LUPKYNIS SOFT.CAPS 7.9MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LUPKYNIS 7.9MG/CAP
Το Lupkynis ενδείκνυται σε συνδυασμό με μυκοφαινολική μοφετίλη για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ενεργή νεφρίτιδα του λύκου (ΝΛ) κλάσης III, IV ή V (συμπεριλαμβανομένων των μικτών κλάσεων III/V και IV/V).
Η θεραπεία με Lupkynis θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από εξειδικευμένο ιατρό με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 23,7 mg (τρία μαλακά καψάκια των 7,9 mg) δύο φορές ημερησίως.
Συνιστάται η χορήγηση του Lupkynis να είναι συνεπής, όσο το δυνατόν πιο κοντά σε ένα χρονοδιάγραμμα 12 ωρών, με ελάχιστο χρονικό διάστημα 8 ωρών ανάμεσα σε κάθε δόση. Σε περίπτωση που παραλειφθεί κάποια δόση, θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατό και εντός 4 ωρών από την προγραμματισμένη δόση που παραλείφθηκε. Μετά το πέρας αυτού του χρονικού πλαισίου των 4 ωρών, η επόμενη τακτική δόση θα πρέπει να ληφθεί στη συνήθη προγραμματισμένη ώρα. Η επόμενη δόση δεν θα πρέπει να είναι διπλή.
Το Lupkynis θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μυκοφαινολική μοφετίλη.
Οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας μετά από τουλάχιστον 24 εβδομάδες και να πραγματοποιούν κατάλληλη ανάλυση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τη
συνέχιση της αγωγής.
Προσαρμογή της δόσης βάσει του eGFR
Συνιστάται να καθοριστεί μια τιμή αναφοράς για τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR), πριν ξεκινήσει η θεραπεία με βοκλοσπορίνη, και η αξιολόγηση να πραγματοποιείται ανά δύο εβδομάδες κατά τον πρώτο μήνα και ανά τέσσερις εβδομάδες κατά το μετέπειτα χρονικό διάστημα.
Προσαρμογή της δόσης απαιτείται για άτομα των οποίων το eGFR παρουσιάζει επιβεβαιωμένη μείωση (δηλαδή σε δύο διαδοχικές αξιολογήσεις εντός 48 ωρών) και είναι κάτω από 60
mL/min/1,73 m2. Αν το eGFR παραμένει ≥ 60 mL/min/1,73 m2, δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης (βλ. πίνακα 1).
Πίνακας 1: Συνιστώμενη προσαρμογή της δόσης βάσει του eGFR
| Επιβεβαιωμένη μείωση του eGFR από την τιμήαναφοράς1 | Σύσταση |
| Μείωση ≥ 30 % | Διακόψτε τη χορήγηση βοκλοσπορίνης. Ξεκινήστε ξανά τη θεραπεία, μετά από ανάκτηση του eGFR, με 7,9 mg (1 καψάκιο) δύο φορές ημερησίως και αυξήστε τη δόση σύμφωνα με την ανεκτικότητα και με βάση τη νεφρική λειτουργία. |
| Μείωση > 20 %και < 30 % | Μειώστε τη δόση της βοκλοσπορίνης κατά 7,9 mg (1 καψάκιο) δύο φορές ημερησίως.Πραγματοποιήστε επανεξέταση εντός δύο εβδομάδων. Αν δεν έχει ανακτηθεί η μείωση του eGFR, μειώστε τη δόση κατά ακόμα 7,9 mg (1καψάκιο) δύο φορές ημερησίως. |
| Μείωση ≤ 20 % | Διατηρήστε την υφιστάμενη δόση και παρακολουθείτε. |
1 Αν το eGFR παραμένει ≥ 60 mL/min/1,73 m2, δεν απαιτείται καμία ενέργεια.
Συνιστάται οι ασθενείς που χρειάζονται μείωση της δόσης να επαναξιολογούνται για την ανάκτηση του eGFR εντός δύο εβδομάδων. Για ασθενείς στους οποίους μειώθηκε η δόση, λόγω μείωσης του eGFR, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης κατά 7,9 mg δύο φορές ημερησίως για κάθε μέτρηση του eGFR που είναι ≥ 80 % της τιμής αναφοράς. Η προσαρμοσμένη δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τη δόση έναρξης.
Ταυτόχρονη χορήγηση με ήπιους αναστολείς του CYP3A4
Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση Lupkynis με ήπιους αναστολείς του κυτοχρώματος P450 (CYP)3A4 (π.χ. βεραπαμίλη, φλουκοναζόλη, διλτιαζέμη), η ημερήσια δόση πρέπει να μειωθεί στα 15,8 mg το πρωί και στα 7,9 mg το βράδυ (βλ. παράγραφο 4.5).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh αντιστοίχως), η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 15,8 mg δύο φορές ημερησίως. Η επίδραση της βοκλοσπορίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) δεν έχει αξιολογηθεί και η βοκλοσπορίνη δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. πίνακα 1 και
παράγραφο 4.4). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Lupkynis σε ασθενείς με τιμή αναφοράς του eGFR από 30 έως < 45 mL/min/1,73 m2. Η χρήση του Lupkynis σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται μόνο αν το όφελος υπερισχύει του κινδύνου και με δόση έναρξης τα 23,7 mg δύο φορές ημερησίως.
Το Lupkynis δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
(eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) και δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς, εκτός αν το όφελος υπερισχύει του κινδύνου. Αν χρησιμοποιηθεί, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 15,8 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι
Τα δεδομένα είναι περιορισμένα για ασθενείς με ΝΛ > 65 ετών και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς > 75 ετών. Το Lupkynis δεν συνιστάται σε ασθενείς > 75 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Lupkynis σε παιδία και έφηβους ηλικίας 5 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Lupkynis σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών με νεφρίτιδα του λύκου. Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Τα μαλακά καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.
Συνιστάται το Lupkynis να μη λαμβάνεται με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ (βλ. παράγραφο 4.5).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ταυτόχρονη χορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη) (βλ. παράγραφο 4.5).
Λεμφώματα και άλλες κακοήθειες
Τα ανοσοκατασταλτικά αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης λεμφωμάτων και άλλων κακοηθειών, ειδικά του δέρματος. Συνιστάται οι ασθενείς να ενημερώνονται ώστε να αποφεύγουν ή να περιορίζουν την έκθεσή τους στο ηλιακό φως ή την υπεριώδη ακτινοβολία χωρίς προστασία.
Σοβαρές λοιμώξεις
Τα ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της βοκλοσπορίνης, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης βακτηριακών, ιογενών, μυκητιασικών και πρωτοζωικών λοιμώξεων, όπως και ευκαιριακών λοιμώξεων, οι οποίες ενδέχεται να είναι σοβαρές ή και θανατηφόρες (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη θεραπεία με βοκλοσπορίνη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη λοιμώξεων. Σε περίπτωση που παρουσιαστεί λοίμωξη, θα πρέπει να εκτιμηθεί το όφελος σε σχέση με τον κίνδυνο από τη συνέχιση της θεραπείας με βοκλοσπορίνη.
Νεφροτοξικότητα
Όπως συμβαίνει και με άλλους αναστολείς της καλσινευρίνης, έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες οξείας επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας ή μειώσεις του eGFR σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με βοκλοσπορίνη. Κατά τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες της θεραπείας με βοκλοσπορίνη, έχουν παρατηρηθεί αιμοδυναμικές μειώσεις του eGFR (βλ. παράγραφο 4.8).
Η διαχείριση αυτής της κατάστασης είναι δυνατή μέσω προσαρμογής της δόσης. Συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων του eGFR (βλ. παράγραφο 4.2).
Καθαρή απλασία των ερυθρών αιμοσφαιρίων
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καθαρής απλασίας των ερυθρών αιμοσφαιρίων (PRCA) σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με διαφορετικό αναστολέα της καλσινευρίνης. Σε όλους αυτούς τους ασθενείς υπήρχαν παράγοντες κινδύνου για PRCA, όπως λοίμωξη από παρβοϊό Β19, κάποια
πρωτοπαθής νόσος ή λάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία σχετιζόμενη με PRCA. Δεν έχει διευκρινιστεί ο μηχανισμός εμφάνισης PRCA λόγω αναστολέων της καλσινευρίνης. Σε περίπτωση που διαγνωστεί PRCA, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή της θεραπείας με Lupkynis.
Υπερκαλιαιμία
Κατά τη θεραπεία με αναστολείς της καλσινευρίνης, συμπεριλαμβανομένης της βοκλοσπορίνης, έχει αναφερθεί υπερκαλιαιμία, η οποία μπορεί να είναι σοβαρή και να χρήζει θεραπείας (βλ.
παράγραφο 4.8). Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με την υπερκαλιαιμία [π.χ. καλιοσυντηρητικά διουρητικά, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE), αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs)] μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης υπερκαλιαιμίας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να παρακολουθούνται ανά διαστήματα τα επίπεδα του καλίου στον ορό των ασθενών.
Υπέρταση
Η βοκλοσπορίνη μπορεί να προκαλέσει συστημική υπέρταση ή να επιδεινώσει την ήδη υπάρχουσα (βλ. παράγραφο 4.8). Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται ανά δύο εβδομάδες κατά τον πρώτο μήνα, μετά την έναρξη της χορήγησης βοκλοσπορίνης, και όπως ενδείκνυται κλινικά κατά το μετέπειτα χρονικό διάστημα. Σε περίπτωση αυξημένης αρτηριακής πίεσης η οποία είναι κλινικά ανησυχητική, θα πρέπει να ακολουθούνται οι συστάσεις που παρατίθενται στον πίνακα 2.
Πίνακας 2: Συστάσεις για τη διαχείριση της υπέρτασης
| Αρτηριακή πίεση | Σύσταση |
| Συστολική πίεση > 130 και ≤ 165 mmHgκαιΔιαστολική πίεση > 80 και ≤ 105 mmHg | Μπορεί να γίνει έναρξη μιας αντιυπερτασικής αγωγής ή προσαρμογή της ήδη υπάρχουσας. |
| Αρτηριακή πίεση > 165/105 mmHg, με συμπτώματα υπέρτασης | Διακόψτε τη χορήγηση βοκλοσπορίνης και ξεκινήστε μια αντιυπερτασική αγωγή ή προσαρμόστε την ήδη υπάρχουσα. |
Παράταση του QT
Η χρήση βοκλοσπορίνης σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μια κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT. Ορισμένες συνθήκες, όπως, μεταξύ άλλων, η βραδυκαρδία, η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία, η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QTc και η παρουσία συγγενούς παράτασης του διαστήματος QT, ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο για ταχυκαρδία δικήν ριπιδίου (torsade de pointes) ή/και αιφνίδιο θάνατο, που σχετίζονται με τη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QTc.
Νευροτοξικότητα
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή, συμπεριλαμβανομένης της βοκλοσπορίνης, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο νευροτοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για επανεμφάνιση ή επιδείνωση των νευρολογικών συμπτωμάτων, όπως, μεταξύ άλλων, επιληπτικές κρίσεις, τρόμο ή σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (PRES), και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ή μείωση της δόσης ή η διακοπή της χορήγησης βοκλοσπορίνης, σε περίπτωση που αυτά προκύψουν.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η βοκλοσπορίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) και, συνεπώς, η χρήση της δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Εμβολιασμός
Τα ανοσοκατασταλτικά ενδέχεται να επηρεάζουν την απόκριση στον εμβολιασμό, συνεπώς ο εμβολιασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βοκλοσπορίνη ενδέχεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικός. Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους ιούς.
Ταυτόχρονη χρήση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η ταυτόχρονη χορήγηση βοκλοσπορίνης με μέτριους ή ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βοκλοπορίνης σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Έκδοχα
Αιθανόλη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 21,6 mg αλκοόλης (αιθανόλη) σε κάθε μαλακό καψάκιο. Συνεπώς, μια δόση 23,7 mg Lupkynis περιέχει 64,8 mg αιθανόλης. Η ποσότητα σε κάθε δόση 23,7 mg αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος ισοδυναμεί με λιγότερα από 2 mL μπύρας ή 1 mL κρασιού. Η μικρή ποσότητα αλκοόλης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα έχει καμία αισθητή επίδραση.
Σορβιτόλη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 28,7 mg σορβιτόλης σε κάθε μαλακό καψάκιο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αθροιστική επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης προϊόντων που περιέχουν σορβιτόλη (ή φρουκτόζη) και η λήψη σορβιτόλης (ή φρουκτόζης) με την τροφή. Η ποσότητα της σορβιτόλης σε από του στόματος φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα άλλων από του στόματος φαρμακευτικών προϊόντων που χορηγούνται ταυτόχρονα.
Λεκιθίνη σόγιας (πιθανό υπόλειμμα της παρασκευαστικής διαδικασίας)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ενδέχεται να περιέχει ίχνη λεκιθίνης σόγιας. Οι ασθενείς με ιστορικό αναφυλακτικής αντίδρασης σε σόγια ή φιστίκια, δεν πρέπει να χρησιμοποιήσουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Η βοκλοσπορίνη μεταβολίζεται από το CYP3A4 και είναι αναστολέας της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1 και OATP1B3.
Δυνατότητα άλλων φαρμακευτικών προϊόντων να επηρεάσουν την έκθεση στη βοκλοσπορίνη
Η βοκλοσπορίνη μεταβολίζεται από το CYP3A4. Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων ή φυτικών θεραπειών που είναι γνωστό ότι επάγουν το CYP3A4 ενδέχεται να επηρεάσουν τον μεταβολισμό της βοκλοσπορίνης και, συνεπώς, να αυξήσουν ή να μειώσουν τα επίπεδα της βοκλοσπορίνης στο αίμα.
Αναστολείς του CYP3A4
Η έκθεση στη βοκλοσπορίνη ήταν 18,6 φορές υψηλότερη παρουσία κετοκοναζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο βοκλοσπορίνης. Η ταυτόχρονη χορήγηση βοκλοσπορίνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Η έκθεση στη βοκλοσπορίνη ήταν 2,71 φορές υψηλότερη παρουσία βεραπαμίλης, ενός μέτριου αναστολέα του CYP3A4, σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο βοκλοσπορίνης. Μειώστε τη δόση σε 15,8 mg το πρωί και 7,9 mg το βράδυ, όταν η βοκλοσπορίνη χορηγείται ταυτόχρονα με μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. βεραπαμίλη, φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, γκρέιπφρουτ και χυμό γκρέιπφρουτ, βλ. παράγραφο 4.2).
Οι ήπιοι αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στη βοκλοσπορίνη, αλλά δεν έχει πραγματοποιηθεί καμία μελέτη in vivo. Δεν χρειάζεται καμία προσαρμογή της δόσης, όταν η βοκλοσπορίνη χορηγείται ταυτόχρονα με ήπιους αναστολείς του CYP3A4, αλλά συνιστάται πρόσθετη παρακολούθηση του eGFR κατά την έναρξη της θεραπείας με έναν ήπιο αναστολέα του CYP3A4.
Επαγωγείς του CYP3A4
Η έκθεση στη βοκλοσπορίνη ήταν κατά 87 % χαμηλότερη και η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) ήταν 68 % χαμηλότερη παρουσία ριφαμπικίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4 (600 mg άπαξ ημερησίως για 10 συνεχόμενες ημέρες), σε σύγκριση με χορήγηση μόνο βοκλοσπορίνης. Η ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων μέτριων επαγωγέων του CYP3A4 αναμένεται επίσης να οδηγήσει σε κλινικά σημαντικές μειώσεις της έκθεσης στη βοκλοσπορίνη.
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση βοκλοσπορίνης με ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο, εφαβιρένζη) (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ήπιοι επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε μειωμένη έκθεση και, πιθανόν, σε μειωμένη επίδραση, αλλά η κλινική συνάφεια δεν είναι γνωστή.
Δυνατότητα της βοκλοσπορίνης να επηρεάζει την έκθεση σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα της P-gp
Η βοκλοσπορίνη είναι ένας αναστολέας της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Η ταυτόχρονη χορήγηση βοκλοσπορίνης με πολλαπλές δόσεις διγοξίνης αύξησε τη Cmax της διγοξίνης και την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) κατά 1,51 φορές και 1,25 φορές, αντιστοίχως. Πρέπει να δίδεται προσοχή σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης βοκλοσπορίνης και ευαίσθητων υποστρωμάτων της P-gp, ειδικά εκείνων με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, φεξοφεναδίνη), κατά την οποία οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται καταλλήλως, όπως περιγράφεται στην αντίστοιχη επισήμανση του προϊόντος.
Υποστρώματα των OATP1B1/OATP1B3
Η βοκλοσπορίνη είναι ένας αναστολέας των μεταφορέων των OATP1B1 και OATP1B3. Σε μία κλινική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση μιας μονής δόσης 40 mg σιμβαστατίνης με 23,7 mg βοκλοσπορίνης δύο φορές ημερησίως αύξησε την Cmax και την AUC του οξέος της σιμβαστατίνης, του ενεργού μεταβολίτη (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα των OATP1B1/OATP1B3) κατά 3,1 φορές και 1,8 φορές, αντιστοίχως. Στην ίδια μελέτη, η έκθεση στο μητρικό φάρμακο, στη σιμβαστατίνη, (το οποίο είναι επίσης ένα υπόστρωμα της BCRP) δεν επηρεάστηκε όσον αφορά την AUC, ενώ η Cmax αυξήθηκε κατά 1,6 φορές, κάτι που θα μπορούσε δυνητικά να αποδοθεί στην αλληλεπίδραση μεταξύ της BCRP σε εντερικό επίπεδο και της βοκλοσπορίνης. Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση βοκλοσπορίνης με υποστρώματα των OATP1B1/OATP1B3 (π.χ. σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη), οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.
Υποστρώματα της BCRP
Η βοκλοσπορίνη είναι ένας in vitro αναστολέας της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Δεν μπορεί να αποκλειστεί μια κλινικά σχετική αναστολή της BCRP σε εντερικό επίπεδο και η βοκλοσπορίνη ενδέχεται να αυξήσει τη συγκέντρωση αυτών των υποστρωμάτων
in vivo. Πρέπει να παρακολουθείται η χρήση υποστρωμάτων της BCRP, καθώς μικρές αλλαγές στη συγκέντρωση τους (π.χ. της ροσουβαστατίνης) μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρή τοξικότητα, όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με βοκλοσπορίνη.
Μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF)
Η ταυτόχρονη χορήγηση με MMF δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις του μυκοφαινολικού οξέος (MPA) στο αίμα.
Υποστρώματα του CYP3A4
Πολλαπλές χορηγήσεις βοκλοσπορίνης από το στόμα (0,4 mg/kg δύο φορές ημερησίως) δεν είχαν καμία σχετική κλινική επίδραση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μιδαζολάμης, ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A4.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση της βοκλοσπορίνης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Lupkynis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.
Θηλασμός
Σε μια μελέτη σε 12 θηλάζοντα άτομα, η υψηλότερη εκτιμώμενη δόση βοκλοσπορίνης που προσλαμβάνεται από ένα αποκλειστικά θηλάζον βρέφος ήταν το 1,4% της μητρικής δόσης προσαρμοσμένης κατά βάρος (βλ. παράγραφο 5.2). Η επίδραση της βοκλοσπορίνης στα νεογέννητα/βρέφη είναι άγνωστη.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της βοκλοσπορίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Κατά τη διάρκεια μελετών σε ζώα, παρατηρήθηκαν αλλαγές στο αναπαραγωγικό σύστημα των αρσενικών, οι οποίες σχετίζονταν με τη βοκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Lupkynis δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση βοκλοσπορίνης είναι μειωμένος eGFR (26,2 %) και υπέρταση (19,1 %).
Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση βοκλοσπορίνης ήταν λοιμώξεις (10,1 %), οξεία νεφρική βλάβη (3 %) και υπέρταση (1,9 %).
Κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες της θεραπείας με βοκλοσπορίνη, οι αιμοδυναμικές μειώσεις του eGFR αποτελούν σύνηθες φαινόμενο, οι οποίες στη συνέχεια σταθεροποιούνται ακόμα κι αν συνεχίζεται η θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
Πίνακας με λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών
Στον πίνακα 3 συνοψίζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε ασθενείς με ΝΛ που λάμβαναν τη συνιστώμενη δόση βοκλοσπορίνης με διάμεση διάρκεια θεραπείας το 1 έτος, σε δύο κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο ή/και κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία.
Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες
(≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη της άνω αναπνευστικής οδού1 | Πνευμονία ΓρίπηΈρπης ζωστήρας Γαστρεντερίτιδα Λοίμωξη του ουροποιητικούσυστήματος | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Αναιμία | ||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Υπερευαισθησία | ||
| Μεταβολικές καιδιατροφικές διαταραχές | Υπερκαλιαιμία Μειωμένη όρεξη | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Επιληπτικές κρίσεις Τρόμος | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση2 | ||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου | Βήχας | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια Κοιλιακό άλγος3 | Ναυτία Υπερπλασία των ούλων4 ΔυσπεψίαΕξέλκωση του στόματος | |
| Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού | Αλωπεκία Υπερτρίχωση5 | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Ρυθμός σπειραματικής διήθησης μειωμένος6,7 | Οξεία νεφροπάθεια6 Οξεία νεφρική βλάβη6 | |
| Γενικές διαταραχέςκαι καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση |
1 Περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους (ΠΟ): ιογενής λοίμωξη της άνω αναπνευστικής οδού και βακτηριακή λοίμωξη της άνω αναπνευστικής οδού
2 Περιλαμβάνει τους ακόλουθους ΠΟ: αρτηριακή πίεση αυξημένη, διαστολική αρτηριακή πίεση αυξημένη, διαστολική υπέρταση
3 Περιλαμβάνει τους ακόλουθους ΠΟ: άλγος άνω κοιλιακής χώρας, κοιλιακή δυσφορία
4 Περιλαμβάνει τους ακόλουθους ΠΟ: ουλίτιδα, αιμορραγία των ούλων, υπερτροφία των ούλων, διόγκωση των ούλων
5 Περιλαμβάνει τους ακόλουθους ΠΟ: υπερτρίχωση, δασυτριχισμός
6 Περιλαμβάνει τον ΠΟ «νεφρική δυσλειτουργία»
7 Περιλαμβάνει τον ΠΟ « κρεατινίνη αίματος αυξημένη»
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Το συνολικό ποσοστό εμφάνισης λοιμώξεων ήταν 62,2 % στην ομάδα της βοκλοσπορίνης και 54,9 % στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Οι λοιμώξεις που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 5 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και σε ποσοστό κατά τουλάχιστον 1 % πιο υψηλό σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, ήταν λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, ιογενής λοίμωξη της άνω αναπνευστικής οδού, έρπης ζωστήρας και γαστρεντερίτιδα. Σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 10,1 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και στο 10,2 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι πιο συχνές ήταν πνευμονία (βοκλοσπορίνη 4,1%, εικονικό φάρμακο 3,8%), γαστρεντερίτιδα (βοκλοσπορίνη 1,5%, εικονικό φάρμακο 0,4%) και λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (βοκλοσπορίνη 1,1%, εικονικό φάρμακο 0,4%). Σοβαρές ευκαιριακές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 1,1 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και στο 0,8 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 0,7 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και στο 0,8 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφροτοξικότητα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που υποδήλωναν νεφροτοξικότητα και εμφανίστηκαν με συχνότητα ≥ 1 % ή μεγαλύτερη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ήταν μειωμένος eGFR (26,2 % έναντι 9,4 %), νεφρική δυσλειτουργία (5,6 % έναντι 2,6 %), οξεία νεφρική βλάβη (3,4 % έναντι 0,8 %) και υπερκαλιαιμία (1,9 % έναντι 0,8 %). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 5,2 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και στο 3,4 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε προσαρμογή της δόσης (μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή) ήταν μειωμένος eGFR (βοκλοσπορίνη 23,6 %, εικονικό φάρμακο 6,8 %), νεφρική δυσλειτουργία (βοκλοσπορίνη 3,0 %, εικονικό φάρμακο 0,8 %) και οξεία νεφρική βλάβη (βοκλοσπορίνη 0,7 %, εικονικό φάρμακο 0). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος ήταν μειώσεις του eGFR (βοκλοσπορίνη 3,7 %, εικονικό φάρμακο 1,9 %) και νεφρική δυσλειτουργία (βοκλοσπορίνη 1,9 %, εικονικό φάρμακο
1,5 %). Κατόπιν μιας μείωσης του eGFR, η διάμεση τιμή του χρόνου έως την ανάρρωση ήταν
49 ημέρες στην ομάδα της βοκλοσπορίνης, με μείωση του eGFR ≥ 20 %. Παρομοίως, για ασθενείς με μείωση του eGFR ≥ 30 %, η διάμεση τιμή του χρόνου έως την ανάρρωση ήταν 102 ημέρες στην ομάδα της βοκλοσπορίνης.
Υπέρταση
Υπέρταση αναφέρθηκε στο 19,1 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και στο 8,6 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης ήταν μεγαλύτερη κατά τις 4 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας με βοκλοσπορίνη και μειώθηκε στη συνέχεια. Η υπέρταση ήταν σοβαρή στο 1,1 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και στο 0,8 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σοβαρή υπέρταση εμφανίστηκε στο 1,9 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και στο 0,4 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Παρατεταμένη έκθεση (μέχρι 36 μήνες)
Ο τρόπος εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη συνέχιση της θεραπείας (από 12 έως 36 μήνες) ήταν συνεπής με τον τρόπο εμφάνισης κατά το πρώτο έτος της θεραπείας. Ωστόσο, η
συχνότητα εμφάνισης των συμβάντων, στη συντριπτική τους πλειονότητα, ήταν μικρότερη κατά τα επόμενα έτη. Το συνολικό ποσοστό εμφάνισης λοιμώξεων ήταν 49,1 % στην ομάδα της βοκλοσπορίνης και 43,0 % στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Οι λοιμώξεις που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 5 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και σε ποσοστό κατά τουλάχιστον 1 % πιο υψηλό σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, ήταν λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, λοίμωξη της άνω αναπνευστικής οδού, ιογενής λοίμωξη της άνω αναπνευστικής οδού και γαστρεντερίτιδα. Σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 6,9 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και στο 8,0 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι πιο συχνές ήταν λοίμωξη από κορονοϊό (βοκλοσπορίνη 1,7 %, εικονικό φάρμακο 5,0 %) και ιογενής πνευμονία (βοκλοσπορίνη 1,7 %, εικονικό φάρμακο 0 %). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που υποδήλωναν νεφροτοξικότητα και εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς που
λάμβαναν βοκλοσπορίνη, σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο ήταν μειωμένος eGFR (10,3 % έναντι 5,0 %) και νεφρική δυσλειτουργία (3,4 % έναντι 2,0 %). Υπέρταση αναφέρθηκε στο 8,6 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και στο 7,0 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ακούσιας υπερδοσολογίας κατά τη θεραπεία με βοκλοσπορίνη, με συμπτώματα όπως τρόμο και ταχυκαρδία. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης με υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης και βοκλοσπορίνης είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση κατά 18,6 φορές της έκθεσης στη βοκλοσπορίνη και παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην κρεατινίνη του ορού, μειώσεις στο μαγνήσιο του ορού και αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης. Συμπτώματα υπερδοσολογίας με άλλους αναστολείς της καλσινευρίνης (τα οποία δεν παρατηρήθηκαν με τη βοκλοσπορίνη) ήταν, μεταξύ άλλων, κεφαλαλγία, ναυτία και έμετος, λοιμώξεις, κνίδωση, λήθαργος, αλλαγές στα επίπεδα
των ηλεκτρολυτών και αύξηση του αζώτου ουρίας αίματος και της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης.
Δεν υπάρχει κάποιο συγκεκριμένο αντίδοτο στη θεραπεία με βοκλοσπορίνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να ληφθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα και να υπάρξει αντιμετώπιση των συμπτωμάτων, όπως προσωρινή διακοπή της θεραπείας με βοκλοσπορίνη και αξιολόγηση των επιπέδων του αζώτου ουρίας αίματος, της κρεατινίνης του ορού, του eGFR και της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LUPKYNIS 7.9MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς της καλσινευρίνης, κωδικός ATC: L04AD03
Μηχανισμός δράσης
Η βοκλοσπορίνη είναι ένα ανοσοκατασταλτικό, αναστολέας της καλσινευρίνης, η οποία αναστέλλει την καλσινευρίνη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και με μέγιστη δόση έως και 1,0 mg/kg. Η ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων περιλαμβάνει μια αύξηση στις ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις ασβεστίου. Η καλσινευρίνη είναι μια φωσφατάση που εξαρτάται από το ασβέστιο/την καλμοδουλίνη, της οποίας η δράση είναι απαραίτητη για την επαγωγή της παραγωγής και του πολλαπλασιασμού της λεμφοκίνης των Τ κυττάρων. Η ανοσοκατασταλτική δράση έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων, της παραγωγής κυτοκίνης των Τ κυττάρων και της έκφρασης των επιφανειακών αντιγόνων ενεργοποίησης των Τ κυττάρων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και δραστική ουσία (μοξιφλοξασίνη 400 mg), μονής δόσης μελέτη με παράλληλο σχεδιασμό, εντοπίστηκε ενέργεια δοσοεξαρτώμενης
παράτασης του QT κατά τη θεραπεία με βοκλοσπορίνη στο εύρος δόσης από 0,5 mg/kg έως 4,5 mg/kg (έως και εννιά φορές κάλυψη της θεραπευτικής έκθεσης). Παρατηρήθηκε ενέργεια δοσοεξαρτώμενης παράτασης του QT και η μέγιστη αύξηση του διαστήματος QTc συνέβη εντός 4 έως 6 ωρών από τη
χορήγηση της δόσης, με διαφορετικά επίπεδα δοσολογίας. Οι μέγιστες μέσες αλλαγές των τιμών QTcF από την τιμή αναφοράς, προσαρμοσμένες με εικονικό φάρμακο, μετά από δόση βοκλοσπορίνης 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg και 4,5 mg/kg ήταν 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec και 34,6 msec, αντιστοίχως.
Σε μια ξεχωριστή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη σε 31 υγιή άτομα, παρατηρήθηκε μια απουσία μεγάλων μέσων αυξήσεων (δηλαδή > 20 msec) μετά από 7 ημέρες θεραπείας με βοκλοσπορίνη με δόσεις 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg και 1,5 mg/kg δύο φορές ημερησίως (περίπου έξι φορές κάλυψη της θεραπευτικής έκθεσης). Ο μηχανισμός της ενέργειας παράτασης του QT, όπως παρατηρήθηκε σε μελέτες μονής δόσης και πολλαπλών δόσεων, είναι άγνωστος.
Με βάση δεδομένα από ασθενείς με ΝΛ που λάμβαναν 23,7 mg ή 39,5 mg βοκλοσπορίνης δύο φορές ημερησίως, μια ανάλυση παλινδρόμησης της διορθωμένης με εικονικό φάρμακο αλλαγής του QTcF από την τιμή αναφοράς, έδειξε μια ελάχιστα αρνητική κλίση (−0,065344 msec/ng/mL), η οποία δεν διαφέρει στατιστικά από τη μηδενική κλίση (p = 0,1042).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βοκλοσπορίνης διερευνήθηκαν σε δύο κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (AURORA 1 και AURA-LV) σε ασθενείς με ΝΛ κλάσης III ή IV (μόνη ή σε συνδυασμό με κλάση V) ή καθαρής κλάσης V. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν υποκείμενη θεραπεία με MMF (2 g/ημέρα) και κορτικοστεροειδή (έως και συνολικά 1 g μεθυλπρεδνιζολόνης IV κατά τις ημέρες 1 και 2, με επακόλουθη δόση έναρξης 25 mg/ημέρα από του στόματος κορτικοστεροειδών (ή 20 mg/ημέρα όταν το σωματικό βάρος ήταν < 45 kg), με μείωση της δόσης στα 2,5 mg/ημέρα μέχρι την εβδομάδα 16.
Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη AURORA 1 μπορούσαν να συνεχίσουν σε μια επακόλουθη μελέτη διάρκειας δύο ετών (AURORA 2).
Φάση 3 της μελέτης AURORA 1
Η μελέτη AURORA 1 ήταν μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, φάσης 3 μελέτη που συνέκρινε τη χορήγηση 23,7 mg (που αντιστοιχούσε σε δόση 0,37 mg/kg) βοκλοσπορίνης δύο φορές ημερησίως (n = 179) με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου (n = 178) σε μια θεραπευτική περίοδο διάρκειας 52 εβδομάδων. Υπήρχε μια καλή ισορροπία ανάμεσα στα δύο σκέλη της θεραπείας, όσον αφορά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη. Η μέση ηλικία ήταν τα 33 έτη (έυρος από 18 έως 72 ετών) και η πλειονότητα των ασθενών ήταν γυναίκες (87,7 %), εκ των οποίων το 81,8 % ήταν γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης.
Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν Λευκοί (36,1 %) ή Ασιάτες (30,5 %) και περίπου το ένα τρίτο του πληθυσμού της μελέτης ήταν ισπανόφωνοι ή Λατινοαμερικάνοι. Το μέσο σωματικό βάρος ήταν 66,5 kg (εύρος από 36 έως 142 kg). Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου (ΣΕΛ) ήταν 5,0 έτη και ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση της νεφρίτιδας του λύκου ήταν 2,0 έτη.
Πριν εισέλθουν στη μελέτη AURORA 1, οι περισσότεροι ασθενείς (98 %) είχαν λάβει κατά το παρελθόν θεραπεία για τη ΝΛ, ενώ το 55 % των ασθενών λάμβανε MMF κατά την περίοδο διαλογής. Το ποσοστό των ασθενών που ξεκινούσαν πρώτη φορά θεραπεία για τη ΝΛ ήταν πολύ χαμηλό (2 %).
Περισσότεροι ήταν οι ασθενείς από το σκέλος της βοκλοσπορίνης, σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου, που πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο της νεφρικής ανταπόκρισης (πίνακας 4).
Πίνακας 4: AURORA 1 – Σύνοψη σημαντικών καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας
| Βοκλοσπορί νη(n = 179) n (%) | Εικονικό φάρμακο (n = 178) n (%) | Λόγος πιθανοτήτω ν έναντι εικονικού φαρμάκου(95 % CI) | τιμή p | |
| Νεφρική ανταπόκριση την | 73 | 40 | 2,65 | < 0,001 |
| εβδομάδα 52 | (40,8) | (22,5) | (1,64, 4,27) | |
| Νεφρική ανταπόκριση την | 58 | 35 | 2,23 | = 0,002 |
| εβδομάδα 24 | (32,4) | (19,7) | (1,34, 3,72) | |
| Μερική νεφρική ανταπόκριση* την | 126 | 89 | 2,43 | < 0,001 |
| εβδομάδα 24 | (70,4) | (50,0) | (1,56, 3,79) | |
| Μερική νεφρική ανταπόκριση* την | 125 | 92 | 2,26 | < 0,001 |
| εβδομάδα 52 | (69,8) | (51,7) | (1,45, 3,51) |
*Η μερική νεφρική ανταπόκριση ορίζεται ως μια μείωση κατά 50 % του UPCR. Σημειώσεις: CI = διάστημα εμπιστοσύνης UPCR = λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων
Το συνολικό ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν κάθε ένα από τα στοιχεία που αξιολογήθηκαν για το κύριο καταληκτικό σημείο στο σκέλος της βοκλοσπορίνης, σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 52, ήταν:
| - λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (UPCR) ≤ 0,5 mg/mg: | 45,3 % έναντι 23,0 % |
| - με φυσιολογική, σταθερή νεφρική λειτουργία (ορίζεται ως eGFR ≥ 60mL/min/1,73 m2 ή καμία επιβεβαιωμένη μείωση από την τιμή αναφοράς σε eGFR > 20%): | 82,1 % έναντι 75,8 % |
| - παρουσία διαρκούς χορήγησης μικρής δόσης στεροειδών (όχι περισσότερα από 10 mg για ≥ 3 συνεχόμενες ημέρες ή για ≥ 7 ημέρεςσυνολικά για τις εβδομάδες 44 έως 52: | 87,2 % έναντι 85,4 % |
| - και δεν έλαβαν κανένα φάρμακο διάσωσης για τη ΝΛ: | 91,1 % έναντι 86,5 % |
Περισσότεροι ασθενείς στο σκέλος της βοκλοσπορίνης, σε σύγκριση με τους ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου που πέτυχαν UPCR ≤ 0,5 mg/mg (64,8 % έναντι 43,8 %) και ο χρόνος έως UPCR ≤ 0,5 mg/mg ήταν σημαντικά μικρότερος κατά τη θεραπεα με βοκλοσπορίνη (διάμεσος χρόνος: 169 ημέρες έναντι 372 ημερών για τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Αναλογία κινδύνου (HR) 2,02, 95 % CI: 1,51, 2,70, p < 0,001).
Εικόνα 1: Καμπύλη χρόνου (ημέρες) Kaplan-Meier έως UPCR ≤ 0,5 mg/mg
Ο χρόνος που χρειάστηκε για να επιτευχθεί μια μείωση 50 % στο UPCR ήταν σημαντικά μικρότερος για το σκέλος της βοκλοσπορίνης, σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (HR 2,05, 95 %
CI: 1,62, 2,60, p < 0,001). Ο διάμεσος χρόνος για μείωση κατά 50 % του UPCR ήταν 29 ημέρες για τη βοκλοσπορίνη, έναντι 63 ημερών για το εικονικό φάρμακο (εικόνα 2).
Εικόνα 2: Καμπύλη χρόνου (ημέρες) Kaplan-Meier έως 50 % μείωση του UPCR από την τιμή αναφοράς
Πάνω από το 80 % των ασθενών στη μελέτη AURORA 1 είχαν πετύχει μια μείωση στη δόση των από του στόματος κορικοστεροειδών σε ≤ 2,5 mg/ημέρα κατά την εβδομάδα 24 και αυτή η δόση διατηρήθηκε από ποσοστό άνω του 75 % των ασθενών μέχρι την εβδομάδα 52.
Φάση 3 της μελέτης AURORA 2
Η μελέτη AURORA 2 ήταν μια επακόλουθη μελέτη για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της βοκλοσπορίνης σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία κατά τη μελέτη AURORA 1. Οι ασθενείς συνέχισαν την ίδια θεραπεία και την ίδια δόση βοκλοσπορίνης (n = 116) ή εικονικού φαρμάκου (n = 100), όπως αυτή είχε διαμορφωθεί στο τέλος της AURORA 1, και συνέχισαν τη θεραπεία για άλλα 2 χρόνια Πάνω από το 85 % των ασθενών ολοκλήρωσαν τη μελέτη (βοκλοσπορίνη: 87,1 %, εικονικό φάρμακο 85,0 %). Το 79,3 % των ασθενών που λάμβαναν βοκλοσπορίνη και το 73 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο εξακολουθούσαν να είναι στη θεραπεία της μελέτης κατά το τέλος της μελέτης.
Το ποσοστό των ασθενών με νεφρική ανταπόκριση τον μήνα 36 ήταν 33 % (59/179) στην ομάδα της βοκλοσπορίνης και 22 % (39/178) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (ITT, AURORA 1) και 51 % (59/116) στην ομάδα της βοκλοσπορίνης και 39 % (39/100) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (ITT, AURORA 2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Lupkynis, σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού, για τη ΝΛ (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση (βοκλοσπορίνη 23,7 mg δύο φορές ημερησίως), ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο ολικό αίμα (Cmax) είναι 1,5 ώρες (εύρος: 0,75 ώρες έως
2 ώρες). Με χορήγηση δύο φορές ημερησίως, η σταθερή κατάσταση της βοκλοσπορίνης επιτυγχάνεται μετά από 6 ημέρες και η συσσώρευσή της είναι κατά περίπου δύο φορές μεγαλύτερη, σε σχέση με τη μονή δόση. Σε σταθερή κατάσταση, η μέση Cmax στο ολικό αίμα και οι διάμεσες τιμές πριν τη δόση για τη βοκλοσπορίνη ήταν 120 ng/mL (32 % Σ.Μ.) και 15,0 ng/mL (49 % Σ.Μ.),
αντιστοίχως. Τα δεδομένα από την in vitro διερεύνηση για το κατά πόσο η βοκλοσπορίνη είναι ένα υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής P-gp ή BCRP είναι μη καταληκτικά, αλλά δεν αναμένονται κλινικώς συναφείς ενέργειες των αναστολέων των P-gp/BCRP.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της βοκλοσπορίνης με τροφή μείωσε τόσο τον ρυθμό όσο και τον βαθμό της απορρόφησης. Η Cmax και η AUC της βοκλοσπορίνης μειώθηκαν κατά 53 % και 25 % όταν χορηγήθηκε με τροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, και κατά 29 % και 15 % όταν χορηγήθηκε με φαγητό με χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά. Αυτές οι αλλαγές δεν κρίθηκαν κλινικώς σημαντικές. Συνεπώς, η βοκλοσπορίνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Η βοκλοσπορίνη δημιουργεί δεσμούς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε βαθμό 97 %. Η βοκλοσπορίνη διαχωρίζεται εκτενώς μέσα στα ερυθρά αιμοσφαίρια και η κατανομή μεταξύ του ολικού αίματος και του πλάσματος εξαρτάται από τη συγκέντρωση και τη θερμοκρασία. Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση που έγινε στους ασθενείς κατέληξε σε έναν εμφανή όγκο κατανομής (Vss/F) των 2.154 λίτρων.
Βιομετασχηματισμός
Η βοκλοσπορίνη μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως από το CYP3A4, για να σχηματίσει οξειδωτικούς μεταβολίτες. Η βοκλοσπορίνη είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό μετά από μια μονή δόση [14C]-βοκλοσπορίνης. Ένας κύριος μεταβολίτης παρατηρήθηκε στο ανθρώπινο ολικό αίμα και αντιστοιχούσε στο 16,7 % της συνολικής έκθεσης. Ο κύριος μεταβολίτης δεν αναμένεται να συμβάλλει στη φαρμακολογική δράση της βοκλοσπορίνης, καθώς σε μια ανάλυση για τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων αναφέρθηκε ότι είναι κατά περίπου οκτώ φορές λιγότερο δραστικός, καθώς και η έκθεση σ’ αυτόν είναι μικρότερη από ό,τι στη βοκλοσπορίνη.
Αποβολή
Η μέση εμφανής κάθαρση σε σταθερή κατάσταση (CLss/F) μετά από χορήγηση 23,7 mg βοκλοσπορίνης δύο φορές ημερησίως είναι 63,6 L/h (37,5 % Σ.Μ.). Ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής (t½) σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 30 ώρες (εύρος: 24,9 ώρες έως 36,5 ώρες).
Μετά από μια μονή από του στόματος χορήγηση 70 mg [14C]-βοκλοσπορίνης, το 94,8 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε εντός 168 ωρών από τη χορήγηση της δόσης: το 92,7 % ανακτήθηκε στα κόπρανα (συμπεριλαμβανομένου ενός ποσοστού 5 % ως αμετάβλητη βοκλοσπορίνη) και το 2,1 % ανακτήθηκε στα ούρα (συμπεριλαμβανομένου ενός ποσοστού 0,25 % ως αμετάβλητη βοκλοσπορίνη).
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Σε υγιείς εθελοντές παρατηρήθηκε μη γραμμικότητα μεταξύ της δόσης και της έκθεσης στο κάτω άκρο του υπό μελέτη εύρους της δόσης (0,25 mg/kg έως 1,5 mg/kg δύο φορές ημερησίως), κάτι που είχε μια σχετικά μικρή επίδραση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Ο συντελεστής αναλογικότητας της δόσης ήταν πάντοτε μικρότερος από 1,5. Αυτή η μη γραμμικότητα δεν εντοπίστηκε πάνω από το εύρος της δόσης που μελετήθηκε σε ασθενείς με ΝΛ.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές πληθυσμιακές ομάδες
Νεφρική δυσλειτουργία
Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, η νεφρική λειτουργία παρακολουθείτο με βάση τον eGFR και οι δόσεις προσαρμόζονταν βάσει ενός προκαθορισμένου πρωτοκόλλου προσαρμογής της δόσης. Οι ασθενείς με ΝΛ που συμμετείχαν είχαν μια τιμή αναφοράς του eGFR > 45 mL/min/1,73 m2. Οι προσαρμογές της δόσης πρέπει να ακολουθούν τις συστάσεις που παρατίθενται στον πίνακα 1.
Μια ειδική μελέτη για τη νεφρική δυσλειτουργία αποκάλυψε ότι μετά από μονή δόση και πολλαπλές δόσεις βοκλοσπορίνης, η Cmax και η AUC ήταν παρόμοιες σε εθελοντές με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης
(CLCr) 60 mL/min έως 89 mL/min, όπως υπολογίζεται βάσει της εξίσωσης Cockcroft Gault) και μέτρια (CLCr 30 mL/min έως 59 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLCr ≥ 90 mL/min). Μετά από μονή δόση βοκλοσπορίνης σε εθελοντές με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLCr < 30 mL/min), οι Cmax και AUC αυξήθηκαν κατά 1,5 φορές και 1,7 φορές, αντιστοίχως. Η επίδραση της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου με ή χωρίς αιμοδιάλυση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βοκλοσπορίνης είναι άγνωστη (βλ.
παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Μια ειδική μελέτη για την ηπατική δυσλειτουργία συνέκρινε τη συστηματική έκθεση στη βοκλοσπορίνη ασθενών με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh, αντιστοίχως), σε σχέση με υγιή άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, οι Cmax και AUC0-48 της βοκλοσπορίνης αυξήθηκαν κατά 1,5 και
2 φορές, αντιστοίχως (βλ. παράγραφο 4.2). Η βοκλοσπορίνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) και η χρήση της σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηλικία, φύλο, φυλή και σωματικό βάρος
Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση που έγινε με σκοπό να αξιολογηθεί η επίδραση της ηλικίας, του φύλου, της φυλής και του σωματικού βάρους δεν κατέδειξε κάποιο κλινικώς σημαντικό αντίκτυπο αυτών των συμμεταβλητών στην έκθεση στη βοκλοσπορίνη.
Γαλουχία
Μετά από μία μονή δόση βοκλοσπορίνης των 23,7 mg σε εθελόντριες σε κατάσταση γαλουχίας (βλ. παράγραφο 4.6), απεκκρίθηκε κατά μέσο όρο ποσότητα 0,00472 mg βοκλοσπορίνης στο μητρικό γάλα στις 48 ώρες, με το 80% να έχει απεκκριθεί εντός 12 ωρών. Τα δεδομένα κατέδειξαν ότι η αναλογία έκθεσης της βοκλοσπορίνης στο γάλα έναντι του μητρικού αίματος ήταν εντός του εύρους 0,42 έως 0,95. Για την πρόσληψη μητρικού γάλακτος 200 mL/kg/ημέρα, η υψηλότερη σχετική δόση για το βρέφος ήταν το 1,4% της μητρικής δόσης προσαρμοσμένης κατά βάρος.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LUPKYNIS 7.9MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
Αιθανόλη
Βιταμίνη E (E307) ηλεκτρική πολυαιθυλενογλυκόλη (τοκοφερσολάνη) Πολυσορβικό 40
Τριγλυκερίδια μέσης αλύσου Εξωτερικό καψακίου
Ζελατίνη Σορβιτόλη Γλυκερίνη
Ύδωρ κεκαθαρμένο Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Βοηθήματα επεξεργασίας
Λεκιθίνη σόγιας
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 °C.
Φυλάσσετε στην αρχική κυψέλη για να προστατεύεται από την υγρασία.
Τα μαλακά καψάκια είναι διαθέσιμα σε κυψέλες αλουμινίου ψυχρής έλασης, πολυστρωματική επένδυση και υλικά πωματισμού που είναι θερμοσυγκολλημένα μαζί. Κάθε κυψέλη περιέχει 18 μαλακά καψάκια. Ένα κουτί περιέχει 180 ή 576 μαλακά καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.