LOKELMA PD.ORA.SUS 5G/φακελίσκο

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, Φάρμακα για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερκαλιαιμίας και της υπερφωσφαταιμίας, κωδικός ATC: V03AE10

Μηχανισμός δράσης

Το sodium zirconium cyclosilicate είναι μια μη απορροφήσιμη, μη πολυμερική ανόργανη κόνις με ομοιόμορφη μικροπορώδη δομή που δεσμεύει επιλεκτικά το κάλιο σε αντάλλαγμα κατιόντων υδρογόνου και νατρίου. Το sodium zirconium cyclosilicate είναι υψηλά εκλεκτικό για τα ιόντα καλίου, ακόμη και υπό την παρουσία άλλων κατιόντων όπως του ασβεστίου και του μαγνησίου, in vitro. Το sodium zirconium cyclosilicate δεσμεύει το κάλιο καθ' όλο το μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα και μειώνει τη συγκέντρωση του ελεύθερου καλίου στον αυλό του γαστρεντερικού σωλήνα, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα καλίου στον ορό και αυξάνοντας την απέκκριση καλίου στα κόπρανα για την αποδρομή της υπερκαλιαιμίας.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το sodium zirconium cyclosilicate αρχίζει να μειώνει τις συγκεντρώσεις καλίου στον ορό μόλις 1 ώρα μετά την πρόσληψη και, τυπικά, νορμοκαλιαιμία επιτυγχάνεται εντός 24 έως 48 ωρών. Το sodium zirconium cyclosilicate δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις ασβεστίου ή μαγνησίου στον ορό ή την απέκκριση νατρίου στα ούρα. Υπάρχει στενή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του καλίου στον ορό κατά την έναρξη και του μεγέθους της επίδρασης˙ οι ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα έναρξης

καλίου στον ορό έχουν μεγαλύτερες μειώσεις στο κάλιο ορού. Υπάρχει μία μείωση στην απέκκριση καλίου στα ούρα, η οποία είναι συνέπεια της μείωσης της συγκέντρωσης του καλίου στον ορό. Σε μια μελέτη υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκε Lokelma 5 g ή 10 g μία φορά ημερησίως για τέσσερεις ημέρες, η δοσοεξαρτώμενη μείωση της συγκέντρωσης καλίου στον ορό και η συνολική απέκκριση καλίου στα ούρα συνοδεύτηκαν από μέσες αυξήσεις στην απέκκριση καλίου στα κόπρανα. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές μεταβολές στην απέκκριση νατρίου στα ούρα.

Δεν υπήρξαν μελέτες που να έγιναν για να διερευνήσουν τη φαρμακοδυναμική, όταν το sodium zirconium cyclosilicate χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Το sodium zirconium cyclosilicate έχει επίσης καταδειχθεί ότι δεσμεύει το αμμώνιο in vitro και in vivo, απομακρύνοντας έτσι το αμμώνιο και αυξάνοντας τα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Lokelma παρουσίασαν μια αύξηση κατά 1,1 mmol/l στη δόση των 5 g μία φορά ημερησίως, 2,3 mmol/l στη δόση των 10 g μία φορά ημερησίως και 2,6 mmol/l στη δόση των 15 γραμμαρίων μία φορά ημερησίως στα επίπεδα των διττανθρακικών συγκριτικά με μια μέση αύξηση των 0,6 mmol/l για αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε ένα περιβάλλον όπου δεν ελέγχονταν άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν τη ρενίνη και την αλδοστερόνη, το Lokelma κατέδειξε ανεξάρτητη από την δόση μεταβολή των μέσων επιπέδων αλδοστερόνης στον ορό (εύρος - 30% έως -31%) συγκριτικά με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (+14%). Δεν παρατηρήθηκε καμία σταθερή επίδραση στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση.

Επιπροσθέτως, παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο άζωτο ουρίας αίματος (BUN) στις ομάδες των δόσεων των 5 g (1,1 mg/dl) και 10 g (2,0 mg/dl) τρεις φορές ημερησίως συγκριτικά με μικρές μέσες αυξήσεις στις ομάδες εικονικού φαρμάκου (0,8 mg/dl) και χαμηλής δόσης sodium zirconium cyclosilicate (0,3 mg/dl).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Οι επιδράσεις του Lokelma στη μείωση των επιπέδων καλίου καταδείχθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ασθενείς με υπερκαλιαιμία. Και στις τρεις μελέτες εξετάστηκε η αρχική δράση Lokelma για τη διόρθωση της υπερκαλιαιμίας κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 48 ωρών και σε δύο μελέτες εξετάστηκε επίσης η διατήρηση της επίδρασης νορμοκαλιαιμίας που επιτεύχθη. Οι μελέτες συντήρησης περιλάμβαναν ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (58%), καρδιακή ανεπάρκεια (10%), σακχαρώδη διαβήτη (62%) και θεραπεία με αναστολέα RAAS (68%). Επιπλέον, σε δύο ανοικτής επισήμανσης μελέτες συντήρησης εξετάστηκε η μακροχρόνια ασφάλεια του Lokelma. Σε αυτές τις πέντε μελέτες συμμετείχαν 1.760 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν δόσεις Lokelma· 507 εκτέθηκαν στο φάρμακο για τουλάχιστον 360 ημέρες. Επιπροσθέτως, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Lokelma μελετήθηκαν σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε 196 ασθενείς με υπερκαλιαιμία που υποβάλλονταν σε χρόνια αιμοδιύλιση, οι οποίοι λάμβαναν Lokelma επί 8 εβδομάδες. Στις μελέτες, το Lokelma μείωσε τα επίπεδα καλίου στον ορό και διατήρησε φυσιολογικά επίπεδα καλίου στον ορό ανεξάρτητα από την υποκείμενη αιτία της υπερκαλιαιμίας, την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τη συννοσηρότητα ή την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων RAAS. Δεν επιβλήθηκαν διατροφικοί περιορισμοί· οι ασθενείς έλαβαν οδηγίες να συνεχίσουν τη συνήθη διατροφή τους χωρίς συγκεκριμένες τροποποιήσεις.

Μελέτη 1

Μια δύο φάσεων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη χρήσης κατά τη φάση διόρθωσης και συντήρησης

Μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή δύο τμημάτων 753 ασθενών (μέση ηλικία 66 έτη, εύρος 22 έως 93 έτη) με υπερκαλιαιμία (5 έως ≤ 6,5 mmol/l, μέσα επίπεδα καλίου κατά την έναρξη 5,3 mmol/l), η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη και ασθενείς υπό θεραπεία με αναστολέα RAAS.

Κατά τη φάση διόρθωσης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g ή 10 g) ή εικονικό φάρμακο, χορηγούμενο τρεις φορές ημερησίως για τις πρώτες 48 ώρες (Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Φάση διόρθωσης (Μελέτη 1): Ποσοστό νορμοκαλιαιμικών ατόμων στις 48 ώρες

μετά τη χορήγηση του Lokelma

Δόση Lokelma (τρεις φορές ημερησίως)

NS: μη σημαντικό

Το Lokelma 10 g χορηγούμενο τρεις φορές ημερησίως μείωσε το κάλιο ορού κατά 0,7 mmol/l στις 48 ώρες (p < 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου)˙ στατιστικά σημαντική μείωση του καλίου κατά 14% παρατηρήθηκε 1 ώρα μετά την πρώτη δόση. Οι ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα καλίου κατά την έναρξη είχαν μεγαλύτερη ανταπόκριση στο Lokelma. Οι ασθενείς με προθεραπευτικά επίπεδα καλίου άνω των 5,5 mmol/l (μέσα επίπεδα κατά την έναρξη 5,8 mmol/l) είχαν μια μέση μείωση της τάξεως των 1,1 mmol/L στις 48 ώρες ενώ αυτοί με επίπεδα καλίου έναρξης στα ή κάτω από τα 5,3 mmol/l είχαν μια μέση μείωση της τάξεως των 0,6 mmol/l στην υψηλότερη δόση.

Οι ασθενείς που πέτυχαν νορμοκαλιαιμία μετά τη λήψη του Lokelma κατά τη διάρκεια της φάσης διόρθωσης τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου για να λάβουν μία φορά ημερησίως εικονικό φάρμακο ή μία φορά ημερησίως Lokelma στο ίδιο δοσολογικό επίπεδο που είχαν λάβει τρεις φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια της φάσης διόρθωσης (Πίνακας 3).

Πίνακας 3. Φάση συντήρησης (12 ημέρες, Μελέτη 1): Μέσος αριθμός ημερών νορμοκαλιαιμίας

Θεραπεία της φάσης συντήρησης (μία φορά ημερησίως)

Εικονικό φάρμακο

Lokelma Τιμή p έναντι εικονικού φαρμάκου

NS: μη σημαντικό

Στο τέλος της περιόδου συντήρησης, όταν δεν χορηγούταν πλέον το Lokelma, τα μέσα επίπεδα καλίου αυξήθηκαν προσεγγίζοντας τα επίπεδα έναρξης.

Μελέτη 2

Μια πολλαπλών φάσεων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη συντήρησης με μία επιπρόσθετη ανοικτής επισήμανσης φάση

Στη φάση διόρθωσης της μελέτης, 258 ασθενείς με υπερκαλιαιμία (μέση τιμή έναρξης 5,6 εύρος 4,1-7,2 mmol/l) έλαβαν 10 g Lokelma χορηγούμενο τρεις φορές ημερησίως για 48 ώρες. Μειώσεις στο κάλιο παρατηρήθηκαν 1 ώρα μετά την πρώτη δόση των 10 g Lokelma. Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη νορμοκαλιαιμίας ήταν 2,2 ώρες με το 66% των ασθενών να επιτυγχάνουν

νορμοκαλιαιμία σε 24 ώρες και το 88% σε 48 ώρες. Οι ανταποκρίσεις ήταν μεγαλύτερες σε ασθενείς με βαρύτερη υπερκαλιαιμία˙ το κάλιο ορού μειώθηκε στα 0,8 1,2 και 1,5 mmol/l σε ασθενείς με κάλιο ορού κατά την έναρξη < 5,5, 5,5-5,9 και ≥ 6 mmol/l, αντίστοιχα.

Οι ασθενείς που πέτυχαν νορμοκαλιαιμία (επίπεδα καλίου μεταξύ 3,5 και 5 mmol/l) τυχαιοποιήθηκαν με διπλά-τυφλή τεχνική σε μία από τις τρεις δόσεις του Lokelma [5 g (n=45), 10 g (n=51), ή 15 g (n=56)] ή εικονικό φάρμακο (n=85) χορηγούμενο άπαξ ημερησίως για 28 ημέρες (η διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη φάση απόσυρσης).

Το ποσοστό των ασθενών με μέση τιμή καλίου ορού < 5,1 mmol/l από την Ημέρα 8 έως 29 (περίοδος τριών εβδομάδων) της Μελέτης ήταν μεγαλύτερο στις δόσεις των 5 g, 10 g και 15 g μία φορά ημερησίως του Lokelma (80%, 90% και 94%, αντίστοιχα), συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (46%). Υπήρξε μια μέση μείωση του καλίου στον ορό 0,77 mmol/l, 1,10 mmol/l, 1,19 mmol/l και 0,44 mmol/l, αντίστοιχα και το ποσοστό των ατόμων που παρέμειναν νορμοκαλιαιμικοί ήταν 71%, 76%, 85% και 48% στις ομάδες με δόσεις 5 g, 10 g, 15 g Lokelma μία φορά ημερησίως και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Αποτελέσματα της φάσης συντήρησης με τιτλοποίηση Lokelma (ανοικτής επισήμανσης): 123 ασθενείς εισήλθαν στη φάση ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 11-μηνών. Το ποσοστό των ατόμων με μέσα επίπεδα καλίου στον ορό < 5,1 mmol/l ήταν 88%, το μέσο επίπεδο καλίου στον ορό ήταν 4,66 mmol/l και το ποσοστό των μετρήσεων του καλίου στον ορό μικρότερο από 3,5 mmol/l ήταν λιγότερο από 1%˙ μεταξύ 3,5 και 5,1 mmol/l ήταν 77%˙ ή μεταξύ 3,5 και 5,5 mmol/l ήταν 93%, ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες που θα μπορούσαν να επηρεάσουν το κάλιο στον ορό. Η θεραπεία διεκόπη κατά την έξοδο από τη μελέτη (Ημέρα 365).

Οι εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier του χρόνου υποτροπής για τη φάση συντήρησης έδειξαν εξάρτηση από τη δόση σε χρόνο μέχρι την υποτροπή με διάμεσο χρόνο για δόση 5 g κυμαινόμενο από 4 έως 21 ημέρες, ανάλογα με τις τιμές του καλίου στον ορό από την έναρξη. Το κάλιο στον ορό πρέπει να παρακολουθείται σε τακτά χρονικά διαστήματα και η δόση του Lokelma να τιτλοποιείται, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.

Το σχήμα 1 απεικονίζει το μέσο κάλιο ορού στη διάρκεια των φάσεων διόρθωσης και συντήρησης της μελέτης.

Σχήμα 1: Φάσεις διόρθωσης και συντήρησης (Μελέτη 2): μέσo κάλιο ορού στη διάρκεια του

χρόνου με 95% CI

Έξο-δος

EOS

Έξοδος=Τελευταία Επίσκεψη μέσα σε 1 ημέρα από την Τελευταία Δόση, EOS=Λήξη της Μελέτης (7 ημέρες +/- 1 ημέρα μετά την Τελευταία Δόση)

* Χορηγούμενα τρεις φορές ημερησίως

Μελέτη 3

Μελέτη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και υπερκαλιαιμία

Η μελέτη αυτή ήταν μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη κλιμακούμενης δόσης σε 90 ασθενείς (60 ασθενείς υπό θεραπεία με Lokelma˙ 30 άτομα στην ομάδα ελέγχου) με eGFR κατά την έναρξη μεταξύ 30-60 ml/min/1,73 m²) και υπερκαλιαιμία (κάλιο ορού κατά την έναρξη 5,2 mmol/l, εύρος 4,6–6 mmol/l). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν κλιμακούμενες δόσεις Lokelma (0,3 g, 3 g και 10 g) ή εικονικού φαρμάκου, χορηγούμενο τρεις φορές ημερησίως με γεύματα για δύο έως τέσσερεις ημέρες. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν ο ρυθμός μεταβολής των επιπέδων καλίου στον ορό από την έναρξη έως και τις αρχικές 2 ημέρες θεραπείας. Η δοκιμή πέτυχε το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας με τις δόσεις των 3 g και 10 g Lokelma συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Το Lokelma στη δόση των 10 g και των 3 g οδήγησε σε μέσες μέγιστες μειώσεις των 0,92 mmol/l και 0,43 mmol/l, αντίστοιχα. Οι συλλογές ούρων εικοσιτετραώρου έδειξαν ότι το Lokelma μείωσε την απέκκριση καλίου στα ούρα από την έναρξη κατά 15,8 mmol/24 ώρες συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο αύξηση κατά 8,9 mmol/24 ώρες (p < 0,001). Η απέκκριση νατρίου παρέμεινε αμετάβλητη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (10 g, αύξηση κατά 25,4 mmol/24 ώρες συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο αύξηση κατά

36,9 mmol/24 ώρες (NS)).

Μελέτη 4

Μία δύο φάσεων, πολυκεντρική, πολλαπλών δόσεων, ανοικτής επισήμανσης μελέτη ασφάλειας και αποτελεσματικότητας

Οι μακροχρόνιες (έως 12 μήνες) επιδράσεις του Lokelma αξιολογήθηκαν σε αυτήν τη μελέτη σε 751 ασθενείς με υπερκαλιαιμία (μέσος όρος κατά την έναρξη 5,59 mmol/l, εύρος 4,3-7,6 mmol/l). Οι συννοσηρές καταστάσεις περιλάμβαναν χρόνια νεφρική νόσο (65%), σακχαρώδη διαβήτη (64%),

καρδιακή ανεπάρκεια (15%) και υπέρταση (83%). Η χρήση διουρητικών και αναστολέων RAAS αναφέρθηκε από το 51 και 70% των ασθενών, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της φάσης διόρθωσης, χορηγήθηκε Lokelma 10 g τρεις φορές ημερησίως για τουλάχιστον 24 ώρες και έως 72 ώρες. Οι ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε νορμοκαλιαιμία (3,5-5,0 mmol/l, συμπεριλαμβανομένων) μέσα σε 72 ώρες εντάχθηκαν στη φάση συντήρησης της μελέτης. Όλοι οι ασθενείς στη φάση συντήρησης έλαβαν Lokelma με δόση έναρξης 5 g μία φορά ημερησίως, η οποία μπορούσε να αυξηθεί με προσαυξήσεις των 5 g μία φορά ημερησίως (στο μέγιστο των 15 g μία φορά ημερησίως) ή να μειωθεί (στο ελάχιστο των 5 g μία φορά κάθε δεύτερη ημέρα) με βάση το σχήμα τιτλοποίησης.

Η νορμοκαλιαιμία επιτεύχθηκε σε 494/748 (66%), 563/748 (75%) και 583/748 (78%) των ασθενών μετά από 24, 48 και 72 ώρες χορήγησης της δόσης στη φάση διόρθωσης με μέση μείωση του καλίου ορού 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l και 1,10 mmol/l στις 24 (n=748), 48 (n=104) και 72 (n=28) ώρες, αντίστοιχα. Η νορμοκαλιαιμία ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση καλίου κατά την έναρξη, ενώ οι ασθενείς με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις καλίου ορού κατά την έναρξη είχαν την πιο σημαντική μείωση μετά την έναρξη του φαρμάκου της μελέτης, αλλά με το χαμηλότερο ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε νορμοκαλιαιμία. Εκατόν είκοσι έξι ασθενείς είχαν κάλιο ορού κατά την έναρξη ≥ 6,0 mmol/l (μέσο κάλιο κατά την έναρξη 6,28 mmol/l). Αυτοί οι ασθενείς είχαν μια μέση μείωση 1,37 mmol/l στη λήξη της φάσης διόρθωσης.

Πίνακας 4. Φάση διόρθωσης (Μελέτη 4): ποσοστό των ασθενών με συγκεντρώσεις καλίου ορού μεταξύ 3,5 και 5,0 mmol/l, συμπεριλαμβανομένων, ή μεταξύ 3,5 και 5,5 mmol/l, συμπεριλαμβανομένων, ανά ημέρα φάσης διόρθωσης της μελέτης - πληθυσμός με πρόθεση

θεραπείας

Lokelma 10 g τρεις φορές ημερησίως (N=749)

Σημείωση: Ένας ασθενής είχε τιμή μετά τη χορήγηση της δόσης που ήταν μεγαλύτερη από αυτή 1 ημέρα μετά την τελευταία δόση. Ως εκ τούτου, ο ασθενής ήταν επιλέξιμος για τον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας στη Φάση Διόρθωσης. Ωστόσο, το χρονικό σημείο εξαιρέθηκε από την ανάλυση.

Η νορμοκαλιαιμία διατηρήθηκε ενώ οι ασθενείς παρέμειναν στο φάρμακο και το μέσο κάλιο ορού αυξήθηκε μετά τη διακοπή. Μεταξύ των ασθενών που χρησιμοποιούσαν αναστολείς RAAS κατά την έναρξη, το 89% δε διέκοψε τη θεραπεία με αναστολέα RAAS, το 74% ήταν σε θέση να συνεχίσει με την ίδια δόση κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης και μεταξύ αυτών που δεν χρησιμοποιούσαν αναστολείς RAAS κατά την έναρξη, το 14% ήταν σε θέση να ξεκινήσει αυτή τη θεραπεία. Κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης, το 75,6% των ασθενών διατήρησε τη νορμοκαλιαιμία, παρά τη χρήση αναστολέων RAAS.

Το σχήμα 2 απεικονίζει το μέσο κάλιο ορού στη διάρκεια των φάσεων διόρθωσης και συντήρησης της μελέτης.

Σχήμα 2: Φάσεις διόρθωσης και συντήρησης στη μελέτη ανοικτής επισήμανσης 12 μηνών (Μελέτη 4) - μέσo κάλιο ορού στη διάρκεια του χρόνου με 95% CI

δόση θεραπείας

CPBL

MPBL

Έξο- EOS

δος

CPBL=Φάση Διόρθωσης κατά την Έναρξη, MPBL=Φάση Συντήρησης κατά την Έναρξη

Exit= Τελευταία Επίσκεψη μέσα σε 1 ημέρα από την Τελευταία Δόση, EOS=Λήξη της Μελέτης (7 ημέρες +/- 1 ημέρα μετά την Τελευταία Δόση)

Μελέτη 5

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς υπό χρόνια αιμοδιύλιση

Στη μελέτη αυτή, 196 ασθενείς (μέση ηλικία 58 έτη, εύρος 20 έως 86 έτη) με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό σταθερή διύλιση για τουλάχιστον 3 μήνες και επίμονη υπερκαλιαιμία πριν από τη διύλιση τυχαιοποιήθηκαν, για να λάβουν Lokelma 5 g ή εικονικό φάρμακο μια φορά ημερησίως κατά τις ημέρες άνευ διύλισης. Κατά την τυχαιοποίηση, τα μέσα επίπεδα καλίου στον ορό ήταν

5,8 mmol/l (εύρος 4,2-7,3 mmol/l) στην ομάδα του Lokelma και 5,9 mmol/l (εύρος 4,2-7,3 mmol/l) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Προκειμένου να επιτευχθεί επίπεδο καλίου ορού πριν τη διύλιση μεταξύ 4,0-5,0 mmol/l κατά τη διάρκεια της περιόδου προσαρμογής της δόσης (πρώτες

4 εβδομάδες), η δόση μπορούσε να προσαρμοστεί εβδομαδιαίως με προσαυξήσεις των 5 g έως 15 g μια φορά ημερησίως, με βάση τη μέτρηση του καλίου ορού πριν τη διύλιση έπειτα από το μεγάλο μεσοδιαλυτικό διάστημα (LIDI). Η δόση που επιτεύχθηκε στο τέλος της περιόδου προσαρμογής της δόσης διατηρήθηκε σε όλη την επόμενη περίοδο εκτίμησης 4-εβδομάδων. Στο τέλος της περιόδου προσαρμογής της δόσης, το 37%, 43% και 19% των ασθενών ήταν υπό Lokelma 5 g, 10 g και 15 g. Το ποσοστό των ανταποκριθέντων, που ορίστηκαν ως τα άτομα, τα οποία διατήρησαν το επίπεδο του καλίου ορού πριν τη διύλιση μεταξύ 4,0 και 5,0 mmol/l σε τουλάχιστον 3 από τις 4 θεραπείες διύλισης έπειτα από το LIDI και τα οποία δεν έλαβαν θεραπεία διάσωσης κατά την περίοδο εκτίμησης, ήταν 41% στην ομάδα του Lokelma και 1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου

(p < 0,001) (βλέπε Σχήμα 3).

Σε μεταγενέστερη ανάλυση ο αριθμός των μετρήσεων κάλιο ορού μεταξύ 4,0 και 5,0 mmol/l σε ασθενείς έπειτα από το LIDI κατά τη διάρκεια της περιόδου εκτίμησης ήταν υψηλότερος στην ομάδα του Lokelma. Το 24% των ασθενών ήταν εντός αυτού του εύρους και στις 4 επισκέψεις στην ομάδα του Lokelma και καμία στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η μεταγενέστερη ανάλυση κατέδειξε ότι το ποσοστό των ασθενών που διατήρησαν επίπεδο καλίου ορού μεταξύ 3,5 και

5,5 mmol/l σε τουλάχιστον 3 από τις 4 θεραπείες διύλισης έπειτα από το LIDI κατά την περίοδο εκτίμησης ήταν 70% στην ομάδα του Lokelma και 21% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στο τέλος της θεραπείας, το μέσο επίπεδο καλίου ορού μετά τη διύλιση ήταν 3,6 mmol/l (εύρος 2,6-5,7 mmol/l) στην ομάδα του Lokelma και 3,9 mmol/l (εύρος 2,2-7,3 mmol/l) στην ομάδα του

εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων του Lokelma και του εικονικού φαρμάκου στην αύξηση του σωματικού βάρους κατά το μεσοδιαλυτικό διάστημα (IDWG). Η αύξηση του σωματικού βάρους κατά το μεσοδιαλυτικό διάστημα (IDWG) ορίστηκε ως το σωματικό βάρος πριν τη διύλιση μείον το σωματικό βάρος μετά τη διύλιση κατά την προηγούμενη συνεδρία διύλισης και μετρήθηκε μετά το LIDI.

Σχήμα 3: Μέσα επίπεδα καλίου ορού πριν τη διύλιση στη διάρκεια του χρόνου σε ασθενείς υπό χρόνια διύλιση

Lokelma

Εικονικό φάρμακο

F/U- περίοδος παρακολούθησης

Οι εμφανιζόμενες γραμμές σφάλματος αντιστοιχούν σε 95% διαστήματα εμπιστοσύνης.

n = Αριθμός των ασθενών με μη-ελλιπείς μετρήσεις καλίου σε μια συγκεκριμένη επίσκεψη.

Μελέτη 6 - PRIORITIZE HF

Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με στόχο να εκτιμηθεί εάν ένα θεραπευτικό σχήμα που περιέχει Lokelma θα επέτρεπε την τιτλοποίηση των θεραπειών με αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAASi) σε δόσεις-στόχους στους 3 μήνες έναντι εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και υπερκαλιαιμία ή με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης υπερκαλιαιμίας. Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό των ατόμων στις ακόλουθες 4 κατηγορίες στους 3 μήνες: όχι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (α-ΜΕΑ)/ ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARB)/ ανταγωνιστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης/αναστολείς της νεπριλυσίνης (ARNI) ή σε δόση μικρότερη από τη δόση-στόχο και χωρίς ανταγωνιστή του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (MRA)˙ α-ΜΕΑ /ARB/ARNI στη δόση-στόχο και όχι MRA˙ MRA σε δόση μικρότερη από τη δόση-στόχο˙ MRA στη δόση-στόχο.

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II-IV κατά New York Heart Association (NYHA) με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ≤40%, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) 20-59 ml/min/1,73 m² και κάλιο ορού 4,0-5,5mmol/l τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Lokelma ή εικονικό φάρμακο (1:1) για 3 μήνες. Η τιτλοποίηση των RAASi σε δόσεις που συνιστώνται από τις κατευθυντήριες οδηγίες ενθαρρύνθηκε αλλά δεν ήταν υποχρεωτική και οι τιτλοποιήσεις της δόσης του Lokelma ή του εικονικού φαρμάκου πραγματοποιήθηκαν παράλληλα για την πρόληψη της υπερκαλιαιμίας.

Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα κατά τη διάρκεια της πανδημίας Covid-19 λόγω των προκλήσεων ένταξης ασθενών και των δυσκολιών να διασφαλιστεί επαρκής παρακολούθηση της ασφάλειας όταν οι ασθενείς δεν ήταν σε θέση να παρευρεθούν στις επισκέψεις ελέγχου της μελέτης και των εργαστηρίων. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα να τυχαιοποιηθούν 182 ασθενείς σε αντίθεση με τους προγραμματισμένους 280 ασθενείς. Ο πρόωρος τερματισμός της μελέτης αποκλείει την εξαγωγή

ασφαλών συμπερασμάτων σχετικά με τα πρωτογενή και άλλα μέτρα αποτελεσματικότητας.

Μελέτη 7 - REALIZE-K

Πρόκειται για μια προοπτική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη δοκιμή απόσυρσης Φάσης 4 με στόχο τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Lokelma για τη βελτιστοποίηση της θεραπείας με MRA σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η εμφάνιση βέλτιστης ανταπόκρισης, η οποία ορίστηκε ως το σύνθετο του καλίου ορού στο φυσιολογικό εύρος (3,5-5,0 mmol/l), σε δόση σπιρονολακτόνης ≥25 mg/ημερησίως, χωρίς την ανάγκη θεραπείας διάσωσης για υπερκαλιαιμία.

Στη μελέτη αυτή συμμετείχαν ενήλικες με διαγνωσμένη καρδιακή ανεπάρκεια ≥ 3 μήνες διάρκειας, LVEF ≤40% με συμπτώματα κατηγορίας II-IV κατά NYHA, οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με α-ΜΕΑ /ARB/ARNI και έναν αποκλειστή β-αδρενεργικών υποδοχέων (εκτός αν αντενδείκνυται) σε σταθερή δόση για ≥4 εβδομάδες. Επιτράπηκε η συμμετοχή όσων δεν λάμβαναν θεραπεία με ΜRA και όσων λάμβαναν σπιρονολακτόνη ή επλερενόνη <25 mg ημερησίως.

Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε διαλογή και εισήχθησαν σε μια ανοιχτή φάση με δύο κοόρτες. Η κοόρτη 1 περιλάμβανε ασθενείς που είχαν ενδείξεις επικρατούσας υπερκαλιαιμίας (οριζόμενη ως κάλιο ορού 5,1-5,9 mmol/l) και eGFR ≥30 ml/min/1,73 m². Οι ασθενείς αυτής της κοόρτης έλαβαν Lokelma για τη διόρθωση του καλίου στο φυσιολογικό εύρος, μετά την οποία ξεκίνησε χορήγηση ή τιτλοποιήθηκε σπιρονολακτόνη σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Η κοόρτη 2 περιλάμβανε ασθενείς που διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο υπερκαλιαιμίας (οριζόμενο είτε ως ιστορικό καλίου ορού >5,0 mmol/l εντός των προηγούμενων 36 μηνών και eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² Ή κάλιο ορού 4,5-5,0 mmol/l με eGFR 30-60 ml/min/1,73m² Ή κάλιο ορού 4,5-5,0 mmol/l και ηλικία >75 ετών. Σε αυτούς τους ασθενείς άρχισε χορήγηση ή τιτλοποιήθηκε σπιρονολακτόνη προς τη δόση στόχο˙ όσοι εμφάνισαν υπερκαλιαιμία έλαβαν Lokelma για τη διόρθωση του καλίου στο φυσιολογικό εύρος, ενώ όσοι δεν εμφάνισαν υπερκαλιαιμία εντός 4 εβδομάδων διέκοψαν τη μελέτη.

Σε αυτή τη δοκιμή, η χορήγηση του Lokelma οδήγησε σε μεγαλύτερη εμφάνιση βέλτιστης ανταπόκρισης για το πρωτεύον τελικό σημείο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (OR 4,45 [95% CI 2,89-6,86], p<0,001, εκτιμώμενα ποσοστά 71% έναντι 36%). Τα αποτελέσματα αυτά ήταν συνεπή όταν αποκλείστηκαν από την ανάλυση οι ασθενείς που έλαβαν 15 g Lokelma κατά την τυχαιοποίηση. Το Lokelma βελτίωσε επίσης τα δευτερεύοντα τελικά σημεία έναντι του εικονικού φαρμάκου: την εμφάνιση νορμοκαλιαιμίας στην τυχαιοποιημένη δόση σπιρονολακτόνης και χωρίς θεραπεία διάσωσης για την υπερκαλιαιμία (OR 4,58 [95% CI 2,78-7,55], p<0,001˙ εκτιμώμενα ποσοστά 58% έναντι 23%)˙ τις περιπτώσεις δόσης σπιρονολακτόνης ≥25 mg/ημερησίως (OR 4,33 [95% CI 2,50-7,52], p<0.001)˙ εκτιμώμενα ποσοστά 81% έναντι 50%)˙ χρόνος μέχρι το πρώτο επεισόδιο υπερκαλιαιμίας (Κ⁺ ορού >5,0 mmol/L) (HR 0,51 [95% CI 0,37-0,71], p<0,001)˙ και χρόνος μέχρι την πρώτη μείωση ή διακοπή της δόσης σπιρονολακτόνης λόγω της υπερκαλιαιμίας (HR 0,37 [95% CI 0,17-0,73], p=0,006).

Μελέτη 8 - STABILIZE-CKD

Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, μελέτη απόσυρσης Φάσης 3, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, με στόχο να αξιολογηθεί εάν το Lokelma, ως συμπλήρωμα της θεραπείας με α-ΜΕΑ/ARB, είναι ανώτερο έναντι του εικονικού φαρμάκου στην επιβράδυνση της εξέλιξης της Χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) με την πάροδο του χρόνου σε ασθενείς με υπερκαλιαιμία ή σε κίνδυνο υπερκαλιαιμίας. Τα συν-πρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν η συνολική κλίση του eGFR (από την τυχαιοποίηση έως το τέλος της θεραπείας) και η χρόνια κλίση του eGFR (από 12 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση έως το τέλος της θεραπείας).

Στη μελέτη συμμετείχαν ασθενείς με eGFR 25-59 ml/min/1,73 m², αναλογία αλβουμίνης-κρεατινίνης ούρων (uACR) 200-5000 mg/g και υπερκαλιαιμία (κάλιο ορού [sK+] >5,0 έως ≤6,5 mmol/l) υπό επαρκή/περιορισμένη θεραπεία με α-ΜΕΑ /ARB ή νορμοκαλιαιμία υπό περιορισμένη θεραπεία με α-ΜΕΑ /ARB. Ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας III έως IV κατά NYHA κατά τη στιγμή της διαλογής ή με προηγούμενο ιστορικό σοβαρής ή συμπτωματικής

καρδιακής ανεπάρκειας αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Η μελέτη περιλάμβανε μια περίοδο διαλογής, μια φάση έναρξης (με έως και 72 ώρες ανοικτής επισήμανσης Lokelma για τους συμμετέχοντες προκειμένου να διατηρήσουν ή να επιτύχουν νορμοκαλιαιμία), μια 3μηνη φάση εκκίνησης (όπου η λισινοπρίλη ή η βαλσαρτάνη αναμενόταν να τιτλοποιηθούν σε μέγιστες ανεκτές δόσεις υπό ανοικτής επισήμανσης Lokelma για τη διαχείριση του καλίου), μια αρχικά προγραμματισμένη τυχαιοποιημένη τυφλή φάση συντήρησης διάρκειας 24 μηνών (1:1 τυφλοποίηση Lokelma ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο και τόσο η λισινοπρίλη ή η βαλσαρτάνη όσο και το Lokelma/το εικονικό φάρμακο τιτλοποιήθηκαν και παρακολουθήθηκαν για αξιολογήσεις της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας) και μια επίσκεψη παρακολούθησης.

Η δοκιμή τερματίστηκε πρόωρα λόγω προβλημάτων ένταξης ασθενών με αποτέλεσμα να μειωθεί το μέγεθος του δείγματος σε 760 τυχαιοποιημένους ασθενείς έναντι των προγραμματισμένων 1360 ασθενών και να μειωθεί η διάρκεια της παρακολούθησης μετά την τυχαιοποίηση (διάμεσος ~8 - 9 μήνες, έναντι των προγραμματισμένων 24 μηνών). Αυτό αποκλείει οποιαδήποτε συμπεράσματα σχετικά με την κλίση του eGFR και τις σκληρές νεφρικές εκβάσεις.

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών του Lokelma σε μη αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD), περισσότεροι ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια παρουσίασαν επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας στο Lokelma σε σύγκριση με εκείνους στο εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Lokelma σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με υπερκαλιαιμία (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Το sodium zirconium cyclosilicate είναι μια ανόργανη, αδιάλυτη ουσία η οποία δεν υπόκειται σε ενζυμικό μεταβολισμό. Επιπροσθέτως, κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι δεν απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία. Μια in vivo μελέτη για την εκτίμηση του ισοζυγίου χορηγούμενης και ανακτώμενης από τα απεκκρίματα δόσης (mass balance) σε αρουραίους έδειξε ότι το sodium zirconium cyclosilicate ανακτήθηκε στα κόπρανα χωρίς καμία ένδειξη συστηματικής απορρόφησης. Εξαιτίας αυτών των παραγόντων και της μη διαλυτότητάς του, δεν διεξήχθησαν in vivo ή in vitro μελέτες για να εξετασθεί η επίδρασή του στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP450) ή στη δραστικότητα των μεταφορέων.

Αποβολή

Το sodium zirconium cyclosilicate αποβάλλεται μέσω των κοπράνων.

Ουδέν

Δεν εφαρμόζεται.

3 χρόνια

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

5 ή 10 g κόνεως σε φακελίσκους κατασκευασμένους από πολυστρωματικό υλικό PET/αλουμίνιο/LLDPE ή PET/LDPE/αλουμίνιο/EAA/LLDPE

Μεγέθη συσκευασίας: 3, 30 ή Πολυσυσκευασία που περιέχει 90 (3 συσκευασίες των 30) φακελίσκους

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.