LEQVIO INJ.SOL 284MG/1.5 ML(189MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LEQVIO 284MG/1.5 ML
Το Leqvio ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγη οικογενή και μη οικογενή) ή μικτή δυσλιπιδαιμία ως προσθήκη στη διατροφή και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH):
-
σε συνδυασμό με στατίνη ή στατίνη με άλλες θεραπείες μείωσης των επιπέδων των λιπιδίων σε ασθενείς που δεν έχουν καταφέρει να πετύχουν τους στόχους ως προς την LDL-C με τη μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης ή
-
σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες μείωσης των επιπέδων των λιπιδίων σε ασθενείς που εμφανίζουν μη ανοχή στις στατίνες ή για τους οποίους αντενδείκνυνται οι στατίνες.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς 12 ετών και άνω είναι 284 mg ινκλισιράνης και χορηγείται ως εφάπαξ υποδόρια ένεση: στην αρχή, ξανά στους 3 μήνες και ακολούθως κάθε 6 μήνες.
Παραλειπόμενες δόσεις
Αν παραληφθεί μία προγραμματισμένη δόση κατά λιγότερο από 3 μήνες, η ινκλισιράνη πρέπει να χορηγείται και η δοσολογία να συνεχίζεται σύμφωνα με το αρχικό πρόγραμμα του ασθενούς.
Αν παραληφθεί μία προγραμματισμένη δόση κατά περισσότερο από 3 μήνες, πρέπει να ξεκινήσει νέο δοσολογικό σχήμα – η ινκλισιράνη πρέπει να χορηγείται στην αρχή, ξανά στους 3 μήνες και ακολούθως κάθε 6 μήνες.
Μετάβαση θεραπείας από αναστολείς μονοκλωνικού αντισώματος προπρωτεΐνικής κονβερτάσης σουμπτιλισίνη/κεξίνη τύπου 9 (PCSK9)
Η ινκλισιράνη μπορεί να χορηγηθεί αμέσως μετά την τελευταία δόση αναστολέα μονοκλωνικού αντισώματος PCSK9. Για τη διατήρηση της μείωσης της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης-χοληστερόλης (LDL-C) συνιστάται η ινκλισιράνη να χορηγείται εντός 2 εβδομάδων μετά την τελευταία δόση αναστολέα μονοκλωνικού αντισώματος PCSK9.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή των δόσεων στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτούνται προσαρμογές δόσης για τους ασθενείς με ήπια (Child-Pugh κατηγορία A) ή μέτρια (Child-Pugh κατηγορία Β) ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C) (βλέπε παράγραφο 5.2). Η ινκλισιράνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για τους ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή για τους ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλέπε παράγραφο 5.2). Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την ινκλισιράνη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η
ινκλισιράνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Βλέπε παράγραφο 4.4
για τις προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση αιμοδιάλυσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ινκλισιράνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Υποδόρια χρήση.
Η ινκλισιράνη προορίζεται για υποδόρια ένεση στην κοιλιά. Οι εναλλακτικές θέσεις ένεσης περιλαμβάνουν τον άνω βραχίονα ή το μηρό. Οι ενέσεις δεν πρέπει να χορηγούνται σε περιοχές ενεργής δερματοπάθειας ή βλάβης όπως ηλιακά εγκαύματα, δερματικά εξανθήματα, φλεγμονές ή δερματικές λοιμώξεις.
Κάθε δόση 284 mg χορηγείται με τη χρήση μίας προγεμισμένης σύριγγας. Κάθε προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για εφάπαξ χρήση μόνο.
Η ινκλισιράνη προορίζεται για χορήγηση από επαγγελματία υγείας.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αιμοδιάλυση
Η επίδραση της αιμοδιάλυσης στην φαρμακοκινητική της ινκλισιράνης δεν έχει μελετηθεί. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η ινκλισιράνη αποβάλλεται από τους νεφρούς, δεν πρέπει να διενεργείται αιμοδιάλυση για τουλάχιστον 72 ώρες μετά τη χορήγηση της ινκλισιράνης.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε “ελεύθερο νατρίου”.
Η ινκλισιράνη δεν είναι ένα υπόστρωμα για τους κοινούς μεταφορείς φαρμάκου και, αν και δεν έχουν διεξαχθεί in vitro μελέτες, δεν αναμένεται να είναι υπόστρωμα για το κυτόχρωμα P450. Η ινκλισιράνη δεν είναι ένας αναστολέας ή επαγωγέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 ή των κοινών μεταφορέων φαρμάκου. Επομένως, η ινκλισιράνη δεν αναμένεται να έχει κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα, δεν αναμένονται σημαντικές κλινικές αλληλεπιδράσεις με την ατορβαστατίνη, την ροσουβαστατίνη ή άλλες στατίνες.
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση ινκλισιράνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμεση αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της ινκλισιράνης κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ινκλισιράνη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ινκλισιράνης στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το Leqvio, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της ινκλισιράνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Το Leqvio δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι μόνες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την ινκλισιράνη ήταν ανεπιθύμητες ενέργειες της θέσης ένεσης (8,2%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα (Πίνακας 1). Η συχνότητα των κατηγοριών ορίζεται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται από ασθενείς που έλαβαν ινκλισιράνη
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Κατηγορία συχνότητας |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένης αναφυλακτικής αντίδρασης, αγγειοοιδήματος,εξανθήματος, κνίδωσης και κνησμού | Μη γνωστής συχνότητας |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Ανεπιθύμητες ενέργειες της θέσης ένεσης1 | Συχνές |
| 1 Βλέπε παράγραφο “Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών” | ||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανεπιθύμητες ενέργειες στη θέση ένεσης
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θέσης ένεσης παρατηρήθηκαν στο 8,2% και στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν ινκλισιράνη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, στις βασικές μελέτες. Το ποσοστό ασθενών σε κάθε ομάδα που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών της θέσης ένεσης ήταν 0,2% και 0,0%, αντίστοιχα. Όλες αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριες σε βαρύτητα, παροδικές και υποχώρησαν χωρίς επιπλοκές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά στη θέση ένεσης σε ασθενείς που έλαβαν ινκλισιράνη ήταν αντίδραση στη θέση ένεσης (3,1%), άλγος στη θέση ένεσης (2,2%), ερύθημα στη θέση ένεσης (1,6%) και εξάνθημα στη θέση ένεσης (0,7%).
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ινκλισιράνης αξιολογήθηκαν σε δύο μελέτες φάσης III σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η πρώτη μελέτη ήταν διάρκειας 24 μηνών, δύο μερών μελέτη, και περιέλαβε 141 ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών με HeFH, αποτελούμενη από ένα 12μηνο διπλά-τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο μέρος και ακολούθως ένα 12μηνο μέρος ανοικτής επισήμανσης. Η δεύτερη μελέτη ήταν διάρκειας 24 μηνών, δύο μερών μελέτη και περιέλαβε
13 ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), αποτελούμενη από ένα 12μηνο διπλά-τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο μέρος και ακολούθως ένα 12μηνο μέρος ανοικτής επισήμανσης. Το προφίλ ασφάλειας της ινκλισιράνης που αναφέρθηκε στις μελέτες αυτές ήταν συνεπές με το προφίλ ασφάλειας που έχει αναφερθεί σε ενήλικες ασθενείς και δεν παρατηρήθηκαν νέα ευρήματα ασφάλειας κατά τη διάρκεια των μελετών.
Ηλικιωμένοι
Από τους 1.833 ασθενείς που έλαβαν ινκλισιράνη στις βασικές μελέτες, οι 981 (54%) ήταν 65 ετών, ενώ οι 239 (13%) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ αυτών των ασθενών και των νεότερων ασθενών.
Ανοσογονικότητα
Στις βασικές μελέτες, 1.830 ασθενείς εξετάστηκαν για αντισώματα έναντι του φαρμάκου. Εντοπίστηκαν επιβεβαιωμένα θετικοί το 1,8% (33/1.830) των ασθενών πριν από τη χορήγηση και το 4,9% (90/1.830) των ασθενών κατά τη διάρκεια των 18 μηνών θεραπείας με ινκλισιράνη. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στα προφίλ κλινικής αποτελεσματικότητας, ασφάλειας ή φαρμακοδυναμικής της ινκλισιράνης στους ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί στην εξέταση για αντισώματα έναντι της ινκλισιράνης.
Εργαστηριακές τιμές
Στις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, υπήρχαν συχνότερες αυξήσεις στις ηπατικές τρανσαμινάσες ορού μεταξύ >1x του φυσιολογικού ανώτερου ορίου (ULN) και ≤3x ULN σε ασθενείς με ινκλισιράνη (ALT: 19,7% και AST: 17,2%) από ότι σε ασθενείς με εικονικό φάρμακο (ALT: 13,6% και AST: 11,1%). Αυτές οι αυξήσεις δεν ξεπέρασαν το κλινικά σημαντικό όριο των 3x ULN, ήταν ασυμπτωματικές και δεν συσχετίστηκαν με ανεπιθύμητες ενέργειες ή άλλη ένδειξη ηπατικής δυσλειτουργίας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν ινκλισιράνη σε δόσεις έως και τρεις φορές πάνω από τη θεραπευτική δόση. Δεν υπάρχει διαθέσιμη συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία με ινκλισιράνη. Στην περίπτωση υπερδοσολογίας ο ασθενής πρέπει να λαμβάνει συμπτωματική θεραπεία και να εφαρμόζονται υποστηρικτικά μέτρα όπως απαιτείται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LEQVIO 284MG/1.5 ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικοί παράγοντες λιπιδίων, άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες λιπιδίων, κωδικός ATC: C10AX16
Μηχανισμός δράσης
Η ινκλισιράνη είναι ένα δίκλωνο, μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ (siRNA), συζευγμένο στον κωδικοποιητικό κλώνο του με N-ακετυλογαλακτοζαμίνη (GalNAc), με μορφή τριών κεραιών για τη διευκόλυνση της πρόσληψης από τα ηπατοκύττταρα, με σκοπό τη μείωση της χοληστερίνης. Στα ηπατοκύτταρα η ινκλισιράνη χρησιμοποιεί το μηχανισμό παρεμβολής του RNA και κατευθύνει την καταλυτική διάσπαση του mRNA της προπρωτεϊνικής κονβερτάσης σουμπτιλισίνη κεξίνη τύπου 9.
Αυτό αυξάνει την ανακύκλωση και έκφραση του υποδοχέα LDL-C στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, οι οποίοι αυξάνουν την πρόσληψη LDL-C και μειώνουν τα επίπεδα LDL-C στην κυκλοφορία.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μετά την εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 284 mg ινκλισιράνης, η μείωση της LDL-C ήταν εμφανής εντός 14 ημερών μετά τη δόση. Παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις 49-51% στην LDL-C 30 έως
60 ημέρες μετά τη δόση. Την ημέρα 180, τα επίπεδα LDL-C εξακολουθούσαν να είναι μειωμένα κατά περίπου 53%.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Σε κλινικές μελέτες και ορισμένες δημοσιεύσεις, η δόση 284 mg ινκλισιράνης είναι ισοδύναμη και αναφέρεται ως 300 mg άλατος νατριούχου ινκλισιράνης.
Η αποτελεσματικότητα της ινκλισιράνης αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες φάσης III σε ενήλικες ασθενείς με αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (ASCVD) (στεφανιαία καρδιοπάθεια, αγγειακή εγκεφαλική νόσος ή περιφερική αρτηριοπάθεια), ASCVD ισοδύναμα κινδύνου (σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, οικογενής υπερχοληστερολαιμία ή δεκαετής κίνδυνος 20% ή μεγαλύτερος εμφάνισης καρδιαγγειακού συμβάντος μετά από αξιολόγηση με βάση την Βαθμολογία Κινδύνου Framingham ή ισοδύναμο) ή/και οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH). Οι ασθενείς λάμβαναν τη μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης, με ή χωρίς άλλη θεραπεία τροποποιητική λιπιδίων, και χρειάστηκαν επιπρόσθετη μείωση της LDL-C (ασθενείς που δεν ήταν σε θέση να πετύχουν τους στόχους θεραπείας τους).
Περίπου το 17% των ασθενών δεν ανέχονταν τις στατίνες. Στους ασθενείς χορηγήθηκαν υποδόριες ενέσεις 284 mg ινκλισιράνης ή εικονικού φαρμάκου την ημέρα 1, την ημέρα 90, την ημέρα 270 και την ημέρα 450. Οι ασθενείς ήταν υπό παρακολούθηση μέχρι την ημέρα 540.
Η επίδραση της ινκλισιράνης στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα και θνητότητα δεν έχει ακόμα καθοριστεί.
Στην ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων φάσης III, η ινκλισιράνη χορηγούμενη υποδόρια μείωσε την LDL-C μεταξύ 50% και 55% ήδη από την ημέρα 90 (Εικόνα 1) και αυτό διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Η μέγιστη μείωση της LDL-C επετεύχθη την ημέρα 150 μετά από τη δεύτερη χορήγηση. Μικρές αλλά στατιστικά σημαντικές μειώσεις της αυξημένης LDL-C έως και 65% σχετίστηκαν με χαμηλότερα επίπεδα LDL-C στην έναρξη (περίπου <2 mmol/l [77 mg/dl]), υψηλότερα επίπεδα PCSK9 στην έναρξη και με τις υψηλότερες δόσεις στατινών και δραστικότητας στατινών.
Εικόνα 1 Μέση ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία που έλαβαν ινκλισιράνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (ανάλυση συγκεντρωτικών στοιχείων)
Μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη
Ινκλισιράνη Εικονικό φάρμακο
Μήνες
Αρ. ασθενών Εικονικό φάρμακο
Ινκλισιράνη
ASCVD και ASCVD ισοδύναμα κινδύνου
Δύο μελέτες διεξήχθησαν σε ασθενείς με ASCVD και ASCVD ισοδύναμα κινδύνου (ORION-10 και ORION-11). Οι ασθενείς έλαβαν μέγιστη ανεκτή δόση στατινών με ή χωρίς θεραπεία τροποποιητικής λιπιδίων, όπως εζετιμίμπη, για την απαιτούμενη επιπρόσθετη μείωση της LDL-C. Καθώς η μείωση της LDL-C αναμένεται να βελτιώσει τις καρδιαγγειακές εκβάσεις, τα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία σε κάθε μελέτη ήταν η ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη έως την ημέρα 510 σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και την προσαρμοσμένη, ως προς το χρόνο ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη, μετά την ημέρα 90 και έως την ημέρα 540, για την εκτίμηση της ολοκληρωμένης επίδρασης στην LDL-C στην πορεία του χρόνου.
Η ORION-10 ήταν μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 18 μηνών που διενεργήθηκε σε 1.561 ασθενείς με ASCVD.
Η μέση ηλικία στην έναρξη ήταν 66 ετών (εύρος: 35 έως 90 έτη), το 60% ήταν ≥65 ετών, το 31% ήταν γυναίκες, το 86% ήταν Λευκοί, το 13% ήταν Μαύροι, το 1% ήταν Ασιάτες και το 14% ήταν Ισπανικής ή Λατινοαμερικάνικης εθνικότητας. Η μέση LDL-C στην έναρξη ήταν 2,7 mmol/l
(105 mg/dl). Το εξήντα εννέα τοις εκατό (69%) ελάμβανε υψηλής δραστικότητας στατίνες, το 19% ελάμβανε μέτριας δραστικότητας στατίνες, το 1% ελάμβανε χαμηλής δραστικότητας στατίνες και το 11% δεν ελάμβανε στατίνες. Οι πιο συχνά χορηγούμενες στατίνες ήταν η ατορβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη.
Η ινκλισιράνη μείωσε σημαντικά τη μέση ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C, από την έναρξη έως την ημέρα 510, κατά 52% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI: -56%, -49%; p <0,0001)
(Πίνακας 2).
Η ινκλισιράνη μείωσε επίσης σημαντικά την προσαρμοσμένη ως προς τον χρόνο ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C, από την έναρξη, μετά την ημέρα 90 και έως και την ημέρα 540, κατά 54% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI: -56%, -51%; p <0,0001). Για επιπρόσθετα αποτελέσματα, βλέπε Πίνακα 2.
Πίνακας 2 Μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη και διαφορά από το εικονικό φάρμακο στις παραμέτρους λιπιδίων την ημέρα 510 στην ORION-10
| Ομάδα θεραπείας | LDL-C | Ολική χοληστερόλη | Μη-HDL-C | Apo-B | Lp(a)* |
| Μέση τιμή έναρξης σε mg/dl** | 105 | 181 | 134 | 94 | 122 |
| Ημέρα 510 (μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη) | |||||
| Εικονικό φάρμακο(n=780) | 1 | 0 | 0 | -2 | 4 |
| Ινκλισιράνη(n=781) | -51 | -34 | -47 | -45 | -22 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση LS)(95% CI) | -52(-56, -49) | -33(-35, -31) | -47(-50, -44) | -43(-46, -41) | -26(-29, -22) |
| *Την ημέρα 540, διάμεση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές Lp(a)**Μέση τιμή έναρξης σε nmol/l για την Lp(a) | |||||
Την ημέρα 510, ο στόχος LDL-C των <1,8 mmol/l (70 mg/dl) επετεύχθη από το 84% των ασθενών με ASCVD που έλαβαν ινκλισιράνη, σε σύγκριση με το 18% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Παρατηρήθηκαν σταθερές και στατιστικά σημαντικές (p<0,0001) μειώσεις στην ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη έως την ημέρα 510 και προσαρμοσμένη με βάση το χρόνο ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη, μετά την ημέρα 90 και έως την ημέρα 540, σε όλες τις υποομάδες ανεξαρτήτως των δημογραφικών στοιχείων στην έναρξη, των χαρακτηριστικών της νόσου στην έναρξη (συμπεριλαμβάνεται το φύλο, η ηλικία, ο δείκτης μάζας σώματος, η φυλή και η χρήση στατινών στην έναρξη), οι συννοσηρότητες και οι γεωγραφικές περιοχές.
Η ORION-11 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 18 μηνών που αξιολόγησε 1.617 ασθενείς με ASCVD ή ASCVD ισοδύναμα κινδύνου. Περισσότερο από το 75% των ασθενών ελάμβανε θεραπεία με στατίνες υψηλής δραστικότητας, το 87% των ασθενών είχαν ASCVD και το 13% είχαν ASCVD ισοδύναμα κινδύνου.
Η μέση ηλικία στην έναρξη ήταν τα 65 έτη (εύρος: 20 έως 88 ετών), το 55% ήταν ≥65 ετών, το 28% ήταν γυναίκες, το 98% ήταν Λευκοί, το 1% ήταν Μαύροι, το 1% ήταν Ασιάτες και το 1% ήταν Ισπανικής ή Λατινοαμερικάνικης εθνικότητας. Η μέση LDL-C στην έναρξη ήταν 2,7 mmol/l
(105 mg/dl). Το εβδομήντα οκτώ τοις εκατό (78%) λάμβαναν στατίνες υψηλής δραστικότητας, το 16% λάμβαναν μέτριας δραστικότητας στατίνες, το 0,4% λάμβαναν χαμηλής δραστικότητας στατίνες και το 5% δεν λάμβαναν στατίνες. Οι πιο συχνά χορηγούμενες στατίνες ήταν η ατορβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη.
Η ινκλισιράνη μείωσε σημαντικά τη μέση ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C, από την έναρξη έως την ημέρα 510, κατά 50% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI: -53%, -47%; p<0,0001)
(Πίνακας 3).
Η ινκλισιράνη μείωσε επίσης σημαντικά την προσαρμοσμένη ως προς το χρόνο ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C, από την έναρξη μετά την ημέρα 90 και έως και την ημέρα 540, κατά 49% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI: -52%, -47%; p<0,0001). Για επιπρόσθετα αποτελέσματα, βλέπε Πίνακα 3.
Πίνακας 3 Μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη και διαφορά από το εικονικό φάρμακο στις παραμέτρους λιπιδίων την ημέρα 510 στην ORION-11
| Ομάδα θεραπείας | LDL-C | Ολική χοληστερόλη | Μη-HDL-C | Apo-B | Lp(a)* |
| Μέση τιμή έναρξης σε mg/dl** | 105 | 185 | 136 | 96 | 107 |
| Ημέρα 510 (μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη) | |||||
| Εικονικό φάρμακο(n=807) | 4 | 2 | 2 | 1 | 0 |
| Ινκλισιράνη(n=810) | -46 | -28 | -41 | -38 | -19 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση LS)(95% CI) | -50(-53, -47) | -30(-32, -28) | -43(-46, -41) | -39(-41, -37) | -19(-21, -16) |
| *Την ημέρα 540, διάμεση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές Lp(a)**Μέση τιμή έναρξης σε nmol/l για την Lp(a) | |||||
Την ημέρα 510, ο στόχος LDL-C των <1,8 mmol/l (70 mg/dl) επετεύχθη από το 82% των ασθενών με ASCVD που λάμβαναν ινκλισιράνη σε σύγκριση με το 16% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς με ASCVD ισοδύναμο κινδύνου, ο στόχος LDL-C των <2,6 mmol/l
(100 mg/dl) επετεύχθη από το 78% των ασθενών με ινκλισιράνη σε σύγκριση με το 31% των ασθενών με εικονικό φάρμακο.
Παρατηρήθηκε σταθερή και στατιστικά σημαντική (p<0,05) ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη έως την ημέρα 510 και προσαρμοσμένη ως προς τον χρόνο ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη, μετά την ημέρα 90 και έως την ημέρα 540, σε όλες τις υποομάδες ανεξαρτήτως των δημογραφικών στην έναρξη, των χαρακτηριστικών νόσου στην έναρξη (συμπεριλαμβάνεται το φύλο, η ηλικία, ο δείκτης μάζας σώματος, η φυλή και η χρήση στατινών στην έναρξη), των συννοσηροτήτων και των γεωγραφικών περιοχών.
Ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Η ORION-9 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 18 μηνών με 482 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH). Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν μέγιστες ανεκτές δόσεις στατινών, με ή χωρίς άλλη θεραπεία τροποποίησης λιπιδίων, όπως η εζετιμίμπη, και απαιτούνταν επιπρόσθετη μείωση της LDL-C. Η διάγνωση της ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμία γινόταν είτε με προσδιορισμό γονότυπου ή μέσω κλινικών κριτηρίων (“definite FH” με τη χρήση κριτηρίων είτε Simon Broome ή ΠΟΥ/Ολλανδικού Δικτύου Λιπιδίων).
Τα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό μεταβολής στην LDL-C από την έναρξη έως την ημέρα 510 σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και η προσαρμοσμένη ως προς τον χρόνο ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη, μετά την ημέρα 90 και έως την ημέρα 540, για την εκτίμηση της ολοκληρωμένης επίδρασης στην LDL-C διαχρονικά. Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η απόλυτη μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη έως την ημέρα 510, η προσαρμοσμένη ως προς το χρόνο απόλυτη μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη, μετά την
ημέρα 90 και έως την ημέρα 540, και η ποσοστιαία μεταβολή από την έως την ημέρα 510 στο PCSK9, ολική χοληστερόλη, Apo-B και μη-HDL-C. Τα επιπρόσθετα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την ατομική ανταπόκριση στην ινκλισιράνη και το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν τους παγκόσμιους στόχους λιπιδίων, για το επίπεδό τους ως προς τον ASCVD κίνδυνο.
Η μέση ηλικία κατά την έναρξη ήταν 55 έτη (εύρος: 21 έως 80 έτη), το 22% ήταν ≥65 ετών, το 53% ήταν γυναίκες, το 94% ήταν Λευκοί, το 3% ήταν Μαύροι, το 3% ήταν Ασιάτες και το 3% ήταν Ισπανικής ή λατινοαμερικάνικης εθνικότητας. Η μέση τιμή LDL-C στην έναρξη ήταν 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Το εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό (74%) λάμβαναν υψηλής δραστικότητας στατίνες, το 15% λάμβαναν μέτριας δραστικότητας στατίνες και το 10% δεν λάμβαναν στατίνες. Το πενήντα δύο τοις εκατό (52%) των ασθενών λάμβαναν εζετιμίμπη. Οι πιο συχνά χορηγούμενες στατίνες ήταν η ατορβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη.
Η ινκλισιράνη μείωσε σημαντικά τη μέση ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C, από την έναρξη έως την ημέρα 510, κατά 48% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI: -54%, -42%; p<0,0001)
(Πίνακας 4).
Η ινκλισιράνη μείωσε επίσης σημαντικά την προσαρμοσμένη με βάση το χρόνο μέση ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη, μετά την ημέρα 90 και έως την ημέρα 540, κατά 44% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI: -48%, -40%; p<0,0001). Για επιπρόσθετα αποτελέσματα, βλέπε Πίνακα 4.
Πίνακας 4 Μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη και διαφορά από το εικονικό φάρμακο στις παραμέτρους λιπιδίων την ημέρα 510 στην ORION-9
| Ομάδα θεραπείας | LDL-C | Ολική χοληστερόλη | Μη-HDL-C | Apo-B | Lp(a)* |
| Μέση τιμή έναρξης σε mg/dl** | 153 | 231 | 180 | 124 | 121 |
| Ημέρα 510 (μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη) | |||||
| Εικονικό φάρμακο(n=240) | 8 | 7 | 7 | 3 | 4 |
| Ινκλισιράνη(n=242) | -40 | -25 | -35 | -33 | -13 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση LS)(95% CI) | -48(-54, -42) | -32(-36, -28) | -42(-47, -37) | -36(-40, -32) | -17(-22, -12) |
| *Την ημέρα 540, διάμεση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές Lp(a)**Μέση τιμή έναρξης σε nmol/l για την Lp(a) | |||||
Την ημέρα 510, το 52,5% των ασθενών με ASCVD που λάμβαναν ινκλισιράνη πέτυχαν τον στόχο ως προς την LDL-C των <1,8 mmol/l (70 mg/dl) σε σύγκριση με το 1,4% των ασθενών με ASCVD που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ενώ στην ομάδα με ASCVD ισοδύναμα κινδύνου το 66,9% των ασθενών με ινκλισιράνη πέτυχαν το στόχο ως προς την LDL-C των <2,6 mmol/l (100 mg/dl) σε σύγκριση με το 8,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Παρατηρήθηκε σταθερή και στατιστικά σημαντική (p<0,05) ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη έως την ημέρα 510 και προσαρμοσμένη ως προς το χρόνο ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη, μετά την ημέρα 90 και έως και την ημέρα 540, σε όλες τις υποομάδες ανεξαρτήτως δημογραφικών στοιχείων στην έναρξη, χαρακτηριστικών νόσου στην έναρξη (περιλαμβάνεται το φύλο, η ηλικία, ο δείκτης μάζας σώματος, η φυλή και η χρήση στατινών στην έναρξη), συννοσηροτήτων και γεωγραφικών περιοχών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία (HeFH) σε παιδιατρικούς ασθενείς
Η μελέτη ORION-16 ήταν μία μελέτη διάρκειας 24 μηνών αποτελούμενη από δύο μέρη, ένα 12μηνο τυχαιοποιημένο, διπλά-τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο μέρος (Μέρος 1/Έτος 1), ακολουθούμενο από ένα 12μηνο μέρος ανοικτής επισήμανσης (Μέρος 2/Έτος 2), κατά τη διάρκεια του οποίου όλοι οι ασθενείς έλαβαν ινκλισιράνη. Η ORION-16 περιέλαβε 141 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως <18 ετών με HeFH και αυξημένες τιμές LDL-C. Η πλειονότητα των ασθενών λάμβανε θεραπεία με στατίνες, με ή χωρίς άλλες θεραπείες μείωσης της LDL-C. Κατά το Έτος 1, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και τους χορηγήθηκαν υποδόριες ενέσεις 284 mg ινκλισιράνης (n=93) ή εικονικού φαρμάκου (n=48) την ημέρα 1, την ημέρα 90 και την ημέρα 270.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη έως την ημέρα 330. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη χρονικά προσαρμοσμένη ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη μετά την ημέρα 90 και έως την ημέρα 330, καθώς και την ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C, της Apo-B, της μη-HDL-C, της ολικής χοληστερόλης και της PCSK9 από την έναρξη σε κάθε χρονικό σημείο αξιολόγησης έως την ημέρα 720.
Η ινκλισιράνη μείωσε σημαντικά τη μέση ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C, από την έναρξη έως την ημέρα 330 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά 29% (95% CI: -36%, -21%; p<0,0001)
(Πίνακας 5).
Η ινκλισιράνη μείωσε επίσης σημαντικά την προσαρμοσμένη ως προς το χρόνο μέση ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη μετά την ημέρα 90 και έως την ημέρα 330, κατά 29% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI: -36%, -22%; p<0,0001). Για επιπρόσθετα αποτελέσματα, βλέπε Πίνακα 5.
Πίνακας 5 Μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη και διαφορά από το εικονικό φάρμακο στις παραμέτρους λιπιδίων την ημέρα 330 στη μελέτη ORION-16
| Ομάδα θεραπείας | LDL-C | Apo-B | Μη-HDL-C | Ολική χοληστερόλη |
| Μέση τιμή έναρξης σε mg/dl | 183 | 129 | 201 | 250 |
| Ημέρα 330 (μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη) | ||||
| Εικονικό φάρμακο(n=48) | 1 | 4 | 2 | 0 |
| Ινκλισιράνη (n=93) | -27 | -21 | -25 | -19 |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (μέση LS)(95% CI) | -29 (-36, -21) | -26 (-32, -20) | -27 (-34, -20) | -19 (-25, -14) |
Στο Έτος 2 του μέρους ανοικτής επισήμανσης, μονοσκελούς μέρους παρακολούθησης, σε όλους τους ασθενείς χορηγήθηκαν υποδόριες ενέσεις 284 mg ινκλισιράνης. Η ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη (τυχαιοποίηση στο διπλά-τυφλό μέρος) την ημέρα 720 ήταν -34% (24%) (μέση τιμή, SD) και -36% (-49, -21) (διάμεση τιμή, Q1, Q3).
Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία (HoFH) σε παιδιατρικούς ασθενείς
Η μελέτη ORION-13 ήταν μία δύο μερών μελέτη διάρκειας 24 μηνών, αποτελούμενη από ένα 12μηνο τυχαιοποιημένο, διπλά-τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο μέρος (Μέρος 1/Έτος 1), ακολουθούμενο από ένα 12μηνο μέρος ανοικτής επισήμανσης (Μέρος 2/Έτος 2), κατά τη διάρκεια του οποίου όλοι οι ασθενείς έλαβαν ινκλισιράνη. Η ORION-13 περιέλαβε 13 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως <18 ετών με HoFH και αυξημένες τιμές LDL-C. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία με στατίνες, με ή χωρίς άλλες θεραπείες μείωσης της LDL-C. Κατά το Έτος 1, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και τους χορηγήθηκαν υποδόριες ενέσεις 284 mg ινκλισιράνης (n=9) ή εικονικού φαρμάκου (n=4) την ημέρα 1, την ημέρα 90 και την ημέρα 270.
Η ινκλισιράνη μείωσε τη μέση ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη έως την ημέρα 330
κατά 33% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (95% CI: -59%, -7%).
Απορρόφηση
Μετά την εφάπαξ υποδόρια χορήγηση, η συστηματική έκθεση στην ινκλισιράνη αυξήθηκε περίπου αναλογικά με τη δόση σε εύρος από 24 mg έως 756 mg. Στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα των 284 mg οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα έφτασαν την κορυφή περίπου 4 ώρες μετά τη δόση με μέση Cmax 509 ng/ml. Οι συγκεντρώσεις έφτασαν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα εντός 48 ωρών μετά τη χορήγηση. Η μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνος από τη δοσολογία με προέκταση έως το άπειρο ήταν 7980 ng*h/ml. Τα ευρήματα φαρμακοκινητικής μετά από πολλαπλές υποδόριες χορηγήσεις ινκλισιράνης ήταν παρόμοια με τη χορήγηση μίας δόσης.
Κατανομή
Η ινκλισιράνη είναι 87% πρωτεΐνη δεσμευμένη in vitro στις σχετικές κλινικές συγκεντρώσεις πλάσματος. Μετά την εφάπαξ υποδόρια δόση 284 mg ινκλισιράνης σε υγιείς ενήλικες, ο εμφανής όγκος κατανομής είναι περίπου 500 λίτρα. Με βάση μη-κλινικά δεδομένα, η ινκλισιράνη έχει αποδειχτεί ότι έχει υψηλή πρόσληψη στο ήπαρ και εκλεκτικότητα για το ήπαρ, το όργανο στόχο για τη μείωση της χοληστερόλης. Το σωματικό βάρος αποτέλεσε σημαντική συμμεταβλητή στον όγκο κατανομής στο συνδυασμένο φαρμακοκινητικό μοντέλο ενηλίκων και εφήβων πληθυσμών.
Βιομετασχηματισμός
Η ινκλισιράνη μεταβολίζεται κυρίως από νουκλεάσες σε μικρότερα ανενεργά νουκλεοτίδια διαφόρων μηκών. Η ινκλισιράνη δεν είναι υπόστρωμα για τους κοινούς μεταφορείς φαρμάκου και, αν και δεν έχουν διεξαχθεί in vitro μελέτες, δεν αναμένεται να είναι ένα υπόστρωμα για το κυτόχρωμα P450.
Αποβολή
Η τελική ημίσεια ζωή απέκκρισης της ινκλισιράνης είναι περίπου 9 ώρες και δεν παρατηρείται συσσώρευση με την πολλαπλή δοσολογία. Το δεκάξι τοις εκατό (16%) της ινκλισιράνης αποβάλλεται μέσω των νεφρών. Το σωματικό βάρος αποτέλεσε σημαντική συμμεταβλητή στην κάθαρση στο συνδυασμένο φαρμακοκινητικό μοντέλο ενηλίκων και εφήβων πληθυσμών.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Στην κλινική μελέτη φάσης I παρατηρήθηκε μία κατά προσέγγιση αναλογική αύξηση στην έκθεση στην ινκλισιράνη μετά τη χορήγηση υποδόριων δόσεων ινκλισιράνης που κυμαίνονταν από 24 mg έως 756 mg. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση και χρονο-εξαρτώμενες μεταβολές μετά από πολλαπλές υποδόριες δόσεις ινκλισιράνης.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Στην κλινική μελέτη φάσης I παρατηρήθηκε απουσία συσχέτισης μεταξύ παραμέτρων φαρμακοκινητικής της ινκλισιράνης και επιδράσεων φαρμακοδυναμικής της LDL-C. Η εκλεκτική μεταφορά ινκλισιράνης στα ηπατοκύτταρα, όπου ενσωματώνεται στο RNA-σύμπλοκο που επάγει την γονιδιακή σίγηση (RISC), έχει ως αποτέλεσμα τη μεγάλη διάρκεια δράσης πέρα από το αναμενόμενο, με βάση την ημίσεια ζωή απέκκρισης στο πλάσμα των 9 ωρών. Οι μέγιστες επιδράσεις στη μείωση της LDL-C παρατηρήθηκαν με τη δόση των 284 mg, με τις υψηλότερες δόσεις να μην παράγουν μεγαλύτερη επίδραση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της ινκλισιράνης αξιολογήθηκε σε 40 παιδιατρικούς ασθενείς με HeFH (ORION-16) και σε 9 παιδιατρικούς ασθενείς με HoFH (ORION-13), ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών. Το εύρος των συγκεντρώσεων της ινκλισιράνης στο πλάσμα ήταν μεγαλύτερο στους εφήβους ασθενείς σε σύγκριση με τους ενήλικες (αποτελέσματα που προέκυψαν με χρήση του μοντέλου popPK). Η έκθεση μετά από εφάπαξ δόση 284 mg σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με τους ενήλικες που έλαβαν την ίδια δόση. Το μοντέλο popPK προβλέπει ότι η Cmax και η AUC σε εφήβους με σωματικό βάρος 30 kg (περίπου στο 5ο εκατοστημόριο βάρους για ηλικία 12 ετών) είναι περίπου 3 φορές υψηλότερες σε σύγκριση με τους ενήλικες.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής από μελέτη εστιασμένη στην νεφρική δυσλειτουργία ανέφερε αύξηση στην Cmax της ινκλισιράνης περίπου 2,3, 2,0 και 3,3 φορές και μία αύξηση στην περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της ινκλισιράνης περίπου 1,6, 1,8 και 2,3 φορές σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CrCL] από 60 ml/min έως 89 ml/min), μέτρια (CrCL από 30 ml/min έως 59 ml/min) και σοβαρή (CrCL από 15 ml/min έως 29 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Παρά τις υψηλότερες παροδικές εκθέσεις στο πλάσμα πάνω από 48 ώρες, η μείωση στη LDL-C ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες νεφρικής λειτουργίας. Με βάση μοντέλα φαρμακοδυναμικής πληθυσμών δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου. Με βάση τις αξιολογήσεις φαρμακοκινητικής, φαρμακοδυναμικής και ασφάλειας δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η επίδραση της αιμοδιάλυσης στη φαρμακοκινητική της ινκλισιράνης δεν έχει μελετηθεί. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η ινκλισιράνη αποβάλλεται μέσω των νεφρών, η αιμοδιάλυση δεν πρέπει να διενεργείται για τουλάχιστον 72 ώρες μετά τη δοσολογία με Leqvio.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής από μελέτη εστιασμένη στην ηπατική δυσλειτουργία ανέφερε αύξηση στη Cmax της ινκλισιράνης περίπου 1,1 και 2,1 φορές και αύξηση στην AUC της ινκλισιράνης περίπου 1,3 και 2,0 φορές, αντίστοιχα, σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh κατηγορία A) και μέτρια (Child-Pugh κατηγορία Β) ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Παρά τις υψηλότερες παροδικές εκθέσεις της ινκλισιράνης στο πλάσμα, οι μειώσεις της LDL-C ήταν παρόμοιες μεταξύ των ομάδων ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε η ινκλισιράνη με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία τα επίπεδα PCSK9 στην έναρξη ήταν εμφανώς χαμηλότερα και η μείωση της LDL-C ήταν μικρότερη από ότι παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Καμία προσαρμογή δόσης δεν είναι απαραίτητη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία A και B). Το Leqvio δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C).
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Μία ανάλυση φαρμακοδυναμικής πληθυσμού διενεργήθηκε σε δεδομένα από 4.328 ασθενείς. Η ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο, η φυλή και η κάθαρση κρεατινίνης δεν βρέθηκαν να επηρεάζουν σημαντικά τη φαρμακοδυναμική της ινκλισιράνης. Δεν απαιτούνται προσαρμογές δόσεις για ασθενείς με αυτά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LEQVIO 284MG/1.5 ML
Ύδωρ για ενέσιμα
Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) (Ε524) Συμπυκνωμένο φωσφορικό οξύ (για ρύθμιση του pH) (Ε338)
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης. Μην καταψύχετε.
Προγεμισμένη σύριγγα
1,5 ml διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα (γυάλινη τύπου I) με πώμα εισχώρησης εμβόλου
(βρωμοβουτυλικό ελαστικό επικαλυμμένο με fluorotec) με βελόνα και άκαμπτο κάλυμμα βελόνας. Μέγεθος συσκευασίας μίας προγεμισμένης σύριγγας.
Προγεμισμένη σύριγγα με βελόνα ασφαλείας
1,5 ml διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα (γυάλινη τύπου I) με πώμα εισχώρησης εμβόλου (βρωμοβουτυλικό ελαστικό επικαλυμμένο με fluorotec) με βελόνα και άκαμπτο κάλυμμα βελόνας, με βελόνα ασφαλείας.
Μέγεθος συσκευασίας μίας προγεμισμένης σύριγγας με βελόνα ασφαλείας. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Το Leqvio πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν από τη χορήγηση. Το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο προς ανοιχτό κίτρινο και ουσιαστικά χωρίς σωματίδια. Αν το διάλυμα περιέχει εμφανή ύλη σωματιδίων, το διάλυμα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.