LUVERIS PS.INJ.SOL 75IU/1ML VIAL

Το Luveris σε συνδυασμό με ιδιοσκεύασμα που περιέχει θυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH) ενδείκνυται για τη διέγερση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων σε ενήλικες γυναίκες με σοβαρή ανεπάρκεια της

ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και FSH.

Η έναρξη της θεραπείας με Luveris πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ενός ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία των διαταραχών υπογονιμότητας.

Δοσολογία

Σε γυναίκες με ανεπάρκεια LH και FSH, ο στόχος της θεραπείας με Luveris σε συνδυασμό με FSH είναι η προώθηση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων ακολουθούμενη από την τελική ωρίμανση, κατόπιν χορήγησης ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hCG). Το Luveris πρέπει να χορηγείται σε κύκλο καθημερινών ενέσεων ταυτόχρονα με FSH. Εάν η ασθενής είναι αμηνορροϊκή και εμφανίζει χαμηλή ενδογενή έκκριση οιστρογόνων, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ανά πάσα χρονική στιγμή.

Το Luveris πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με θυλακιοτροπίνη άλφα.

Το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα αρχίζει με 75 IU lutropin alfa (δηλαδή, ένα φιαλίδιο Luveris) την ημέρα, σε συνδυασμό με 75 έως 150 IU FSH. Η θεραπεία πρέπει να εξατομικεύεται αναλόγως της

ανταπόκρισης κάθε ασθενούς, η οποία αξιολογείται με μέτρηση του μεγέθους των ωοθυλακίων μέσω υπερηχογραφήματος και της οιστρογονικής ανταπόκρισης.

Σε κλινικές δοκιμές, έχει διαπιστωθεί ότι το Luveris αυξάνει την ευαισθησία των ωοθηκών στη θυλακιοτροπίνη άλφα. Εάν θεωρηθεί αναγκαία μια αύξηση της δόσης της FSH, η προσαρμογή της

δόσης πρέπει να γίνεται κατά προτίμηση μετά από διαστήματα 7 έως 14 ημερών καθώς επίσης και σε

προσαυξήσεις των 37,5 έως 75 IU. Ενδεχομένως να είναι αποδεκτή η παράταση της διάρκειας διεγέρσεως σε όποιο μεμονωμένο κύκλο έως και 5 εβδομάδες.

Όταν λαμβάνεται η βέλτιστη ανταπόκριση, θα πρέπει να χορηγείται μία εφάπαξ ένεση

250 μικρογραμμαρίων r-hCG ή 5 000 IU έως 10 000 IU hCG 24 έως 48 ώρες μετά τις τελευταίες ενέσεις Luveris και FSH. Συνιστάται η ασθενής να έρθει σε σεξουαλική επαφή την ίδια ημέρα και την επομένη της χορήγησης hCG. Εναλλακτικά, μπορεί να γίνει σπερματέγχυση ή μια άλλη διαδικασία ιατρικά υποβοηθούμενης αναπαραγωγής με βάση την κρίση του ιατρού για την κλινική περίπτωση.

Η υποστήριξη της ωχρινικής φάσεως μπορεί να ληφθεί υπόψη καθότι η απουσία ουσιών με

ωχρινοτρόπο δραστηριότητα (LH/hCG) μετά την ωοθυλακιορρηξία, μπορεί να προκαλέσει πρώιμη ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου.

Εάν παρατηρηθεί υπερβολική ανταπόκριση, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να ανασταλεί η

χορήγηση hCG. Η θεραπεία πρέπει να αρχίσει πάλι τον επόμενο κύκλο με δόση FSH χαμηλότερη από εκείνη στον προηγούμενο κύκλο (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Luveris σε ηλικιωμένους. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Luveris σε ηλικιωμένους ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια

Η ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και φαρμακοκινητική του Luveris σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Luveris στον παιδιατρικό πληθυσμό. Τρόπος χορήγησης

Το Luveris προορίζεται για υποδόρια χρήση. Η πρώτη ένεση του Luveris πρέπει να πραγματοποιηθεί υπό άμεση ιατρική επίβλεψη. Η κόνις πρέπει να ανασυσταθεί αμέσως πριν από τη χορήγηση με τον παρεχόμενο διαλύτη. Η αυτοχορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να γίνεται μόνο από ασθενείς που έχουν καλή συμμόρφωση, ικανοποιητική εκπαίδευση και πρόσβαση σε συμβουλές ειδικών.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Το Luveris αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

• υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• όγκους του υποθαλάμου και της υπόφυσης

• διόγκωση των ωοθηκών ή ωοθηκική κύστη που δεν σχετίζεται με νόσο πολυκυστικών ωοθηκών και είναι αγνώστου προέλευσης

• γυναικολογική αιμορραγία αγνώστου αιτιολογίας

• καρκίνωμα ωοθηκών, μήτρας ή μαστού

  Το Luveris δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε καταστάσεις που θα καθιστούσαν αδύνατη μια φυσιολογική εγκυμοσύνη, όπως σε:

• πρωτοπαθή ωοθηκική ανεπάρκεια

• δυσπλασίες των γεννητικών οργάνων ασύμβατες με κύηση

• ινομυώματα της μήτρας ασύμβατα με κύηση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Γενική σύσταση

Πριν την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να αξιολογείται η υπογονιμότητα του ζεύγους καταλλήλως και να ελέγχονται οι πιθανές αντενδείξεις για κύηση. Επιπροσθέτως, οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για υποθυρεοειδισμό, ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων και υπερπρολακτιναιμία και να

χορηγείται η κατάλληλη ειδική θεραπεία. Πορφυρία

Σε ασθενείς με πορφυρία ή οικογενειακό ιστορικό πορφυρίας, το Luveris ενδέχεται να αυξάνει τον κίνδυνο οξείας κρίσης. Η επιδείνωση ή η πρώτη εμφάνιση της πάθησης αυτής ενδέχεται να απαιτεί διακοπή της θεραπευτικής αγωγής.

Σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών (OHSS)

Κάποιος βαθμός μεγέθυνσης των ωοθηκών αποτελεί αναμενόμενη επίδραση της ελεγχόμενης διέγερσης των ωοθηκών. Παρουσιάζεται συχνότερα σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και συνήθως υποχωρεί χωρίς θεραπευτική αγωγή.

Αντίθετα με την χωρίς επιπλοκές μεγέθυνση των ωοθηκών, το OHSS αποτελεί μια πάθηση που μπορεί να εκδηλωθεί με αυξανόμενο βαθμό σοβαρότητας. Περιλαμβάνει τη σημαντική μεγέθυνση των ωοθηκών, υψηλές γεννητικές στεροειδείς ορμόνες ορού, και αύξηση της αγγειακής

διαπερατότητας που μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα συσσώρευση υγρού στην περιτοναϊκή, υπεζωκοτική και, σπάνια, στην περικαρδιακή κοιλότητα.

Ήπιες εκδηλώσεις του OHSS μπορεί να περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία και διάταση, ή μεγεθυσμένες ωοθήκες. Επιπροσθέτως, το μέτριο OHSS ενδέχεται να προκαλέσει ναυτία, έμετο, υπερηχογραφικώς ελεγχόμενα στοιχεία ασκίτη ή σημαντική μεγέθυνση των ωοθηκών.

Επιπλέον, το σοβαρό OHSS περιλαμβάνει συμπτώματα όπως σοβαρή μεγέθυνση των ωοθηκών, αύξηση βάρους, δύσπνοια ή ολιγουρία. Η κλινική αξιολόγηση ενδέχεται να αποκαλύψει σημεία όπως υπογκαιμία, αιμοσυμπύκνωση, διαταραχές ηλεκτρολυτών, ασκίτη, υπεζωκοτική συλλογή, ή οξεία

αναπνευστική δυσχέρεια. Πολύ σπάνια, το σοβαρό OHSS μπορεί να παρουσιάσει επιπλοκές με συστροφή των ωοθηκών ή θρομβοεμβολικά επεισόδια, όπως πνευμονική εμβολή, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη του OHSS περιλαμβάνουν τη νεαρή ηλικία, την άλιπη μάζα σώματος, το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, υψηλότερες δόσεις εξωγενών

γοναδοτροπινών, υψηλά απόλυτα ή ταχέως αυξανόμενα επίπεδα οιστραδιόλης ορού καθώς και

παλαιότερα επεισόδια OHSS, μεγάλος αριθμός αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων και μεγάλος αριθμός ωαρίων συλλεγόμενων σε κύκλους τεχνικών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (ART).

Η συμμόρφωση στη συνιστώμενη δοσολογία και στο θεραπευτικό σχήμα χορήγησης Luveris και FSH μπορεί να ελαχιστοποιήσει τον κίνδυνο της υπερδιέγερσης των ωοθηκών. Συνιστάται η

παρακολούθηση των κύκλων διέγερσης με υπερηχογραφικές σαρώσεις καθώς και με μετρήσεις των επιπέδων οιστραδιόλης για την έγκαιρη αναγνώριση των παραγόντων κινδύνου.

Στοιχεία υποδεικνύουν ότι η hCG διαδραματίζει βασικό ρόλο στην πυροδότηση του OHSS και ότι το σύνδρομο μπορεί να είναι σοβαρότερο και μεγαλύτερης χρονικής διάρκειας αν προκύψει κύηση.

Συνεπώς, αν εμφανιστούν σημεία υπερδιέγερσης των ωοθηκών, συνιστάται η αναστολή χορήγησης hCG και η συμβουλή προς τις ασθενείς να αποφύγουν τις σεξουαλικές επαφές ή να χρησιμοποιήσουν αντισυλληπτικές μεθόδους φραγμού για τουλάχιστον 4 ημέρες. Επειδή το OHSS μπορεί να εξελιχθεί ταχέως (εντός 24 ωρών) ή σε διάρκεια πολλών ημερών και να καταστεί σοβαρό ιατρικό σύμβαμα,

πρέπει να γίνεται παρακολούθηση των ασθενών επί τουλάχιστον δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση hCG.

Το ήπιο ή μέτριο OHSS υποχωρεί συνήθως χωρίς αγωγή. Αν εμφανιστεί σοβαρό OHSS, συνιστάται η διακοπή της αγωγής με γοναδοτροπίνες αν συνεχίζεται ακόμα, καθώς και η νοσηλεία της ασθενούς και η έναρξη κατάλληλης θεραπείας.

Συστροφή ωοθηκών

Έχει αναφερθεί συστροφή ωοθηκών μετά από τη θεραπεία με άλλες γοναδοτροπίνες. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως OHSS, κύηση, προηγούμενη χειρουργική επέμβαση κοιλίας, ιστορικό συστροφής ωοθηκών, κύστη ωοθηκών κατά το παρελθόν ή τη δεδομένη στιγμή και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Η βλάβη της ωοθήκης λόγω μειωμένης παροχής αίματος μπορεί να περιοριστεί με την πρώιμη διάγνωση και την άμεση αποσυστροφή.

Πολλαπλή κύηση

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επαγωγή της ωοθυλακιορρηξίας, η επίπτωση πολλαπλής κύησης είναι αυξημένη σε σύγκριση με τη φυσιολογική σύλληψη. Η πλειοψηφία των πολλαπλών κυήσεων αφορά σε κυήσεις δίδυμων. Η πολλαπλή κύηση, ιδίως όταν αφορά πολλά έμβρυα, παρουσιάζει

αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητης έκβασης σε σχέση με τη μητέρα καθώς και περιγεννητικά.

Για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου για ανάπτυξη πολλαπλής κύησης με πολλά έμβρυα, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της ανταπόκρισης των ωοθηκών. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διαδικασίες ART, ο κίνδυνος πολλαπλής κύησης σχετίζεται κυρίως με τον αριθμό των εμβρύων που εμφυτεύονται, την ποιότητά τους και την ηλικία της ασθενούς.

Απώλεια κύησης

Η συχνότητα της απώλειας κύησης με αποβολή ή έκτρωση είναι υψηλότερη σε ασθενείς που

υποβάλλονται σε διέγερση ωοθυλακικής ανάπτυξης για επαγωγή της ωορρηξίας ή ART απ’ ό,τι μετά από φυσιολογική σύλληψη.

Έκτοπη κύηση

Οι γυναίκες με ιστορικό νόσου των σαλπίγγων διατρέχουν κίνδυνο έκτοπης κύησης, είτε η κύηση έχει επιτευχθεί με αυτόματη σύλληψη, είτε κατόπιν θεραπείας υπογονιμότητας. Έχει αναφερθεί ότι ο

επιπολασμός της έκτοπης κύησης μετά από ART είναι υψηλότερος από ό,τι στο γενικό πληθυσμό. Συγγενείς δυσπλασίες

Ο επιπολασμός των συγγενών δυσπλασιών μετά από διαδικασίες ART μπορεί να είναι ελαφρώς υψηλότερος απ’ ό,τι στην αυτόματη σύλληψη. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε παράγοντες

αποδιδόμενους στους γονείς (π.χ. ηλικία μητέρας, γενετικά χαρακτηριστικά), τις διαδικασίες ART και τις πολλαπλές κυήσεις.

Θρομβοεμβολικά επεισόδια

Σε γυναίκες με πρόσφατη ή συνεχή θρομβοεμβολική νόσο ή σε γυναίκες στις οποίες γενικά

αναγνωρίζονται παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια, όπως από το προσωπικό ή το οικογενειακό τους ιστορικό, θρομβοφιλία ή βαριά παχυσαρκία (δείκτης μάζας σώματος >30 kg/m²) η θεραπεία με γοναδοτροπίνες μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τον κίνδυνο επιδείνωσης ή εμφάνισης

τέτοιων επεισοδίων. Στις γυναίκες αυτές, τα οφέλη της χορήγησης γοναδοτροπινών πρέπει να

αντισταθμίζονται έναντι των κινδύνων. Σημειώνεται εντούτοις ότι η ίδια η κύηση, καθώς και το OHSS, επίσης φέρουν αυξημένο κίνδυνο για θρομβοεμβολικά επεισόδια.

Νεοπλασίες του αναπαραγωγικού συστήματος

Υπάρχουν αναφορές για νεοπλασίες των ωοθηκών και άλλες νεοπλασίες του αναπαραγωγικού συστήματος, καλοήθεις και κακοήθεις, σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε πολλαπλά θεραπευτικά σχήματα για την υπογονιμότητα. Δεν έχει ακόμη διαπιστωθεί εάν η θεραπεία με γοναδοτροπίνες αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης των όγκων αυτών σε γυναίκες με υπογονιμότητα.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Το Luveris περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε

«ελεύθερο νατρίου».

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Το Luveris δεν πρέπει να χορηγείται ως μίγμα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στην ίδια ένεση, πλην της θυλακιοτροπίνης άλφα, για την οποία από μελέτες αποδείχθηκε ότι η συγχορήγηση δεν

μεταβάλλει σημαντικά τη δραστικότητα, σταθερότητα ή τις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες των δραστικών συστατικών.

Κύηση

Δεν υπάρχει ένδειξη για τη χρήση του Luveris κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Δεδομένα από περιορισμένο αριθμό κυήσεων υπό έκθεση δεν υποδεικνύουν ανεπιθύμητες ενέργειες των γοναδοτροπινών στην κύηση, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική

ανάπτυξη μετά από ελεγχόμενη διέγερση των ωοθηκών. Δεν έχει παρατηρηθεί τερατογόνος επίδραση του Luveris σε μελέτες σε ζώα. Σε περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης, τα κλινικά δεδομένα δεν είναι επαρκή για τον αποκλεισμό τερατογόνου επίδρασης του Luveris.

Θηλασμός

Το Luveris δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Γονιμότητα

Το Luveris ενδείκνυται για τη διέγερση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων σε συνδυασμό με την FSH (βλ. παράγραφο 4.1).

ν

Το Luveris δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Το Luveris χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με προϊόντα που περιέχουν θυλακιοτροπίνη άλφα για τη διέγερση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων. Σε αυτό το πλαίσιο, είναι δύσκολο να αποδοθούν

ανεπιθύμητες ενέργειες σε κάποια από τις ουσίες που χρησιμοποιούνται.

Σε μια κλινική δοκιμή, αναφέρθηκαν ελαφρού και μέτριου βαθμού αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (μώλωπας, άλγος, ερυθρότητα, κνησμός ή διόγκωση) στο 7,4% και 0,9% των ενέσεων, αντίστοιχα.

Δεν αναφέρθηκε καμία σοβαρή αντίδραση του σημείου ένεσης.

Το σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών (OHSS) παρατηρήθηκε σε λιγότερο του 6% των ασθενών, στις οποίες χορηγήθηκε Luveris. Δεν παρατηρήθηκε σοβαρού βαθμού OHSS (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε σπάνιες περιπτώσεις, συστροφή των εξαρτημάτων της μήτρας (επιπλοκή της διόγκωσης των ωοθηκών) και αιμοπεριτόναιο έχουν συσχετισθεί με τη θεραπεία με ανθρώπινη εμμηνοπαυσιακή γοναδοτροπίνη. Παρόλο που οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτές δεν παρατηρήθηκαν, υπάρχει η πιθανότητα να σημειωθούν επίσης με το Luveris.

Μπορεί να συμβεί εξωμήτριος κύηση, ιδιαίτερα σε γυναίκες με προηγούμενο ιστορικό σαλπιγγικής νόσου.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ακόλουθοι ορισμοί ισχύουν για την ορολογία συχνότητας που χρησιμοποιείται εφεξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1 000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10 000 έως <1/1 000), πολύ σπάνιες (<1/10 000),μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα

διαθέσιμα δεδομένα).

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να παρατηρηθούν μετά τη χορήγηση του Luveris.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Πολύ σπάνιες: Ήπιες ως σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπου συμπεριλαμβάνονται αναφυλακτικές αντιδράσεις και αναφυλακτικό σοκ.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές: Κεφαλαλγία.

Αγγειακές διαταραχές

Πολύ σπάνιες: Θρομβοεμβολή, σχετιζόμενη συνήθως με σοβαρό OHSS.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές: Κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία, ναυτία, έμετος, διάρροια.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Συχνές: Ήπιο ή μέτριο OHSS (συμπεριλαμβανομένης της σχετικής συμπτωματολογίας), κύστη ωοθηκών, μαστοδυνία, πυελικό άλγος.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:

Συχνές: Αντίδραση στο σημείο της ένεσης (π.χ. άλγος, ερύθημα, αιμάτωμα, οίδημα ή/και ερεθισμός στο σημείο της ένεσης).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης

οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Η επίδραση της υπερδοσολογίας του Luveris είναι άγνωστη. Παρ’ όλα αυτά, υπάρχει η πιθανότητα εμφάνισης του OHSS (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχουν χορηγηθεί εφάπαξ δόσεις έως και 40 000 IU της lutropin alfa σε υγιείς εθελόντριες δίχως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και με καλή ανεκτικότητα.

Διαχείριση

Η θεραπευτική αγωγή απευθύνεται στα συμπτώματα.