LUMYKRAS® F.C.TAB 240MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LUMYKRAS 240MG/TAB
Το LUMYKRAS ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με μετάλλαξη KRAS G12C και οι οποίοι παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου μετά από τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή συστηματικής θεραπείας.
Η θεραπεία με LUMYKRAS πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Η παρουσία της μετάλλαξης KRAS G12C πρέπει να επιβεβαιωθεί με χρήση επικυρωμένης εξέτασης πριν από την έναρξη της θεραπείας με LUMYKRAS.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 960 mg sotorasib (οκτώ δισκία των 120 mg ή τέσσερα δισκία των 240 mg)
άπαξ ημερησίως, την ίδια ώρα κάθε μέρα.
Διάρκεια θεραπείας
Η θεραπεία με LUMYKRAS συνιστάται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Παραλειφθείσες δόσεις ή έμετος
Εάν έχουν παρέλθει λιγότερες από 6 ώρες από την προγραμματισμένη ώρα χορήγησης δόσης, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη δόση ως συνήθως. Εάν έχουν παρέλθει περισσότερες από 6 ώρες από την προγραμματισμένη ώρα χορήγησης δόσης, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει τη δόση. Την επόμενη ημέρα η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί σύμφωνα με τη συνταγογράφηση.
Εάν εμφανιστεί έμεση κατόπιν λήψης του LUMYKRAS, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει επιπλέον δόση την ίδια ημέρα, και η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί σύμφωνα με τη συνταγογράφηση την επόμενη ημέρα.
Τροποποιήσεις δόσης
Η δοσολογία θα πρέπει να τροποποιηθεί με βάση την τοξικότητα του LUMYKRAS. Οι κανόνες μείωσης δόσεων που περιγράφονται στην παράγραφο 4.2 βασίζονται σε κλινικά δεδομένα. Τα φαρμακοκινητικά (ΦΚ) δεδομένα υποδεικνύουν παρόμοια έκθεση σε χαμηλότερες δόσεις sotorasib (βλ. παράγραφο 5.2). Τα επίπεδα μείωσης δόσης συνοψίζονται στον πίνακα 1. Οι τροποποιήσεις δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες παρέχονται στον πίνακα 2.
Συνιστώνται το πολύ δύο μειώσεις της δόσης για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. πίνακα 1). Διακόψτε το LUMYKRAS σε περίπτωση που μια ανεπιθύμητη ενέργεια δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί μετά από δύο μειώσεις δόσης και οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν την ελάχιστη δόση των 240 mg άπαξ ημερησίως.
Πίνακας 1. Συνιστώμενα επίπεδα μείωσης δόσης sotorasib
| Επίπεδο μείωσης δόσης | Δόση |
| Εναρκτήρια δόση | 960 mg (οκτώ δισκία 120 mg ή τέσσερα δισκία240 mg) άπαξ ημερησίως |
| Πρώτη μείωση δόσης | 480 mg (τέσσερα δισκία 120 mg ή δύο δισκία240 mg) άπαξ ημερησίως |
| Δεύτερη μείωση δόσης | 240 mg (δύο δισκία 120 mg ή ένα δισκίο240 mg) άπαξ ημερησίως |
Πίνακας 2. Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης για το sotorasib
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Βαρύτηταα | Τροποποίηση δόσης |
| Ηπατοτοξικότητα | AST ή ALT > 3 × και έως 5 × ULN (ή > 3 × και έως 5 × αρχική τιμή, εάν η αρχική τιμή ήταν μη φυσιολογική) με συμπτώματα | |
| ή | ||
| AST ή ALT > 5 × ULN (ή> 5 × αρχική τιμή, εάν η αρχική τιμή ήταν μη φυσιολογική), απουσίαεναλλακτικών αιτιών | ||
| AST ή ALT > 3 × ULN μεολική χολερυθρίνη> 2 × ULN | στην αρχική τους τιμή | |
| ή | ||
| AST ή ALT > 3 × ULN καιINR > 1,5 × ULN (για τους ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή), απουσία εναλλακτικών αιτιών | ||
| Διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΠ)/πνευμονίτιδα | Οποιουδήποτε βαθμού | αιτία |
| Ναυτία, έμετος ή διάρροια που εμμένουν παρά την υποστηρικτική φροντίδα (συμπεριλαμβανομένης αντιεμετικής ή αντιδιαρροϊκής θεραπείας) | Βαθμού ≥ 3 | ≤ βαθμού 1 ή στον αρχικό βαθμόδόσης |
| Άλλη τοξικότητα που σχετίζεται με το φαρμακευτικό προϊόν | Βαθμού ≥ 3 | ≤ βαθμού 1 ή στον αρχικό βαθμόεπόμενο επίπεδο μείωσης δόσης |
-
Διακόψτε τη θεραπεία
-
Παρακολουθείτε στενά την ηπατική λειτουργία μέχρι την επαναφορά σε ≤ 3 × ULN ή σε ≤ 3 × αρχική τιμή, εάν η αρχική τιμή ήταν μη φυσιολογική
-
Μετά την επαναφορά, συνεχίστε τη θεραπεία στο επόμενο επίπεδο μείωσης δόσης
-
Εξετάστε το ενδεχόμενο έναρξης κορτικοστεροειδών
-
Διακόψτε μόνιμα τη θεραπεία εάν δεν προσδιορίζεται καμία εναλλακτική αιτία
-
Σε περίπτωση που προσδιορίζεται εναλλακτική αιτία, μην επανεκινήσετε τη θεραπεία μέχρι την επαναφορά των AST/ALT/χολερυθρίνης
-
Διακόψτε τη θεραπεία εάν υπάρχει υποψία ΔΠ/πνευμονίτιδας
-
Τερματίστε οριστικά τη θεραπεία εάν η ΔΠ/πνευμονίτιδα επιβεβαιωθεί και δεν προσδιορίζεται καμία άλλη
-
Διακόψτε τη θεραπεία μέχρι την επαναφορά σε
-
Μετά την επαναφορά, συνεχίστε τη θεραπεία στο επόμενο επίπεδο μείωσης
-
Διακόψτε τη θεραπεία μέχρι την επαναφορά σε
-
Μετά την επαναφορά, συνεχίστε τη θεραπεία στο
ALT = αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ULN = ανώτερο όριο του φυσιολογικού
α Ταξινόμηση που καθορίζεται από τα Κοινά κριτήρια ορολογίας για ανεπιθύμητα συμβάντα του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI CTCAE) έκδοση 5.0, INR = διεθνής κανονικοποιημένος λόγος
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Τα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του LUMYKRAS σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω δεν υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία.
Το LUMYKRAS δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης, CrCL ≥ 60 ml/λεπτό). Το LUMYKRAS δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 60 ml/λεπτό). Επομένως, θα πρέπει να ασκείται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με μέτρια, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και νεφρική δυσλειτουργία τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του LUMYKRAS στον παιδιατρικό πληθυσμό στη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.
Τρόπος χορήγησης
Το LUMYKRAS ενδείκνυται για χρήση από του στόματος. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χορήγηση του LUMYKRAS εάν τα δισκία μασώνται, συνθλίβονται ή σπάζονται, αλλά τα δισκία μπορούν να διαλυθούν στο νερό (βλ. παρακάτω). Τα δισκία μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή.
Χορήγηση σε ασθενείς που παρουσιάζουν δυσκολία κατάποσης στερεών
Οι ασθενείς θα πρέπει να διασπείρουν τα δισκία σε 120 ml μη ανθρακούχου νερού σε θερμοκρασία δωματίου, χωρίς να τα συνθλίψουν. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλα υγρά. Οι ασθενείς θα πρέπει να αναδεύουν έως ότου τα δισκία διασπαρούν σε μικρότερα κομμάτια (το δισκίο δεν θα διαλυθεί εντελώς) και να πίνουν το μίγμα αμέσως. Η εμφάνιση του μίγματος μπορεί να κυμαίνεται από ανοικτό κίτρινο έως ζωηρό κίτρινο χρώμα. Ο περιέκτης πρέπει να εκπλένεται με επιπλέον 120 ml νερού, τα οποία πρέπει να πίνονται αμέσως. Εάν οι ασθενείς δεν το πιουν αμέσως, θα πρέπει να αναδεύσουν ξανά για να βεβαιωθούν ότι τα δισκία έχουν διασπαρεί. Το μίγμα διασπειρόμενου δισκίου πρέπει να απορριφθεί εάν δεν καταποθεί εντός 2 ωρών.
Εάν απαιτείται χορήγηση μέσω ρινογαστρικού (NG) σωληναρίου ή σωληναρίου διαδερμικής ενδοσκοπικής γαστροστομίας (PEG), ακολουθήστε την παραπάνω διαδικασία για το αρχικό μίγμα διασπειρόμενου δισκίου και για το υπολειπόμενο έκπλυμα των δισκίων 120 mg ή 240 mg. Το διασπειρόμενο εναιώρημα και έκπλυμα θα πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή του σωληναρίου NG ή του σωληναρίου PEG με κατάλληλες εκπλύσεις νερού.
Χορηγήστε το μίγμα διασπειρόμενου δισκίου εντός 2 ωρών από την παρασκευή, φυλασσόμενο σε θερμοκρασία δωματίου.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ηπατοτοξικότητα
Το sotorasib μπορεί να προκαλέσει ηπατοτοξικότητα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη (DILI) και ηπατίτιδα. Το sotorasib έχει συνδεθεί με παροδικές αυξήσεις των τρανσαμινασών ορού (ALT και AST), της αλκαλικής φωσφατάσης και της ολικής χολερυθρίνης ορού σε κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας με 960 mg. Σε σύνολο 740 ασθενών με συμπαγείς όγκους που έφεραν μεταλλάξεις KRAS G12C, οι οποίοι λάμβαναν μονοθεραπεία με LUMYKRAS 960 mg ημερησίως, η επίπτωση ηπατοτοξικότητας ήταν μέγιστη στην υποομάδα των ασθενών με πρόσφατη (≤ 3 μήνες) ανοσοθεραπεία (38%) πριν από την έναρξη του LUMYKRAS, σε σύγκριση είτε με εκείνους που ξεκίνησαν το LUMYKRAS περισσότερους από 3 μήνες μετά την τελευταία δόση ανοσοθεραπείας (17%) είτε με εκείνους που δεν έλαβαν ποτέ ανοσοθεραπεία (22%). Ανεξάρτητα από το χρονικό διάστημα που έχει παρέλθει από την προηγούμενη ανοσοθεραπεία, το 87% των αυξήσεων βελτιώθηκαν ή υποχώρησαν με προσωρινή διακοπή της θεραπείας με LUMYKRAS και θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Τα αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων είχαν ως αποτέλεσμα διακοπή της θεραπείας σε ποσοστό 10%, 2% και 0% των ασθενών με προηγούμενη ανοσοθεραπεία εντός ≤ 3 μηνών, με προηγούμενη ανοσοθεραπεία εντός > 3 μηνών και χωρίς προηγούμενη ανοσοθεραπεία, αντίστοιχα. Μεταξύ των 740 ασθενών με συμπαγείς όγκους που έφεραν τη μετάλλαξη KRAS G12C, οι οποίοι λάμβαναν δόση 960 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως, το 26% παρουσίασε ηπατοτοξικότητα και το 13% είχε ηπατοτοξικότητα που οδήγησε σε διακοπή ή μείωση της δόσης. Συνολικά, το 41% των ασθενών με ηπατοτοξικότητα έλαβαν ταυτόχρονα κορτικοστεροειδή. Τα περιστατικά αύξησης ηπατικών ενζύμων μπορεί να είναι ασυμπτωματικά. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται ως προς την ηπατική λειτουργία τους (ALT, AST, αλκαλική φωσφατάση και ολική χολερυθρίνη) πριν από την έναρξη του LUMYKRAS, κάθε 3 εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας και, στη συνέχεια, μία φορά τον μήνα ή όπως ενδείκνυται κλινικά, με πιο συχνό έλεγχο σε ασθενείς με πρόσφατη ανοσοθεραπεία και σε ασθενείς με σοβαρά συμβάντα ηπατοτοξικότητας. Βάσει της βαρύτητας των εργαστηριακών παθολογικών τιμών, η θεραπεία με LUMYKRAS πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι αυτές να επανέλθουν σε τιμή ≤ 3 × ULN ή σε τιμή
≤ 3 × της αρχικής τιμής (εάν η αρχική τιμή είναι μη φυσιολογική) και να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με κορτικοστεροειδή, ενώ πρέπει είτε να τροποποιηθεί η δόση του LUMYKRAS είτε να διακοπεί μόνιμα (βλ. παράγραφο 4.2).
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΠ)/πνευμονίτιδα
Το LUMYKRAS μπορεί να προκαλέσει ΔΠ/πνευμονίτιδα που μπορεί να είναι θανατηφόρα. Η ΔΠ/πνευμονίτιδα έχει παρουσιαστεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το LUMYKRAS και είχαν προηγούμενη έκθεση σε ανοσοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Η πρόσφατη
(≤ 3 μήνες) ανοσοθεραπεία πριν από την έναρξη του LUMYKRAS μπορεί να θεωρηθεί παράγοντας κινδύνου για ΔΠ/πνευμονίτιδα. Παρακολουθείτε τους ασθενείς για νέα ή επιδεινούμενα πνευμονικά συμπτώματα ενδεικτικά της ΔΠ/πνευμονίτιδας (π.χ. δύσπνοια, βήχας, πυρετός). Διακόψτε αμέσως το LUMYKRAS σε ασθενείς με υποψία ΔΠ/πνευμονίτιδας και τερματίστε οριστικά το LUMYKRAS εάν δεν εντοπιστούν άλλες αιτίες ΔΠ/πνευμονίτιδας (βλ. παράγραφο 4.2).
Χρήση σε πληθυσμό με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα πολλαπλών δόσεων του LUMYKRAS όταν χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B και C). Δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δοσολογία.
Δυσανεξία στη λακτόζη
Το LUMYKRAS περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το sotorasib μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 2C8, το CYP3A4 και το CYP3A5, ενώ αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Το sotorasib ήταν επαγωγέας των CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19 in vitro. Το sotorasib είναι in vitro αναστολέας των CYP2C8, CYP2D6 και CYP3A. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το sotorasib είναι αναστολέας του μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT)1/3, του OATP1B1, της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και της P-gp.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο sotorasib
Παράγοντες μείωσης οξέων
Η συγχορήγηση sotorasib με PPI (ομεπραζόλη) ή ανταγωνιστή του υποδοχέα H2 (φαμοτιδίνη) οδήγησε σε μείωση των συγκεντρώσεων του sotorasib.
Υπό συνθήκες κατόπιν σίτισης (γεύματα τυπικών θερμίδων μέτρια σε λιπαρά), η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ομεπραζόλης με εφάπαξ δόση sotorasib 960 mg μείωσε τη Cmax του sotorasib κατά 65% και την επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) του κατά 57%. Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης φαμοτιδίνης που χορηγήθηκε 10 ώρες πριν και 2 ώρες μετά την εφάπαξ δόση sotorasib 960 mg μείωσε τη Cmax του sotorasib κατά 35% και την AUC του κατά 38%.
Υπό συνθήκες νηστείας, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ομεπραζόλης με εφάπαξ δόση sotorasib 960 mg μείωσε τη Cmax του sotorasib κατά 57% και την AUC του κατά 42%. Υπό συνθήκες νηστείας, η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων ομεπραζόλης με μία εφάπαξ δόση sotorasib 960 mg και 240 ml ενός όξινου ροφήματος (κανονικής κόλα - όχι διαίτης) μείωσε τη Cmax του sotorasib κατά 32% και την AUC του κατά 23%. Η κλινική συνάφεια της μειωμένης έκθεσης του sotorasib όταν συγχορηγείται με ομεπραζόλη και κόλα δεν είναι σαφής και η αποτελεσματικότητα ενδέχεται να είναι μειωμένη.
Εάν απαιτείται η συγχορήγηση του LUMYKRAS με παράγοντα μείωσης οξέων (όπως π.χ. έναν PPI ή έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα H2) το LUMYKRAS θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με ένα όξινο ρόφημα (όπως π.χ. κόλα). Εναλλακτικά, το LUMYKRAS θα πρέπει να λαμβάνεται 4 ώρες πριν ή
10 ώρες μετά τη χορήγηση του τοπικού αντιόξινου.
Αναστολείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ιτρακοναζόλης (ισχυρός αναστολέας CYP3A4 και P-gp) δεν αύξησε τις εκθέσεις του sotorasib σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του LUMYKRAS όταν χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς του CYP3A4.
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση sotorasib με πολλαπλές δόσεις ενός ισχυρού επαγωγέα CYP3A4 (ριφαμπικίνη) μείωσε τη Cmax του sotorasib κατά 35% και την AUC του κατά 51%. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, ενζαλουταμίδη, μιτοτάνη, φαινυτοΐνη και υπερικό το διάτρητο) με LUMYKRAS επειδή μπορούν να μειώσουν την έκθεση του sotorasib.
Επίδραση του sotorasib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα του CYP3A4
Το sotorasib είναι ένας μέτριος επαγωγέας του CYP3A4. Η συγχορήγηση sotorasib με υποστρώματα του CYP3A4 επέφερε μείωση των συγκεντρώσεών τους στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα αυτών των υποστρωμάτων.
Η συγχορήγηση sotorasib με μιδαζολάμη (ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4) μείωσε τη Cmax της μιδαζολάμης κατά 48% και την AUC της κατά 53%.
Αποφεύγετε τη συγχορήγηση του LUMYKRAS με υποστρώματα του CYP3A4 με στενούς θεραπευτικούς δείκτες, συμπεριλαμβανομένων μεταξύ άλλων της αλφαιντανύλης, της κυκλοσπορίνης, της διϋδροεργοταμίνης, της εργοταμίνης, της φαιντανύλης, των ορμονικών αντισυλληπτικών, της πιμοζίδης, της κινιδίνης, του σιρόλιμους, του τακρόλιμους, της αμλοδιπίνης και της μανιδιπίνης. Σε περίπτωση που δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση, προσαρμόστε τη δόση του υποστρώματος CYP3A4 σύμφωνα με την τρέχουσα περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
Υποστρώματα CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19
Τα in vitro δεδομένα υπέδειξαν ότι το sotorasib μπορεί να έχει τη δυνατότητα να επάγει τα CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19. Η κλινική συνάφεια αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή. Όταν το sotorasib συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα, συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση.
Υποστρώματα του CYP2D6
Τα in vitro δεδομένα υπέδειξαν ότι το sotorasib μπορεί να έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει το CYP2D6. Η κλινική συνάφεια αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή. Όταν το LUMYKRAS συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP2D6 (π.χ. φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη, μετοπρολόλη), συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση.
Υποστρώματα του BCRP
Το LUMYKRAS είναι ασθενής αναστολέας του BCRP. Η συγχορήγηση του LUMYKRAS με ένα υπόστρωμα του BCRP οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων του υποστρώματος του BCRP στο πλάσμα, κάτι που μπορεί να αυξήσει την επίδραση του υποστρώματος.
Η συγχορήγηση του LUMYKRAS με ροσουβαστατίνη (ένα υπόστρωμα του BCRP) αύξησε τη Cmax της ροσουβαστατίνης κατά 70 % και την AUC κατά 34 %.
Όταν το LUMYKRAS συγχορηγείται με ένα υπόστρωμα του BCRP, συμπεριλαμβανομένων μεταξύ άλλων της λαπατινίμπης, της μεθοτρεξάτης, της μιτοξαντρόνης, της ροσουβαστατίνης και της τοποτεκάνης, παρακολουθήστε για ανεπιθύμητες ενέργειες του υποστρώματος του BCRP και μειώστε τη δόση υποστρώματος του BCRP σύμφωνα με την αντίστοιχη τρέχουσα περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
Επίδραση του sotorasib στα υποστρώματα P-gp
Η συγχορήγηση του sotorasib με διγοξίνη [υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)] αύξησε τη Cmax της διγοξίνης κατά 1,9 φορές και την AUCinf της κατά 1,2 φορές όταν η διγοξίνη χορηγήθηκε μόνη της. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του LUMYKRAS με υποστρώματα της P-gp με στενούς θεραπευτικούς δείκτες. Σε περίπτωση που δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση, προσαρμόστε τη δόση του υποστρώματος της P-gp σύμφωνα με την τρέχουσα περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη
Πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να αποφύγουν την εγκυμοσύνη ενώ βρίσκονται σε θεραπεία με το LUMYKRAS. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν LUMYKRAS πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση του LUMYKRAS. Το LUMYKRAS μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών και, συνεπώς, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του sotorasib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το LUMYKRAS δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τους δυνητικούς κινδύνους στο έμβρυο εάν το LUMYKRAS χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει LUMYKRAS.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το sotorasib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το LUMYKRAS δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης του sotorasib στη γονιμότητα.
ν
Το LUMYKRAS δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ADRs) που περιγράφονται στον πίνακα 3
αντικατοπτρίζουν την έκθεση στο sotorasib 960 mg άπαξ ημερησίως ως μονοθεραπεία σε
740 ασθενείς με συμπαγείς όγκους που φέρουν μεταλλάξεις KRAS G12C σε πολλές κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων της CodeBreaK 200, της CodeBreaK 100 φάσης 2, μέρος A και της CodeBreaK 100 φάσης 2, μέρος B (υπομελέτη σύγκρισης δόσεων) και τριών μελετών φάσης 1.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με LUMYKRAS 960 mg άπαξ ημερησίως ήταν διάρροια (36,6%), ναυτία (24,7%), κόπωση (19,1%), έμετος (16,1%), αρθραλγία (15,3%) και μειωμένη όρεξη (15,1%). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (βαθμού ≥ 3) ήταν διάρροια (6,9%), αυξημένη ALT (5,9%) και αυξημένη AST (4,6%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας ήταν αυξημένη ALT (1,5%) και αυξημένη AST (1,1%) και φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη (DILI) (1%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε τροποποίηση της δόσης ήταν διάρροια (11,4%), αυξημένη ALT (5,9%), αυξημένη AST (5,7%), ναυτία (3,8%), αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος (2,4%)
και έμετος (2%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες του LUMYKRAS παρουσιάζονται στον πίνακα 3 παρακάτω. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μειούμενης σοβαρότητας.
Η ασφάλεια του LUMYKRAS αξιολογήθηκε σε 740 ασθενείς με συμπαγείς όγκους που έφεραν μεταλλάξεις KRAS G12C, οι οποίοι λάμβαναν 960 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως ως μονοθεραπεία. Η διάμεση διάρκεια έκθεσης στο LUMYKRAS ήταν 4,2 μήνες (εύρος: 0 έως 41).
Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατάMedDRA | Πολύ συχνές (≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως < 1/10) | Όχι συχνές(≥ 1/1.000 έως< 1/100) |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικούσυστήματος | Αναιμία | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | ||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | Βήχας Δύσπνοια | ΔΠ/πνευμονίτιδα | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια Ναυτία Έμετος ΔυσκοιλιότηταΚοιλιακό άλγοςα | ||
| Διαταραχές τουήπατος και των χοληφόρων | Φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη | Ηπατίτιδα | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Νεφρική δυσλειτουργία Νεφρική ανεπάρκεια Χρόνια νεφρική νόσοςΟξεία νεφρική βλάβη | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Αρθραλγία Οσφυαλγία | ||
| Γενικές διαταραχέςκαι καταστάσεις της οδού χορήγησης | Κόπωση | Πυρεξία | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη | Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη Χολερυθρίνη αίματος αυξημένηΓ-γλουταμυλοτραν-σφεράση αυξημένη | |
| Μεταβολικές καιδιατροφικές διαταραχές | Μειωμένη όρεξη | Υποκαλιαιμία |
α Στον όρο κοιλιακό άλγος περιλαμβάνονται το κοιλιακό άλγος, το άλγος άνω κοιλίας, το άλγος κάτω κοιλίας
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων
Σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκαν παροδικές αυξήσεις των τρανσαμινασών ορού (βλ.
παράγραφο 4.4). Μεταξύ των 740 ασθενών που λάμβαναν LUMYKRAS 960 mg άπαξ ημερησίως ως μονοθεραπεία, αυξήσεις της ALT εμφανίστηκαν στο 12,8% των ασθενών και αυξήσεις της AST στο 13,1% των ασθενών, με διάμεσο χρόνο έως την εμφάνιση 6 εβδομάδες (εύρος: 1 έως 103) και
6 εβδομάδες (εύρος: 0 έως 42), αντίστοιχα. Οι αυξήσεις της ALT είχαν ως αποτέλεσμα προσωρινή
διακοπή ή/και μείωση της δόσης σε ποσοστό 5,9% των ασθενών, ενώ οι αυξήσεις της AST είχαν ως αποτέλεσμα προσωρινή διακοπή ή/και μείωση της δόσης σε ποσοστό 5,7% των ασθενών. Αυξημένη χολερυθρίνη εμφανίστηκε σε ποσοστό 3,2% των ασθενών και είχε ως αποτέλεσμα προσωρινή διακοπή ή/και μείωση της δόσης σε ποσοστό 0,9% των ασθενών.
ΔΠ/πνευμονίτιδα
Σε κλινικές μελέτες, από τους 740 ασθενείς που έλαβαν LUMYKRAS 960 mg άπαξ ημερησίως ως μονοθεραπεία, παρουσιάστηκε ΔΠ/πνευμονίτιδα στο 1,9% των ασθενών, ενώ η ΔΠ/πνευμονίτιδα ήταν βαθμού 3 ή 4 κατά την εκδήλωση στο 0,8% των ασθενών. Ένα περιστατικό θανατηφόρου ΔΠ εμφανίστηκε σε ασθενή με μεταστατικό ΜΜΚΠ σταδίου IVB που έλαβε θεραπεία με LUMYKRAS σε μια κλινική δοκιμή. Ο ασθενής εμφάνισε λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού με θανατηφόρο έκβαση παρά τη θεραπεία με στεροειδή και αντιβιοτικά. Η θανατηφόρος ΔΠ εμφανίστηκε επί εδάφους μείζονος εξέλιξης της νόσου. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εκδήλωση για τη ΔΠ/πνευμονίτιδα ήταν 10,6 εβδομάδες (εύρος: 2 έως 43,3 εβδομάδες). Το LUMYKRAS διακόπηκε λόγω ΔΠ/πνευμονίτιδας στο 0,9% των ασθενών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ηλικιωμένοι
Σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ηλικιωμένων ασθενών (≥ 65 ετών) και νεότερων ασθενών (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LUMYKRAS 240MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX73 Μηχανισμός δράσης
Το sotorasib είναι εκλεκτικός αναστολέας του KRAS G12C (ομόλογο του ιικού ογκογονιδίου σαρκώματος επίμυ Kirsten), ο οποίος προσδένεται με ομοιοπολικούς και μη αναστρέψιμους δεσμούς στη μοναδική κυστεΐνη του KRAS G12C. Η απενεργοποίηση του KRAS G12C από το sotorasib αποκλείει την κυτταρική σηματοδότηση και την επιβίωση των κυττάρων, αναστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη και προάγει την εκλεκτική απόπτωση σε όγκους που φέρουν μετάλλαξη του KRAS G12C, μια ογκογόνο οδηγό μετάλλαξη καρκινογένεσης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Το LUMYKRAS για τη θεραπεία ασθενών με ΜΜΚΠ με μεταλλάξεις KRAS G12C, οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε θεραπεία στο παρελθόν
CodeBreaK 100 φάσης 2, μέρος A
Η αποτελεσματικότητα του LUMYKRAS μελετήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη μονού σκέλους (CodeBreaK 100 φάσης 2, μέρος Α) στην οποία εγγράφηκαν ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με μετάλλαξη KRAS G12C, οι οποίοι παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου κατόπιν λήψης προηγούμενης θεραπείας. Τα βασικά κριτήρια επιλεξιμότητας περιλάμβαναν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα του ανοσολογικού σημείου ελέγχου ή/και με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και κατόπιν στοχευμένης θεραπείας σε περίπτωση που ταυτοποιήθηκαν ενεργές ογκογόνες οδηγές μεταλλάξεις, κατάσταση απόδοσης κατά την Ογκολογική ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ [PS κατά Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG)] 0 ή 1, και τουλάχιστον μία μετρήσιμη βλάβη όπως ορίζεται από τα Κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) έκδ. 1.1]. Όλοι οι ασθενείς ήταν απαραίτητο να έχουν ΜΜΚΠ με μετάλλαξη KRAS G12C προοπτικά ταυτοποιημένης σε δείγματα όγκου με χρήση επικυρωμένης εξέτασης (Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kit) που διεξάγεται σε κεντρικό εργαστήριο. Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, ηπατική δυσλειτουργία και ενεργές εγκεφαλικές μεταστάσεις αποκλείστηκαν.
Συνολικά, 126 ασθενείς εγγράφηκαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με LUMYKRAS 960 mg άπαξ ημερησίως ως μονοθεραπεία έως την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα και
124 ασθενείς είχαν τουλάχιστον μία μετρήσιμη βλάβη στην αρχική αξιολόγηση όπως αξιολογήθηκε από Τυφλοποιημένο ανεξάρτητο κεντρικό έλεγχο (BICR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1 και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση εκβάσεων αποτελεσματικότητας σχετιζόμενων με την ανταπόκριση. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 5,5 μήνες (εύρος: 0 έως 15) με 48% των ασθενών να υποβάλλονται σε θεραπεία για ≥ 6 μήνες και 33% των ασθενών να υποβάλλονται σε θεραπεία για
≥ 9 μήνες.
Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) που ορίζεται ως το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν CR ή PR όπως αξιολογήθηκε από BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1. Στα πρόσθετα μέτρα έκβασης αποτελεσματικότητας περιλαμβάνονταν η διάρκεια ανταπόκρισης (DOR), το ποσοστό ελέγχου νόσου (DCR) που ορίζεται ως το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν CR, PR και σταθερή νόσο, ο χρόνος έως την ανταπόκριση (TTR), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS).
Τα βασικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά νόσου του πληθυσμού της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 64 έτη (εύρος: 37 έως 80), 50% γυναίκες, 82% Λευκοί, 15% Ασιάτες, 2% Μαύροι, 70% PS κατά ECOG 1, 96% είχαν νόσο σταδίου IV, 99% με μη ακανθοκυτταρικά ιστολογικά χαρακτηριστικά, 81% πρώην καπνιστές, 12% τρέχοντες καπνιστές, 5% πάντοτε μη καπνιστές.
Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 1 προηγούμενη γραμμή συστηματικής θεραπείας για μεταστατικό ΜΜΚΠ, 43% έλαβαν μόνο 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας, 35% έλαβαν 2 προηγούμενες γραμμές θεραπείας, 22% έλαβαν 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας, 91% έλαβαν προηγούμενη ανοσοθεραπεία με αντισώματα έναντι των PD-1/PD-L1, 90% έλαβαν προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, 81% έλαβαν τόσο χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα όσο και αντισώματα έναντι των PD-1/PD-L1. Οι θέσεις γνωστής εξωθωρακικής μετάστασης περιλάμβαναν τα οστά σε ποσοστό 48%, τον εγκέφαλο σε ποσοστό 21% και το ήπαρ σε ποσοστό 21%.
Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον πίνακα 4.
Πίνακας 4. Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα στην CodeBreaK 100 για ασθενείς με ΜΜΚΠ με μετάλλαξη KRAS G12C (CodeBreaK 100 φάσης 2, μέρος Α)
| Παράμετροι αποτελεσματικότητας | LUMYKRAS N = 124 |
| ORR, % (95% CI)α, γ | 37,1 (28,6, 46,2) |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR), % | 2,4 |
| Μερική ανταπόκριση (PR), % | 34,7 |
| DORα,δ | |
| Αριθμός ανταποκριθέντων | 46 |
| Διάμεσοςβ, μήνες (εύρος) | 11,1 (6,9, 15,0) |
| Λογοκριμένη τιμή, % | 39,0 |
| Ασθενείς με διάρκεια ≥ 6 μήνες, % | 63,0 |
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DOR = διάρκεια ανταπόκρισης, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης
α Σχετιζόμενη με ανταπόκριση έκβαση αποτελεσματικότητας
β Εκτιμήθηκε με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier
γ Με βάση ημερομηνία αποκοπής δεδομένων την 1η Δεκεμβρίου 2020
δ Με βάση ημερομηνία αποκοπής δεδομένων την 20ή Ιουνίου 2021
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το LUMYKRAS σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον ΜΜΚΠ (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Άδεια κυκλοφορίας υπό όρους
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Απορρόφηση
Η βιοδιαθεσιμότητα του sotorasib δεν έχει διερευνηθεί στους ανθρώπους. Κατόπιν χορήγησης εφάπαξ δόσης από του στόματος, το sotorasib απορροφήθηκε με διάμεσο χρόνο επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης 1-2 ώρες.
Σε μια υπομελέτη σύγκρισης δόσεων (CodeBreak 100 φάσης 2, μέρος Β) σε ασθενείς που λάμβαναν sotorasib 240 mg ή 960 mg άπαξ ημερησίως, μετά από 8 ημερήσιες δόσεις, η Cmax και η AUC0-24 ώρες για τα 240 mg ήταν αμφότερες 22% χαμηλότερες από ό,τι για τα 960 mg.
Επίδραση της τροφής
Κατόπιν χορήγησης του sotorasib με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας, δεν εμφανίστηκε επίδραση στη Cmax, ενώ η AUC αυξήθηκε κατά 38% σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας. Το sotorasib μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Ο γεωμετρικός μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής μετά από 960 mg PO QD sotorasib για
8 διαδοχικές ημέρες ήταν 211 l (προσδιορίστηκε με χρήση μη διαμερισματικής ανάλυσης). In vivo, η πρόσδεση του sotorasib στις πρωτεΐνες πλάσματος ήταν 97,6% και το sotorasib προσδέθηκε προτιμησιακά με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη in vitro.
Βιομετασχηματισμός
Τα κύρια μεταβολικά μονοπάτια του sotorasib ήταν η μη ενζυμική σύζευξη και ο οξειδωτικός μεταβολισμός. In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το sotorasib μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P4502C8, το CYP3A4 και το CYP3A5, ενώ αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Κατόπιν εφάπαξ χορήγησης από του στόματος ραδιενεργού δόσης sotorasib 720 mg, οι κύριοι μεταβολίτες στην κυκλοφορία είναι το προϊόν προσκόλλησης (adduct) κυστεΐνης (σχηματίζεται μέσω υδρόλυσης ενός προϊόντος προσκόλλησης γλουταθειόνης) και ο οξειδωτικός μεταβολίτης που προκύπτει από διαμεσολαβούμενη από το CYP3A διάσπαση του μορίου ακρυλαμιδίου πιπεραζίνης. Κανένας από αυτούς τους μεταβολίτες δεν ήταν φαρμακολογικά ενεργός.
Αποβολή
Η γεωμετρική μέση φαινόμενη κάθαρση μετά από 960 mg sotorasib από του στόματος άπαξ ημερησίως για 8 διαδοχικές ημέρες ήταν 26,2 l/ώρα (προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας μη διαμερισματική ανάλυση). Η μέση ημίσεια ζωή είναι 5 ώρες. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 22 ημερών και παρέμεινε σταθερή. Το sotorasib αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα, με ποσοστό περίπου 74% της δόσης να ανακτάται στα κόπρανα και 6% (1% αμετάβλητο) να ανακτάται στα ούρα.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Το sotorasib επέδειξε μη γραμμική φαρμακοκινητική στο εύρος εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων χορηγούμενων από του στόματος που μελετήθηκαν από 180 έως 960 mg άπαξ ημερησίως, καθώς η Cmax και η AUC0-24 ώρες ήταν λιγότερο από ανάλογες της δόσης. Οι μέσες τιμές Cmax και AUC0-24 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις ήταν παρόμοιες για όλα τα δοσολογικά σχήματα από 180 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως έως 960 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η έκθεση στο sotorasib μειώνεται με την πάροδο του χρόνου ακολούθως του δοσολογικού σχήματος 960 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως, μέχρι να επιτευχθεί σταθερή κατάσταση. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν έως τις 3 εβδομάδες περίπου στις κλινικές μελέτες φάσης 1 και φάσης 2 σε όλες τις δόσεις sotorasib.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Τα αρχικά αποτελέσματα μιας πληθυσμιακής ΦΚ ανάλυσης δεν υποδεικνύουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του sotorasib βάσει ηλικίας, φύλου, φυλής ή εθνοτικής καταγωγής, σωματικού βάρους, γραμμής θεραπείας, PS κατά ECOG, λευκωματίνης ορού, ήπιας νεφρικής δυσλειτουργίας (CrCL ≥ 60 ml/λεπτό) ή ήπιας ηπατικής δυσλειτουργίας (AST ή ALT < 2,5 × ULN ή ολική χολερυθρίνη < 1,5 × ULN). Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της μέτριας έως σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του sotorasib.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία μετά από μια χορήγηση LUMYKRAS 960 mg, η τιμή AUCinf της μέσης συστηματικής έκθεσης του sotorasib μειώθηκε κατά 25,4% σε ασθενείς με μέτρια δυσλειτουργία (Child-Pugh B) και αυξήθηκε κατά 3,6% σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C). Η μη δεσμευμένη AUCinf του sotorasib
αυξήθηκε κατά 1,8 φορές σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και κατά 6 φορές σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LUMYKRAS 240MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E460(i)) Λακτόζη μονοϋδρική
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Μαγνήσιο στεατικό (E470b)
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολυ(βινυλική αλκοόλη) (E1203) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (E1521) Τάλκης (E553b)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να διασπείρεται με άλλα υγρά εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 4.2. Τα όξινα ροφήματα (π.χ. χυμοί φρούτων) πρέπει επίσης να αποκλείονται.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
LUMYKRAS 120 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες κυψέλης από PVC/PE/PVDC με ράχη από φύλλο αλουμινίου που περιέχουν
8 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μεγέθη συσκευασιών 240 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (1 κουτί με 30 κυψέλες) και πολυσυσκευασία με 720 (3× 240) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο και επένδυση από φύλλο αλουμινίου επαγωγικής σφράγισης που περιέχει
120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μέγεθος συσκευασίας των 240 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (1 κουτί με 2 φιάλες).
LUMYKRAS 240 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες διάτρητης κυψέλης μονάδων δόσης από PVC/PCTFE με ράχη από φύλλο αλουμινίου που περιέχουν 8 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μέγεθος συσκευασίας των
120 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (1 κουτί με 15 κυψέλες). Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.