LOJUXTA CAPS 10MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LOJUXTA 10MG/CAP
Το Lojuxta ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 5 ετών και άνω με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH) ως συμπληρωματική θεραπεία σε διατροφή χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και σε άλλα υπολιπιδαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα με ή χωρίς αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL).
H διάγνωση της HoFH πρέπει να επιβεβαιώνεται με γενετικές εξετάσεις, όταν είναι αυτό εφικτό. Πρέπει να αποκλείονται άλλες μορφές πρωτοπαθούς υπερλιποπρωτεϊναιμίας, καθώς και δευτερογενείς αιτίες υπερχοληστερολαιμίας (π.χ. νεφρωσικό σύνδρομο, υποθυρεοειδισμός).
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με Lojuxta πρέπει να πραγματοποιείται από γιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση λιπιδικών διαταραχών.
Δοσολογία
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για ενήλικες ασθενείς είναι 5 mg άπαξ ημερησίως. Μετά από
2 εβδομάδες, η δόση μπορεί να αυξάνεται, ανάλογα με την απόκριση ως προς τη χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) και με βάση την αποδεκτή ασφάλεια και ανεκτικότητα, στα 10 mg και εν συνεχεία, ανά 4 τουλάχιστον εβδομάδες, σε 20 mg, 40 mg και στη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 60 mg (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 5 έως 10 ετών)
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για παιδιά ηλικίας 5 έως 10 ετών είναι 2 mg άπαξ ημερησίως. Μετά από 8 εβδομάδες, η δόση μπορεί να αυξάνεται, ανάλογα με την απόκριση ως προς την LDL-C και με βάση την αποδεκτή ασφάλεια και ανεκτικότητα, στα 5 mg και εν συνεχεία, ανά 4 τουλάχιστον εβδομάδες, σε 10 mg και στη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 20 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω στα 30 mg, εάν το επιτρέπουν η ασφάλεια και η ανεκτικότητα, μετά από 6 τουλάχιστον μήνες από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 11 έως 15 ετών)
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για παιδιά ηλικίας 11 έως 15 ετών είναι 2 mg άπαξ ημερησίως. Μετά από 4 εβδομάδες, η δόση μπορεί να αυξάνεται, ανάλογα με την απόκριση ως προς την LDL-C και με βάση την αποδεκτή ασφάλεια και ανεκτικότητα, στα 5 mg και εν συνεχεία, ανά 4 τουλάχιστον εβδομάδες, σε 10 mg, 20 mg και στη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 40 mg (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 16 έως 17 ετών)
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για παιδιά ηλικίας 16 έως 17 ετών είναι 5 mg άπαξ ημερησίως. Μετά από 4 εβδομάδες, η δόση μπορεί να αυξάνεται, ανάλογα με την απόκριση ως προς την LDL-C και με βάση την αποδεκτή ασφάλεια και ανεκτικότητα, στα 10 mg και εν συνεχεία, ανά 4 τουλάχιστον εβδομάδες, σε 20 mg και στη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 40 mg (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι συνιστώμενες δόσεις έναρξης, τα χρονικά σημεία και τα βήματα των αυξήσεων της δόσης για τους παιδιατρικούς ασθενείς συνοψίζονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Δόση έναρξης και κλιμάκωση της δόσης της λομιταπίδης ανά παιδιατρική ηλικιακή ομάδα| Δόση λομιταπίδης (mg) | ||||||
| Ηλικιακή ομάδα | Ημέρα 1 | Εβδομάδα4 | Εβδομάδα8 | Εβδομάδα12 | Εβδομάδα16 | Μέγιστη συνιστώμενη |
| 5 έως 10 ετών | 2 | 2 | 5 | 10 | 20 | 20* |
| 11 έως 15 ετών | 2 | 5 | 10 | 20 | 40 | 40 |
| 16 έως 17 ετών | 5 | 10 | 20 | 40 | 40 | 40 |
*Εάν δεν παρατηρηθεί επαρκής κλινική απόκριση μετά από 6 μήνες θεραπείας, ο ιατρός μπορεί να εξετάσει το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης στα 30 mg/ημέρα, εάν η ασφάλεια και η ανεκτικότητα το επιτρέπουν.
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 5 έως 17 ετών)
Η δόση πρέπει να αυξάνεται σταδιακά ώστε να ελαχιστοποιείται η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών και η αύξηση των επιπέδων των αμινοτρανσφερασών. Για τους παιδιατρικούς ασθενείς, όταν ένας ασθενής περάσει στην επόμενη ηλικιακή κατηγορία, η δόση της λομιταπίδης μπορεί να αυξηθεί στη μέγιστη συνιστώμενη δόση που εφαρμόζεται για τη νέα ηλικιακή κατηγορία. Συνιστάται προσοχή σε παιδιατρικούς ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος ή ύψος για την ηλικία τους (< 15 kg ή δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) και ύψος < 10ο εκατοστημόριο σύμφωνα με τους πίνακες ανάπτυξης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) για αγόρια και κορίτσια ηλικίας 5 έως 19 ετών).
Η συχνότητα και σοβαρότητα των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με τη χρήση της λομιταπίδης μειώνονται όταν ο ασθενής καταναλώνει τρόφιμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να φροντίζουν ώστε η ενέργεια που λαμβάνουν από τα λιπαρά της διατροφής τους να μην υπερβαίνει το 20%. Στους ασθενείς πρέπει να παρέχονται διατροφικές συμβουλές.
Οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν την κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ και οινοπνεύματος (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Για τους ασθενείς που λαμβάνουν σταθερή δόση συντήρησης της λομιταπίδης και ατορβαστατίνη:
-
η δόση των φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να διαχωρίζεται κατά 12 ώρες Ή
-
η δόση της λομιταπίδης πρέπει να μειώνεται κατά το ήμισυ. Στους ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν 5 mg θα πρέπει να διατηρηθεί η δόση των 5 mg. Οι παιδιατρικοί ασθενείς που λαμβάνουν 2 mg θα πρέπει να παραμείνουν στα 2 mg.
Εν συνεχεία μπορεί να εξετάζεται με προσοχή το ενδεχόμενο τιτλοποίησης, ανάλογα με την απόκριση ως προς την LDL-C και την εικόνα ασφάλειας/ανεκτικότητας. Μετά τη διακοπή της ατορβαστατίνης, η δόση της λομιταπίδης πρέπει να τιτλοποιείται προς τα επάνω, ανάλογα με την απόκριση ως προς τη χοληστερόλη LDL και την εικόνα ασφάλειας/ανεκτικότητας.
Για τους ασθενείς που λαμβάνουν σταθερή δόση συντήρησης της λομιταπίδης και οποιονδήποτε άλλο ασθενή αναστολέα του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4, διαχωρίστε τη δόση των φαρμακευτικών προϊόντων (της λομιταπίδης και του ασθενούς αναστολέα του CYP3A4) κατά 12 ώρες. Κατά τη χορήγηση περισσοτέρων του ενός ασθενών αναστολέων του CYP3A4 μαζί με τη λομιταπίδη
απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή. Ανάλογα με την επιθυμητή απόκριση ως προς τη χοληστερόλη LDL, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της μέγιστης δόσης της λομιταπίδης.
Δεδομένης της μείωσης των επιπέδων βασικών λιπαρών οξέων και βιταμίνης Ε που διαπιστώθηκε στις κλινικές μελέτες, συνιστάται στους ασθενείς να λαμβάνουν καθημερινά και καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με Lojuxta συμπληρώματα διατροφής τα οποία παρέχουν 400 διεθνείς μονάδες (IU) βιταμίνης Ε για ενήλικες και παιδιά ηλικίας 9 ετών και άνω ή 200 IU βιταμίνης Ε για παιδιά ηλικίας 5 έως 8 ετών, καθώς και περίπου 200 mg λινολεϊκού οξέος, 110 mg εικοσαπεντανοϊκού οξέος (EPA), 210 mg άλφα λινολενικού οξέος (ALA) και 80 mg εικοσιδυεξαενοϊκού οξέος (DHA) την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η εμπειρία από τη χρήση της λομιταπίδης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένη. Συνεπώς, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Σύμφωνα με το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με χαμηλές δόσεις οι οποίες αυξάνονται προσεκτικά ανάλογα με την ανεκτικότητα του εκάστοτε ασθενούς. Κατά συνέπεια δεν συνιστάται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος για τους ηλικιωμένους.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η λομιταπίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων ασθενών με εμμένουσες, άγνωστης αιτιολογίας, μη φυσιολογικές τιμές των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).
Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α στην ταξινόμηση κατά
Child-Pugh), η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg ημερησίως. Οι παιδιατρικοί ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α στην ταξινόμηση κατά Child-Pugh) δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις ακόλουθες ημερήσιες δόσεις λομιταπίδης: τα παιδιά ηλικίας 5 έως 10 ετών δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 10 mg ημερησίως, τα παιδιά ηλικίας 11 έως 17 ετών δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 20 mg ημερησίως.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Οι παιδιατρικοί ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις ακόλουθες ημερήσιες δόσεις λομιταπίδης: τα παιδιά ηλικίας 5 έως 10 ετών δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 10 mg ημερησίως, τα παιδιά ηλικίας 11 έως 17 ετών δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 20 mg ημερησίως.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λομιταπίδης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Η χορήγηση μαζί με τροφή ενδέχεται να αυξάνει την έκθεση στη λομιταπίδη. Πρέπει να λαμβάνεται με άδειο στομάχι μαζί με ένα ποτήρι νερό, τουλάχιστον 2 ώρες μετά το βραδινό γεύμα, διότι το περιεχόμενο σε λίπος των πρόσφατων γευμάτων μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς τη γαστρεντερική ανεκτικότητα (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν ο ασθενής δεν είναι ικανός να καταπιεί το(τα) ακέραιο(α) καψάκιο(α), το(τα) καψάκιο(α) μπορεί(ούν) να ανοιχτεί(ούν) και το περιεχόμενο να αναμιχθεί σε μικρή ποσότητα (1 κουταλιά της σούπας) πουρέ μήλου ή πουρέ μπανάνας, τα οποία είναι ουσιαστικά χωρίς λιπαρά.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και ασθενείς με εμμένουσες, άγνωστης αιτιολογίας μη φυσιολογικές τιμές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Ασθενείς με γνωστή σοβαρή ή χρόνια νόσο του εντέρου, όπως φλεγμονώδη νόσο του εντέρου ή σύνδρομο εντερικής δυσαπορρόφησης.
-
Ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης σε ποσότητα > 40 mg (βλ. παράγραφο 4.5).
-
Ταυτόχρονη χρήση του Lojuxta με ισχυρούς ή μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. αντιμυκητιασικά αζόλης όπως ιτρακοναζόλη, φλουκοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ποζακοναζόλη, μακρολιδικά αντιβιοτικά όπως ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, αντιβιοτικά κετολιδών όπως τελιθρομυκίνη, αναστολείς της πρωτεάσης του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, όπως διλτιαζέμη και βεραπαμίλη, και το αντιαρρυθμικό φάρμακο δρονεδαρόνη [βλ. παράγραφο 4.5]).
-
Κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).
Μη φυσιολογικά ηπατικά ένζυμα
Η λομιταπίδη μπορεί να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων αμινοτρανσφεράσης αλανίνης [ALT] και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), καθώς και ηπατική στεάτωση (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν διαπιστώθηκαν ταυτόχρονες ή μεταγενέστερες κλινικά σημαντικές αυξήσεις της χολερυθρίνης, του διεθνούς κανονικοποιημένου πηλίκου (INR) ή της αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό. Δεν είναι γνωστός ο βαθμός στον οποίο η συνδεόμενη με τη λομιταπίδη ηπατική στεάτωση ευθύνεται για την αύξηση των επιπέδων των αμινοτρανσφερασών. Αλλαγές στα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων ενδέχεται να παρατηρηθούν ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Αν και δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής δυσλειτουργίας (υψηλά επίπεδα αμινοτρανσφερασών και αύξηση των τιμών χολερυθρίνης ή του INR) ή ηπατικής ανεπάρκειας, υπάρχει η ανησυχία ότι η λομιταπίδη μπορεί να προκαλέσει στεατοηπατίτιδα, η οποία μπορεί με την πάροδο πολλών ετών να εξελιχθεί σε κίρρωση. Το μέγεθος και η διάρκεια των κλινικών δοκιμών που τεκμηριώνουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της λομιταπίδης στην ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία δεν επιτρέπουν την ανίχνευση της ανεπιθύμητης αυτής έκβασης.
Παρακολούθηση των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Lojuxta συνιστάται η μέτρηση των ALT, AST, της αλκαλικής φωσφατάσης, της ολικής χολερυθρίνης, της γάμμα γλουταμυλοτρανσφεράσης (γ-GT) και της αλβουμίνης στον ορό. Αντενδείκνυται η χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, καθώς και σε ασθενείς με εμμένουσες, άγνωστης αιτιολογίας μη φυσιολογικές τιμές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας. Σε περίπτωση που τα αποτελέσματα των εξετάσεων ήπατος δεν είναι φυσιολογικά κατά την έναρξη, συνιστάται η θεραπεία με το φαρμακευτικό προϊόν να ξεκινά μετά την κατάλληλη διερεύνηση από ηπατολόγο και την αιτιολόγηση ή επάνοδο των μη φυσιολογικών τιμών σε φυσιολογικά επίπεδα.
Κατά το πρώτο έτος, τα ηπατικά ένζυμα (ALT και AST, τουλάχιστον) πρέπει να μετρώνται πριν από κάθε αύξηση της δόσης ή σε μηνιαία βάση, όποιο από τα δύο επισυμβεί πρώτο. Μετά το πρώτο έτος, οι εξετάσεις αυτές πρέπει να πραγματοποιούνται τουλάχιστον κάθε 3 μήνες και πριν από κάθε αύξηση της δόσης. Εάν διαπιστωθεί αύξηση στα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών, η δόση της λομιταπίδης πρέπει να μειωθεί, ενώ σε περίπτωση επίμονης ή κλινικά σημαντικής αύξησης η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται (βλ. Πίνακα 2)
Τροποποίηση της δόσης βάσει της αύξησης των επιπέδων των ηπατικών αμινοτρανσφερασών
Στον Πίνακα 2 συνοψίζονται οι συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δόσης και την παρακολούθηση των ασθενών που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφερασών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Lojuxta.
Πίνακας 2: Προσαρμογή της δόσης και παρακολούθηση ασθενών με αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφερασών| ALT ή AST | Συστάσεις θεραπείας και παρακολούθησης* |
| ≥ 3 φορές και < 5 φορές άνω του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN) | |
| ≥ 5 φορές άνω του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN) |
-
Επιβεβαίωση της αύξησης με επανάληψη της μέτρησης εντός μίας εβδομάδας.
-
Σε περίπτωση επιβεβαίωσης, συνιστάται μείωση της δόσης και πραγματοποίηση πρόσθετων εξετάσεων του ήπατος, εφόσον δεν έχουν διενεργηθεί ήδη (όπως μέτρηση αλκαλικής φωσφατάσης, ολικής χολερυθρίνης και INR).
-
Επανάληψη των εξετάσεων σε εβδομαδιαία βάση και προσωρινή διακοπή της χορήγησης σε περίπτωση μη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας (αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης ή INR), αύξησης των αμινοτρανσφερασών σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5πλάσια του ULN ή μη μείωσης των επιπέδων των αμινοτρανσφερασών σε επίπεδα λιγότερα από 3πλάσια του ULN εντός 4 περίπου εβδομάδων. Για τους ασθενείς με σταθερά αυξημένες αμινοτρανσφεράσες σε επίπεδα > 3 φορές το ULN, συνιστάται παραπομπή σε ηπατολόγο για περαιτέρω διερεύνηση.
-
Σε περίπτωση επανέναρξης της θεραπείας με Lojuxta μετά την επαναφορά των αμινοτρανσφερασών σε επίπεδα < 3 φορές το ULN, συνιστάται να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης και αύξησης της συχνότητας παρακολούθησης των εξετάσεων ήπατος.
-
Διακοπή της χορήγησης και πραγματοποίηση πρόσθετων εξετάσεων του ήπατος, εάν δεν έχουν διενεργηθεί ήδη (όπως μέτρηση αλκαλικής φωσφατάσης, ολικής χολερυθρίνης και INR). Εάν οι τιμές των αμινοτρανσφερασών δεν μειωθούν σε επίπεδα κάτω από 3 φορές το ULN εντός 4 περίπου εβδομάδων, συνιστάται να παραπέμπεται ο ασθενής σε ηπατολόγο για περαιτέρω διερεύνηση.
-
Σε περίπτωση επανέναρξης της θεραπείας με Lojuxta μετά την επαναφορά των αμινοτρανσφερασών σε επίπεδα < 3 φορές το ULN, συνιστάται μείωση της δόσης και αύξηση της συχνότητας παρακολούθησης των εξετάσεων ήπατος.
*Συστάσεις βάσει του κατάλληλου για την ηλικία και το φύλο ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN) της τάξης των 30-40 περίπου IU/L.
Εάν η αύξηση των επιπέδων των αμινοτρανσφερασών συνοδεύεται από κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης (όπως ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, πυρετό, ίκτερο, λήθαργο και γριπώδη συνδρομή), αύξηση των τιμών χολερυθρίνης σε επίπεδα ≥ 2 φορές το ULN ή ενεργό ηπατική νόσο, συνιστάται διακοπή της θεραπείας με Lojuxta και παραπομπή του ασθενούς σε ηπατολόγο για περαιτέρω διερεύνηση.
Το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας μπορεί να εξεταστεί εάν διαπιστωθεί ότι τα οφέλη της υπερτερούν των κινδύνων που συνδέονται με ενδεχόμενη ηπατική νόσο.
Ηπατική στεάτωση και κίνδυνος προϊούσας ηπατικής νόσου
Οι περισσότεροι υπό θεραπεία ασθενείς εμφάνισαν αυξημένες τιμές ηπατικού λίπους, γεγονός που προσιδιάζει στον μηχανισμό δράσης της λομιταπίδης. Σε μια ανοιχτή μελέτη φάσης 3 σε ενήλικες, οι 18 από τους 23 ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία εμφάνισαν ηπατική στεάτωση (ηπατικό λίπος > 5,56%), η οποία ανιχνεύθηκε μέσω φασματοσκοπίας πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (NMR) (βλ. ενότητα 5.1). Μετά από 26 και 78 εβδομάδες θεραπείας, η διάμεση απόλυτη αύξηση ηπατικού λίπους, όπως μετρήθηκε μέσω φασµατοσκοπίας NMR, ήταν 6% από 1% κατά την έναρξη. Σε μια ανοιχτή μελέτη φάσης 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς, η διάμεση απόλυτη αύξηση του ηπατικού λίπους ήταν 4,4% και 3,6% μετά από 24 εβδομάδες και 104 εβδομάδες αντίστοιχα, από 3,3% κατά την έναρξη, μετρούμενη μέσω απεικόνισης NMR/απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (μαγνητική τομογραφία, MRI). Η ηπατική στεάτωση αποτελεί παράγοντα κινδύνου προϊούσας ηπατικής νόσου, περιλαμβανομένης της στεατοηπατίτιδας και της κίρρωσης. Δεν είναι γνωστές οι μακροπρόθεσμες συνέπειες της ηπατικής στεάτωσης που σχετίζεται με τη χορήγηση λομιταπίδης. Τα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η συσσώρευση ηπατικού λίπους είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας με Lojuxta, αλλά δεν είναι γνωστό το κατά πόσον παραμένουν βλάβες στους ιστούς, ιδίως μετά από μακροχρόνια χρήση.
Παρακολούθηση για την ανίχνευση ενδείξεων προϊούσας ηπατικής νόσου.
Πρέπει να πραγματοποιούνται τακτικοί έλεγχοι για στεατοηπατίτιδα/ίνωση, τόσο κατά την έναρξη όσο και σε ετήσια βάση, μέσω των ακόλουθων τεχνικών απεικόνισης και βιοδεικτών:
-
Για παιδιατρικούς ασθενείς:
-
Απεικόνιση για περιεκτικότητα σε ηπατικό λίπος μέσω υπερήχων ή απεικόνισης
NMR/MRI
-
Μέτρηση των τιμών γ-GT και αλβουμίνης ορού για την ανίχνευση πιθανής ηπατικής βλάβης
-
-
Για ενήλικες ασθενείς:
-
Απεικόνιση της ελαστικότητας των ιστών, π.χ. μέσω Fibroscan (ηπατική ελαστογραφία), τεχνολογίας ώθησης της δύναμης ακουστικής ακτινοβολίας (ARFI) ή ελαστογραφίας μαγνητικού συντονισμού
-
Μέτρηση των τιμών γ-GT και αλβουμίνης ορού για την ανίχνευση πιθανής ηπατικής βλάβης
-
Πρέπει να χρησιμοποιείται τουλάχιστον ένας δείκτης από κάθε μία από τις ακόλουθες κατηγορίες:
-
C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hs-CRP), ταχύτητα καθιζήσεως ερυθρών (ESR), θραύσμα CK-18, δοκιμή Nash (φλεγμονή ήπατος)
-
Βαθμολογία ενισχυμένης ηπατικής ίνωσης (ELF), Fibrometer, αναλογία AST/ALT, βαθμολογία Fibrosis-4 (Fib-4), Fibrotest (ηπατική ίνωση)
-
-
Για τη διενέργεια αυτών των εξετάσεων και την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων τους απαιτείται η συνεργασία του θεράποντος γιατρού με ηπατολόγο. Στις περιπτώσεις ασθενών των οποίων τα αποτελέσματα υποδεικνύουν στεατοηπατίτιδα ή ίνωση πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο βιοψίας ήπατος.
Εάν κάποιος ασθενής πάσχει από στεατοηπατίτιδα ή ίνωση επιβεβαιωμένη μέσω βιοψίας, πρέπει να αξιολογείται εκ νέου η σχέση οφέλους-κινδύνου και, εάν είναι απαραίτητο, να διακόπτεται η θεραπεία.
Αφυδάτωση
Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν πραγματοποιηθεί αναφορές αφυδάτωσης και νοσοκομειακής νοσηλείας σε ασθενείς που λάμβαναν λομιταπίδη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν λομιταπίδη θα πρέπει να ενημερώνονται για τον δυνητικό κίνδυνο αφυδάτωσης σε σχέση με γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες και να λαμβάνουν μέτρα για την αποφυγή της εξάντλησης υγρών.
Ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του CYP3A4
Η λομιταπίδη φαίνεται να αποτελεί ευαίσθητο υπόστρωμα για τον μεταβολισμό του CYP3A4. Οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν την έκθεση στη λομιταπίδη, στην περίπτωση δε των ισχυρών αναστολέων η αύξηση της έκθεσης είναι περίπου 27πλάσια. Η χορήγηση ισχυρών ή μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ταυτόχρονα με το Lojuxta αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Στις κλινικές μελέτες της λομιταπίδης, ένας ενήλικας ασθενής με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία εμφάνισε σημαντική αύξηση των επιπέδων των αμινοτρανσφερασών (ALT 24πλάσια από το ULN, AST 13πλάσια από το ULN) εντός μερικών ημερών από την έναρξη της χορήγησης κλαριθρομυκίνης, η οποία αποτελεί ισχυρό αναστολέα του CYP3A4. Εάν η θεραπεία με ισχυρούς ή μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 δεν μπορεί να αποφευχθεί, η ταυτόχρονη θεραπεία με Lojuxta πρέπει να διακόπτεται.
Οι ασθενείς αναστολείς του CYP3A4 αναμένεται να αυξήσουν την έκθεση στη λομιταπίδη εάν λαμβάνονται ταυτόχρονα. Κατά τη χορήγηση με ατορβαστατίνη, η δόση του Lojuxta θα πρέπει να λαμβάνεται με χρονική απόσταση 12 ωρών ή να μειωθεί κατά το ήμισυ (βλ. παράγραφο 4.2). Η δόση του Lojuxta θα πρέπει να χορηγείται με χρονική απόσταση 12 ωρών από οποιονδήποτε άλλο ασθενή αναστολέα του CYP3A4.
Ταυτόχρονη χορήγηση με επαγωγείς του CYP3A4
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το ένζυμο CYP3A4 αναμένεται να αυξήσουν τον ρυθμό και τον βαθμό του μεταβολισμού της λομιταπίδης. Η επίδραση των επαγωγέων του CYP3A4 είναι χρονοεξαρτώμενη, η δε μεγιστοποίησή της μπορεί να επέλθει τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά τη χορήγηση. Αντιστρόφως, για να εξασθενήσει η επαγωγή του CYP3A4, μπορούν να περάσουν τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της χορήγησης.
Η συγχορήγηση του Lojuxta με επαγωγέα του CYP3A4 αναμένεται να μειώσει την επίδραση της λομιταπίδης, ο δε αντίκτυπος στην αποτελεσματικότητα ενδέχεται να παρουσιάζει διακυμάνσεις. Σε περίπτωση συγχορήγησης του Lojuxta με επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. αμινογλουτεθιμίδη, ναφκιλλίνη, μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης, φαινοβαρβιτάλη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, πιογλιταζόνη, γλυκοκορτικοειδή, μοδαφινίλη και φαινυτοΐνη), πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο η αλληλεπίδραση μεταξύ των φαρμάκων να έχει επιπτώσεις στην αποτελεσματικότητα. Η χρήση λειχηνόχορτου (υπερικόν το διάτρητον, St. John’s wort) μαζί με Lojuxta πρέπει να αποφεύγεται.
Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση Lojuxta με επαγωγείς του CYP3A4 συνιστάται η αύξηση της συχνότητας μέτρησης της χοληστερόλης LDL, εάν δε ο επαγωγέας του CYP3A4 προορίζεται για μακροχρόνια χρήση συνιστάται αύξηση της δόσης της λομιταπίδης ώστε να διασφαλιστεί η διατήρηση της αποτελεσματικότητας στο επιθυμητό επίπεδο. Σε περίπτωση διακοπής της χορήγησης επαγωγέων του CYP3A4 πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο αύξησης της έκθεσης στη λομιταπίδη και, κατά συνέπεια, μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης της.
Ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης («στατίνες»)
Η λομιταπίδη αυξάνει τις συγκεντρώσεις των στατινών στο πλάσμα. Οι ασθενείς που την λαμβάνουν ως συμπληρωματική θεραπεία σε κάποια στατίνη πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χορήγηση υψηλών δόσεων στατινών. Οι στατίνες προκαλούν ενίοτε μυοπάθεια. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η μυοπάθεια μπορεί να εξελιχθεί σε ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια συνεπεία μυοσφαιρινουρίας και να αποβεί θανατηφόρα. Σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν λομιταπίδη ως συμπληρωματική θεραπεία σε στατίνη πρέπει να παρέχεται ενημέρωση σχετικά με τον δυνητικά αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας, πρέπει δε να τους συστήνεται να αναφέρουν άμεσα τυχόν ανεξήγητο πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία των μυών. Δεν πρέπει να χορηγείται σιμβαστατίνη σε δόσεις > 40 mg ταυτόχρονα με το Lojuxta (βλ. παράγραφο 4.3).
Χυμός γκρέιπφρουτ
Η διατροφή των ασθενών που λαμβάνουν Lojuxta δεν πρέπει να περιλαμβάνει χυμό γκρέιπφρουτ.
Κίνδυνος υπερθεραπευτικής ή υποθεραπευτικής αναστολής της πήξης με χρήση κουμαρίνης ως αντιπηκτικό
Η λομιταπίδη αυξάνει τη συγκέντρωση της βαρφαρίνης στο πλάσμα. Η αύξηση της δόσης της λομιταπίδης μπορεί να προκαλέσει υπερθεραπευτική αναστολή της πήξης, η δε μείωσή της υποθεραπευτική αναστολή της πήξης. Ένας από τους πέντε ενήλικες ασθενείς της μελέτης φάσης 3 που έλαβαν ταυτόχρονα βαρφαρίνη αποχώρησε πρόωρα λόγω, μεταξύ άλλων, της δυσκολίας ελέγχου του INR. Στους ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη πρέπει να παρακολουθείται τακτικά το INR, ιδίως μετά από τροποποίηση της δόσης της λομιταπίδης. Η δόση βαρφαρίνης πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.
Κατανάλωση οινοπνεύματος
Το οινόπνευμα μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ηπατικού λίπους και να προκαλέσει ή να επιδεινώσει ηπατικές βλάβες. Στη μελέτη φάσης 3, οι 3 από τους 4 ενήλικες ασθενείς με αυξημένη ALT σε επίπεδα > 5 φορές το ULN ανέφεραν κατανάλωση οινοπνεύματος άνω των ορίων που συνιστώνται στο πρωτόκολλο. Η κατανάλωση οινοπνεύματος κατά τη διάρκεια θεραπείας μελομιταπίδη συνιστάται να αποφεύγεται.
Ηπατοτοξικοί παράγοντες
Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του Lojuxta μαζί με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μπορούν να προκαλέσουν ηπατοτοξικότητα, όπως ισοτρετινοΐνη, αμιοδαρόνη, ακεταμινοφαίνη (> 4 g/ημέρα για ≥ 3 ημέρες/εβδομάδα), μεθοτρεξάτη, τετρακυκλίνες και ταμοξιφένη. Δεν είναι γνωστές οι επιπτώσεις της ταυτόχρονης χορήγησης λομιταπίδης μαζί με άλλα ηπατοτοξικά φάρμακα. Μπορεί να είναι αναγκαία η συχνότερη διενέργεια εξετάσεων ήπατος.
Μειωμένη απορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών και λιπαρών οξέων του ορού
Δεδομένου του μηχανισμού δράσης της στο λεπτό έντερο, η λομιταπίδη μπορεί να μειώσει την απορρόφηση λιποδιαλυτών θρεπτικών συστατικών. Στις μελέτες φάσης 3 τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς, οι ασθενείς έλαβαν ημερησίως διατροφικά συμπληρώματα βιταμίνης Ε, λινολεϊκού οξέος, άλφα λινολενικού οξέος (ALA), εικοσαπεντανοϊκού οξέος (EPA) και δεκαεξανοϊκού οξέος (DHA). Στη μελέτη φάσης 3 σε ενήλικες, τα διάμεσα επίπεδα βιταμίνης Ε, ALA, λινολεϊκού οξέος, EPA, DHA και αραχιδονικού οξέος στον ορό μειώθηκαν στο διάστημα που μεσολάβησε από την έναρξη έως την εβδομάδα 26, παραμένοντας ωστόσο άνω του κατώτερου ορίου των τιμών αναφοράς. Έως και την εβδομάδα 78 της θεραπείας με λομιταπίδη δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες κλινικές επιπτώσεις οι οποίες να οφείλονται σε αυτές τις μειώσεις. Οι ασθενείς υπό θεραπεία με Lojuxta πρέπει να λαμβάνουν καθημερινά συμπληρώματα διατροφής τα οποία περιέχουν 400 διεθνείς μονάδες βιταμίνης Ε για ενήλικες και παιδιά ηλικίας 9 ετών και άνω ή 200 IU
βιταμίνης Ε για παιδιά ηλικίας 5 έως 8 ετών, και περίπου 200 mg λινολεϊκού οξέος, 210 mg ALA, 110 mg EPA και 80 mg DHA.
Μέτρα αντισύλληψης για γυναίκες και έφηβες σε αναπαραγωγική ηλικία
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες και οι έφηβες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τις αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης και να ξεκινούν τη χρήση τους. Οι ασθενείς που λαμβάνουν από το στόμα αντισυλληπτικά τα οποία περιέχουν οιστρογόνα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με το ενδεχόμενο μείωσης της αποτελεσματικότητας λόγω διάρροιας και/ή εμέτου (βλ. παράγραφο 4.5). Τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα είναι ασθενείς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.2).
Στις ασθενείς πρέπει να συστήνεται να επικοινωνούν άμεσα με τον γιατρό τους και να διακόπτουν τη λήψη του Lojuxta σε περίπτωση κύησης (βλ. παράγραφο 4.6).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Λακτόζη
Το Lojuxta περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λομιταπίδη και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Πίνακας 3: Αλληλεπιδράσεις της λομιταπίδης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης| Φαρμακευτικά προϊόντα | Επιδράσεις στα επίπεδα λομιταπίδης | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με λομιταπίδη |
| Αναστολείς τουCYP3A4 | Ισχυροί και μέτριας ισχύος αναστολείςΚατά τη συγχορήγηση λομιταπίδης 60 mg μαζί με κετοκοναζόλη 200 mg -η οποία είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4- δύο φορές την ημέρα, η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για τη λομιταπίδη αυξήθηκε κατά περίπου 27 φορές και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) κατά περίπου 15 φορές.Δεν έχουν μελετηθεί οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της λομιταπίδης και μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4.Οι μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 αναμένεται να επηρεάσουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της λομιταπίδης. Βάσει των αποτελεσμάτων της μελέτης με την κετοκοναζόλη, η οποία είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, και των ιστορικών δεδομένων σχετικά με το μοντέλο CYP3A4 μιδαζολάμης, η ταυτόχρονη χορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 αναμένεται να αυξήσειτην έκθεση στην λομιταπίδη κατά 4-10 φορές. | Ισχυροί και μέτριας ισχύος αναστολείςΗ χορήγηση ισχυρών ή μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ταυτόχρονα με το Lojuxta αντενδείκνυται. Εάν δεν είναι δυνατόν να αποφευχθεί η θεραπεία με αντιμυκητιασικά αζόλης (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη), αντιαρρυθμικά όπως η δρονεδαρόνη, μακρολιδικά αντιβιοτικά (π.χ. ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη), αντιβιοτικά κετολιδών (π.χ. τελιθρομυκίνη), αναστολείς της πρωτεάσης του ιού HIV και με αναστολείς των διαύλων ασβεστίου διλτιαζέμη και βεραπαμίλη, πρέπει να αναστέλλεται η ταυτόχρονη χορήγηση Lojuxta κατά τη διάρκειά της (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).Ο χυμός γκρέιπφρουτ είναι μέτριας ισχύος αναστολέας του CYP3A4 και αναμένεται να αυξήσει σημαντικά την έκθεση στη λομιταπίδη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Lojuxta πρέπει να αποφεύγουν την κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ. |
| Φαρμακευτικά προϊόντα | Επιδράσεις στα επίπεδα λομιταπίδης | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με λομιταπίδη |
| Ασθενείς αναστολείςΟι ασθενείς αναστολείς του CYP3A4 αναμένεται να αυξήσουν την έκθεση στην λομιταπίδη, όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα.Όταν συγχορηγήθηκε ταυτόχρονα λομιταπίδη 20 mg με ατορβαστατίνη, έναν ασθενή αναστολέα του CYP3A4, οι τιμές AUC και Cmax της λομιταπίδης αυξήθηκαν κατά το διπλάσιο. Όταν η δόση της λομιταπίδης λήφθηκε με χρονική απόσταση 12 ωρών από την ατορβαστατίνη, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αύξηση της έκθεσης στην λομιταπίδη.Όταν συγχορηγήθηκε ταυτόχρονα λομιταπίδη 20 mg ή με χρονική απόσταση 12 ωρών με αιθινυλοιστραδιόλη/νοργεστιμάτη, που είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A4, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αύξηση της έκθεσης στην λομιταπίδη. | Ασθενείς αναστολείςΚατά τη χορήγηση με ατορβαστατίνη, η δόση της λομιταπίδης θα πρέπει να λαμβάνεται με χρονική απόσταση12 ωρών ή να μειωθεί κατά το ήμισυ (βλ. παράγραφο 4.2). Η δόση της λομιταπίδης θα πρέπει να λαμβάνεται με χρονική απόσταση 12 ωρών από οποιουσδήποτε άλλους ασθενείς αναστολείς του CYP3A4 που χορηγούνται ταυτόχρονα. Παραδείγματα ασθενών αναστολέων του CYP3A4 είναι: η αλπραζολάμη, η αμιωδαρόνη, η αμλοδιπίνη, η ατορβαστατίνη, η αζιθρομυκίνη, η βικαλουταμίδη, η σιλοσταζόλη, η σιμετιδίνη, η κυκλοσπορίνη, η κλοτριμαζόλη, η φλουξετίνη, η φλουβοξαμίνη, η φοσαπρεπιτάντη, το φυτό σαλιβουρία, η υδραστίδα (goldenseal), η ισονιαζίδη, η ουσία ivacaftor, η λασιδιπίνη, η λαπατινίμπη, η λιναγλιπτίνη, η νιλοτινίμπη, τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα, η παζοπανίμπη, το αιθέριο έλαιο μέντας, η προπιβερίνη, η ρανιτιδίνη, η ρανολαζίνη, η ροξιθρομυκίνη, τα πορτοκάλια Σεβίλλης, η τακρόλιμους, η τικαγρελόρη και η τολβαπτάνη. Ο κατάλογος αυτός δεν είναι πλήρης και για τυχόν αλληλεπιδράσεις του εκάστοτε φαρμακευτικού προϊόντος -μέσω του CYP3A4- το οποίο χορηγείται ταυτόχρονα με το Lojuxta, οι συνταγογράφοι πρέπει να ανατρέχουν στις πληροφορίες συνταγογράφησής του.Αν και η επίδραση της χορήγησης περισσότερων του ενός ασθενών αναστολέων του CYP3A4 δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται υψηλότερη έκθεση στη λομιταπίδη από ό,τι με τη συγχορήγηση ενός μόνο αναστολέα.Κατά τη χορήγηση περισσοτέρων του ενός ασθενών αναστολέων του CYP3A4 μαζί με το Lojuxta απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή. |
| Φαρμακευτικά προϊόντα | Επιδράσεις στα επίπεδα λομιταπίδης | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με λομιταπίδη |
| Επαγωγείς τουCYP3A4 | Τα φάρμακα που επάγουν τη δράση του CYP3A4 εικάζεται ότι αυξάνουν τον ρυθμό και τον βαθμό μεταβολισμού της λομιταπίδης, μειώνοντας κατ’ επέκταση την επίδραση της λομιταπίδης. Ο αντίκτυπος στην αποτελεσματικότητα ενδέχεται να παρουσιάζει διακυμάνσεις. | Σε περίπτωση συγχορήγησης του Lojuxta με επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. αμινογλουτεθιμίδη, ναφκιλλίνη, μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης, φαινοβαρβιτάλη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, πιογλιταζόνη, λειχηνόχορτο (St. John's Wort), γλυκοκορτικοειδή, μοδαφινίλη και φαινυτοΐνη), πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο η αλληλεπίδραση μεταξύ των φαρμάκων να έχει επιπτώσεις στην αποτελεσματικότητα. Σε περίπτωση συγχορήγησης του Lojuxta με επαγωγείς του CYP3A4 συνιστάται η αύξηση της συχνότητας μέτρησης της χοληστερόλης LDL. Εάν δε ο επαγωγέας του CYP3A4 προορίζεται για μακροχρόνια χρήση συνιστάται αύξηση της δόσης της λομιταπίδης ώστε να διασφαλιστεί η διατήρηση της αποτελεσματικότητας στο επιθυμητό επίπεδο. |
| Δεσμευτικοί παράγοντες χολικών οξέων | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση της λομιταπίδης με δεσμευτικούς παράγοντες των χολικών οξέων (ρητίνες όπως η κολεσεβελάμη και η χολεστυραμίνη). | Καθώς οι δεσμευτικοί παράγοντες των χολικών οξέων μπορούν να επηρεάσουν την απορρόφηση φαρμάκων χορηγούμενων από το στόμα, πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά το Lojuxta. |
Επιδράσεις της λομιταπίδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA («στατίνες»)
Η λομιταπίδη αυξάνει τις συγκεντρώσεις των στατινών στο πλάσμα. Κατά τη χορήγηση λομιταπίδης 60 mg σε σταθεροποιημένη κατάσταση πριν από τη χορήγηση σιμβαστατίνης 40 mg, η AUC και η Cmax του οξέος σιμβαστατίνης αυξήθηκαν κατά 68% και 57% αντιστοίχως. Κατά τη χορήγηση λομιταπίδης 60 mg σε σταθεροποιημένη κατάσταση πριν από τη χορήγηση ατορβαστατίνης 20 mg, η AUC και η Cmax του οξέος ατορβαστατίνης αυξήθηκαν κατά 52% και 63% αντιστοίχως. Κατά τη χορήγηση λομιταπίδης 60 mg σε σταθεροποιημένη κατάσταση πριν από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης 20 mg, ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωστη (Tmax) της ροσουβαστατίνης αυξήθηκε από 1 σε 4 ώρες, η AUC κατά 32%, η δε Cmax παρέμεινε αμετάβλητη. Ο κίνδυνος μυοπάθειας με τη σιμβαστατίνη είναι δοσοεξαρτώμενος. Η χρήση του Lojuxta σε ασθενείς που λαμβάνουν μεγάλες δόσεις σιμβαστατίνης (> 40 mg) αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Αντιπηκτικά που περιέχουν κουμαρίνη
Κατά τη χορήγηση λομιταπίδης 60 mg σε σταθεροποιημένη κατάσταση 6 ημέρες μετά τη χορήγηση βαρφαρίνης 10 mg, το INR αυξήθηκε κατά 1,26 φορές. Οι τιμές AUC της R(+)-βαρφαρίνης και της S(-)-βαρφαρίνης αυξήθηκαν κατά 25% και 30% αντιστοίχως. Οι τιμές Cmax της R(+)-βαρφαρίνης και της S(-)-βαρφαρίνης αυξήθηκαν κατά 14% και 15% αντιστοίχως. Στους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρίνες (όπως η βαρφαρίνη) ταυτόχρονα με Lojuxta, το INR πρέπει να προσδιορίζεται πριν από την έναρξη της χορήγησης του Lojuxta και να παρακολουθείται τακτικά, η δε δόση των κουμαρίνων πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαινοφιβράτη, νιασίνη και εζετιμίμπη
Κατά τη χορήγηση λομιταπίδης σε σταθεροποιημένη κατάσταση πριν από τη χορήγηση φαινοφιβράτης 145 mg κονιορτοποιημένης σε επίπεδο μικρόν, νιασίνης εκτεταμένης αποδέσμευσης
1.000 mg ή εζετιμίμπης 10 mg, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην έκθεση σε κανένα από τα συγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα. Κατά τη συγχορήγηση με Lojuxta δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Αντισυλληπτικά χορηγούμενα από το στόμα
Κατά τη χορήγηση λομιταπίδης 50 mg σε σταθεροποιημένη κατάσταση μαζί με από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό που περιέχει οιστρογόνα, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική ή στατιστικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των συστατικών του αντισυλληπτικού που χορηγήθηκε από το στόμα (αιθινυλοιστραδιόλη και 17-δεσακετυλ νοργεστιµάτη, η οποία είναι ο μεταβολίτης της νοργεστιμάτης. Αν και η λομιταπίδη δεν αναμένεται να επηρεάσει άμεσα την αποτελεσματικότητα των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών που περιέχουν οιστρογόνα, η διάρροια και/ή ο έμετος μπορούν να μειώσουν την απορρόφηση των ορμονών. Σε περίπτωση παρατεταμένης ή σοβαρής διάρροιας και/ή εμέτου που διαρκεί περισσότερες από 2 ημέρες, πρέπει να λαμβάνονται συμπληρωματικά μέτρα αντισύλληψης για διάστημα 7 ημερών μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων.
Υποστρώματα της p-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)
Η λομιταπίδη αναστέλλει την p-γλυκοπρωτεΐνη in vitro και μπορεί να αυξήσει την απορρόφηση των υποστρωμάτων αυτής της γλυκοπρωτεΐνης. Η συγχορήγηση του Lojuxta με υποστρώματα της
p-γλυκοπρωτεΐνης (όπως αλισκιρένη, αμπρισεντάνη, κολκιχίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, εβερόλιμους, φεξοφεναδίνη, ιματινίμπη, λαπατινίμπη, μαραβιρόκη, νιλοτινίμπη, ποσακοναζόλη, ρανολαζίνη, σαξαγλιπτίνη, σιρόλιμους, σιταγλιπτίνη, ταλινολόλη, τολβαπτάνη, τοποτεκάνη) μπορεί να αυξήσει την απορρόφησή τους. Κατά τη συγχορήγηση με Lojuxta πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του υποστρώματος της p-γλυκοπρωτεΐνης.
Αξιολόγηση αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων in vitro
Η λομιταπίδη αναστέλλει το ένζυμο CYP3A4. Η λομιταπίδη δεν επάγει τις ισομορφές 1A2, 3A4 ή 2B6 του CYP3A4 και δεν αναστέλλει τις ισομορφές 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ή 2E1 αυτού. Η λομιταπίδη δεν είναι υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης, αλλά αναστολέας της. Η λομιταπίδη δεν αναστέλλει την πρωτεΐνη αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP).
Χρήση σε γυναίκες και έφηβες σε αναπαραγωγική ηλικία
Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε γυναίκες και έφηβες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να επιβεβαιώνεται η απουσία εγκυμοσύνης, να παρέχεται κατάλληλη ενημέρωση σχετικά με αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης και να ξεκινά η εφαρμογή αποτελεσματικής μεθόδου αντισύλληψης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν από το στόμα αντισυλληπτικά τα οποία περιέχουν οιστρογόνα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με το ενδεχόμενο μείωσης της αποτελεσματικότητας λόγω διάρροιας και/ή εμέτου. Μέχρι να υποχωρήσουν τα συμπτώματα πρέπει να χρησιμοποιούνται πρόσθετα μέτρα αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.5).
Κύηση
Το Lojuxta αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης. Δεν υπάρχουν αξιόπιστα δεδομένα σχετικά με τη χορήγησή του σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπτυξιακή τοξικότητα (τερατογένεση, εμβρυοτοξικότητα, βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η λομιταπίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεδομένης της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών που διαπιστώθηκε στις μελέτες της λομιταπίδης σε ζώα (βλ.
παράγραφο 5.3), πρέπει να αποφασιστεί το εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή η χορήγηση του
φαρμακευτικού προϊόντος, λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία του φαρμακευτικού προϊόντος για τη μητέρα.
Γονιμότητα
Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων στους οποίους χορηγήθηκε λομιταπίδη σε επίπεδα συστημικής έκθεσης (AUC) που εκτιμώνται ότι ήταν τετραπλάσια ή πενταπλάσια της μέγιστης συνιστώμενης δόσης για τους ανθρώπους (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Lojuxta έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων λόγω πιθανών επιδράσεων στο νευρικό σύστημα, όπως ζάλη (βλ. παράγραφο 4.8).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη θεραπεία ήταν τα μη φυσιολογικά επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ενήλικες αφορούν το γαστρεντερικό σύστημα (93%) δηλ. διάρροια (79%), ναυτία (65%), δυσπεψία (38%) και έμετος (34%). Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν από το 20% τουλάχιστον των ασθενών, περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία, διάταση κοιλίας, δυσκοιλιότητα και μετεωρισμό. Οι ανεπιθύμητες γαστρεντερικές ενέργειες εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα κατά τη φάση κλιμάκωσης της δόσης στη μελέτη και υποχώρησαν μόλις προσδιορίστηκε η μέγιστη ανεκτή δόση λομιταπίδης για τους ασθενείς.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια (14%), έμετος (10%), διάταση κοιλίας (7%) και αύξηση των επιπέδων της ALT (7%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC) MedDRA και κατά συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες χαρακτηρίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές
(≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Στον Πίνακα 4 παρατίθενται όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για τους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με HoFH που έλαβαν θεραπεία στις κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Πίνακας 4: Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές | Γαστρεντερίτιδα |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Μείωση της όρεξης* |
| Μη γνωστής συχνότητας | Αφυδάτωση | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές | Ζάλη ΚεφαλαλγίαΗμικρανία |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Διάρροια* Ναυτία* Έμετος*Κοιλιακή δυσφορία Δυσπεψία Κοιλιακό άλγος*Άλγος άνω κοιλιακής χώρας* Μετεωρισμός*Διάταση κοιλιάςΔυσκοιλιότητα |
| Συχνές | Γαστρίτιδα Τεινεσμός Αεροφαγία Επιτακτική αφόδευση Ερυγή (ρέψιμο)Αυξημένη κινητικότητα του εντέρου* Διάταση του στομάχουΓαστρικές διαταραχές Γαστροοισοφαγική παλινδρόμησηΑιμορραγία αιμορροΐδων Αναγωγή τροφής | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Αύξηση αμινοτρανσφεράσης αλανίνης* Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης* |
| Συχνές | Αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών* Ηπατική στεάτωση* ΗπατοτοξικότηταΗπατομεγαλία*Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης αίματος | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εκχυμώσεις ΒλατίδεςΕρυθηματώδες εξάνθημα Ξάνθωμα |
| Μη γνωστής συχνότητας | Αλωπεκία | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού | Μη γνωστής συχνότητας | Μυαλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Συχνές | Κόπωση |
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Πολύ συχνές | Απώλεια βάρους |
| Συχνές | Αύξηση διεθνούς κανονικοποιημένου πηλίκουΜείωση καλίου αίματος Μείωση καροτενίουΜη φυσιολογικές τιμές διεθνούς κανονικοποιημένου πηλίκου Παράταση χρόνου προθρομβίνηςΜειωμένα επίπεδα βιταμίνης Ε Μειωμένα επίπεδα βιταμίνης Κ |
* Η ανεπιθύμητη ενέργεια εμφανίστηκε σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς. Όλες οι άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν μόνο σε ενήλικες ασθενείς
Στον πίνακα 5 απαριθμούνται όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τις μελέτες φάσης 2 οι οποίες αξιολόγησαν ασθενείς με αυξημένη LDL-C (όχι HoFH), οι οποίοι έλαβαν λομιταπίδη ως μονοθεραπεία (N = 291).
Πίνακας 5: Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με αυξημένη χοληστερόλη LDL| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Όχι συχνές | Γαστρεντερίτιδα Γαστρεντερική λοίμωξη ΓρίπηΡινοφαρυγγίτιδα Παραρρινοκολπίτιδα |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Όχι συχνές | Αναιμία |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Συχνές | Μείωση της όρεξης |
| Όχι συχνές | Αφυδάτωση Αύξηση της όρεξης | |
| Διαταραχές του νευρικούσυστήματος | Όχι συχνές | ΠαραισθησίαΥπνηλία |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Όχι συχνές | Οφθαλμικό οίδημα |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Όχι συχνές | Ίλιγγος |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου | Όχι συχνές | Βλάβες του φάρυγγαΣύνδρομο βήχα εκ του ανώτερου αεραγωγού |
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | ΔιάρροιαΝαυτία Μετεωρισμός |
| Συχνές | Αλγος άνω κοιλιακής χώρα Διάταση κοιλίαςΚοιλιακό άλγος ΈμετοςΚοιλιακή δυσφορία ΔυσπεψίαΕρυγή (ρέψιμο)Άλγος κάτω κοιλιακής χώρας Αυξημένη κινητικότητα του εντέρου | |
| Όχι συχνές | Ξηροστομία Σκληρά κόπραναΓαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Κοιλιακή ευαισθησία Επιγαστρική δυσφορίαΔιάταση του στομάχου ΑιματέμεσηΑιμορραγία του κατώτερουγαστρεντερικoύ σωλήνα Οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές | Αύξηση αμινοτρανσφεράσης αλανίνης Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσηςΑυξημένα ηπατικά ένζυμα |
| Όχι συχνές | Ηπατομεγαλία Αύξηση γάμμαγλουταμυλοτρανσφεράσης | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Όχι συχνές | Φουσκάλα του δέρματοςΞηροδερμία Υπεριδρωσία |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Συχνές | Μυϊκοί σπασμοί |
| Όχι συχνές | Αρθραλγία ΜυαλγίαΠόνος στα άκραΟίδημα στις αρθρώσεις Μυϊκές συσπάσεις | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Όχι συχνές | Αιματουρία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Συχνές | Κόπωση Εξασθένηση |
| Όχι συχνές | Πόνος στον θώρακα ΡίγηΠρόωρος κορεσμός Διαταραχές στη βάδιση ΑδιαθεσίαΠυρεξία |
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Μείωση των επιπέδων των |
| ουδετερόφιλων | ||
| Μείωση των επιπέδων των | ||
| λευκοκυττάρων | ||
| Όχι συχνές | Απώλεια βάρους | |
| Αύξηση χολερυθρίνης αίματος | ||
| Αύξηση του ποσοστού ουδετερόφιλων | ||
| Πρωτεΐνη ούρων | ||
| Παράταση χρόνου προθρομβίνης | ||
| Μη φυσιολογικές εξετάσεις πνευμονικής | ||
| λειτουργίας | ||
| Αύξηση των επιπέδων των | ||
| λευκοκυττάρων |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λομιταπίδης έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με HoFH ηλικίας 5 έως 17 ετών. 43 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με λομιταπίδη σε μια μελέτη φάσης 3 (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν αναγνωρίστηκαν νέες ανησυχίες όσον αφορά την ασφάλεια. Τα γαστρεντερικά συμβάντα ήταν λιγότερο συχνά και λιγότερο βαριά στους παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στην οιστραδιόλη ή την τεστοστερόνη ορού και οι αυξήσεις ήταν εντός των αναμενόμενων ευρών ανάπτυξης (βλ. παράγραφο 5.3).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να λαμβάνει συμπτωματική θεραπεία και να εφαρμόζονται υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Θα πρέπει να παρακολουθούνται οι σχετιζόμενες με το ήπαρ εξετάσεις. Η αιμοδιύλιση δεν είναι πιθανό να είναι ωφέλιμη, δεδομένου ότι η λομιταπίδη είναι σε μεγάλο βαθμό προσδεμένη σε πρωτεΐνες.
Η από του στόματος χορήγηση στα τρωκτικά μονών δόσεων λομιταπίδης, οι οποίες ήταν ≥ 600 φορές υψηλότερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τους ανθρώπους (1 mg/kg), ήταν καλώς ανεκτή.
Στις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, κατά τις οποίες χορηγήθηκε στους συμμετέχοντες μία μέγιστη δόση των 200 mg, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LOJUXTA 10MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, άλλοι υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, κωδικός ATC: C10AX12
Μηχανισμός δράσης
Η λομιταπίδη είναι εκλεκτικός αναστολέας της μικροσωμιακής πρωτεΐνης μεταφοράς (MTP). Η MTP είναι μια πρωτεΐνη ενδοκυτταρικής μεταφοράς λιπιδίων η οποία βρίσκεται στον αυλό του
ενδοπλασματικού δικτύου και είναι υπεύθυνη για τη δέσμευση και τη μεταφορά μεμονωμένων μορίων λιπιδίων μεταξύ μεμβρανών. Η MTP διαδραματίζει βασικό ρόλο στη σύνθεση των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν απολιποπρωτεΐνη B στο ήπαρ και στα έντερα. Η αναστολή της MTP μειώνει την έκκριση λιποπρωτεϊνών και τις κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις των λιπιδίων που μεταφέρονται μέσω των λιποπρωτεϊνών, όπως η χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λομιταπίδης χορηγούμενης παράλληλα με διατροφή χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ενήλικες με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία αξιολογήθηκαν στο πλαίσιο ανοιχτής μελέτης μονού σκέλους (UP1002/AEGR-733-005). Κατά την ένταξη στη μελέτη ζητήθηκε από τους ασθενείς να ακολουθήσουν διατροφή χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (κάτω του 20% των θερμίδων να προέρχεται από λιπαρά) και την υπολιπιδαιμική θεραπεία τους, περιλαμβανομένης της αφαίρεσης της χοληστερόλης LDL, ανάλογα με την περίπτωση, ξεκινώντας 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη και έως την εβδομάδα 26 τουλάχιστον. Η δόση λομιταπίδης αυξήθηκε κλιμακωτά από τα 5 mg έως τη μέγιστη ανεκτή δόση που προσδιορίστηκε χωριστά για κάθε ασθενή με ανώτατο όριο τα 60 mg. Μετά την εβδομάδα 26, οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με λομιταπίδη ώστε να προσδιοριστούν οι επιδράσεις της μακροχρόνιας θεραπείας, αλλά τους επιτράπηκε να αλλάξουν τη βασική υπολιπιδαιμική τους θεραπεία. Η προβλεπόμενη διάρκεια της θεραπείας στο πλαίσιο της μελέτης ήταν 78 εβδομάδες.
Στη μελέτη μετείχαν είκοσι εννιά ασθενείς, δεκαέξι άνδρες (55%) και 13 γυναίκες (45%), ηλικίας από 18 έως 55 ετών, με μέσο όρο ηλικίας τα 30,7 έτη. Στη μελέτη παρέμειναν μέχρι την εβδομάδα 78 οι 23 εξ αυτών. Η μέση δόση της λομιταπίδης ήταν 45 mg την εβδομάδα 26 και 40 mg την εβδομάδα 78. Την εβδομάδα 26, η μέση ποσοστιαία μεταβολή της χοληστερόλης LDL στον προς θεραπεία πληθυσμό (ITT) σε σχέση με την έναρξη ήταν -40% (p < 0,001). Στην εικόνα 1 αναπαρίσταται η μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 26, συμπεριλαμβανομένων των τελευταίων διαθέσιμων δεδομένων για τους συμμετέχοντες που αποχώρησαν (LOCF).
Εικόνα 1: Μέσες ποσοστιαίες μεταβολές της χοληστερόλης LDL στη βασική μελέτη αποτελεσματικότητας UP1002/AEGR-733-005 από την έναρξη έως την εβδομάδα 26 (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) συμπεριλαμβανομένων σε κάθε αξιολόγηση των τελευταίων διαθέσιμων δεδομένων για τους συμμετέχοντες που αποχώρησαν (LOCF) (N = 29)0
-5
-10
-8
-15
-20
-17
-25
-25
-30
-35
-40
-38
-39
-40
-45
-43
Μέση ποσοστιαία μεταβολή της χοληστερόλης LDL από την έναρξη-50
Εβδομάδα 0 Εβδομάδα 2 Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 10 Εβδομάδα 14 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 22 Εβδομάδα 26Εβδομάδες Μελέτης
Οι μεταβολές στα λιπίδια και στις λιποπρωτεΐνες έως την εβδομάδα 26 και την εβδομάδα 78 της θεραπείας με λομιταπίδη παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6: Απόλυτες τιμές και ποσοστιαίες μεταβολές στα λιπίδια και στις λιποπρωτεΐνες από την έναρξη έως την εβδομάδα 26 και την εβδομάδα 78 (βασική μελέτη αποτελεσματικότητας UP1002/AEGR-733-005)| Παράμετρος (μονάδες) | Έναρξη | Εβδομάδα 26/LOCF(N = 29) | Εβδομάδα 78 (N = 23) | ||||
| Μέση τιμή (τυπική απόκλιση) | Μέση τιμή (τυπική απόκλιση) | %Μεταβ ολή | τιμή pβ | Μέση τιμή (τυπική απόκλιση | %Μεταβολή | τιμή pβ | |
| Χοληστερόλη LDL, άμεση(mg/dL) | 336(114) | 190(104) | -40 | < 0,001 | 210(132) | -38 | < 0,001 |
| Ολική χοληστερόλη(TC) (mg/dL) | 430(135) | 258(118) | -36 | < 0,001 | 281(149) | -35 | < 0,001 |
| Απολιποπρωτεΐνη B (apo B) (mg/dL) | 259(80) | 148(74) | -39 | < 0,001 | 151(89) | -43 | < 0,001 |
| Τριγλυκερίδια (TG)(mg/dL)α | 92 | 57 | -45 | 0,009 | 59 | -42 | 0,012 |
| Χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης μη υψηλής πυκνότητας (Non-HDL-C)(mg/dL) | 386(132) | 217(113) | -40 | < 0,001 | 239 (146) | -39 | < 0,001 |
| Χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL-C) (mg/dL) | 21(10) | 13(9) | -29 | 0,012 | 16(15) | -31 | 0,013 |
| Λιποπρωτεΐνη Α(Lp(a)) (nmol/L)α | 66 | 61 | -13 | 0,094 | 72 | -4 | < 0,842 |
| Χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL-C) (mg/dL) | 44(11) | 41(13) | -7 | 0,072 | 43(12) | -4,6 | 0,246 |
α H διάμεση τιμή (διάμεσος) παρατίθεται για τα επίπεδα τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεΐνης Α. Η τιμή
p βασίζεται στη μέση ποσοστιαία μεταβολή.
β Τιμή p για τη μέση ποσοστιαία μεταβολή σε σύγκριση με την έναρξη βάσει στατιστικού ελέγχου t (Student) σε δύο ομάδες παρατηρήσεων (paired t-test).
Τόσο την εβδομάδα 26 όσο και την εβδομάδα 78 οι μειώσεις στα επίπεδα των LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C και VLDL-C ήταν σημαντικές. Η μεταβολή στην HDL-C έτεινε προς χαμηλότερα επίπεδα την εβδομάδα 26, αλλά μέχρι την εβδομάδα 78 επανήλθε στα επίπεδα της έναρξης.
Δεν έχει προσδιοριστεί η επίδραση του Lojuxta στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.
Στην έναρξη, 93% των ασθενών λάμβαναν κάποια στατίνη, 76% εζετιμίμπη, 10% νιασίνη, 3% κάποιον δεσμευτικό παράγοντα χολικών οξέων και 62% υποβάλλονταν σε αφαίρεση. Σε δεκαπέντε από τους 23 ασθενείς (65%), η υπολιπιδαιμική θεραπεία μειώθηκε μέχρι την εβδομάδα 78, περιλαμβανομένων περιπτώσεων προγραμματισμένων και αιφνίδιων μειώσεων/διακοπών της θεραπείας. Η αφαίρεση διακόπηκε σε 3 από τους 13 ασθενείς που υποβάλλονταν σε αφαίρεση την εβδομάδα 26, ενώ η
συχνότητά της μειώθηκε σε 3 ασθενείς, οι οποίοι διατήρησαν χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης LDL μέχρι την εβδομάδα 78. Το κλινικό όφελος από τη μείωση της βασικής υπολιπιδαιμικής θεραπείας, περιλαμβανομένης της αφαίρεσης, δεν είναι βέβαιο.
Από τους 23 ασθενείς που παρέμειναν στη μελέτη μέχρι και την εβδομάδα 78, οι 19 (83%) παρουσίασαν μείωση στα επίπεδα της χοληστερόλης LDL ≥ 25%. Σε 8 από αυτούς (35%) τα επίπεδα της χοληστερόλης LDL ήταν στο συγκεκριμένο χρονικό σημείο χαμηλότερα των 100 mg/dL και σε 1 χαμηλότερα των 70 mg/dL.
Σε 10 ασθενείς της συγκεκριμένης μελέτης αυξήθηκαν τα επίπεδα AST ή/και ALT κατά περισσότερες από 3 φορές το ULN (βλ. Πίνακας 7).
Πίνακας 7: Υψηλότερες τιμές στα αποτελέσματα των εξετάσεων ήπατος μετά την πρώτη δόση (βασική μελέτη αποτελεσματικότητας UP1002/AEGR-733-005)| Παράμετρος/Μη φυσιολογική τιμή | N (%) |
| ALT | |
| Αριθμός αξιολογηθέντων ασθενών | 29 |
| > 3 έως ≤ 5 x ULN | 6 (20,7) |
| > 5 έως ≤ 10 x ULN | 3 (10,3) |
| > 10 έως ≤ 20 x ULN | 1 (3,4) |
| > 20 x ULN | 0 |
| AST | |
| Αριθμός αξιολογηθέντων ασθενών | 29 |
| > 3 έως ≤ 5 x ULN | 5 (17,2) |
| > 5 έως ≤ 10 x ULN | 1 (3,4) |
| > 10 έως ≤ 20 x ULN | 0 |
| > 20 έως ULN | 0 |
Οι αυξήσεις των ALT ή/και AST σε επίπεδα > 5 x ULN αντιμετωπίστηκαν μέσω μείωσης της δόσης ή προσωρινής διακοπής της χορήγησης λομιταπίδης και όλοι ασθενείς μπόρεσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με το υπό μελέτη φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αύξηση των τιμών της ολικής χολερυθρίνης ή της αλκαλικής φωσφατάσης. Το ηπατικό λίπος μετρήθηκε προοπτικά μέσω ΦΜΣ σε όλους τους επιλέξιμους ασθενείς κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης (βλ. Πίνακας 8).
Από τα δεδομένα ατόμων που υποβλήθηκαν σε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις μετά τη διακοπή της λομιταπίδης προκύπτει ότι η συσσώρευση ηπατικού λίπους είναι αναστρέψιμη, χωρίς ωστόσο να είναι γνωστό το κατά πόσον παραμένουν βλάβες στους ιστούς.
Πίνακας 8: Μέγιστες μεταβολές ανά κατηγορία εκφρασμένες σε % ηπατικού λίπους (βασική μελέτη αποτελεσματικότητας UP1002/AEGR-733-005)| Μέγιστη απόλυτη αύξηση σε % ηπατικού λίπους | Φάση αποτελεσματικότητας Εβδομάδες 0-26N (%) | Φάση ασφάλειας Εβδομάδες26-78N (%) | Συνολική μελέτη Εβδομάδες 0-78 N (%) |
| Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών | 22 | 22 | 23 |
| ≤ 5% | 9 (41) | 6 (27) | 5 (22) |
| > 5% έως ≤ 10% | 6 (27) | 8 (36) | 8 (35) |
| > 10% έως ≤ 15% | 4 (18) | 3 (14) | 4 (17) |
| > 15% έως ≤ 20% | 1 (5) | 4 (18) | 3 (13) |
| > 20% έως ≤ 25% | 1 (5) | 0 | 1 (4) |
| > 25% | 1 (5) | 1 (5) | 2 (9) |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μια ανοιχτή κλινική μελέτη μονού σκέλους (APH-19) αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και τη μακροχρόνια ασφάλεια της λομιταπίδης όταν συγχορηγήθηκε με διατροφή χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως 17 ετών με HoFH, που λάμβαναν σταθερή υπολιπιδαιμική θεραπεία (LLT, περιλαμβανομένης της αφαίρεσης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL), ανάλογα με την περίπτωση). Η κλινική μελέτη περιλάμβανε μια εισαγωγική περίοδο 6 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μια φάση αποτελεσματικότητας 24 εβδομάδων και μια φάση ασφάλειας 80 εβδομάδων.
Η δόση της λομιταπίδης κλιμακώθηκε από μια εξαρτώμενη από την ηλικία δόση έναρξης σε μια μέγιστη ανεκτή δόση, όπως εφαρμόζεται στην παιδιατρική ηλικιακή ομάδα και με βάση την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια (βλ. Πίνακα 1: σημειώνεται ότι οι ασθενείς ηλικίας
16 έως 17 ετών είχαν τη δυνατότητα κλιμάκωσης σε μέγιστη ανεκτή δόση 60 mg). Μετά την εβδομάδα 24, οι ασθενείς εισήλθαν στη φάση ασφάλειας 80 εβδομάδων και παρέμειναν στη λομιταπίδη για να προσδιοριστούν οι επιδράσεις της μακροχρόνιας θεραπείας. Κατά τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή, οι ασθενείς είχαν τη δυνατότητα αλλαγής της LLT υποβάθρου τους ή/και αύξησης της δόσης λομιταπίδης (μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις) κατά τη διάρκεια της φάσης ασφάλειας.
Εντάχθηκαν σαράντα έξι (46) ασθενείς, εκ των οποίων 43 ολοκλήρωσαν την εισαγωγική περίοδο, 41 ολοκλήρωσαν τη φάση αποτελεσματικότητας και 39 ολοκλήρωσαν τη φάση ασφάλειας. Το σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) περιλάμβανε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση λομιταπίδης και οι οποίοι είχαν μία μέτρηση LDL-C κατά την έναρξη και τουλάχιστον μία μετά την έναρξη (N = 43) και αποτελούνταν από 19 αγόρια (44%) και 24 κορίτσια (56%) με μέση ηλικία τα 10,7 έτη και εύρος από 5-17 έτη. Η μέση δόση λομιταπίδης ήταν 17,0 mg για τους ασθενείς ηλικίας 5 έως 10 ετών και 27,9 mg για τους ασθενείς ηλικίας 11 έως 17 ετών καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης. Στη φάση αποτελεσματικότητας, 95% των ασθενών ηλικίας 5 έως 10 ετών πέτυχαν τη μέγιστη ανεκτή δόση των 20 mg, 76% των ασθενών ηλικίας 11 έως 15 ετών πέτυχαν τη μέγιστη ανεκτή δόση των 40 mg και 50% των ασθενών ηλικίας 16 έως 17 ετών πέτυχαν τη μέγιστη ανεκτή δόση των 60 mg, αλλά χρειάστηκε να γίνει τιτλοποίηση της δόσης προς τα κάτω σύντομα μετά την επίτευξη της εν λόγω δόσης. Έξι συμμετέχοντες (30%) ηλικίας 5 έως 10 ετών αύξησαν τη μέγιστη ημερήσια δόση τους στα 30 mg στη φάση ασφάλειας (από την εβδομάδα 36).
Η μέση ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 (πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν -53,9% (p< 0,0001) (βλ. Εικόνα 2).
Παράμετρος: Χοληστερόλη LDL (mg/dL) Χρόνος (εβδομάδες) σε σχέση με την έναρξη Ποσοστιαία μεταβολή LSMeans (τυπικό σφάλμα) Εικόνα 2: Μέσες ποσοστιαίες μεταβολές με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη στην LDL-C στην παιδιατρική μελέτη APH-19 έως την εβδομάδα 24 (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) (N = 43)Πραγματοποιήθηκε ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς ηλικίας 5 έως 10 ετών (Ν = 20) και
11 έως 17 ετών (Ν = 23). Οι μέσες μειώσεις από την έναρξη στην LDL-C την εβδομάδα 24 της τάξης του 57% και 52%, αντίστοιχα, ήταν παρόμοιες και στις δύο ηλικιακές ομάδες.
Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή στις λιπιδικές παραμέτρους (Non-HDL-C, ολική χοληστερόλη, VLDL-C, apo B και τριγλυκερίδια) από την έναρξη έως την εβδομάδα 24. Την εβδομάδα 24, υπήρξαν στατιστικά σημαντικές (p< 0,0001) μειώσεις κατά περίπου 50% από την έναρξη σε καθεμία από τις λιπιδικές παραμέτρους που αξιολογήθηκαν, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9: Απόλυτες τιμές και ποσοστιαίες μεταβολές από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 στα λιπίδια και τις λιποπρωτεΐνες (παιδιατρική μελέτη APH-19)| Παράμετρος (μονάδες) | Έναρξη | Εβδομάδα 24/LOCF (N = 43) | ||
| Μέση τιμή (τυπική απόκλιση) | Μέση τιμή (τυπική απόκλιση) | % Μεταβολή | τιμή p | |
| LDL-C, άμεση | 436 | 175 | ||
| (mg/dL) | (189) | (90) | -54 | < 0,0001 |
| Ολική χοληστερόλη (TC) | 486 | 217 | ||
| (mg/dL) | (188) | (94) | -50 | < 0,0001 |
| Απολιποπρωτεΐνη B (apo B) | 317 | 131 | ||
| (mg/dL) | (133) | (63) | -53 | < 0,0001 |
| Τριγλυκερίδια (TG) (mg/dL) | 92 | 42 | ||
| (39) | (23) | -49 | < 0,0001 | |
| Χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης | ||||
| μη υψηλής πυκνότητας | 454 | 183 | ||
| (Non-HDL-C) (mg/dL) | (192) | (92) | -54 | < 0,0001 |
| Χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης | ||||
| πολύ χαμηλής πυκνότητας | 18 | 8 | ||
| (VLDL-C) (mg/dL) | (8) | (5) | -50 | < 0,0001 |
Την εβδομάδα 24 το 35,9% των συμμετεχόντων είχε επιτύχει επίπεδο-στόχο LDL-C < 135 mg/dL.
Κατά την έναρξη, όλοι οι ασθενείς λάμβαναν τουλάχιστον μία LLT (91% των ασθενών λάμβαναν στατίνη, 74% λάμβαναν εζετιμίμπη, 9% λάμβαναν εβοκουμάμπη και 44% υποβάλλονταν σε αφαίρεση). Κατά τη διάρκεια της φάσης ασφάλειας, επιτρέπονταν αλλαγές στην LLT υποβάθρου. Δεν υπήρξε σημαντική μεταβολή στις υπολιπιδαιμικές φαρμακευτικές αγωγές, ωστόσο η αφαίρεση
LDL-C μειώθηκε στο 41,2% ή διακόπηκε στο 11,8% των ασθενών, αντίστοιχα, έως την εβδομάδα 104
στους ασθενείς που υποβάλλονταν σε αφαίρεση την εβδομάδα 24.
Στην παιδιατρική μελέτη, 6 ασθενείς παρουσίασαν αυξήσεις στην AST ή/και στην ALT > 3 φορές το ULN (βλ. Πίνακα 10).
Πίνακας 10: Υψηλότερες τιμές στα αποτελέσματα των εξετάσεων ήπατος μετά την πρώτη δόση (παιδιατρική μελέτη APH-19)| Παράμετρος/Μη φυσιολογική τιμή | N (%) |
| ALT | |
| Αριθμός αξιολογηθέντων ασθενών | 43 |
| > 3 έως ≤ 5 x ULN | 3 (7,0) |
| > 5 έως ≤ 10 x ULN | 2 (4,7) |
| > 10 έως ≤ 20 x ULN | 0 |
| > 20 x ULN | 0 |
| AST | |
| Αριθμός αξιολογηθέντων ασθενών | 43 |
| > 3 έως ≤ 5 x ULN | 3 (7,0) |
| > 5 έως ≤ 10 x ULN | 0 |
| > 10 έως ≤ 20 x ULN | 0 |
| > 20 x ULN | 0 |
Οι αυξήσεις των ALT ή/και AST σε επίπεδα AST > 3 φορές το ULN αντιμετωπίστηκαν μέσω μείωσης της δόσης ή προσωρινής διακοπής της χορήγησης λομιταπίδης και όλοι ασθενείς μπόρεσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με το υπό μελέτη φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αύξηση των τιμών της ολικής χολερυθρίνης ή της αλκαλικής φωσφατάσης. Το ηπατικό λίπος μετρήθηκε προοπτικά μέσω απεικόνισης NMR/μαγνητικής τομογραφίας ή υπερηχογραφήματος σε όλους τους επιλέξιμους ασθενείς κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης (Πίνακας 11). Από τα δεδομένα ατόμων που υποβλήθηκαν σε μετρήσεις μετά τη διακοπή της λομιταπίδης προκύπτει ότι η συσσώρευση ηπατικού λίπους είναι αναστρέψιμη.
Πίνακας 11: Συσσώρευση λιπιδίων στο ήπαρ σε συνάρτηση με τον χρόνο (παιδιατρική μελέτη APH-19)| Επίσκεψη | Αποτέλεσμα | Απεικόνιση NMR/ μαγνητική τομογραφία | Υπερηχογράφημα | ||
| 5 έως10 ετών | 11 έως17 ετών | 5 έως10 ετών | 11 έως17 ετών | ||
| Έναρξη | Σύνολο | 2 (100,0) | 17 (100,0) | 17 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤ 10% ηπατικού λίπους | 2 (100,0) | 16 (94,1) | 17 (100,0) | 2 (100,0) | |
| > 10% και ≤20% ηπατικού λίπους | 0 | 1 (5,9) | 0 | 0 | |
| > 20% ηπατικού λίπους | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Φάση αποτελεσματικότητας,εβδομάδα 24 | Σύνολο | 4 (100,0) | 19 (100,0) | 15 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤ 10% ηπατικού λίπους | 1 (25,0) | 12 (63,2) | 15 (100,0) | 2 (100,0) | |
| > 10% και ≤20%ηπατικού λίπους | 1 (25,0) | 2 (10,5) | 0 | 0 | |
| > 20% ηπατικού λίπους | 0 | 1 (5,3) | 0 | 0 | |
| Χωρίς αποτέλεσμα α | 2 (50,0) | 4 (21,1) | 0 | 0 | |
| Φάση ασφάλειας, εβδομάδα 56 | Σύνολο | 3 (100,0) | 18 (100,0) | 16 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤ 10% ηπατικού λίπους | 0 | 9 (50,0) | 15 (93,8) | 2 (100,0) | |
| > 10% και ≤20% ηπατικού λίπους | 1 (33,3) | 4 (22,2) | 1 (6,3) | 0 | |
| > 20% ηπατικού λίπους | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Χωρίς αποτέλεσμα α | 2 (66,7) | 5 (27,8) | 0 | 0 | |
| Τέλος μελέτης, εβδομάδα 104 | Σύνολο | 4 (100,0) | 15 (100,0) | 15 (100,0) | 1 (100,0) |
| ≤ 10% ηπατικούλίπους | 3 (75,0) | 11 (73,3) | 15 (100,0) | 0 | |
| > 10% και ≤20% ηπατικού λίπους | 1 (25,0) | 4 (26,7) | 0 | 1 (100,0) | |
| > 20% ηπατικούλίπους | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέα πληροφορία που θα είναι διαθέσιμη και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λομιταπίδης από το στόμα είναι 7%. Η δραστική ουσία δεν απορροφάται μόνο μέσω της διείσδυσής της διαμέσου του εντερικού φραγμού. Πρωταρχικό ρόλο στην απορρόφησή της διαδραματίζει ο εκτεταμένος μεταβολισμός της στο ήπαρ (first pass). Οι συγκεντρώσεις της λομιταπίδης στο πλάσμα ανήλθαν στις μέγιστες τιμές τους 4-8 ώρες μετά τη
χορήγηση από το στόμα. Όταν χορηγούνται εφάπαξ δόσεις εντός του εύρους θεραπευτικών δόσεων, η φαρμακοκινητική της λομιταπίδης είναι σχεδόν ανάλογη της δόσης. Οι δόσεις άνω των 60 mg φαίνεται ότι παρουσιάζουν μια τάση μη γραμμικότητας και, κατά συνέπεια, δεν συνιστώνται.
Κατά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, οι Cmax και AUC αυξήθηκαν σχεδόν ανάλογα προς τη δόση της λομιταπίδης. Οι Cmax και AUC αυξήθηκαν κατόπιν της κατανάλωσης γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (77% και 58% αντιστοίχως) ή γεύματος χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (70% και 28% αντιστοίχως). Η συσσώρευση λομιταπίδης στο πλάσμα ήταν αντίστοιχη της συσσώρευσης που είχε προβλεφθεί για χορήγηση εφάπαξ δόσης άνω των 25 mg μία φορά την ημέρα επί έως και 4 εβδομάδες. Η μεταβλητότητα της AUC της λομιταπίδης μεταξύ ατόμων ήταν περίπου 50%.
Η συσσώρευση λομιταπίδης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 2,7 στα 25 mg και 3,9 στα 50 mg.
Κατανομή
Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της λομιταπίδης (μέσος όγκος = 1.200 λίτρα) ήταν υψηλός, παρά τον υψηλό βαθμό (> 99,8%) πρόσδεσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Στις μελέτες στα ζώα διαπιστώθηκε υψηλή συγκέντρωση (200πλάσια) της λομιταπίδης στο ήπαρ.
Βιομετασχηματισμός
Η λομιταπίδη μεταβολίζεται σε εκτεταμένο βαθμό, κυρίως από το ένζυμο CYP3A4. Οι ισομορφές 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 και 2C19 του CYP συμμετέχουν σε μικρότερο βαθμό στον μεταβολισμό της λομιταπίδης, ενώ οι ισομορφές 2D6 και 2C9 δεν συμμετέχουν καθόλου.
Αποβολή
Κατόπιν της χορήγησης πόσιμου ραδιοσημασμένου διαλύματος σε υγιείς συμμετέχοντες, το 93% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και στα κόπρανα. Το 33% περίπου της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα με τη μορφή μεταβολιτών. Το υπόλοιπο απεκκρίθηκε στα κόπρανα, κυρίως με τη μορφή οξειδωμένων μεταβολιτών. Η ημιζωή αποβολής της λομιταπίδης ήταν περίπου 29 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Τα δεδομένα της βασικής κλινικής μελέτης σε ενήλικες αναλύθηκαν προκειμένου να εξεταστεί η επίδραση των πιθανών συμμεταβλητών στην έκθεση στη λομιταπίδη. Από τις παραμέτρους που εξετάστηκαν (φυλή, ΔΜΣ, φύλο, βάρος, ηλικία), μόνο ο ΔΜΣ θα μπορούσε να χαρακτηριστεί πιθανή συμμεταβλητή.
Ηλικία και φύλο
Δεν διαπιστώθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας (18-64 ετών) ή του φύλου στη φαρμακοκινητική (ΦΚ) της λομιταπίδης. Η λομιταπίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Χρησιμοποιήθηκε προσέγγιση ΦΚ πληθυσμού για τον χαρακτηρισμό της ΦΚ σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς, ώστε να υποστηριχθεί η επιλογή της δόσης έναρξης, της κλιμάκωσης της δόσης και της μέγιστης συνιστώμενης δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς διαφορετικών ηλικιακών ομάδων. Το μοντέλο επιβεβαίωσε ότι το σωματικό βάρος είχε επίδραση στη ΦΚ.
Φυλή
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς καυκάσιας ή λατινοαμερικανικής προέλευσης. Οι διαθέσιμες πληροφορίες δεν επαρκούν ώστε να εξακριβωθεί το εάν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης του Lojuxta σε άλλες φυλές. Δεδομένου, ωστόσο, ότι η δόση του φαρμακευτικού προϊόντος αυξάνεται προοδευτικά με γνώμονα την ασφάλεια και ανάλογα με την ανεκτικότητα του εκάστοτε ασθενούς, δεν συνιστάται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος βάσει φυλής.
Νεφρική δυσλειτουργία
Στον πληθυσμό των νεφροπαθών η λομιταπίδη μελετήθηκε μόνο σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Μια φαρμακοκινητική μελέτη σε νεφροπαθείς ασθενείς τελικού σταδίου που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατέδειξε 36% αύξηση στη μέση συγκέντρωση της λομιταπίδης στο πλάσμα σε σύγκριση με αντίστοιχους υγιείς μάρτυρες. Η τελική διάρκεια ημιζωής της λομιταπίδης παρέμεινε αμετάβλητη.
Ηπατική δυσλειτουργία
Διενεργήθηκε ανοιχτή μελέτη εφάπαξ δόσης για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της λομιταπίδης 60 mg σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) και μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. Στους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η AUC και Cmax της λομιταπίδης ήταν υψηλότερες κατά 164% και 361% αντιστοίχως σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Στους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, η AUC και Cmax της λομιταπίδης ήταν υψηλότερες κατά 47% και 4% αντιστοίχως σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Η λομιταπίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία 10-15 κατά Child-Pugh).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η λομιταπίδη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LOJUXTA 10MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
Προζελατινοποιημένο άμυλο (αραβοσίτου) Νατριούχο γλυκολικό άμυλο (τύπου Α) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μονοϋδρική λακτόζη
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Στεατικό μαγνήσιο
Κέλυφος καψακίου
Lojuxta 2 mg σκληρά καψάκια
Ζελατίνη
Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)
Μαύρο οξείδιο σιδήρου (E 172)
Lojuxta 5 mg, 10 mg σκληρά καψάκια
Ζελατίνη
Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)
Κόκκινο οξείδιο σιδήρου (E 172)
Lojuxta 20 mg σκληρά καψάκια
Ζελατίνη
Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)
Μελάνη εκτύπωσης
Κόμμεα λάκκας
Μαύρο οξείδιο σιδήρου (E 172)
Προπυλενογλυκόλη
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30 ℃.
Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία.
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με αεροστεγές σφράγισμα από πολυεστέρα/φύλλο αλουμινίου/χαρτόνι και βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο.
Συσκευασία των 28 καψακίων.