο, ο οποίος εξαρτάται από τη διάρκεια της θεραπείας.

  Συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου

• Η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, η μελέτη Women’s Health Initiative (WHI) και μια μετα-ανάλυση διερευνητικών επιδημιολογικών μελετών, συμφωνούν με τα ευρήματα για αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου ως ΘΟΥ, ο οποίος καθίσταται εμφανής έπειτα από 3 (1-4) χρόνια (βλ. παράγραφο 4.8).

  Μονοθεραπεία οιστρογόνων

• Η δοκιμή WHI δεν διαπίστωσε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που είχαν υποβληθεί σε υστερεκτομή και έλαβαν ΘΟΥ μονοθεραπείας οιστρογόνων. Μελέτες παρατήρησης αναφέρουν ως επί το πλείστον μικρή αύξηση του κινδύνου διάγνωσης καρκίνου του μαστού η οποία αύξηση είναι χαμηλότερη από αυτή που παρατηρείται σε χρήστες συνδυασμών οιστρογόνου/προγεσταγόνου (βλ. παράγραφο 4.8).

  Αποτελέσματα από μια μετα-ανάλυση μεγάλης κλίμακας καταδεικνύουν ότι μετά από τη διακοπή της θεραπείας, ο αυξημένος κίνδυνος θα μειωθεί με την πάροδο του χρόνου και ότι ο χρόνος που απαιτείται για να επανέλθει στα κανονικά επίπεδα εξαρτάται από τη διάρκεια της προηγούμενης χρήσης της HRT. Όταν η HRT λαμβάνεται για περισσότερο από 5 χρόνια, ο κίνδυνος ενδέχεται να παραμένει για 10 χρόνια ή περισσότερο.

  Η ΘΟΥ, ειδικά η θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου, αυξάνει την πυκνότητα των μαστογραφικών απεικονίσεων, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ακτινολογική ανίχνευση του καρκίνου του μαστού.

  Καρκίνος των ωοθηκών

  Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι πολύ σπανιότερος από τον καρκίνο του μαστού.

  Επιδημιολογικά στοιχεία από μια μετα-ανάλυση μεγάλης κλίμακας καταδεικνύουν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνα ή με συνδυασμό οιστρογόνων-προγεσταγόνων. Ο κίνδυνος αυτός είναι εμφανής εντός 5 ετών χρήσης, ενώ μειώνεται με την πάροδο του χρόνου μετά τη διακοπή της χρήσης.

  Ορισμένες άλλες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της δοκιμής WHI, υποδεικνύουν ότι η χρήση συνδυασμένης ΘΟΥ μπορεί να συσχετιστεί με παρόμοιο, ή ελαφρώς μικρότερο κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.8).

  Φλεβική θρομβοεμβολή

• Η ΘΟΥ συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ), δηλ. εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής, κατά 1,3-3 φορές. Η εμφάνιση ενός τέτοιου συμβάντος είναι πιθανότερη κατά τον πρώτο χρόνο της ΘΟΥ παρά αργότερα (βλ. παράγραφο 4.8).

• Οι ασθενείς με γνωστές θρομβοφιλικές καταστάσεις διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ΦΘΕ και η ΘΟΥ μπορεί να αυξήσει αυτόν τον κίνδυνο. Ως εκ τούτου η ΘΟΥ αντενδείκνυται σε αυτές τις ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).

• Οι γενικώς διαπιστωμένοι παράγοντες κινδύνου της ΦΘΕ περιλαμβάνουν τη χρήση οιστρογόνων, την προχωρημένη ηλικία, τις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, την παρατεταμένη ακινησία, την παχυσαρκία (ΔΜΣ > 30 kg/m²), την κύηση/επιλόχεια περίοδο, τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) και τον καρκίνο. Δεν υφίσταται συναίνεση σχετικά με τον πιθανό ρόλο των κιρσών στη ΦΘΕ.

  Όπως σε όλους τους μετεγχειρητικούς ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται η λήψη προφυλακτικών μέτρων για την πρόληψη ΦΘΕ μετά από χειρουργική επέμβαση. Εάν μετά από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση πρόκειται να ακολουθήσει παρατεταμένη ακινησία, συνιστάται η προσωρινή διακοπή της ΘΟΥ 4 έως 6 εβδομάδες νωρίτερα. Δεν πρέπει αρχίζει η θεραπεία εκ νέου μέχρις ότου η γυναίκα καταστεί πλήρως κινητική.

• Σε γυναίκες χωρίς ατομικό ιστορικό ΦΘΕ αλλά με συγγενή πρώτου βαθμού με ιστορικό θρόμβωσης σε νεαρή ηλικία, μπορούν να διενεργηθούν δοκιμασίες ελέγχου μετά από προσεκτική εξέταση των περιορισμών του (μόνον ένα ποσοστό θρομβοφιλικών ανωμαλιών ανιχνεύεται μέσω δοκιμασιών ελέγχου).

  Εάν διαπιστωθεί θρομβοφιλική ανωμαλία που είναι διακριτή από τη θρόμβωση μελών της οικογένειας ή εάν η ανωμαλία είναι "βαριά" (π.χ. ελλείμματα αντιθρομβίνης, πρωτεΐνης S, ή πρωτεΐνης C ή συνδυασμός ελλειμμάτων) η ΘΟΥ αντενδείκνυται.

• Οι γυναίκες που τελούν ήδη υπό χρόνια αντιπηκτική θεραπεία απαιτούν προσεκτική εξέταση της αναλογίας οφέλους-κινδύνου αναφορικά με τη χορήγηση ΘΟΥ.

• Εάν εμφανιστεί ΦΘΕ μετά την έναρξη της θεραπείας, το φάρμακο πρέπει να διακοπεί. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται να επικοινωνούν αμέσως με τους ιατρούς τους μόλις αντιληφθούν ένα πιθανό σύμπτωμα θρομβοεμβολής (π.χ. επώδυνο οίδημα ενός κάτω άκρου, αιφνίδιο πόνο στον θώρακα, δύσπνοια).

  Στεφανιαία νόσος (ΣΝ)

  Δεν υπάρχουν στοιχεία από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές για την προστασία έναντι του εμφράγματος του μυοκαρδίου σε γυναίκες με ή χωρίς προϋπάρχουσα ΣΝ που έλαβαν ΘΟΥ συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου ή μονοθεραπείας οιστρογόνων.

  Συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου

  Ο σχετικός κίνδυνος ΣΝ κατά τη διάρκεια της χρήσης ΘΟΥ με συνδυασμό οιστρογόνου + προγεσταγόνου είναι ελαφρώς αυξημένος. Καθώς ο απόλυτος αρχικός κίνδυνος ΣΝ εξαρτάται ισχυρά από την ηλικία, ο αριθμός επιπλέον περιπτώσεων ΣΝ λόγω της χρήσης οιστρογόνου + προγεσταγόνου είναι πολύ χαμηλός σε υγιείς γυναίκες που πλησιάζουν στην εμμηνόπαυση, ωστόσο θα αυξηθεί με την πάροδο της ηλικίας.

  Μονοθεραπεία οιστρογόνων

  Δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές δεν διαπίστωσαν αυξημένο κίνδυνο ΣΝ σε γυναίκες που είχαν υποβληθεί σε υστερεκτομή, οι οποίες έλαβαν μονοθεραπεία οιστρογόνων.

  Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

  Η συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου και η μονοθεραπεία οιστρογόνων συνδέονται με έως και 1,5 φορές υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Ο σχετικός κίνδυνος δεν μεταβάλλεται με την ηλικία ή τον χρόνο που παρήλθε από την εμμηνόπαυση.

  Ωστόσο, καθώς ο αρχικός κίνδυνος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου εξαρτάται ισχυρά από την ηλικία, ο συνολικός κίνδυνος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε γυναίκες που λαμβάνουν ΘΟΥ θα αυξηθεί με την πάροδο της ηλικίας (βλ. παράγραφο 4.8).

  Διαταραχές της όρασης

  Σε γυναίκες που λαμβάνουν οιστρογόνα, έχει αναφερθεί θρόμβωση αγγείου του αμφιβληστροειδούς. Η φαρμακευτική αγωγή πρέπει να διακόπτεται αμέσως, εν αναμονή της εξέτασης σε περίπτωση αιφνίδιας μερικής ή πλήρους απώλειας της όρασης ή αιφνίδιας έναρξης πρόπτωσης, διπλωπίας ή ημικρανίας. Εάν η εξέταση αποκαλύψει οίδημα της οπτικής θηλής ή αγγειακές βλάβες του αμφιβληστροειδούς, η χορήγηση οιστρογόνων πρέπει να διακοπεί οριστικά.

  Αυξήσεις της ALT

  Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για λοιμώξεις από τον ιό της

  ηπατίτιδας C (HCV) με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, οι αυξήσεις της ALT σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ήταν σημαντικά πιο συχνές σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα CHCs.

  Επιπλέον, επίσης σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτική αγωγή που περιείχε αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα CHCs. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα εκτός από την αιθινυλοιστραδιόλη, όπως οιστραδιόλη, και ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, είχαν ποσοστό αύξησης της ALT παρόμοιο με εκείνων που δεν λάμβαναν οιστρογόνα. Ωστόσο, λόγω του περιορισμένου αριθμού γυναικών που λάμβαναν αυτά τα άλλα οιστρογόνα, απαιτείται προσοχή για τη συγχορήγηση με τα ακόλουθα φαρμακευτικά σχήματα συνδυασμού: ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη. Βλ. παράγραφο 4.5.

  Άλλες παθήσεις

  Τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών, και ως εκ τούτου οι ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

  Τα εξωγενή οιστρογόνα μπορούν να προκαλέσουν ή να παροξύνουν τα συμπτώματα κληρονομικού και επίκτητου αγγειοοιδήματος.

  Οι γυναίκες με προϋπάρχουσα υπερτριγλυκεριδαιμία πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης οιστρογόνων ή της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης, δεδομένου ότι για τη συγκεκριμένη πάθηση έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία οιστρογόνων σπάνιες περιπτώσεις υψηλών αυξήσεων των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα, οι οποίες οδήγησαν σε παγκρεατίτιδα.

  Τα οιστρογόνα αυξάνουν τη δεσμευτική σφαιρίνη των θυρεοειδικών ορμονών (TBG), προκαλώντας αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούντων ολικών θυρεοειδικών ορμονών, όπως προσδιορίζονται μέσω του δεσμευμένου σε πρωτεΐνες ιωδίου (PBI), των επιπέδων της T4 (μέσω χρωματογραφίας στήλης ή ραδιοανοσοπροσδιορισμού) ή των επιπέδων της T3 (μέσω ραδιοανοσοπροσδιορισμού). Η προσρόφηση της Τ3 στη ρητίνη είναι μειωμένη, αντανακλώντας την αυξημένη TBG. Οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης T4 και της ελεύθερης T3 παραμένουν αμετάβλητες. Τα επίπεδα άλλων δεσμευτικών πρωτεϊνών μπορεί να είναι αυξημένα στον ορό, δηλ. της δεσμευτικής σφαιρίνης κορτικοειδών (CBG), της δεσμευτικής σφαιρίνης των ορμονών του φύλου (SHBG), με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων των κυκλοφορούντων κορτικοστεροειδών και των στεροειδών του φύλου, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις των ελεύθερων ή των βιολογικά δραστικών ορμονών παραμένουν αμετάβλητες. Τα επίπεδα άλλων πρωτεϊνών του πλάσματος μπορεί να είναι αυξημένα (αγγειοτασινογόνο/υπόστρωμα ρενίνης, άλφα-1-αντιθρυψίνη, σερουλοπλασμίνη).

  Η χρήση ΘΟΥ δεν βελτιώνει τη γνωσιακή λειτουργία. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις αυξημένου κινδύνου πιθανής άνοιας σε γυναίκες που αρχίζουν συνεχή ΘΟΥ συνδυασμού ή μονοθεραπείας οιστρογόνων, μετά την ηλικία των 65 ετών.

  Εφαρμογή αντηλιακού

  Όταν εφαρμόζεται αντηλιακό περίπου μία ώρα μετά το Lenzetto, η απορρόφηση της οιστραδιόλης μπορεί να μειωθεί κατά 10%. Όταν εφαρμόστηκε αντηλιακό περίπου μία ώρα πριν από το Lenzetto, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην απορρόφηση (βλ. παράγραφο 5.2).

  Αυξημένη θερμοκρασία δέρματος

  Η επίδραση της αυξημένης θερμοκρασίας περιβάλλοντος έχει μελετηθεί και παρατηρήθηκε κατά προσέγγιση 10% διαφορά στην απορρόφηση του Lenzetto. Η επίδραση αυτή δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική για την καθημερινή χορήγηση του Lenzetto (βλ. παράγραφο 5.2). Ωστόσο, το Lenzetto πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ακραίες συνθήκες θερμοκρασίας, όπως στην ηλιοθεραπεία ή τη σάουνα.

  Παιδιατρικός πληθυσμός

  Ενδεχόμενη μεταφορά οιστραδιόλης στα παιδιά

  Το σπρέι οιστραδιόλης ενδέχεται να μεταφερθεί κατά λάθος στα παιδιά από την περιοχή του δέρματος όπου ψεκάστηκε.

  Υπάρχουν αναφορές μετά την κυκλοφορία που αφορούν σε ανάπτυξη ιστού στους μαστούς (θηλαρχή) και μάζες μαστού σε θήλεα άτομα προεφηβικής ηλικίας, πρώιμη ήβη και γυναικομαστία και μάζες μαστού σε αγόρια προεφηβικής ηλικίας, μετά από ακούσια δευτερογενή έκθεση στο σπρέι οιστραδιόλης. Στις περισσότερες περιπτώσεις, το συμβάν υποχώρησε με τη διακοπή της έκθεσης στην οιστραδιόλη.

  Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες:

• να μην επιτρέπουν σε άλλους, ιδίως σε παιδιά, να έρχονται σε επαφή με την εκτεθειμένη περιοχή του δέρματος και να καλύπτουν το σημείο εφαρμογής με ρούχα, εφόσον χρειάζεται. Σε περίπτωση επαφής, το δέρμα του παιδιού θα πρέπει να πλένεται με σαπούνι και νερό το συντομότερο δυνατό.

• να συμβουλεύονται έναν ιατρό σε περίπτωση εμφάνισης ενδείξεων και συμπτωμάτων (ανάπτυξη στήθους ή άλλες σεξουαλικές αλλαγές) σε ένα παιδί που ενδεχομένως έχει εκτεθεί κατά λάθος σε σπρέι οιστραδιόλης.

Σε περίπτωση πιθανότητας ακούσιας δευτερογενούς έκθεσης στο Lenzetto, ο γιατρός θα πρέπει να εντοπίσει την αιτία της μη φυσιολογικής σεξουαλικής ανάπτυξης του παιδιού. Εάν διαπιστωθεί ότι η απροσδόκητη ανάπτυξη ή οι μεταβολές των μαστών είναι αποτέλεσμα ακούσιας έκθεσης στο Lenzetto, ο γιατρός πρέπει να συμβουλεύσει τη γυναίκα για την κατάλληλη χρήση και το χειρισμό του Lenzetto παρουσία παιδιών. Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του Lenzetto εάν δεν μπορούν να τηρηθούν συνθήκες ασφαλούς χρήσης.

Έκδοχο

Το φάρμακο αυτό περιέχει 65,47 mg οινοπνεύματος (αιθανόλη) σε κάθε δόση που είναι ισοδύναμο προς 72,74% βάρος κατ’ όγκο. Μπορεί να προκαλέσει αίσθηση καύσου σε δέρμα που έχει υποστεί βλάβη.

Τα προϊόντα με βάση το οινόπνευμα είναι εύφλεκτα. Να φυλάσσεται μακριά από τη φωτιά. Ενώ χρησιμοποιείτε τη συσκευή, ανοιχτές φλόγες, αναμμένο τσιγάρο ή η χρήση ορισμένων καυτών συσκευών (π.χ. πιστολάκια μαλλιών) θα πρέπει να αποφεύγονται, μέχρι να στεγνώσει το σπρέι επάνω στο δέρμα.

Ο μεταβολισμός των οιστρογόνων μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών οι οποίες είναι γνωστό ότι επάγουν ένζυμα που μεταβολίζουν τα φάρμακα, συγκεκριμένα τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, όπως τα αντισπασμωδικά (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη) και τα φάρμακα κατά των λοιμώξεων (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, νεβιραπίνη, εφαβιρένζη).

Η ριτοναβίρη και η νελφιναβίρη, παρότι είναι γνωστές ως ισχυροί αναστολείς, εμφανίζουν αντιθέτως επαγωγικές ιδιότητες όταν συγχορηγούνται με στεροειδείς ορμόνες. Τα (παραδοσιακά) φυτικά σκευάσματα που περιέχουν βαλσαμόχορτο (Υπερικόν το Διάτρητον) μπορεί να επάγουν τον μεταβολισμό των οιστρογόνων (και των προγεσταγόνων).

Με τη διαδερμική χορήγηση αποφεύγεται το φαινόμενο πρώτης διόδου στο ήπαρ, και συνεπώς τα οιστρογόνα (και προγεσταγόνα) ΘΟΥ που εφαρμόζονται διαδερμικά μπορεί να επηρεάζονται σε μικρότερο βαθμό από τους ενζυμικούς επαγωγείς σε σχέση με τα ορμονικά σκευάσματα που χορηγούνται από του στόματος.

Από κλινική άποψη ο αυξημένος μεταβολισμός οιστρογόνων και προγεσταγόνων μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη επίδραση και μεταβολές της αιμορραγικής κατάστασης της μήτρας.

Επίδραση της ΘΟΥ με οιστρογόνα σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Τα ορμονικά αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της λαμοτριγίνης στο πλάσμα όταν συγχορηγούνται, λόγω επαγωγής γλυκουρονιδίωσης της λαμοτριγίνης. Αυτό μπορεί να μειώσει τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Αν και η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης και λαμοτριγίνης δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται ότι υπάρχει παρόμοια αλληλεπίδραση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του ελέγχου των επιληπτικών κρίσεων σε γυναίκες που λαμβάνουν και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα μαζί.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Άμεσα δρώντες αντι-ιικοί παράγοντες (DAAs) και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθυνιλοιστραδιόλη, όπως τα CHCs

Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/ παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη για τον HCV, οι αυξήσεις της ALT σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ήταν σημαντικά πιο συχνές σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα CHCs. Επιπλέον, και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φάρμακα που περιείχαν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα CHCs.

Άμεσα δρώντες αντιιικοί παράγοντες (DAAs) και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα εκτός από αιθινυλοιστραδιόλη, όπως η οιστραδιόλη

Οι γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα εκτός από την αιθινυλοιστραδιόλη, όπως οιστραδιόλη, και ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη είχαν ποσοστό αύξησης της ALT παρόμοιο με εκείνων που δεν λάμβαναν οιστρογόνα. Ωστόσο, λόγω του περιορισμένου αριθμού γυναικών που λάμβαναν αυτά τα άλλα οιστρογόνα, απαιτείται προσοχή για τη συγχορήγηση με τα ακόλουθα φαρμακευτικά σχήματα συνδυασμού: ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/

βελπατασβίρη/ βοξιλαπρεβίρη (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων για το Lenzetto.

Εγκυμοσύνη

Το Lenzetto δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εάν προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της φαρμακευτικής αγωγής με το Lenzetto, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Τα αποτελέσματα των περισσοτέρων επιδημιολογικών μελετών που έχουν διεξαχθεί μέχρι στιγμής σχετικά με την τυχαία έκθεση του εμβρύου σε οιστρογόνα δεν είναι ενδεικτικά τερατογόνων ή εμβρυοτοξικών επιδράσεων.

Θηλασμός

Το Lenzetto δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

ν

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τις επιδράσεις του Lenzetto στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 12 εβδομάδων του Lenzetto σε 454 γυναίκες, το 80-90% των γυναικών που τυχαιοποιήθηκαν στη δραστική ουσία έλαβαν θεραπεία τουλάχιστον 70 ημερών και το 75-85% των γυναικών που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 70 ημερών.

Τα ανεπιθύμητα συμβάντα αναφέρονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με τη συνθήκη συχνοτήτων MedDRA: Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000).

Πίνακας 1: Αναφερθείσες Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Επιπροσθέτως από τη μετεγκριτική παρακολούθηση αναφέρθηκαν τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα:

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

• Αλωπεκία

• Χλόασμα

• Δυσχρωματισμός δέρματος

  Κίνδυνος καρκίνου του μαστού

• Αναφέρεται έως 2 φορές υψηλότερος κίνδυνος διάγνωσης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου για περισσότερα από 5 έτη.

• Ο αυξημένος κίνδυνος σε ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία οιστρογόνων είναι χαμηλότερος από εκείνον που παρατηρείται σε ασθενείς οι οποίες λαμβάνουν συνδυασμούς οιστρογόνου-προγεσταγόνου.

• Το επίπεδο του κινδύνου εξαρτάται από τη διάρκεια της λήψης (βλ. παράγραφο 4.4).

• Παρουσιάζονται οι εκτιμήσεις απόλυτου κινδύνου που βασίζονται στα αποτελέσματα της μεγαλύτερης τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο δοκιμής (μελέτη WHI) και της μεγαλύτερης μετα-ανάλυσης διερευνητικών επιδημιολογικών μελετών.

  Μεγαλύτερη μετα-ανάλυση διερευνητικών επιδημιολογικών μελετών - Εκτιμώμενος επιπρόσθετος κίνδυνος για καρκίνο του μαστού μετά από 5ετή χρήση σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m²)

  Ηλικία κατά την έναρξη της ΘΟΥ (έτη)	Επίπτωση ανά1.000 χρήστες που δεν έλαβαν ποτέΘΟΥ για διάστημα5 ετών (50-54 ετών)*1	Ποσοστό κινδύνου#	Επιπλέον περιστατικά ανά 1.000 χρήστες ΘΟΥ μετά από διάστημα 5 ετών
  		ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνα
  50	13,3	1,2	2,7
  		Συνδυασμός οιστρογόνου-προγεσταγόνου
  50	13,3	1,6	8,0
  *1 Προέκυψε από τα αρχικά ποσοστά επίπτωσης στην Αγγλία το 2015 σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m2). Σημείωση: Δεδομένου ότι η γενική επίπτωση του καρκίνου του μαστού διαφέρει ανά χώρα της ΕΕ, ο αριθμός των επιπρόσθετων περιπτώσεων καρκίνου του μαστού θα μεταβληθεί επίσης αναλογικά.

  Εκτιμώμενος επιπρόσθετος κίνδυνος για καρκίνο του μαστού έπειτα από 10ετή χρήση σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m²)

  Ηλικία κατά την έναρξη της ΘΟΥ (έτη)	Επίπτωση ανά1.000 χρήστες χωρίς προηγούμενη χρήσηHRT εντός περιόδου 10 ετών(50-59 έτη) *	Ποσοστό κινδύνου	Επιπλέον περιστατικά ανά 1.000 χρήστες ΘΟΥ μετά από διάστημα 10 ετών
  		ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνα
  50	26,6	1,3	7,1
  		Συνδυασμός οιστρογόνου-προγεσταγόνου
  50	26,6	1,8	20,8

  *Με βάση τα αρχικά ποσοστά επιπτώσεων στην Αγγλία το 2015 σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m²) Σημείωση: Καθώς η συχνότητα επίπτωσης του καρκίνου του μαστού διαφέρει ανάμεσα στις χώρες της ΕΕ, ο αριθμός των επιπλέον περιστατικών καρκίνου του μαστού επίσης θα μεταβάλλεται αναλογικά.

Μελέτες WHI των ΗΠΑ – επιπρόσθετος κίνδυνος καρκίνου του μαστού μετά από 5ετη χρήση

Κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου

Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που διατηρούν τη μήτρα

Ο κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου εκτιμάται περίπου σε 5 ανά 1.000 γυναίκες που διατηρούν τη μήτρα οι οποίες δεν κάνουν χρήση ΘΟΥ.

Σε γυναίκες που διατηρούν τη μήτρα, δεν συνιστάται η χρήση ΘΟΥ μονοθεραπείας οιστρογόνων, διότι αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ανάλογα με τη διάρκεια της μονοθεραπείας οιστρογόνων και της δόσης των οιστρογόνων, η αύξηση του κινδύνου του καρκίνου του ενδομητρίου σε επιδημιολογικές μελέτες κυμάνθηκε μεταξύ 5 και 55 επιπλέον διαγνωσμένων περιπτώσεων ανά 1000 γυναίκες ηλικίας 50 έως 65 ετών.

Η προσθήκη προγεσταγόνου στη μονοθεραπεία οιστρογόνων για τουλάχιστον 12 ημέρες ανά κύκλο μπορεί να αποτρέψει τον αυξημένο αυτό κίνδυνο. Στη Μελέτη Million Women, η πενταετής χρήση συνδυασμένης (διαδοχικής ή συνεχούς) ΘΟΥ δεν αύξησε τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Καρκίνος των ωοθηκών

Η χρήση ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνα ή με συνδυασμό οιστρογόνου-προγεσταγόνου έχει συνδεθεί με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο διάγνωσης καρκίνου των ωοθηκών (βλ. παράγραφο 4.4).

Μια μετα-ανάλυση από 52 επιδημιολογικές μελέτες κατέδειξε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες στις οποίες χορηγείται θεραπεία ΘΟΥ σε σύγκριση με τις γυναίκες στις οποίες δεν χορηγήθηκε ποτέ θεραπεία ΘΟΥ (RR 1,43, 95% ΔΕ 1,31-1,56). Η χορήγηση θεραπείας ΘΟΥ για 5 έτη σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών οδήγησε σε περίπου 1 επιπλέον περιστατικό ανά

2.000 ασθενείς. Σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών που δεν λαμβάνουν θεραπεία ΘΟΥ, περίπου 2 στις 2.000 γυναίκες θα διαγνωστούν με καρκίνο των ωοθηκών σε χρονικό διάστημα 5 ετών.

Κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής

Η ΘΟΥ συνδέεται με υψηλότερο σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ), δηλ. εν τω βάθει φλεβική θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής, κατά 1,3-3 φορές. Η εμφάνιση ενός τέτοιου συμβάντος είναι πιθανότερη κατά τον πρώτο χρόνο λήψης της ορμονικής θεραπείας (βλ. παράγραφο

4.4). Παρουσιάζονται αποτελέσματα των μελετών WHI:

Μελέτες WHI – Επιπρόσθετος κίνδυνος ΦΘΕ κατά την 5ετη χρήση

3 Μελέτη σε γυναίκες που δεν διατηρούν τη μήτρα

Κίνδυνος στεφανιαίας νόσου

• Ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου είναι ελαφρώς αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν ΘΟΥ συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου ηλικίας άνω των 60 ετών (βλ. παράγραφο 4.4).

  Κίνδυνος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου

• Η χρήση μονοθεραπείας οιστρογόνων και θεραπείας οιστρογόνου + προγεσταγόνου συνδέεται με αυξημένο σχετικό κίνδυνο ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αυξημένο έως 1,5 φορές. Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου δεν αυξάνεται κατά τη διάρκεια λήψης της ΘΟΥ.

• Ο σχετικός αυτός κίνδυνος δεν εξαρτάται από την ηλικία ή τη διάρκεια της χρήσης, αλλά καθώς ο αρχικός κίνδυνος εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από την ηλικία, ο συνολικός κίνδυνος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε γυναίκες που κάνουν χρήση ΘΟΥ θα αυξηθεί με την πάροδο της ηλικίας, βλ. παράγραφο 4.4.

Συνδυασμένες μελέτες WHI – Επιπρόσθετος κίνδυνος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου⁴ κατά την 5ετη χρήση

4 Δεν έγινε διαφοροποίηση μεταξύ ισχαιμικού και αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης αναφερθεί με τη θεραπεία οιστρογόνων και/ή προγεστίνης: αγγειοοίδημα, αναφυλακτοειδείς/αναφυλακτικές αντιδράσεις, δυσανεξία στη γλυκόζη, ψυχική κατάθλιψη, διαταραχές της διάθεσης, ευερεθιστότητα, παρόξυνση χορείας, παρόξυνση επιληψίας, άνοια (βλέπε παράγραφο 4.4), παρόξυνση άσθματος, χολοστατικός ίκτερος, αυξημένη εμφάνιση παθήσεων της χοληδόχου κύστης, παγκρεατίτιδα, μεγέθυνση ηπατικών αιμαγγειωμάτων, χλόασμα ή μέλασμα, που μπορεί να επιμένουν μετά τη διακοπή του φαρμάκουꞏ πολύμορφο ερύθημα, αιμορραγικό εξάνθημα, απώλεια τριχωτού της κεφαλής, αρθραλγίες, γαλακτόρροια, ινοκυστικές αλλοιώσεις του μαστού, αύξηση του μεγέθους των λειομυωμάτων της μήτρας, μεταβολή της ποσότητας των εκκρίσεων του τραχήλου, μεταβολές στο εκτρόπιο του τραχήλου, κολπική καντιντίαση, υπασβεστιαιμία (προϋπάρχουσα πάθηση).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοποι: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

Δεν έχουν αναφερθεί επιδράσεις μετά από οξεία πρόσληψη υψηλών δόσεων προϊόντων που περιέχουν οιστρογόνα. Η υπερδοσολογία οιστρογόνων μπορεί να προκαλέσει ναυτία και έμετο, ευαισθησία μαστού, ζάλη, κοιλιακό άλγος, υπνηλία/κόπωση, και αιμορραγία από απόσυρση στις γυναίκες. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται σε διακοπή του Lenzetto σε συνδυασμό με την έναρξη κατάλληλης συμπτωματικής αγωγής.