LYNPARZA F.C.TAB 150MG/ΤΑΒ
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LYNPARZA 150MG/
Καρκίνος των ωοθηκών
Το Lynparza ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη:
-
θεραπεία συντήρησης ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο (σταδίου III και IV κατά FIGO (Διεθνής Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής)) υψηλού βαθμού κακοήθειας επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, των ωαγωγών ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου, που φέρουν μεταλλαγμένα γονίδια BRCA1/2 (γεννητικών και/ή σωματικών κυττάρων) και οι οποίες εμφανίζουν ανταπόκριση (πλήρη ή μερική) έπειτα από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα.
-
θεραπεία συντήρησης ενηλίκων ασθενών με ευαίσθητο στην πλατίνα υποτροπιάζοντα υψηλού βαθμού
κακοήθειας επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, των ωαγωγών ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου, οι οποίες εμφανίζουν ανταπόκριση (πλήρη ή μερική) σε χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.
Το Lynparza σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται για τη:
-
θεραπεία συντήρησης ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο (σταδίου III και IV κατά FIGO) υψηλού βαθμού κακοήθειας επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, των ωαγωγών ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου, οι οποίες εμφανίζουν ανταπόκριση (πλήρη ή μερική) έπειτα από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη και των
οποίων ο καρκίνος σχετίζεται με θετική κατάσταση ανεπάρκειας ομόλογου ανασυνδυασμού (HRD) που ορίζεται είτε από μετάλλαξη των BRCA1/2 και/είτε από γονιδιωματική αστάθεια (βλ. παράγραφο 5.1).
Καρκίνος του μαστού
Το Lynparza ενδείκνυται ως:
-
μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία για την επικουρική θεραπεία ενηλίκων ασθενών με γαμετικές μεταλλάξεις BRCA1/2, οι οποίοι έχουν αρνητικό για τον υποδοχέα τύπου 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER-2), υψηλού κινδύνου πρώιμο καρκίνο του μαστού και είχαν λάβει προηγουμένως νεοεπικουρική ή επικουρική χημειοθεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
-
μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού και γαμετικές μεταλλάξεις των BRCA1/2, και των οποίων ο όγκος είναι αρνητικός για τον υποδοχέα τύπου 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER-2). Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με ανθρακυκλίνη και μία ταξάνη είτε για εντοπισμένη είτε για μεταστατική νόσο εκτός εάν οι ασθενείς δεν ήταν κατάλληλοι για αυτές τις θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς με θετικό στους ορμονικούς υποδοχείς (HR) καρκίνο του μαστού πρέπει επίσης να παρουσιάζουν εξέλιξη κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία, ή να θεωρούνται ακατάλληλοι για ενδοκρινική θεραπεία.
Αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος
Το Lynparza ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία συντήρησης ενηλίκων ασθενών με γαμετικές μεταλλάξεις των BRCA1/2, οι οποίοι έχουν μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος και των οποίων η νόσος δεν έχει εξελιχθεί μετά από τουλάχιστον 16 εβδομάδες θεραπείας με πλατίνα εντός ενός σχήματος χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής.
Καρκίνος του προστάτη Το Lynparza ενδείκνυται:
-
ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του
προστάτη (mCRPC) και μεταλλάξεις BRCA1/2 (γαμετικές και/ή σωματικές), των οποίων η νόσος έχει εξελιχθεί έπειτα από προηγούμενη θεραπεία που περιλάμβανε έναν νέο ορμονικό παράγοντα.
-
σε συνδυασμό με αμπιρατερόνη και πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με
mCRPC, στους οποίους η χημειοθεραπεία δεν ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 5.1).
Καρκίνος ενδομητρίου
Το Lynparza σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη ενδείκνυται για θεραπεία συντήρησης ενήλικων ασθενών με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου, που έχει επάρκεια επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας βάσεων (pMMR), των οποίων η νόσος δεν έχει προχωρήσει με θεραπεία πρώτης γραμμής με δουρβαλουμάμπη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη.
Η θεραπεία με Lynparza πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Επιλογή ασθενούς
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών με μετάλλαξη BRCA: Πριν την έναρξη της θεραπείας με Lynparza για την πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του υψηλού βαθμού κακοήθειας επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών (EOC), του καρκίνου των ωαγωγών (FTC) ή του πρωτοπαθούς καρκίνου του περιτοναίου (PPC), οι ασθενείς πρέπει να έχει ταυτοποιηθεί ως φορείς παθογόνων μεταλλάξεων ή δυνητικά παθογόνων μεταλλάξεων γεννητικών και/ή σωματικών κυττάρων στα
γονίδια προδιάθεσης για την εμφάνιση καρκίνου του μαστού (BRCA) 1 ή 2 με τη χρήση μιας πιστοποιημένης διαγνωστικής μεθόδου.
Θεραπεία συντήρησης του ευαίσθητου στην πλατίνα υποτροπιάζοντος καρκίνου των ωοθηκών:
Δεν απαιτείται έλεγχος των BRCA1/2 πριν τη χρήση του Lynparza ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία συντήρησης του υποτροπιάζοντος EOC, FTC ή PPC, οι οποίοι παρουσιάζουν πλήρη ή μερική ανταπόκριση στη θεραπεία με βάση την πλατίνα.
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του HRD-θετικού προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη:
Πριν την έναρξη της θεραπείας με Lynparza και μπεβασιζουμάμπη για την πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης των EOC, FTC ή PPC, οι ασθενείς πρέπει να έχουν ταυτοποιηθεί ως φορείς είτε παθογόνων μεταλλάξεων ή δυνητικά παθογόνων μεταλλάξεων BRCA1/2 και/είτε γονιδιωματικής αστάθειας που προσδιορίζεται με τη χρήση πιστοποιημένης διαγνωστικής μεθόδου (βλέπε παράγραφο 5.1).
Επικουρική θεραπεία του υψηλού κινδύνου πρώιμου καρκίνου του μαστού με γαμετικές μεταλλάξεις BRCA. Πριν την έναρξη της θεραπείας με Lynparza για την επικουρική θεραπεία του HER2 αρνητικού υψηλού κινδύνου πρώιμου καρκίνου του μαστού, οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιωμένη παθογόνο ή πιθανά παθογόνο μετάλλαξη gBRCA1/2 με τη χρήση μιας πιστοποιημένης διαγνωστικής μεθόδου (βλέπε παράγραφο 5.1).
Μονοθεραπεία του HER-2 αρνητικού, μεταστατικού καρκίνου του μαστού με μετάλλαξη gBRCA1/2:
Για τον αρνητικό στον υποδοχέα τύπου 2 του ανθρώπινου αυξητικού παράγοντα (HER-2) τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού με γαμετικές μεταλλάξεις στα γονίδια προδιάθεσης για καρκίνο του μαστού (gBRCA1/2), οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιωμένη παθογόνο ή πιθανά παθογόνο μετάλλαξη gBRCA1/2 πριν την έναρξη της θεραπείας με Lynparza. Η κατάσταση μετάλλαξης gBRCA1/2 πρέπει να προσδιοριστεί από ένα έμπειρο εργαστήριο με τη χρήση πιστοποιημένης διαγνωστικής μεθόδου. Τα δεδομένα που τεκμηριώνουν την κλινική επικύρωση της ταυτοποίησης BRCA1/2 στον όγκο στον καρκίνο του μαστού δεν είναι επί του παρόντος διαθέσιμα.
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του μεταστατικού αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος με μετάλλαξη
gBRCA:
Για την πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του μεταστατικού αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος με γαμετικές μεταλλάξεις των BRCA1/2, οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιωμένη παθογόνο ή πιθανά παθογόνο μετάλλαξη gBRCA1/2 πριν την έναρξη της θεραπείας με Lynparza. Η κατάσταση μετάλλαξης gBRCA1/2 πρέπει να προσδιοριστεί από ένα έμπειρο εργαστήριο με τη χρήση πιστοποιημένης διαγνωστικής μεθόδου. Τα δεδομένα που τεκμηριώνουν την κλινική επικύρωση της ταυτοποίησης BRCA1/2 στο αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος δεν είναι επί του παρόντος διαθέσιμα.
Μονοθεραπεία του μεταστατικού ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη με μετάλλαξη BRCA1/2:
Για τον μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτημε μετάλλαξη BRCA1/2 (mCRPC), οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιωμένη παθογόνο ή πιθανά παθογόνο μετάλλαξη BRCA1/2 (χρησιμοποιώντας είτε δείγμα όγκου είτε δείγμα αίματος) πριν την έναρξη της θεραπείας με Lynparza (βλέπε παράγραφο 5.1). Η κατάσταση μετάλλαξης BRCA1/2 πρέπει να προσδιοριστεί από ένα έμπειρο εργαστήριο με τη χρήση πιστοποιημένης διαγνωστικής μεθόδου.
Θεραπεία του mCRPC σε συνδυασμό με αμπιρατερόνη και πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη:
Δεν απαιτείται γονιδιωματικός έλεγχος πριν από τη χρήση του Lynparza σε συνδυασμό με αμπιρατερόνη και πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη για τη θεραπεία ασθενών με mCRPC.
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του προχωρημένου ή υποτροπιάζοντα καρκίνου του ενδομητρίου με Επάρκεια MMR (pMMR) σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη:
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαίωση της κατάστασης επαρκούς επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας βάσεων (pMMR) του όγκου χρησιμοποιώντας πιστοποιημένη διαγνωστική μέθοδο (βλ. παράγραφο 5.1).
Πρέπει να πραγματοποιείται γενετική συμβουλευτική στους ασθενείς που εξετάζονται για μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1/2, σύμφωνα με την κατά τόπους ισχύουσα νομοθεσία.
Δοσολογία
Το Lynparza είναι διαθέσιμο σε δισκία 100 mg και 150 mg.
Η συνιστώμενη δόση του Lynparza σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες είναι 300 mg (δύο δισκία 150 mg) που λαμβάνονται δύο φορές ημερησίως, ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση
600 mg. Το δισκίο 100 mg είναι διαθέσιμο για τη μείωση της δόσης.
Lynparza σε μονοθεραπεία
Οι ασθενείς με ευαίσθητο στην πλατίνα (PSR) υψηλού βαθμού κακοήθειας επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, των ωαγωγών ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου, οι οποίοι εμφανίζουν ανταπόκριση (πλήρη ή μερική) σε χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα πρέπει να ξεκινούν τη θεραπεία με το Lynparza όχι αργότερα από διάστημα 8 εβδομάδων μετά την ολοκλήρωση της τελευταίας δόσης τους με το σχήμα που περιελάμβανε πλατίνα.
Lynparza σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη
Όταν το Lynparza χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη για την πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του υψηλού βαθμού κακοήθειας επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών, των ωαγωγών ή του πρωτοπαθούς καρκίνου του περιτοναίου, έπειτα από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, η δόση της μπεβασιζουμάμπης είναι 15 mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες. Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις πλήρεις πληροφορίες του προϊόντος για τη μπεβασιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 5.1).
Lynparza σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία
Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις πλήρεις πληροφορίες του(ων) προϊόντος(ων) συνδυασμού ενδοκρινικής θεραπείας (αναστολέας αρωματάσης/αντι-οιστρογονικός παράγοντας και/ή LHRH) για τη συνιστώμενη δοσολογία.
Lynparza σε συνδυασμό με αμπιρατερόνη και πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη
Όταν το Lynparza χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αμπιρατερόνη για τη θεραπεία ασθενών με mCRPC, η δόση της αμπιρατερόνης είναι 1.000 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.1). Η αμπιρατερόνη πρέπει να χορηγείται με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 5 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα. Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις πλήρεις πληροφορίες του προϊόντος για την αμπιρατερόνη.
Lynparza σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη
Όταν το Lynparza χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη για τη θεραπεία συντήρησης των ασθενών με πρωτοπαθή προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου με Επάρκεια MMR (pMMR), των οποίων η νόσος δεν έχει προχωρήσει με πρώτης γραμμής θεραπεία με δουρβαλουμάμπη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη, η δόση της δουρβαλουμάμπης είναι 1.500 mg κάθε
4 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1). Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις πλήρεις πληροφορίες του προϊόντος για τη δουρβαλουμάμπη.
Διάρκεια της θεραπείας
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών με μετάλλαξη BRCA:
Οι ασθενείς μπορούν να συνεχίζουν τη θεραπεία μέχρι την ακτινολογική εξέλιξη της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή για έως 2 χρόνια, εάν δεν υπάρχει καμία ακτινολογική ένδειξη της νόσου έπειτα από 2 χρόνια θεραπείας. Οι ασθενείς με ένδειξη της νόσου στα 2 χρόνια, οι οποίοι κατά τη γνώμη του θεράποντος ιατρού μπορούν να επωφεληθούν περαιτέρω από τη συνέχιση της θεραπείας, μπορούν να λάβουν θεραπεία πέραν των 2 ετών.
Θεραπεία συντήρησης του ευαίσθητου στην πλατίνα υποτροπιάζοντος καρκίνου των ωοθηκών:
Για ασθενείς με ευαίσθητο στην πλατίνα υποτροπιάζοντα υψηλού βαθμού κακοήθειας επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, των ωαγωγών ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου, συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του HRD-θετικού προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη:
Οι ασθενείς μπορούν να συνεχίζουν τη θεραπεία με Lynparza μέχρι την ακτινολογική εξέλιξη της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή για έως 2 χρόνια, εάν δεν υπάρχει καμία ακτινολογική ένδειξη της νόσου έπειτα από 2 χρόνια θεραπείας. Οι ασθενείς με ένδειξη της νόσου στα 2 χρόνια, οι οποίες κατά τη γνώμη του θεράποντος ιατρού μπορούν να επωφεληθούν περαιτέρω από τη συνέχιση της θεραπείας με Lynparza, μπορούν να λάβουν θεραπεία πέραν των 2 ετών. Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις πληροφορίες του προϊόντος για τη μπεβασιζουμάμπη για τη συνιστώμενη συνολική διάρκεια της θεραπείας για μέγιστο διάστημα 15 μηνών, συμπεριλαμβανομένων των περιόδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και ως συντήρηση (βλ. παράγραφο 5.1).
Επικουρική θεραπεία του υψηλού κινδύνου πρώιμου καρκίνου του μαστού με γαμετικές μεταλλάξεις BRCA Συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία για έως 1 χρόνο ή μέχρι την υποτροπή της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας, όποιο συμβεί πρώτο.
Μονοθεραπεία του HER- 2 αρνητικού, μεταστατικού καρκίνου του μαστού με μετάλλαξη gBRCA1/2: Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια για την επανέναρξη της θεραπείας συντήρησης με το Lynparza κατόπιν πρώτης ή επακόλουθης υποτροπής σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν δεδομένα αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας για την επανάληψη της θεραπείας των ασθενών με καρκίνο του μαστού (βλ. παράγραφο 5.1).
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του μεταστατικού αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος με μετάλλαξη
gBRCA:
Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Μονοθεραπεία του μεταστατικού ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτημε μετάλλαξη BRCA1/2: Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Φαρμακευτικός ευνουχισμός με ένα ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH) πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών οι οποίοι δεν έχουν υποβληθεί σε χειρουργικό ευνουχισμό.
Θεραπεία του mCRPC σε συνδυασμό με αμπιρατερόνη και πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη:
Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα όταν το Lynparza χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αμπιρατερόνη και πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη. Η θεραπεία με ένα ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH) πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς ή οι ασθενείς πρέπει να έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή. Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις πλήρεις πληροφορίες του προϊόντος για την αμπιρατερόνη.
Δεν υπάρχουν δεδομένα αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας για την επανέναρξη της θεραπείας με το Lynparza σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη (βλ. παράγραφο 5.1).
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του προχωρημένου ή υποτροπιάζοντα καρκίνου του ενδομητρίου με Επάρκεια MMR (pMMR) σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη:
Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις πλήρεις πληροφορίες του προϊόντος για τη δουρβαλουμάμπη.
Παράλειψη της δόσης
Εάν παραλειφθεί μια δόση του Lynparza, o ασθενής πρέπει να πάρει την επόμενη τακτική της δόση την προγραμματισμένη ώρα.
Προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες
Η θεραπεία μπορεί να διακοπεί για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών όπως ναυτίας, εμέτου, διάρροιας και αναιμίας και μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Η συνιστώμενη μείωση της δόσης είναι σε 250 mg (ένα δισκίο 150 mg και ένα δισκίο 100 mg) δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 500 mg).
Εάν απαιτείται περαιτέρω μείωση της δόσης, στην περίπτωση αυτή συνιστάται μείωση σε 200 mg (δύο δισκία 100 mg) δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 400 mg).
Προσαρμογές της δόσης για συγχορήγηση με αναστολείς του CYP3A
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A και θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικών παραγόντων. Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A, η συνιστώμενη μείωση της δόσης του Lynparza είναι στα 100 mg (ένα δισκίο 100 mg) χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 200 mg). Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A, η συνιστώμενη μείωση της δόσης του Lynparza είναι στα 150 mg (ένα δισκίο 150 mg) χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 300 mg) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή στη δόση έναρξης για ηλικιωμένες ασθενείς.
Nεφρική δυσλειτουργία
Για τους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 31 έως 50 ml/min), η συνιστώμενη δόση του Lynparza είναι 200 mg (δύο δισκία 100 mg) δύο φορές ημερησίως (που ισοδυναμεί με συνολική ημερήσια δόση 400 mg) (βλέπε παράγραφο 5.2).
Το Lynparza μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 51 έως 80 ml/min) χωρίς προσαρμογή της δόσης.
Το Lynparza δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ml/min), καθώς η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική δεν έχουν μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς. Το Lynparza μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία εάν το όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά αναφορικά με τη νεφρική λειτουργία και τα ανεπιθύμητα συμβάντα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Lynparza μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α ή Β κατά Child-Pugh) χωρίς προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2). Το Lynparza δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), καθώς η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική δεν έχουν μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς.
Ασθενείς που δεν ανήκουν στην Καυκάσια φυλή
Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τους ασθενείς που δεν ανήκουν στην Καυκάσια φυλή είναι περιορισμένα. Ωστόσο, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την εθνοτική προέλευση (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Lynparza σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών) δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Το Lynparza προορίζεται για χρήση από του στόματος.
Τα δισκία Lynparza πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μη μασώνται, συνθλίβονται, διαλύονται ή τέμνονται. Τα δισκία Lynparza μπορεί να ληφθούν ανεξάρτητα από τα γεύματα.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 1 μηνός μετά την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.6).
Αιματολογική τοξικότητα
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Lynparza έχει αναφερθεί αιματολογική τοξικότητα, περιλαμβανομένων κλινικών διαγνώσεων και/ή εργαστηριακών ευρημάτων γενικά ήπιας ή μέτριας (Βαθμού 1 ή 2 κατά CTCAE) αναιμίας, ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας και λεμφοπενίας. Αμιγής
ερυθροκυτταρική απλασία (PRCA) (βλ. παράγραφο 4.8) και/ή αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (AIHA) έχουν αναφερθεί, όταν το Lynparza χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη.
Οι ασθενείς δεν πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με το Lynparza μέχρις ότου ανακάμψουν από την αιματολογική τοξικότητα που έχει προκληθεί από προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία (τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, αιμοπεταλίων και ουδετερόφιλων πρέπει να είναι ≤ βαθμού 1 κατά CTCAE). Συνιστάται η διενέργεια εξετάσεων κατά την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος σε μηνιαία βάση για τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας και εν συνεχεία κατά περιοδικά διαστήματα για την εμφάνιση κλινικά σημαντικών μεταβολών οποιασδήποτε παραμέτρου κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).
Εάν κάποιος ασθενής αναπτύξει αιματολογική τοξικότητα βαριάς μορφής ή εξάρτηση από μεταγγίσεις αίματος, η θεραπεία με το Lynparza πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινούν κατάλληλες αιματολογικές εξετάσεις. Εάν οι αιματολογικές παράμετροι παραμείνουν κλινικά μη φυσιολογικές μετά από τη διακοπή της δόσης του Lynparza για 4 εβδομάδες, συνιστάται εξέταση του μυελού των οστών και/ή κυτταρογενετική ανάλυση αίματος. Εάν η PRCA ή η ΑΙΗΑ επιβεβαιωθούν, η θεραπεία με Lynparza και δουρβαλουμάμπη πρέπει να διακόπτεται.
Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/Οξεία μυελογενής λευχαιμία
Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ) /οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΟΜΛ) έχουν συμβεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Lynparza (βλ. παράγραφο 4.8). Η πλειονότητα των συμβάντων είχε θανατηφόρα έκβαση. Ασθενείς με ευαίσθητο στην πλατίνα υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών με μετάλλαξη BRCA, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες γραμμές χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα διέτρεχαν υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν ΜΔΣ/ΟΜΛ. Η διάρκεια της θεραπείας με την ολαπαρίμπη σε ασθενείς που ανέπτυξαν ΜΔΣ/ΟΜΛ κυμάνθηκε από <6 μήνες έως >4 χρόνια.
Εάν υπάρχει υποψία ΜΔΣ/ΟΜΛ, ο ασθενής πρέπει να παραπεμφθεί σε αιματολόγο για περαιτέρω παρακλινικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένης της ανάλυσης μυελού των οστών και της δειγματοληψίας αίματος για κυτταρογενετική ανάλυση. Εάν, μετά τη διερεύνηση για παρατεταμένη αιματολογική τοξικότητα, επιβεβαιωθεί η παρουσία ΜΔΣ/ΟΜΛ, το Lynparza πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής να λάβει κατάλληλη θεραπεία.
Φλεβικά Θρομβοεμβολικά Συμβάντα
Φλεβικά θρομβοεμβολικά συμβάντα, κυρίως συμβάντα πνευμονικής εμβολής, έχουν συμβεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Lynparza και δεν είχαν σταθερό κλινικό πρότυπο. Παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση σε ασθενείς με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη, οι οποίοι έλαβαν επίσης θεραπεία στέρησης ανδρογόνων, σε σύγκριση με άλλες εγκεκριμένες ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.8). Να παρακολουθείτε τους ασθενείς για κλινικά σημεία και συμπτώματα φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής και να χορηγείτε θεραπεία, όπως ενδείκνυται ιατρικά. Οι ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβάντων (VTE) μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο περαιτέρω εμφάνισης και πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
Πνευμονίτιδα
Πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων με θανατηφόρο έκβαση, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν Lynparza σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν νεοεμφανιζόμενα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα, όπως δύσπνοια, βήχα και πυρετό, ή εάν παρατηρηθεί ένα παθολογικό θωρακικό ακτινολογικό εύρημα, η θεραπεία με το Lynparza πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά άμεσα η διενέργεια εξετάσεων. Εάν επιβεβαιωθεί πνευμονίτιδα, η θεραπεία με το Lynparza πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.
Ηπατοτοξικότητα
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας σε ασθενείς που έλαβαν ολαπαρίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν εμφανιστούν κλινικά συμπτώματα ή σημεία που υποδεικνύουν ηπατοτοξικότητα, θα πρέπει να διενεργούνται εγκαίρως κλινική αξιολόγηση και έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας. Σε περίπτωση υπόνοιας φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης (DILI), η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Σε περίπτωση σοβαρής φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης (DILI), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Εμβρυϊκή τοξικότητα
Με βάση τον μηχανισμό δράσης (αναστολή της PARP), το Lynparza θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε μια έγκυο γυναίκα. Οι μη κλινικές μελέτες σε επίμυες έχουν δείξει ότι η ολαπαρίμπη προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες στην εμβρυϊκή επιβίωση και επιφέρει μείζονες δυσπλασίες του εμβρύου σε εκθέσεις χαμηλότερες από εκείνες που αναμένονται με τη συνιστώμενη δόση των 300 mg δις ημερησίως για τον άνθρωπο.
Εγκυμοσύνη/αντισύλληψη
Το Lynparza δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν δύο μορφές αξιόπιστης αντισύλληψης πριν την έναρξη της θεραπείας με Lynparza, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 6 μηνών μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Lynparza (βλ. παράγραφο 4.6). Συνιστώνται δύο ιδιαιτέρως αποτελεσματικές και συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης. Οι άρρενες ασθενείς και οι θήλεις σύντροφοι τους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 3 μηνών μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Lynparza (βλ. παράγραφο 4.6).
Αλληλεπιδράσεις
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Lynparza με ισχυρό ή μέτριο αναστολέα του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ισχυρός ή μέτριος αναστολέας του CYP3A, η δόση του Lynparza πρέπει να μειωθεί (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Lynparza με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A. Σε περίπτωση που ένας ασθενής ο οποίος λαμβάνει ήδη Lynparza απαιτεί θεραπεία με ισχυρό ή μέτριο επαγωγέα του CYP3A, ο συνταγογράφων θα πρέπει να γνωρίζει ότι η αποτελεσματικότητα του Lynparza μπορεί να μειωθεί σημαντικά (βλ. παράγραφο 4.5).
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο 100 mg ή 150 mg, είναι αυτό
που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Οι κλινικές μελέτες της ολαπαρίμπης σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα, περιλαμβανομένων παραγόντων που προκαλούν βλάβη στο DNA, υποδεικνύουν ενίσχυση και παράταση της μυελοκατασταλτικής δράσης. Η συνιστώμενη δόση μονοθεραπείας του Lynparza δεν είναι κατάλληλη για συνδυασμό με άλλα μυελοκατασταλτικά αντικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Ο συνδυασμός της ολαπαρίμπης με εμβόλια ή ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες δεν έχει μελετηθεί. Κατά συνέπεια, πρέπει να δίδεται προσοχή εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα συγχορηγηθούν με το Lynparza και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Επίδραση των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ολαπαρίμπη
Τα CYP3A4/5 αποτελούν τα ισοένζυμα που ευθύνονται κατά κύριο λόγο για τη μεταβολική κάθαρση της ολαπαρίμπης.
Μια κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της ιτρακοναζόλης, γνωστού αναστολέα του CYP3A, έδειξε ότι η συγχορήγηση με ολαπαρίμπη αύξησε τη μέση Cmax της ολαπαρίμπης κατά 42% (90% CI:
33-52%) και τη μέση AUC κατά 170% (90% CI: 144-197%). Συνεπώς, γνωστοί ισχυροί (π.χ. ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, αναστολείς της πρωτεάσης ενισχυμένοι με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη, μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη) ή μέτριοι (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη) αναστολείς αυτού του ισοενζύμου δεν συνιστώνται με Lynparza (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν πρέπει να συγχορηγηθούν ισχυροί ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A, η δόση του Lynparza πρέπει να μειωθεί. Η συνιστώμενη μείωση της δόσης του Lynparza είναι στα 100 mg χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 200 mg) με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A ή 150 mg χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμη με συνολική ημερήσια δόση των 300 mg) με έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Δεν συνιστάται επίσης η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Lynparza καθώς είναι αναστολέας του CYP3A.
Μια κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της ριφαμπικίνης, γνωστού επαγωγέα του CYP3A, έδειξε ότι η συγχορήγηση με ολαπαρίμπη μείωσε τη μέση Cmax της ολαπαρίμπης κατά 71% (90% CI:
76-67%) και τη μέση AUC κατά 87% (90% CI: 89-84%). Συνεπώς, οι γνωστοί ισχυροί επαγωγείς αυτού του ισοενζύμου (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη, καρβαμαζεπίνη, νεβιραπίνη, φαινοβαρβιτάλη και βαλσαμόχορτο δεν συνιστώνται με Lynparza, καθώς υπάρχει πιθανότητα να μειωθεί σημαντικά η αποτελεσματικότητα του Lynparza. Το μέγεθος της επίδρασης των μέτριων έως ισχυρών επαγωγέων (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπουτίνη) στην έκθεση της ολαπαρίμπης δεν έχει καθοριστεί, συνεπώς δεν συνιστάται η συγχορήγηση Lynparza με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.4).
Επίδραση της ολαπαρίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η ολαπαρίμπη αναστέλλει το ισοένζυμο CYP3A4 in vitro και προβλέπεται ότι είναι ήπιος αναστολέας του CYP3A in vivo. Κατά συνέπεια, ο συνδυασμός ευαίσθητων υποστρωμάτων του CYP3A4 ή υποστρωμάτων με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. σιμβαστατίνη, σιζαπρίδη, κυκλοσπορίνη, αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας, φαιντανύλη, πιμοζίδη, σιρόλιμους, τακρόλιμους και κουετιαπίνη) με την ολαπαρίμπη πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για τους ασθενείς που λαμβάνουν υποστρώματα του CYP3A με στενό θεραπευτικό εύρος ταυτόχρονα με ολαπαρίμπη.
Η επαγωγή των CYP1A2, 2B6 και 3A4 έχει δειχθεί in vitro με το ισοένζυμο CYP2B6 να παρουσιάζει μεγαλύτερη πιθανότητα επαγωγής σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η πιθανότητα επαγωγής των CYP2C9, CYP2C19 και P-gp από την ολαπαρίμπη επίσης δεν μπορεί να αποκλειστεί. Κατά συνέπεια, η ολαπαρίμπη κατά τη συγχορήγηση μπορεί να επιφέρει μείωση της έκθεσης στα υποστρώματα αυτών των μεταβολικών ενζύμων καθώς και της μεταφορικής πρωτεΐνης. Η αποτελεσματικότητα ορισμένων ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί εάν συγχορηγηθούν με την ολαπαρίμπη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
In vitro, η ολαπαρίμπη αναστέλλει τον μεταφορέα απομάκρυνσης P-gp (IC50=76µM), συνεπώς δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η ολαπαρίμπη μπορεί να προκαλέσει κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με υποστρώματα της P-gp (π.χ. σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, δαβιγατράνη, διγοξίνη και κολχικίνη). Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αυτόν τον τύπο φαρμακευτικού προϊόντος.
Η ολαπαρίμπη in vitro έχει δειχθεί ότι είναι αναστολέας των BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 και MATE2K. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η ολαπαρίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε υποστρώματα των BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη), OATP1B1 (π.χ. βοσεντάνη, γλιβενκλαμίδη, ρεπαγλινίδη, στατίνες και βαλσαρτάνη), OCT1 (π.χ. μετφορμίνη), OCT2 (π.χ. κρεατινίνη ορού), OAT3 (π.χ. φουροσεμίδη και μεθοτρεξάτη), MATE1 (π.χ. μετφορμίνη) και MATE2K (π.χ. μετφορμίνη). Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται όταν η ολαπαρίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με οποιαδήποτε στατίνη.
Συνδυασμός με αναστροζόλη, λετροζόλη και ταμοξιφαίνη
Έχει διεξαχθεί μία κλινική μελέτη για την αξιολόγηση του συνδυασμού της ολαπαρίμπης με αναστροζόλη, λετροζόλη ή ταμοξιφαίνη. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη θηλέων ατόμων
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν πρέπει να καθίστανται έγκυες ενώ λαμβάνουν το Lynparza και δεν πρέπει να βρίσκονται σε κατάσταση εγκυμοσύνης κατά την έναρξη της θεραπείας. Πρέπει να διενεργείται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από τη χορήγηση της θεραπείας και να εκτιμάται τακτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν δύο μορφές αξιόπιστης αντισύλληψης πριν την έναρξη της θεραπείας με Lynparza, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 6 μηνών μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Lynparza, εκτός εάν η αποχή είναι η επιλεγμένη μέθοδος αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.4). Συνιστώνται δύο ιδιαιτέρως αποτελεσματικές και συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης.
Καθώς δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η ολαπαρίμπη μπορεί να μειώσει την έκθεση στα υποστρώματα του CYP2C9 μέσω ενζυμικής επαγωγής, η αποτελεσματικότητα ορισμένων ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί εάν συγχορηγηθούν με ολαπαρίμπη. Κατά συνέπεια, πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση εφαρμογής μιας επιπρόσθετης μη ορμονικής αντισυλληπτικής μεθόδου κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5). Για τις γυναίκες με ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο, πρέπει να αξιολογείται το ενδεχόμενο χρήση δύο μη ορμονικών αντισυλληπτικών μεθόδων.
Αντισύλληψη στους άρρενες
Δεν είναι γνωστό εάν η ολαπαρίμπη ή οι μεταβολίτες της ανευρίσκονται στο σπερματικό υγρό. Οι άρρενες ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικό κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 3 μηνών μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Lynparza, όταν έχουν σεξουαλική επαφή με έγκυο γυναίκα ή με γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία. Οι θήλεις σύντροφοι άρρενων ασθενών πρέπει επίσης να χρησιμοποιούν ιδιαιτέρως αποτελεσματική αντισύλληψη, εάν είναι σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. παράγραφο 4.4). Οι άρρενες ασθενείς δεν πρέπει να δωρίζουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 3 μηνών μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Lynparza.
Κύηση
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα περιλαμβανομένων σοβαρών τερατογόνων επιδράσεων και επιδράσεων στην εμβρυική επιβίωση του αρουραίου σε συστηματικές εκθέσεις της μητέρας χαμηλότερες από εκείνες του ανθρώπου σε θεραπευτικές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ολαπαρίμπης σε έγκυες γυναίκες, ωστόσο με βάση τον μηχανισμό δράσης της ολαπαρίμπης, το Lynparza δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα 6 μηνών μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Lynparza. (Βλέπε προηγούμενη παράγραφο "Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη θηλέων ατόμων" για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με την αντισύλληψη και τη διενέργεια εξέτασης
εγκυμοσύνης).
Θηλασμός
Δεν διατίθενται μελέτες σε ζώα για την απέκκριση της ολαπαρίμπης στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η ολαπαρίμπη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Το Lynparza αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και για διάστημα 1 μηνός μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης, δεδομένης της φαρμακολογικής ιδιότητας του προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη γονιμότητα. Σε μελέτες πειραματόζωων, δεν παρατηρήθηκε καμιά επίδραση στη σύλληψη ωστόσο υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες αναφορικά με την εμβρυϊκή επιβίωση (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Lynparza έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς που παίρνουν Lynparza μπορεί να εμφανίσουν κόπωση, εξασθένιση ή ζάλη. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν τα συμπτώματα αυτά πρέπει να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Το Lynparza έχει συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες γενικά ήπιας ή μέτριας βαρύτητας (βαθμού 1 ή 2 κατά CTCAE) που δεν απαιτούν σε γενικές γραμμές διακοπή της θεραπείας. Οι συχνότερα παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με Lynparza (≥10%) ήταν ναυτία, κόπωση/εξασθένιση, αναιμία, έμετος, διάρροια, μειωμένη όρεξη, κεφαλαλγία, ουδετεροπενία, δυσγευσία, βήχας, λευκοπενία, ζάλη, δύσπνοια και δυσπεψία.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥3 που εμφανίστηκαν σε ποσοστό >2% των ασθενών ήταν αναιμία (14%), ουδετεροπενία (5%), κόπωση/εξασθένιση (4%), λευκοπενία (2%) και θρομβοπενία (2%).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε προσωρινές διακοπές και/ή μειώσεις της δόσης κατά τη μονοθεραπεία ήταν αναιμία (16%), ναυτία (7%), κόπωση/εξασθένιση (6%), ουδετεροπενία (6%) και έμετος (6%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε οριστική διακοπή ήταν η αναιμία (1,7%), η ναυτία (0,9%), η κόπωση/εξασθένιση (0,8%), η θρομβοπενία (0,7%), η ουδετεροπενία (0,6%) και
ο έμετος (0,5%).
Όταν το Lynparza χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη για τον καρκίνο των ωοθηκών, σε συνδυασμό με αμπιρατερόνη και πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη για τον καρκίνο του προστάτη, ή σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη μετά από θεραπεία με δουρβαλουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για τον καρκίνο του ενδομητρίου, το προφίλ ασφάλειας είναι γενικά συνεπές με αυτό των μεμονωμένων θεραπειών.
Όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή και/ή μείωση της δόσης της ολαπαρίμπης στο 57% των ασθενών και οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας με ολαπαρίμπη και εικονικό φάρμακο στο 21% και 6% των ασθενών, αντίστοιχα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε προσωρινή διακοπή και/ή μείωση της δόσης της ολαπαρίμπης ήταν η αναιμία (21,7%), η ναυτία (9,5%),η κόπωση/εξασθένιση (5,4%), ο έμετος (3,7%), η ουδετεροπενία (3,6%), η θρομβοπενία (3,0%) και η διάρροια (2,6%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε οριστική διακοπή ήταν η αναιμία (3,7%), η ναυτία (3,6%) και η κόπωση/εξασθένιση (1,5%).
Όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με αμπιρατερόνη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή και/ή μείωση της δόσης της ολαπαρίμπης στο 50,7% των ασθενών και οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας με ολαπαρίμπη και εικονικό φάρμακο στο 19,0% και 8,8% των ασθενών, αντίστοιχα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε προσωρινή διακοπή και/ή μείωση της δόσης της
ολαπαρίμπης ήταν αναιμία (17,1%), κόπωση/εξασθένιση (5,5%), ναυτία (4,1%), ουδετεροπενία (3,4%), έμετος (2,3%), διάρροια (2,1%) και φλεβικά θρομβωτικά συμβάντα (2,1%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε οριστική διακοπή ήταν η αναιμία (5%) και η κόπωση/εξασθένιση (1,3%).
Όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη μετά από θεραπεία με δουρβαλουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή και/ή μείωση της δόσης της ολαπαρίμπης στο 59,9% των ασθενών και οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας με ολαπαρίμπη στο 10,9% των ασθενών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε προσωρινή διακοπή και/ή μείωση της δόσης της ολαπαρίμπης ήταν αναιμία (20,8%), ναυτία (8,3%), ουδετεροπενία (7,3%), κόπωση/εξασθένιση (5,7%), θρομβοπενία (4,2%), έμετος (4,2%), αυξημένη
κρεατινίνη αίματος (3,1%), λευκοπενία (3,1%) και μειωμένη όρεξη (2,6%), διάρροια (2,1%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε οριστική διακοπή της ολαπαρίμπης ήταν η αναιμία (3,6%) και η ουδετεροπενία (1%).
Κατάλογος εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Το προφίλ ασφαλείας βασίζεται σε συγκεντρωτικά στοιχεία από 4.499 ασθενείς με συμπαγείς όγκους που έλαβαν μονοθεραπεία με Lynparza σε κλινικές μελέτες στη συνιστώμενη δόση.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν ταυτοποιηθεί σε κλινικές μελέτες με ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Lynparza, όπου η έκθεση των ασθενών είναι γνωστή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου καταγράφονται ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα (SOC) κατά MedDRA και ακολούθως ανά προτιμώμενο όρο κατά MedDRA στον Πίνακα 1. Εντός κάθε Κατηγορίας/Οργανικού Συστήματος, οι προτιμώμενοι όροι παρουσιάζονται κατά φθίνουσα συχνότητα και ακολούθως κατά φθίνουσα σοβαρότητα. Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1 Κατάλογος εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα| Ανεπιθύμητες ενέργειες | ||
| Κατηγορία/Οργα νικό Σύστημα κατά MedDRA | Συχνότητα Όλων των βαθμών κατά CTCAE | Συχνότητα βαθμού 3 και μεγαλύτερου κατά CTCAE |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) | Όχι συχνέςΜυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/Οξεία μυελογενής λευχαιμίαα | Όχι συχνέςΜυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/Οξεία μυελογενής λευχαιμία |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος β | Πολύ συχνέςΑναιμίαα, Ουδετεροπενίαα, ΛευκοπενίααΣυχνέςΛεμφοπενίαα, Θρομβοπενίαα | Πολύ συχνέςΑναιμίααΣυχνέςΟυδετεροπενίαα, Θρομβοπενίαα, Λευκοπενίαα, Λεμφοπενίαα |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνέςΥπερευαισθησίααΣπάνιεςΑγγειοοίδημα* | ΣπάνιεςΥπερευαισθησίαα |
| Ανεπιθύμητες ενέργειες | ||
| Κατηγορία/Οργα νικό Σύστημα κατά MedDRA | Συχνότητα Όλων των βαθμών κατά CTCAE | Συχνότητα βαθμού 3 και μεγαλύτερου κατά CTCAE |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | ΣυχνέςΤρανσαμινάσες αυξημένεςαΜη γνωστής συχνότηταςΦαρμακογενής ηπατική βλάβη* | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνέςΜειωμένη όρεξη | Όχι συχνέςΜειωμένη όρεξη |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνέςΖάλη, Κεφαλαλγία, Δυσγευσίαα | Όχι συχνέςΖάλη, Κεφαλαλγία |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Πολύ συχνέςΒήχαςα, Δύσπνοιαα Όχι συχνές Πνευμονίτιδαα | ΣυχνέςΔύσπνοιααΌχι συχνέςΒήχαςα, Πνευμονίτιδαα |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνέςΈμετος, Διάρροια, Ναυτία, ΔυσπεψίαΣυχνέςΣτοματίτιδαα, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας | ΣυχνέςΈμετος, ΝαυτίαΌχι συχνέςΣτοματίτιδαα, ΔιάρροιαΣπάνιεςΔυσπεψία, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ΣυχνέςΕξάνθημααΌχι συχνές Δερματίτιδαα ΣπάνιεςΟζώδες ερύθημα | Όχι συχνές Εξάνθημαα Σπάνιες Δερματίτιδαα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνέςΚόπωση (περιλαμβανομένης εξασθένισης) | ΣυχνέςΚόπωση (περιλαμβανομένης εξασθένισης) |
| Παρακλινικές εξετάσειςβ | ΣυχνέςΚρεατινίνη αίματος αυξημένηΌχι συχνέςΜέσος κυτταρικός όγκος αυξημένος | ΣπάνιεςΚρεατινίνη αίματος αυξημένη |
| Αγγειακές διαταραχές | ΣυχνέςΦλεβική θρομβοεμβολήα | ΣυχνέςΦλεβική θρομβοεμβολήα |
α Το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/ Η οξεία μυελογενής λευχαιμία περιλαμβάνουν προτιμώμενους όρους (PTs) οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και μυελογενούς λευχαιμίας.
Η αναιμία περιλαμβάνει PTs αναιμίας, μακροκυτταρικής αναιμίας, ερυθροπενίας, μειωμένου αιματοκρίτη, μειωμένης αιμοσφαιρίνης, νορμοκυτταρικής αναιμίας και μειωμένου αριθμού ερυθροκυττάρων.
Η ουδετεροπενία περιλαμβάνει PTs εμπύρετης ουδετεροπενίας, ουδετεροπενίας, ουδετεροπενικής λοίμωξης,
ουδετεροπενικής σήψης και μειωμένου αριθμού ουδετερόφιλων.
Η θρομβοπενία περιλαμβάνει PTs μειωμένου αριθμού αιμοπεταλίων και θρομβοπενίας. Η λευκοπενία περιλαμβάνει PTs λευκοπενίας και μειωμένου αριθμού λευκοκυττάρων. Η λεμφοπενία περιλαμβάνει PTs μειωμένου αριθμού λεμφοκυττάρων και λεμφοπενίας.
Η υπερευαισθησία PTs περιλαμβάνει προτιμώμενους όρους υπερευαισθησίας σε φάρμακα και υπερευαισθησίας. Οι αυξημένες τρανσαμινάσες περιλαμβάνουν τους ακόλουθους PTs: τρανσαμινάση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, αυξημένα ηπατικά ένζυμα και υπερτρανσαμινασαιμία.
Η δυσγευσία περιλαμβάνει PTs δυσγευσίας και διαταραχής γεύσης. Ο βήχας περιλαμβάνει PTs βήχα και παραγωγικού βήχα.
Η δύσπνοια περιλαμβάνει PTs δύσπνοιας και δύσπνοιας κόπωσης.
Η πνευμονίτιδα περιλαμβάνει PTs πνευμονίτιδας, διάμεσης πνευμονοπάθειας, οξείας διάμεσης πνευμονίτιδας, ηωσινοφιλικής πνευμονίας, ηωσινοφιλικής πνευμονίας οξείας και πνευμονίτιδας από υπερευαισθησία.
Η στοματίτιδα περιλαμβάνει PTs αφθώδους έλκους, εξέλκωσης του στόματος και στοματίτιδας.
Το εξάνθημα περιλαμβάνει PTs ερυθήματος, αποφολιδωτικού εξανθήματος, εξανθήματος, εξανθήματος ερυθηματώδους, εξανθήματος κηλιδώδους, εξανθήματος κηλιδοβλατιδώδους, εξανθήματος βλατιδώδους και εξανθήματος κνησμώδους.
Η δερματίτιδα περιλαμβάνει PTs δερματίτιδας και δερματίτιδας αλλεργικής.
Η φλεβική θρομβοεμβολή περιλαμβάνει PTs εμβολής, πνευμονικής εμβολής, θρόμβωσης, εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, θρόμβωσης κοίλης φλέβας και φλεβικής θρόμβωσης.
β Τα καταχωριμένα εργαστηριακά δεδομένα παρουσιάζονται παρακάτω υπό την επικεφαλίδα Αιματολογική τοξικότητα και Άλλα εργαστηριακά ευρήματα.
* Όπως παρατηρήθηκε στο πλαίσιο μετά την κυκλοφορία.
Για ασθενείς που έλαβαν Lynparza σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη μετά από θεραπεία με δουρβαλουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στην ίδια ή χαμηλότερη συχνότητα (όλοι οι βαθμοί και οι ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 κατά CTCAE) από εκείνες που εμφανίζονται στον ανωτέρω κατάλογο εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα για το Lynparza ως μονοθεραπεία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν Lynparza σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη ήταν θρομβοπενία και εξάνθημα (Πολύ συχνές) και υπερευαισθησία (Συχνές). Η ακόλουθη πρόσθετη ανεπιθύμητη ενέργεια ταυτοποιήθηκε επίσης:
Πίνακας 2 Επιπρόσθετη ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου αναφέρθηκε σε κλινική δοκιμή με Lynparza σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη| Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα κατά MedDRA | Όρος MedDRA | Όρος ευρετηρίου CIOMS/Συνολική Συχνότητα (Όλοι οι βαθμοί κατάCTCAE) | Συχνότητα βαθμού 3 και μεγαλύτερου κατά CTCAE |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία | Συχνές | Συχνές |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αιματολογική τοξικότητα
Η αναιμία και οι άλλες αιματολογικές τοξικότητες ήταν γενικά χαμηλού βαθμού (βαθμός 1 ή 2 κατά CTCAE), ωστόσο υπήρχαν αναφορές συμβάντων βαθμού 3 κατά CTCAE και υψηλότερου. Η αναιμία ήταν η πιο συχνή βαθμού ≥3 κατά CTCAE ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε κλινικές μελέτες. Ο διάμεσος χρόνος της πρώτης εμφάνισης της αναιμίας ήταν περίπου 4 εβδομάδες (περίπου 7 εβδομάδες για συμβάντα βαθμού ≥3 κατά CTCAE). Η αναιμία αντιμετωπίστηκε με διακοπές δόσεων και μειώσεις δόσεων (βλέπε παράγραφο 4.2) και όπου ενδείκνυται με μεταγγίσεις αίματος. Στις κλινικές μελέτες με το σκεύασμα των δισκίων, η συχνότητα εμφάνισης της αναιμίας ήταν 35,2% (βαθμού ≥3 κατά CTCAE 14,8%) και οι συχνότητες των προσωρινών διακοπών, μειώσεων και διακοπών των δόσεων λόγω αναιμίας ήταν 16,4%,
11,1% και 2,1%, αντίστοιχα∙ το 15,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ολαπαρίμπη χρειάστηκαν μια ή περισσότερες μεταγγίσεις αίματος. Καταδείχθηκε μία σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης μεταξύ της ολαπαρίμπης και των μειώσεων στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Στις κλινικές μελέτες με Lynparza η συχνότητα εμφάνισης των μετατοπίσεων (μειώσεις) ≥2 βαθμούς κατά CTCAE από την αρχική τιμή της αιμοσφαιρίνης ήταν 21%, των απόλυτων ουδετερόφιλων 17%, των αιμοπεταλίων 5%, των λεμφοκυττάρων 26% και των λευκοκυττάρων 19% (όλοι % κατά προσέγγιση).
Η συχνότητα εμφάνισης των αυξήσεων στον μέσο όγκο ερυθρών από χαμηλή ή φυσιολογική τιμή κατά την έναρξη σε πάνω από το ULN ήταν περίπου 51%. Τα επίπεδα φάνηκαν να επιστρέφουν στα φυσιολογικά μετά τη διακοπή της θεραπείας και δεν φάνηκε να έχουν οποιεσδήποτε κλινικές επιπτώσεις.
Συνιστάται ο έλεγχος κατά την έναρξη και ακολούθως μηνιαία παρακολούθηση μέσω γενικών εξετάσεων αίματος για τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας, καθώς και κατά διαστήματα στη συνέχεια για την παρακολούθηση κλινικά σημαντικών μεταβολών οποιασδήποτε παραμέτρου κατά τη διάρκεια της θεραπείας, που μπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή της δόσης ή μείωση της δόσης και/ή περαιτέρω θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/Οξεία μυελογενής λευχαιμία
Το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/η οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΜΔΣ/ΟΜΛ) είναι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν όχι συχνά σε κλινικές μελέτες μονοθεραπείας στη θεραπευτική δόση, σε όλες τις ενδείξεις (0,9%). Η επίπτωση ήταν 0,5%, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων που αναφέρθηκαν κατά τη μακροχρόνια παρακολούθηση της ασφάλειας (ποσοστό υπολογιζόμενο με βάση τον συνολικό πληθυσμό ασφάλειας 18.576 ασθενών που εκτέθηκαν σε τουλάχιστον μία δόση ολαπαρίμπης από του στόματος σε κλινικές μελέτες). Όλοι οι ασθενείς είχαν δυνητικούς παράγοντες συμβολής στην ανάπτυξη ΜΔΣ/ΟΜΛ, έχοντας λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με παράγοντες πλατίνας. Πολλοί είχαν επίσης λάβει άλλους παράγοντες που προκαλούν βλάβη στο DNA και ακτινοθεραπεία. Η πλειοψηφία των αναφορών ήταν σε φορείς γαμετικής μετάλλαξης του γονιδίου προδιάθεσης καρκίνου του μαστού 1 ή 2 (gBRCA1/2). Η επίπτωση των περιπτώσεων ΜΔΣ/ΟΜΛ ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών με γαμετική μετάλλαξη gBRCA1m και gBRCA2m (1,6% και 1,2% αντίστοιχα). Μερικοί από τους ασθενείς είχαν ιστορικό προηγούμενου καρκίνου ή δυσπλασίας μυελού των οστών.
Σε ασθενείς με ευαίσθητο στην πλατίνα υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών που έφεραν μεταλλαγμένα γονίδια BRCA, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες γραμμές χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα και έλαβαν τη θεραπεία της μελέτης έως την εξέλιξη της νόσου (μελέτη SOLO2, θεραπεία με ολαπαρίμπη ≥2 χρόνια στο 45% των ασθενών), η επίπτωση των ΜΔΣ/ΟΜΛ ήταν 8% στους ασθενείς που έλαβαν ολαπαρίμπη και 4% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά την παρακολούθηση 5 ετών. Στο σκέλος της ολαπαρίμπης, 9 από τις 16 περιπτώσεις ΜΔΣ/ΟΜΛ εμφανίστηκαν μετά τη διακοπή της ολαπαρίμπης κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης της επιβίωσης. Η επίπτωση των ΜΔΣ/ΟΜΛ παρατηρήθηκε στο πλαίσιο της παρατεταμένης συνολικής επιβίωσης στο σκέλος της ολαπαρίμπης και της όψιμης έναρξης των ΜΔΣ/ΟΜΛ. Ο κίνδυνος των ΜΔΣ/ΟΜΛ παραμένει χαμηλός στο πλαίσιο θεραπείας πρώτης γραμμής, όταν η θεραπεία συντήρησης με ολαπαρίμπη χορηγείται μετά από μία γραμμή χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα για διάρκεια 2 ετών (1,5%) στη μελέτη SOLO1 κατά την παρακολούθηση 7 ετών και 1,1% στη μελέτη PAOLA-1 κατά την παρακολούθηση 5 ετών. Για τον μετριασμό και τη διαχείριση του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).
Αμιγής Ερυθροκυτταρική Απλασία
Αμιγής Ερυθροκυτταρική Απλασία (PRCA) έχει αναφερθεί, όταν το Lynparza χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη. Σε μια κλινική μελέτη ασθενών με καρκίνο του ενδομητρίου που έλαβαν θεραπεία με Lynparza σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη, η συχνότητα εμφάνισης της PRCA ήταν 1,6%. Όλα τα συμβάντα ήταν Βαθμού 3 ή 4 κατά CTCAE. Τα συμβάντα ήταν διαχειρίσιμα μετά τη διακοπή τόσο του Lynparza όσο και της δουρβαλουμάμπης. Η πλειονότητα των συμβάντων αντιμετωπίστηκε με μετάγγιση αίματος και ανοσοκαταστολή και αποκαταστάθηκε. Δεν υπήρξαν θανατηφόρα συμβάντα. Για τον μετριασμό και τη διαχείριση του κινδύνου, βλ. παράγραφο 4.4.
Φλεβικά Θρομβοεμβολικά Συμβάντα
Σε άνδρες, οι οποίοι έλαβαν ολαπαρίμπη συν αμπιρατερόνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τον mCRPC (μελέτη PROpel), επίπτωση φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβάντων ήταν 8% στο σκέλος της ολαπαρίμπης
συν αμπιρατερόνης και 3,3% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν αμπιρατερόνης. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης σε αυτή τη μελέτη ήταν 170 ημέρες (εύρος: 12 έως 906 ημέρες). Η πλειοψηφία των ασθενών ανάρρωσε από το συμβάν και μπόρεσε να συνεχίσει την ολαπαρίμπη με την τυπική ιατρική θεραπεία.
Ασθενείς με σημαντική καρδιαγγειακή νόσο αποκλείστηκαν. Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις πλήρεις πληροφορίες του προϊόντος για την αμπιρατερόνη για τα κριτήρια καρδιαγγειακού αποκλεισμού (παράγραφος 4.4).
Άλλα εργαστηριακά ευρήματα
Στις κλινικές μελέτες με Lynparza η συχνότητα εμφάνισης των μετατοπίσεων (αυξήσεις) ≥2 βαθμούς κατά CTCAE από την αρχική τιμή της κρεατινίνης αίματος ήταν περίπου 11%. Δεδομένα από μία διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη έδειξαν διάμεση αύξηση έως και 23% από την αρχική τιμή, παραμένοντας σταθερή με τον χρόνο και επιστρέφοντας στην αρχική τιμή μετά τη διακοπή της θεραπείας, χωρίς εμφανή κλινικά επακόλουθα. Το 90% των ασθενών είχε τιμές κρεατινίνης βαθμού 0 κατά CTCAE κατά την έναρξη και 10% είχε βαθμού 1 κατά CTCAE κατά την έναρξη.
Γαστρεντερική τοξικότητα
Ναυτία γενικά αναφέρθηκε πολύ νωρίς, με την πρώτη εμφάνιση μέσα στον πρώτο μήνα της θεραπείας με Lynparza στην πλειοψηφία των ασθενών. Έμετος αναφέρθηκε νωρίς, με την πρώτη εμφάνιση μέσα στους πρώτους δύο μήνες θεραπείας με Lynparza στην πλειοψηφία των ασθενών. Τόσο η ναυτία όσο και ο έμετος αναφερθήκαν ως διαλείποντα στην πλειοψηφία των ασθενών και μπορούν να αντιμετωπιστούν με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης και/ή αντιεμετική θεραπεία. Αντιεμετική προφυλακτική θεραπεία δεν απαιτείται.
Στην πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του καρκίνου των ωοθηκών, οι ασθενείς εμφάνισαν συμβάντα ναυτίας (77% υπό ολαπαρίμπη, 38% υπό εικονικό φάρμακο), εμέτου (40% υπό ολαπαρίμπη, 15% υπό εικονικό φάρμακο), διάρροιας (34% υπό ολαπαρίμπη, 25% υπό εικονικό φάρμακο) και δυσπεψίας (17% υπό ολαπαρίμπη, 12% υπό εικονικό φάρμακο). Τα συμβάντα ναυτίας οδήγησαν σε διακοπή στο 2,3% των ασθενών υπό θεραπεία με ολαπαρίμπη (βαθμού 2 κατά CTCAE) και στο 0,8% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο (βαθμού 1 κατά CTCAE)∙ το 0,8% και το 0,4% των ασθενών υπό θεραπεία με ολαπαρίμπη διέκοψε τη θεραπεία λόγω χαμηλού βαθμού (βαθμού 2 κατά CTCAE) εμέτου και δυσπεψίας, αντίστοιχα.
Κανείς από τους ασθενείς υπό θεραπεία με ολαπαρίμπη ή εικονικό φάρμακο δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω διάρροιας. Κανείς από τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω εμέτου ή δυσπεψίας. Τα συμβάντα ναυτίας οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή της δόσης και σε μειώσεις της δόσης στο 14% και 4%, αντίστοιχα, των ασθενών υπό θεραπεία με ολαπαρίμπη. Τα συμβάντα εμέτου οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή στο 10% των ασθενών υπό θεραπεία με ολαπαρίμπη∙ κανείς από τους ασθενείς υπό θεραπεία με ολαπαρίμπη δεν εμφάνισε κάποιο συμβάν εμέτου που να οδηγήσει σε μείωση της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφαλείας στον πληθυσμό της μελέτης σε σχέση με το γνωστό προφίλ ασφαλείας του Lynparza σε ενήλικες, με βάση τον περιορισμένο αριθμό παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ολαπαρίμπη στη μελέτη D0816C00025 (βλ. παράγραφο 5.1).
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Τα διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας σε ασθενείς που δεν ανήκουν στην Καυκάσια φυλή είναι περιορισμένα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία υπερδοσολογίας με ολαπαρίμπη. Δεν αναφέρθηκαν μη αναμενόμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες σε μικρό αριθμό ασθενών, οι οποίοι έλαβαν ημερήσια δόση δισκίων ολαπαρίμπης έως 900 mg σε διάστημα δύο ημερών. Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας δεν έχουν τεκμηριωθεί και δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με Lynparza. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι γιατροί θα πρέπει να ακολουθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα και να πραγματοποιούν συμπτωματική αντιμετώπιση του ασθενούς.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LYNPARZA 150MG/
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XK01 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η ολαπαρίμπη είναι ισχυρός αναστολέας των ανθρώπινων ενζύμων της πολυμεράσης της πολυ-άδενο
διφωσφορικής ριβόζης (poly (ADP-ribose) polymerase, PARP-1, PARP-2 και PARP-3), και έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει in vitro την ανάπτυξη επιλεγμένων σειρών καρκινικών κυττάρων και την ανάπτυξη του όγκου in vivo είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με συμβατικά χημειοθεραπευτικά σχήματα ή νέους ορμονικούς παράγοντες (ΝΗΑ).
Τα ένζυμα PARP απαιτούνται για την αποτελεσματική επιδιόρθωση των απλών θραύσεων της αλύσου του DNA (μονόκλωνων θραύσεων) και ένα σημαντικό στάδιο της επιδιόρθωσης που επάγεται από το PARP-απαιτεί την αυτο-τροποποίηση και αποσύνδεση του PARP από το DNA μετά την τροποποίηση της χρωματίνης, για να διευκολυνθεί η πρόσβαση των ενζύμων επιδιόρθωσης μέσω εκτομής βάσης (BER). Όταν η ολαπαρίμπη συνδέεται στην ενεργό θέση του συνδεόμενου με το DNA PARP, αποτρέπει την αποσύνδεση του PARP και το εγκλωβίζει στο DNA, αποτρέποντας την επιδιόρθωση. Σε κύτταρα που πολλαπλασιάζονται η δράση αυτή προκαλεί επίσης τον σχηματισμό θραύσεων της διπλής αλύσου (δίκλωνες θραύσεις) του DNA (DSB), όταν οι διχάλες αναδιπλασιασμού έρχονται σε επαφή με τις ενώσεις PARP-DNA. Σε φυσιολογικά κύτταρα, ο μηχανισμός επιδιόρθωσης μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού (HRR) είναι αποτελεσματικός στην επιδιόρθωση των θραύσεων αυτών της διπλής αλύσου του DNA. Στα καρκινικά κύτταρα με έλλειψη κρίσιμων λειτουργικών στοιχείων για αποτελεσματικό HRR, όπως BRCA1 ή 2, οι DSB του DNA δεν μπορούν να επιδιορθωθούν επακριβώς ή αποτελεσματικά, οδηγώντας σε ουσιαστική ανεπάρκεια ομόλογου ανασυνδυασμού (HRD). Στη θέση του ενεργοποιούνται μηχανισμοί επιρρεπείς σε σφάλματα, όπως η κλασσική μη ομόλογη επιδιόρθωση τελικής σύνδεσης (NHEJ), προκαλώντας υψηλού βαθμού γονιδιωματική αστάθεια. Μετά από έναν αριθμό κύκλων αναπαραγωγής, η γονιδιωματική αστάθεια ενδέχεται να φθάσει σε επίπεδα μη αντιστρεπτά και να επιφέρει θάνατο των καρκινικών κυττάρων, δεδομένου ότι τα καρκινικά κύτταρα ήδη έχουν υψηλό φορτίο βλαβών του DNA σε σχέση με τα φυσιολογικά κύτταρα. Ο μηχανισμός μέσω HRR μπορεί να κατασταλεί από άλλους μηχανισμούς, αν και η αιτιολογική αποκλίνουσα συμπεριφορά και διεισδυτικότητα δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί. Η απουσία πλήρως λειτουργικού μηχανισμού μέσω HRR είναι ένας από τους βασικούς παράγοντες που καθορίζουν την ευαισθησία στην πλατίνα στον καρκίνο των ωοθηκών και πιθανώς σε άλλους καρκίνους.
Σε in vivo μοντέλα με απώλεια της λειτουργικότητας του γονιδίου BRCA1/2, η ολαπαρίμπη χορηγούμενη μετά από θεραπεία με πλατίνα επέφερε καθυστέρηση στην εξέλιξη του όγκου και αύξηση της συνολικής επιβίωσης συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με πλατίνα που σχετίστηκε με την περίοδο θεραπείας συντήρησης με ολαπαρίμπη.
Συνδυασμένη αντικαρκινική δράση με NHAs
Προκλινικές μελέτες σε μοντέλα καρκίνου του προστάτη ανέφεραν συνδυασμένη αντικαρκινική δράση όταν οι αναστολείς PARP και οι ορμονικοί παράγοντες επόμενης γενιάς χορηγήθηκαν μαζί. Η PARP εμπλέκεται στη θετική συν-ρύθμιση της σηματοδότησης του υποδοχέα ανδρογόνου (AR), η οποία οδηγεί σε ενισχυμένη καταστολή γονιδίου στόχου AR όταν η σηματοδότηση PARP/AR συν-αναστέλλεται. Άλλες προκλινικές μελέτες ανέφεραν ότι η θεραπεία με NHAs αναστέλλει τη μεταγραφή ορισμένων γονιδίων HRR, επάγοντας επομένως ανεπάρκεια HRR και αυξημένη ευαισθησία στους αναστολείς PARP μέσω μη γενετικών μηχανισμών.
Ανίχνευση των μεταλλάξεων BRCA1/2
Πρέπει να διεξάγεται γενετικός έλεγχος από ένα έμπειρο εργαστήριο με τη χρήση μίας πιστοποιημένης μεθόδου. Σε διάφορες μελέτες πραγματοποιήθηκε τοπικός ή κεντρικός έλεγχος δειγμάτων αίματος ή όγκου για την ανίχνευση γαμετικών και/ή σωματικών μεταλλάξεων BRCA1/2. Στις περισσότερες μελέτες εξετάστηκε DNA που ελήφθη από δείγμα ιστού ή αίματος, με τον έλεγχο του κυκλοφορούντος DNA του όγκου (ctDNA) να χρησιμοποιείται για διερευνητικούς σκοπούς. Ανάλογα με τη δοκιμασία που χρησιμοποιήθηκε και τη συμφωνία διεθνούς ταξινόμησης, οι μεταλλάξεις BRCA1/2 ταυτοποιήθηκαν ως επιβεβαιωμένη παθογόνος/ύποπτη ως παθογόνος μετάλλαξης ή παθογόνος/δυνητικά παθογόνος. Η θετική κατάσταση ανεπάρκειας ομόλογου ανασυνδυασμού (HRD) μπορεί να προσδιοριστεί μέσω ανίχνευσης μεταλλάξεων BRCA1/2 που ταυτοποιούνται ως επιβεβαιωμένη παθογόνος/ύποπτη ως παθογόνος μετάλλαξη ή παθογόνος/δυνητικά παθογόνος. Η ανίχνευση αυτών των μεταλλάξεων θα μπορούσε να συνδυαστεί με τη θετική βαθμολογία HRD (παρακάτω) για τον προσδιορισμό της θετικής κατάστασης HRD.
Ανίχνευση γονιδιωματικής αστάθειας
Οι σχετιζόμενες με ανεπάρκεια ομόλογου ανασυνδυασμού (HR) γονιδιωματικές μεταβολές που διερευνήθηκαν στη μελέτη Paola-1 περιλαμβάνουν απώλεια ετεροζυγωτίας γονιδιωματικής κλίμακας, ανισορροπία αλληλομόρφων τελομερών και μετάθεση ευρείας κλίμακας, τα οποία είναι συνεχή μέτρα με προκαθορισμένα κριτήρια και βαθμολογία. Η σύνθετη βαθμολογία γονιδιωματικής αστάθειας (GIS, ονομάζεται επίσης βαθμολογία HRD) προσδιορίζεται όταν τα συνδυασμένα μέτρα και οι αντίστοιχες βαθμολογίες χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της έκτασης συγκεκριμένων γονιδιωματικών εκτροπών που συσσωρεύονται στα κύτταρα του όγκου. Η χαμηλότερη βαθμολογία καθορίζει τη χαμηλότερη πιθανότητα ανεπάρκειας HR των καρκινικών κυττάρων και η υψηλότερη βαθμολογία καθορίζει την υψηλότερη πιθανότητα ανεπάρκειας HR των καρκινικών κυττάρων κατά τη στιγμή της συλλογής δείγματος σε σχέση με την έκθεση του DNA σε βλαπτικούς παράγοντες. Πρέπει να χρησιμοποιούνται επικυρωμένα όρια αποκοπής δεδομένων για τον προσδιορισμό της θετικής κατάστασης GIS.
Η θετική κατάσταση HRD μπορεί να οριστεί από μια σύνθετη βαθμολογία GIS για γονιδιωματικές μεταβολές σχετιζόμενες με ανεπάρκεια HR που ελέγχονται από ένα έμπειρο εργαστήριο με τη χρήση μίας πιστοποιημένης διαγνωστικής μεθόδου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών με μεταλλάξεις BRCA Μελέτη SOLO1
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ολαπαρίμπης ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο προχωρημένο (σταδίου III-IV κατά FIGO) υψηλού βαθμού κακοήθειας ορώδη ή ενδομητριώδη καρκίνο των ωοθηκών που φέρουν μεταλλαγμένα γονίδια BRCA1/2 (BRCA1/2m), έπειτα από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα, μελετήθηκαν σε μία Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη. Στη μελέτη αυτή, 391 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1, ώστε να λάβουν είτε Lynparza (300 mg [2 × 150 mg δισκία] δύο φορές ημερησίως) είτε εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν κατά την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα, πλήρης ανταπόκριση (CR) ή μερική ανταπόκριση (PR). Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την ακτινολογική εξέλιξη της υποκείμενης νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή για έως 2 χρόνια. Για τους ασθενείς που παρέμειναν σε πλήρη κλινική ανταπόκριση (δηλαδή καμία ακτινολογική ένδειξη της νόσου), η μέγιστη διάρκεια της θεραπείας ήταν 2 χρόνια∙ ωστόσο, οι ασθενείς με ένδειξη της νόσου που παρέμενε σταθερή (δηλ. καμία ένδειξη εξέλιξης της νόσου) μπορούσαν να συνεχίσουν να λαμβάνουν το Lynparza πέραν των 2 ετών.
Οι ασθενείς με γαμετικές ή σωματικές μεταλλάξεις BRCA1/2 ταυτοποιήθηκαν προοπτικά είτε μέσω δοκιμασίας ταυτοποίησης γαμετικών μεταλλάξεων στο αίμα σε τοπικό εργαστήριο (n=208) είτε μέσω κεντρικής δοκιμασίας (n=181) είτε και μέσω δοκιμασίας δείγματος όγκου σε τοπικό εργαστήριο (n=2). Μέσω κεντρικού ελέγχου ταυτοποιήθηκαν παθογόνες ή δυνητικά παθογόνες μεταλλάξεις στο 95,3% (365/383) και 4,7% (18/383) των ασθενών αντίστοιχα. Ανιχνεύθηκαν μεγάλες αναδιατάξεις στα γονίδια BRCA1/2 στο 5,5% (21/383) των τυχαιοποιημένων ασθενών. Η κατάσταση γαμετικής μετάλλαξης gBRCAm των ασθενών που εντάχθηκαν μέσω ελέγχου με τοπική δοκιμασία επιβεβαιώθηκε εκ των υστέρων από
κεντρική δοκιμασία. Η αναδρομική εξέταση των ασθενών με διαθέσιμα δείγματα όγκων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας κεντρική δοκιμασία και παρείχε επιτυχή αποτελέσματα σε 341 ασθενείς, εκ των οποίων το 95% είχε μία επιλέξιμη μετάλλαξη (γνωστή [n=47] ή δυνητικά παθογόνα [n=277]), και 2 ασθενείς με άγριου τύπου gBRCA γονίδιο (gBRCAwt) επιβεβαιώθηκε ότι έφεραν μόνο σωματικές μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA (sBRCAm). Υπήρχαν 389 ασθενείς με γαμετικές μεταλλάξεις BRCA1/2m και 2 ασθενείς με σωματικές μεταλλάξεις BRCA1/2m στη μελέτη SOLO1.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ του σκέλους της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση ηλικία ήταν 53 έτη σε αμφότερα τα σκέλη. Ο καρκίνος των ωοθηκών ήταν ο πρωταρχικός όγκος στο 85% των ασθενών. Ο πιο συχνός ιστολογικός τύπος ήταν ο ορώδης (96%), ενδομητριοειδής ιστολογία αναφέρθηκε στο 2% των ασθενών. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίαζαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 (78%), δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με κατάσταση ικανότητας 2 έως 4. Το εξήντα τρία (63%) των ασθενών είχαν υποβληθεί σε αρχική ογκομειωτική χειρουργική επέμβαση και εξ αυτών η πλειοψηφία (75%) δεν παρουσίαζε υπολειπόμενη μακροσκοπική νόσο. Ενδιάμεση χειρουργική επέμβαση μείωσης του όγκου διεξήχθη στο 35% των ασθενών και εξ αυτών το 82% δεν παρουσίαζε υπολειπόμενη μακροσκοπική νόσο.
Επτά ασθενείς, όλοι σταδίου IV, δεν υποβλήθηκαν σε κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα. Δεν υπήρχαν ενδείξεις νόσου κατά την ένταξη στην μελέτη (CR), όπως καθορίζονται από τον ερευνητή χωρίς καμία ακτινολογική ένδειξη της νόσου και καρκινικό αντιγόνο 125 (CA-125) εντός φυσιολογικών ορίων, στο 73% και 77% των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Η PR που ορίζεται ως η παρουσία οποιονδήποτε μετρήσιμων ή μη μετρήσιμων αλλοιώσεων κατά την αρχική εκτίμηση ή αυξημένου CA-125, αναφέρθηκε στο 27% και 23% των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Το ενενήντα τρία τοις εκατό (93%) των ασθενών τυχαιοποιήθηκαν εντός 8 εβδομάδων από την τελευταία δόση χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Οι ασθενείς, οι οποίοι είχαν λάβει θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη αποκλείστηκαν από τη μελέτη, ως εκ τούτου, δεν υπάρχουν δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας στους ασθενείς υπό ολαπαρίμπη, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη. Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με σωματικές μεταλλάξεις BRCA.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) που ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη, η οποία καθορίζεται από την αξιολόγηση του ερευνητή, με βάση τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) 1.1, ή τον θάνατο. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως τη δεύτερη εξέλιξη ή τον θάνατο (PFS2), τη συνολική επιβίωση (OS), τον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως τη διακοπή της θεραπείας ή τον θάνατο (TDT), τον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη επακόλουθη αντικαρκινική θεραπεία ή τον θάνατο (TFST) και τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL). Οι όγκοι των ασθενών αξιολογούνταν κατά την ένταξη και κάθε 12 εβδομάδες για 3 χρόνια, και στη συνέχεια κάθε 24 εβδομάδες σε σχέση με την ημερομηνία τυχαιοποίησης, μέχρι την αντικειμενική ακτινολογική εξέλιξη της νόσου.
Η μελέτη κατέδειξε μία κλινικά σημαίνουσα και στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS, όπως αυτή αξιολογήθηκε από τον ερευνητή για την ολαπαρίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η αξιολόγηση του ερευνητή για την PFS τεκμηριώθηκε και με αξιολόγηση από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική ανασκόπηση (BICR) της PFS. Μια περιγραφική ανάλυση που διεξήχθη επτά χρόνια μετά την τυχαιοποίηση του τελευταίου ασθενή κατέδειξε ένα κλινικά σημαντικό όφελος της OS που ευνόησε αριθμητικά το σκέλος της ολαπαρίμπης. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και στα Σχήματα 1 και 2.
Πίνακας 3 Δεδομένα αποτελεσματικότητας για νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με προχωρημένοBRCA1/2m καρκίνο των ωοθηκών στη μελέτη SOLO1
Ολαπαρίμπη 300 mg bd Εικονικό φάρμακογ PFS (51% ωρίμανση)α| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%)Διάμεσος χρόνος (μήνες) | 102:260 (39)NR | 96:131 (73)13,8 |
| HR (95% CI)β | 0,30 (0,23-0,41) | |
| P τιμή (αμφίπλευρη) | p<0,0001 |
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%)Διάμεσος χρόνος (μήνες) | 69:260 (27)NR | 52:131 (40)41,9 |
| HR (95% CI)γ | 0,50 (0,35-0,72) | |
| P τιμή (αμφίπλευρη) | p=0,0002 |
Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%)
84:260 (32) 65:131 (50)
Διάμεσος χρόνος (μήνες) NR 75,2
HR (95% CI)β 0,55 (0,40-0,76)
TFST (60% ωρίμανση)Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%)
135:260 (52) 98:131 (75)
Διάμεσος χρόνος (μήνες) 64,0 15,1
HR (95% CI)γ 0,37 (0,28-0,48)
α Με βάση τις εκτιμήσεις κατά Kaplan –Meier, το ποσοστό των ασθενών που ήταν ελεύθεροι εξέλιξης στους 24 και 36 μήνες ήταν 74% και 60% για την ολαπαρίμπη έναντι 35% και 27% για το εικονικό φάρμακο∙ ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 41 μήνες για αμφότερα τα σκέλη της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου.
β Τιμή <1 ευνοεί την ολαπαρίμπη. Η ανάλυση διενεργήθηκε με τη χρήση μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox, που συμπεριέλαβε την ανταπόκριση σε προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνα (CR ή PR) ως συμμεταβλητή.
γ Από τους 97 ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, οι οποίοι έλαβαν επακόλουθη θεραπεία, οι 58 (60%) έλαβαν έναν PARP αναστολέα.
δ Με βάση τις εκτιμήσεις κατά Kaplan – Meier, το ποσοστό των ασθενών που ήταν ζωντανοί στους 84 μήνες ήταν 67% για
την ολαπαρίμπη έναντι 47% για το εικονικό φάρμακο.
bd Δύο φορές ημερησίως, NR Δεν επιτεύχθηκε, CI Διάστημα εμπιστοσύνης, PFS Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση, PFS2 Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τη δεύτερη εξέλιξη ή τον θάνατο, OS Συνολική επιβίωση, TFST Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την έναρξη της πρώτης επακόλουθης αντικαρκινικής θεραπείας ή τον θάνατο.
Σχήμα 1 SOLO1: Kaplan Meier Διάγραμμα για την PFS σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με προχωρημένο BRCA1/2m καρκίνο των ωοθηκών (51% ωρίμανση δεδομένων-αξιολόγηση από τον ερευνητή) Σχήμα 2 SOLO1: Kaplan Meier Διάγραμμα για την OS σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με προχωρημένο BRCA1/2m καρκίνο των ωοθηκών (38% ωρίμανση)Τα αποτελέσματα παρουσίαζαν συνέπεια και στις υποομάδες ασθενών με παρουσία της νόσου κατά την ένταξή τους στην μελέτη. Οι ασθενείς με CR καθορισμένη από τον ερευνητή είχαν HR 0,34 (95% CI 0,24-0,47), η διάμεση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση δεν επιτεύχθηκε για την ολαπαρίμπη έναντι
15,3 μηνών για το εικονικό φάρμακο. Στους 24 και 36 μήνες, αντίστοιχα, το 68% και το 45% των ασθενών παρέμειναν σε πλήρη ανταπόκριση CR στο σκέλος της ολαπαρίμπης και το 34% και το 22% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς με PR κατά την ένταξη στη μελέτη παρουσίασαν HR 0,31 για την PFS (95% CI 0,18, 0,52, διάμεση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου 30,9 μήνες για την ολαπαρίμπη έναντι 8,4 μηνών για το εικονικό φάρμακο). Οι ασθενείς με PR κατά την ένταξη στη μελέτη είτε πέτυχαν CR (15% στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 4% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου σε 24 μήνες, παρέμειναν σε CR στους 36 μήνες) είτε παρουσίασαν περαιτέρω PR/σταθερή νόσο (43% στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 15% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου στους 24 μήνες, το 17% στο σκέλος της ολαπαρίμπης και το 15% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου στους 36 μήνες). Το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν πρόοδο εντός 6 μηνών από την τελευταία δόση χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα ήταν 3,5% για την ολαπαρίμπη και 8,4% για το εικονικό φάρμακο.
Θεραπεία συντήρησης του ευαίσθητου στην πλατίνα υποτροπιάζοντα (PSR) καρκίνου των ωοθηκών Μελέτη SOLO2
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ολαπαρίμπης ως θεραπεία συντήρησης, μελετήθηκαν σε μία Φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε ασθενείς με PSR καρκίνο των ωοθηκών, των ωαγωγών ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου που φέρουν μεταλλαγμένα γονίδια BRCA1/2. Η μελέτη συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συντήρησης με Lynparza (300 mg [2 × 150 mg δισκία] δύο φορές ημερησίως) λαμβανόμενο μέχρι την εξέλιξη με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε 295 ασθενείς με υψηλού βαθμού κακοήθειας ορώδη ή ενδομητριώδη PSR καρκίνο των ωοθηκών (2: 1 τυχαιοποίηση: 196 ολαπαρίμπη και 99 εικονικό φάρμακο), οι οποίοι πέτυχαν ανταπόκριση (CR ή PR) μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας που περιείχε πλατίνα.
Εντάχθηκαν ασθενείς, οι οποίοι είχαν λάβει δύο ή περισσότερα σχήματα που περιείχαν πλατίνα και των οποίων η νόσος είχε υποτροπιάσει >6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της προτελευταίας χημειοθεραπείας με
βάση την πλατίνα. Οι ασθενείς δεν έπρεπε να έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ολαπαρίμπη ή άλλο αναστολέα PARP. Οι ασθενείς θα μπορούσαν να έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη, με εξαίρεση το σχήμα ακριβώς πριν από την τυχαιοποίηση.
Όλοι οι ασθενείς παρουσίαζαν μετάλλαξη gBRCA1/2m κατά την αρχική εκτίμηση. Οι ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1/2 ταυτοποιήθηκαν είτε από δοκιμασίες ταυτοποίησης γαμετικών μεταλλάξεων στο αίμα σε τοπικό εργαστήριο είτε από κεντρική δοκιμασία στη Myriad είτε από τη δοκιμασία δείγματος όγκου χρησιμοποιώντας τοπική δοκιμασία. Ανιχνεύθηκαν μεγάλες αναδιατάξεις στα γονίδια BRCA1/2 στο 4,7% (14/295) των τυχαιοποιημένων ασθενών.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ του σκέλους της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση ηλικία ήταν 56 έτη σε αμφότερα τα σκέλη. Ο καρκίνος των ωοθηκών ήταν ο πρωταρχικός όγκος σε >80% των ασθενών. Ο πιο συχνός ιστολογικός τύπος ήταν ο ορώδης (>90%), ενδομητριοειδής ιστολογία αναφέρθηκε στο 6% των ασθενών. Στο σκέλος της ολαπαρίμπης, το 55% των ασθενών είχαν λάβει μόνο 2 προηγούμενες γραμμές θεραπείας με το 45% να έχουν λάβει 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, το 61% των ασθενών είχαν λάβει μόνο 2 προηγούμενες γραμμές με το 39% να έχουν λάβει 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίαζαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 (81%), δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με κατάσταση ικανότητας 2 έως 4. Το διάστημα ελεύθερο πλατίνας ήταν διάρκειας >12 μήνες στο 60% και >6-12 μήνες στο 40% των ασθενών. Η ανταπόκριση στην προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνα ήταν πλήρης στο 47% και μερική στο 53% των ασθενών. Στο σκέλος της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου, το 17% και το 20% αντίστοιχα των ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως μπεβασιζουμάμπη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η PFS που καθορίζεται από την αξιολόγηση του ερευνητή, χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τον PFS2, τη OS, τον TDT, τον TFST, τον TSST και τη HRQoL.
Η μελέτη πέτυχε τον πρωτεύοντα στόχο της επιδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS που αξιολογήθηκε από ερευνητή για την ολαπαρίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο με HR 0,30 (95% CI 0,22-0,41, p <0,0001, διάμεσος χρόνος 19,1 μήνες για την ολαπαρίμπη έναντι 5,5 μηνών για το εικονικό φάρμακο). Η αξιολόγηση του ερευνητή για την PFS τεκμηριώθηκε με τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική ανασκόπηση της PFS (HR 0,25, 95% CI 0,18-0,35, p<0,0001, διάμεσος χρόνος 30,2 μήνες για την ολαπαρίμπη και 5,5 μήνες για το εικονικό φάρμακο). Στα 2 χρόνια, το 43% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ολαπαρίμπη παρέμεινε ελεύθερο εξέλιξης σε σύγκριση με το 15% ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Μία σύνοψη της έκβασης του πρωτεύοντος στόχου για ασθενείς με μετάλλαξη gBRCA1/2m σε καρκίνο των ωοθηκών PSR της μελέτης SOLO2 παρουσιάζεται στον Πίνακα 4 και το Σχήμα 3.
Πίνακας 4 Σύνοψη της έκβασης του πρωτεύοντος στόχου για ασθενείς με μετάλλαξη gBRCA1/2m σε καρκίνο των ωοθηκών PSR της μελέτης SOLO2| Ολαπαρίμπη 300 mg δισκίο bd | Εικονικό φάρμακο | |
| PFS (63% ωρίμανση) | ||
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός | 107:196 (55) | 80:99 (81) |
| αριθμός των ασθενών (%) | ||
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) (95% | 19,1 (16,3-25,7) | 5,5 (5,2-5,8) |
| CI) | ||
| HR (95% CI)α | 0,30 (0,22-0,41) | |
| P τιμή (αμφίπλευρη) | p<0,0001 | |
α HR= Αναλογία κινδύνου. Τιμή <1 ευνοεί την ολαπαρίμπη. Η ανάλυση διενεργήθηκε με τη χρήση μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox, που συμπεριέλαβε την ανταπόκριση σε προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνα (CR ή PR) και το χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (>6-12 μήνες και >12 μήνες) στην προτελευταία χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ως συμμεταβλητές.
bd Δύο φορές ημερησίως, PFS Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση, CI Διάστημα εμπιστοσύνης
Ποσοστό των ασθενών ελεύθερων συμβάντων
Σχήμα 3 SOLO2: Kaplan Meier Διάγραμμα για την PFS σε ασθενείς με μετάλλαξη gBRCA1/2m σε καρκίνο των ωοθηκών PSR (63% ωρίμανση δεδομένων-αξιολόγηση ερευνητή)Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
- - - - - - - - - Εικονικό φάρμακο bd Ολαπαρίμπη 300 mg bd
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο:
| 196 | 182 | 156 | 134 | 118 | 104 | 89 | 82 | 32 | 29 | 3 | 2 | 0 | Ολαπαρίμπη 300 mg |
| bd | |||||||||||||
| 99 | 70 | 37 | 22 | 18 | 17 | 14 | 12 | 7 | 6 | 0 | 0 | 0 | Εικονικό φάρμακο bd |
bd Δύο φορές ημερησίως, PFS Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση
Κατά την τελική ανάλυση της OS (61% ωρίμανση), η αναλογία κινδύνου HR ήταν 0,74 (95% CI 0,54-1,00, p=0,0537, διάμεση τιμή 51,7 μήνες για την ολαπαρίμπη έναντι 38,8 μηνών για το εικονικό φάρμακο), η οποία δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία TFST και PSF2 κατέδειξαν μια παραμένουσα και στατιστικά σημαντική βελτίωση της ολαπαρίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα των OS, TFST και PFS2 παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 και στο Σχήμα 4.
Πίνακας 5 Σύνοψη των βασικών εκβάσεων των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων για ασθενείς με μετάλλαξη gBRCA1/2m σε καρκίνο των ωοθηκών PSR της μελέτης SOLO2
| Ολαπαρίμπη 300 mg δισκίο bd | Εικονικό φάρμακο | |
| OS (61% ωρίμανση) | ||
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός | 116:196 (59) | 65:99 (66) |
| αριθμός των ασθενών (%) | ||
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) (95% | 51,7 (41,5, 59,1) | 38,8 (31,4, 48,6) |
| CI) | ||
| HR (95% CI)α | 0,74 (0,54-1,00) | |
| P τιμή (αμφίπλευρη) | p=0,0537 | |
| TFST (71% ωρίμανση) | ||
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός | 139:196 (71) | 86:99 (87) |
| αριθμός των ασθενών (%) | ||
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) (95% | 27,4 (22,6-31,1) | 7,2 (6,3-8,5) |
| CI) | ||
| HR (95% CI)α | 0,37 (0,28-0,48) | |
| P τιμή* (αμφίπλευρη) | p<0,0001 | |
| PFS2 (40% ωρίμανση) | ||
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός | 70:196 (36) | 49:99 (50) |
| αριθμός των ασθενών (%) | ||
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) (95% | NR (24,1-NR) | 18,4 (15,4-22,8) |
| CI) | ||
| HR (95% CI)α | 0,50 (0,34-0,72) | |
| P τιμή (αμφίπλευρη) | p=0,0002 | |
* Δεν ελέγχθηκε για πολλαπλότητα
α HR= Αναλογία κινδύνου. Τιμή <1 ευνοεί την ολαπαρίμπη. Η ανάλυση διενεργήθηκε με τη χρήση ενός μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox, που συμπεριέλαβε την ανταπόκριση σε προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνα (CR ή PR) και το χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (>6-12 μήνες και >12 μήνες) στην προτελευταία χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ως συμμεταβλητές.
bd Δύο φορές ημερησίως, NR Δεν επιτεύχθηκε, CI Διάστημα εμπιστοσύνης, PFS2 Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τη
δεύτερη εξέλιξη ή τον θάνατο, TFST Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την έναρξη της πρώτης επακόλουθης θεραπείας ή τον θάνατο.
Δισκίο ολαπαρίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως
Δισκίο εικονικού φαρμάκου δύο φορές ημερησίως
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο:
Δισκίο ολαπαρίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως
Δισκίο εικονικού φαρμάκου δύο φορές ημερησίως
Ποσοστό των ασθενών ελεύθερων συμβάντων
Σχήμα 4 SOLO2: Kaplan-Meier διάγραμμα για την OS σε ασθενείς με μετάλλαξη gBRCA1/2m σε καρκίνο των ωοθηκών PSR (61% ωρίμανση δεδομένων)Μεταξύ των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη με μετρήσιμη νόσο (βλάβες στόχος κατά την αρχική εκτίμηση), επιτεύχθηκε ένα ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης του 41% στο σκέλος του Lynparza έναντι 17% για το εικονικό φάρμακο. Από τους ασθενείς που έλαβαν Lynparza, οι οποίοι εντάχθηκαν στη μελέτη με ενδείξεις παρουσίας της νόσου (βλάβες στόχος ή μη στόχος κατά την αρχική εκτίμηση), το 15,0% παρουσίασε πλήρη ανταπόκριση σε σύγκριση με το 9,1% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο.
Κατά τη στιγμή της ανάλυσης της PFS, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 19,4 μήνες για την ολαπαρίμπη και 5,6 μήνες για το εικονικό φάρμακο. Η πλειοψηφία των ασθενών παρέμεινε στη δόση έναρξης ολαπαρίμπης των 300 mg bd. Η συχνότητα των προσωρινών διακοπών, των μειώσεων, των διακοπών λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος της δόσης ήταν 45,1%, 25,1% και 10,8% αντίστοιχα. Οι προσωρινές διακοπές της δόσης ανέκυψαν συχνότερα μέσα στους πρώτους 3 μήνες και οι μειώσεις των δόσεων μέσα στους πρώτους 3-6 μήνες της θεραπείας. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στην προσωρινή διακοπή της δόσης ή στη μείωση της δόσης ήταν αναιμία, ναυτία και έμετος.
Τα δεδομένα για την έκβαση των αποτελεσμάτων (PRO) που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς δεν δείχνουν καμία διαφορά για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ολαπαρίμπη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο όπως εκτιμάται από τη μεταβολή από την αρχική τιμή στον TOI της FACT-O.
Μελέτη 19 (D0810C00019)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ολαπαρίμπης ως θεραπεία συντήρησης στη θεραπεία ασθενών με ευαίσθητο στην πλατίνα υποτροπιάζοντα (PSR) καρκίνο των ωοθηκών, συμπεριλαμβανομένων καρκίνου των ωαγωγών ή πρωτοπαθούς καρκίνου του περιτοναίου μετά από θεραπεία με δύο ή περισσότερα σχήματα που περιελάμβαναν πλατίνα μελετήθηκαν σε μία Φάσης II, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (Μελέτη 19). Η μελέτη συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συντήρησης με Lynparza χορηγούμενη μέχρι την εξέλιξη της νόσου με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε
265 (136 σε ολαπαρίμπη και 129 σε εικονικό φάρμακο) PSR ασθενείς με υψηλού βαθμού κακοήθειας ορώδη καρκίνο των ωοθηκών που πέτυχαν ανταπόκριση (CR ή PR) έπειτα από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας που περιείχε πλατίνα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.0.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την OS (συνολική επιβίωση), το DCR (ποσοστό ελέγχου της νόσου) οριζόμενο ως CR/PR + SD (σταθερή νόσος), την HRQoL (σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής) και τα σχετιζόμενα με τη νόσο συμπτώματα. Πραγματοποιήθηκαν επίσης διερευνητικές αναλύσεις TFST και TSST.
Εντάχθηκαν ασθενείς, των οποίων η νόσος είχε υποτροπιάσει >6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της προτελευταίας χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Η ένταξη δεν απαιτούσε τεκμηριωμένη μετάλλαξη BRCA1/2 (για ορισμένους ασθενείς η κατάσταση μετάλλαξης του BRCA ανιχνεύθηκε αναδρομικά). Οι ασθενείς δεν έπρεπε να είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ολαπαρίμπη ή άλλο αναστολέα PARP. Οι ασθενείς μπορούσαν να είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη, με εξαίρεση το σχήμα ακριβώς πριν από την τυχαιοποίηση. Η επανέναρξη της θεραπείας με την ολαπαρίμπη δεν επετράπη μετά από εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με ολαπαρίμπη.
Οι ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1/2 ταυτοποιήθηκαν είτε από δοκιμασίες ταυτοποίησης γαμετικών μεταλλάξεων σε τοπικό εργαστήριο είτε από κεντρική δοκιμασία στη Myriad είτε από τη δοκιμασία δείγματος όγκου της σε Foundation Medicine. Ανιχνεύθηκαν μεγάλες αναδιατάξεις στα γονίδια BRCA1/2 στο 7,4% (10/136) των τυχαιοποιημένων ασθενών.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ του σκέλους της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση ηλικία ήταν 59 έτη σε αμφότερα τα σκέλη. Ο καρκίνος των ωοθηκών ήταν ο πρωταρχικός όγκος στο 86% των ασθενών. Στο σκέλος της ολαπαρίμπης, το 44% των ασθενών είχαν λάβει μόνο 2 προηγούμενες γραμμές θεραπείας με το 56% να έχουν λάβει 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, το 49% των ασθενών είχαν λάβει μόνο 2 προηγούμενες γραμμές με το 51% να έχει λάβει 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίαζαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 (77%), δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με κατάσταση ικανότητας 2 έως 4. Το διάστημα ελεύθερο πλατίνας ήταν διάρκειας >12 μήνες στο 60% και 6-12 μήνες στο 40% των ασθενών. Η ανταπόκριση στην προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνα ήταν πλήρης στο 45% και μερική στο 55% των ασθενών. Στο σκέλος της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου, το 6% και το 5% αντίστοιχα των ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως μπεβασιζουμάμπη.
Η μελέτη πέτυχε τον πρωτεύοντα στόχο της επιδεικνύοντας μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS για την ολαπαρίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στον συνολικό πληθυσμό με αναλογία κινδύνου 0,35 (95% CI 0,25-0,49, p<0,00001 διάμεσος χρόνος 8,4 μήνες για την ολαπαρίμπη έναντι 4,8 μηνών για το εικονικό φάρμακο). Στην τελική ανάλυση OS (αποκοπή δεδομένων (data cut off) [DCO] 9 Μαΐου 2016), για την OS με 79% ωρίμανση η αναλογία κινδύνου συγκρίνοντας την ολαπαρίμπη με το εικονικό φάρμακο ήταν 0,73 (95% CI 0,55-0,95, p=0,02138 [δεν εκπληρώθηκε το προκαθορισμένο επίπεδο σημαντικότητας του
<0,0095], διάμεσος χρόνος 29,8 μήνες για την ολαπαρίμπη έναντι 27,8 μηνών για το εικονικό φάρμακο). Στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με ολαπαρίμπη, το 23,5% (n=32/16) των ασθενών παρέμεινε σε θεραπεία για ≥2 χρόνια σε σύγκριση με το 3,9% (n=5/128) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αν και οι αριθμοί των ασθενών ήταν περιορισμένοι, το 13,2% (n=18/136) των ασθενών στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με ολαπαρίμπη παρέμεινε υπό θεραπεία για ≥5 χρόνια σε σύγκριση με το 0,8% (n=1/128) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
H προσχεδιασμένη ανάλυση υποομάδας ταυτοποίησε τις ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών με μετάλλαξη BRCA1/2 (n=136, 51,3%, συμπεριλαμβανομένων 20 ασθενών που ταυτοποιήθηκαν με σωματική μετάλλαξη BRCA1/2 του όγκου) ως την υποομάδα που είχε το μεγαλύτερο κλινικό όφελος από τη μονοθεραπεία συντήρησης με ολαπαρίμπη. Όφελος παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς με αγρίου τύπου/παραλλαγές BRCA1/2 αβέβαιης σημασίας (BRCA1/2wt/VUS), αν και σε μικρότερο βαθμό. Δεν εφαρμόστηκε στρατηγική πολλαπλών δοκιμών για την ανάλυση υποομάδας.
Μία σύνοψη της έκβασης του πρωτεύοντος στόχου για ασθενείς με μετάλλαξη των BRCA1/2 και BRCA1/2wt/VUS σε καρκίνο των ωοθηκών PSR στη Μελέτη 19 παρουσιάζεται στον Πίνακα 6 και για όλες τις ασθενείς στη Μελέτη 19 στον Πίνακα 6 και το Σχήμα 5.
Πίνακας 6 Σύνοψη της έκβασης του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου για όλες τις ασθενείς και τις ασθενείς με μετάλλαξη BRCA1/2 και BRCA1/2wt/VUS σε καρκίνο των ωοθηκών PSR της Μελέτης 19| Όλες οι ασθενείςα | BRCA1/2-μετάλλαξη | BRCA1/2wt/VUS | ||||
| Ολαπαρίμπη | Εικονικό φάρμακο | Ολαπαρίμπη | Εικονικό φάρμακο | Ολαπαρίμπη | Εικονικό φάρμακο | |
| PFS – DCO 30 Ιουνίου 2010 | ||||||
| Αριθμός | 60:136 (44) | 94:129 | 26:74 (35) | 46:62 (74) | 32:57 (56) | 44:61 (72) |
| συμβάντων: | (73) | |||||
| Συνολικός | ||||||
| αριθμός των | ||||||
| ασθενών (%) | ||||||
| Διάμεσος | 8,4 | 4,8 | 11,2 | 4,3 | 7,4 | 5,5 |
| χρόνος | (7,4-11,5) | (4,0-5,5) | (8,3-NR) | (3,0-5,4) | (5,5-10,3) | (3,7-5,6) |
| (μήνες) (95% | ||||||
| CI) | ||||||
| HR (95% | 0,35 (0,25-0,49) | 0,18 (0,10–0,31) | 0,54 (0,34-0,85) | |||
| CI)β | ||||||
| P τιμή | p<0,00001 | p<0,00001 | p=0,00745 | |||
| (αμφίπλευρη) | ||||||
αΌλοι οι ασθενείς αποτελούνται από τις ακόλουθες υποομάδες: με μετάλλαξη των BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS και BRCA1/2
κατάσταση μη γνωστή (11 ασθενείς με κατάσταση μη γνωστή, δεν φαίνεται στον πίνακα).
β HR= Αναλογία κινδύνου. Τιμή <1 ευνοεί την ολαπαρίμπη. Η ανάλυση διενεργήθηκε με τη χρήση ενός μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox με παράγοντες για τη θεραπεία, την εθνοτική προέλευση, την ευαισθησία στην πλατίνα και την ανταπόκριση στην τελευταία θεραπεία με πλατίνα.
PFS Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση, DCO Αποκοπή δεδομένων, CI Διάστημα εμπιστοσύνης, NR Δεν επιτεύχθηκε.
Ποσοστό των ασθενών ελεύθερων συμβάντων
Σχήμα 5 Μελέτη 19: Kaplan-Meier Διάγραμμα για την PFS στην πλήρη ανάλυση συνόλου (58% ωρίμανση δεδομένων-αξιολόγηση ερευνητή) DCO 30 Ιουνίου 2010Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
--------------Εικονικό φάρμακο Ολαπαρίμπη
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο:
| 136 | 106 | 53 | 24 | 7 | 0 | Ολαπαρίμπη |
| 129 | 72 | 24 | 7 | 1 | 0 | Εικονικό φάρμακο |
DCO Αποκοπή δεδομένων, FAS Πλήρης ανάλυση συνόλου, PFS Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση
Μία σύνοψη των βασικών εκβάσεων του δευτερεύοντος στόχου για ασθενείς με μετάλλαξη των BRCA1/2 και BRCA1/2wt/VUS σε καρκίνο των ωοθηκών PSR στη Μελέτη 19 παρουσιάζεται στον Πίνακα 7 και για όλες τις ασθενείς στη Μελέτη 19 στον Πίνακα 7 και το Σχήμα 6.
Πίνακας 7 Σύνοψη των βασικών εκβάσεων των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων για όλες τις ασθενείς και τις ασθενείς με μετάλλαξη BRCA1/2 και BRCA1/2wt/VUS σε καρκίνο των ωοθηκών PSR της Μελέτης 19| Όλες οι ασθενείςα | BRCA1/2-μετάλλαξη | BRCA1/2wt/VUS | ||||
| Ολαπαρίμπη | Εικονικό φάρμακο | Ολαπαρίμπη | Εικονικό φάρμακο | Ολαπαρίμπη | Εικονικό φάρμακο | |
| OS - DCO 09 Μαΐου 2016 | ||||||
| Αριθμός | 98:136 (72) | 112:129 | 49:74 (66) | 50:62 (81)γ | 45:57 (79) | 57:61 (93) |
| συμβάντων: | (87) | |||||
| Συνολικός | ||||||
| αριθμός των | ||||||
| ασθενών (%) | ||||||
| Διάμεσος | 29,8 | 27,8 | 34,9 | 30,2 | 24,5 | 26,6 |
| χρόνος | (26,9-35,7) | (24,9-33,7) | (29,2-54,6) | (23,1-40,7) | (19,8-35,0) | (23,1-32,5) |
| (μήνες) (95% | ||||||
| CI) | ||||||
| HR (95% | 0,73 (0,55–0,95) | 0,62 (0,42–0,93) | 0,84 (0,57-1,25) | |||
| CI)β | ||||||
| P τιμή* | p=0,02138 | p=0,02140 | p=0,39749 | |||
| (αμφίπλευρη) | ||||||
| TFST – DCO 09 Μαΐου 2016 | ||||||
| Αριθμός | 106:136 (78) | 124:128 (97) | 55:74 (74) | 59:62 (95) | 47:57 (83) | 60:61 (98) |
| συμβάντων: | ||||||
| Συνολικός | ||||||
| αριθμός των | ||||||
| ασθενών (%) | ||||||
| Διάμεσος | 13,3 | 6,7 | 15,6 | 6,2 | 12,9 | 6,9 |
| χρόνος | (11,3-15,7) | (5,7-8,2) | (11,9-28,2) | (5,3-9,2) | (7,8-15,3) | (5,7-9,3) |
| (μήνες) (95% | ||||||
| CI) | ||||||
| HR (95% | 0,39 (0,30-0,52) | 0,33 | 0,45 | |||
| CI)β | (0,22-0,49) | (0,30-0,66) | ||||
| P τιμή* | p<0,00001 | p<0,00001 | p=0,00006 | |||
| (αμφίπλευρη) | ||||||
* Δεν εφαρμόστηκε στρατηγική πολλαπλών δοκιμών για την ανάλυση υποομάδας ή για τους TFST όλων των ασθενών.
αΌλοι οι ασθενείς αποτελούνται από τις ακόλουθες υποομάδες: με μετάλλαξη των BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS και BRCA1/2
κατάσταση μη γνωστή (11 ασθενείς με κατάσταση μη γνωστή, ως ξεχωριστή υποομάδα στον πίνακα).
β HR= Αναλογία κινδύνου. Τιμή <1 ευνοεί την ολαπαρίμπη. Η ανάλυση διενεργήθηκε με τη χρήση ενός μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox με παράγοντες για τη θεραπεία, την εθνοτική προέλευση, την ευαισθησία στην πλατίνα και την ανταπόκριση στην τελευταία θεραπεία με πλατίνα.
γ Περίπου το ένα τέταρτο των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο στην υποομάδα μεταλλαγμένου BRCA (14/62, 22,6%) έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με αναστολέα PARP.
OS Συνολική επιβίωση, DCO Αποκοπή δεδομένων, CI Διάστημα εμπιστοσύνης, TFST Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την έναρξη της πρώτης επακόλουθης θεραπείας ή τον θάνατο.
Ποσοστό των ζωντανών ασθενών
Σχήμα 6 Μελέτη 19: Kaplan-Meier Διάγραμμα για την OS στην πλήρη ανάλυση συνόλου (79% ωρίμανση) DCO 09 Μαΐου 2016Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
--------------Εικονικό φάρμακο Ολαπαρίμπη
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο:
Ολαπαρίμπη Εικονικό φάρμακο
DCO Αποκοπή δεδομένων, FAS Πλήρης ανάλυση συνόλου, OS Συνολική επιβίωση
Κατά τη στιγμή της ανάλυσης της PFS, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 8 μήνες για την ολαπαρίμπη και 4 μήνες για το εικονικό φάρμακο. Η πλειοψηφία των ασθενών παρέμεινε στη δόση έναρξης ολαπαρίμπης. Η συχνότητα των προσωρινών διακοπών, των μειώσεων και των διακοπών της δόσης λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος ήταν 34,6%, 25,7% και 5,9% αντίστοιχα. Οι προσωρινές διακοπές και οι μειώσεις της δόσης ανέκυψαν συχνότερα μέσα στους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στην προσωρινή διακοπή της δόσης ή στη μείωση της δόσης ήταν ναυτία, αναιμία, έμετος, oυδετεροπενία και κόπωση. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω της αναιμίας ήταν 22,8% (βαθμού ≥3 κατά CTCAE 7,4%).
Τα δεδομένα για την έκβαση των αποτελεσμάτων (PRO) που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς δεν δείχνουν καμία διαφορά για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ολαπαρίμπη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο όπως μετρείται από τη μεταβολή από την αρχική τιμή στον TOI της Λειτουργικής Αξιολόγησης της Αντινεοπλασματικής Θεραπείας – Καρκίνος Ωοθηκών (Functional Analysis of Cancer Therapy – Ovarian, FACT-O).
Μελέτη OPINION
Η OPINION, μια Φάσης IIIb μονού σκέλους, πολυκεντρική μελέτη, διερεύνησε την ολαπαρίμπη ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με ευαίσθητο στην πλατίνα υποτροπιάζοντα (PSR) καρκίνο των ωοθηκών, των ωαγωγών ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου μετά από 2 ή περισσότερες γραμμές χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα και οι οποίοι δεν είχαν γνωστή παθογόνο ή πιθανά παθογόνο μετάλλαξη gBRCA. Εντάχθηκαν ασθενείς των οποίων η νόσος ήταν σε ανταπόκριση (πλήρης ανταπόκριση (CR) ή μερική απόκριση (PR)) μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Συνολικά, εντάχθηκαν 279 ασθενείς και έλαβαν θεραπεία με ολαπαρίμπη σε αυτή τη μελέτη μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Με βάση την κεντρική δοκιμασία, το 90,7% επιβεβαιώθηκε με κατάσταση μη gBRCAm, επιπλέον το 9,7% ταυτοποιήθηκε ως sBRCAm.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS), η οποία καθορίζεται
από την αξιολόγηση του ερευνητή, σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια RECIST v1.1. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS).
Η ολαπαρίμπη, όταν χρησιμοποιήθηκε ως θεραπεία συντήρησης, κατέδειξε κλινική δράση σε ασθενείς με μη gBRCAm ευαίσθητο στην πλατίνα υποτροπιάζοντα (PSR) καρκίνο των ωοθηκών. Κατά την ανάλυση της της τελικής συνολικής επιβίωσης (DCO 17 Σεπτεμβρίου 2021), τα δεδομένα της συνολικής επιβίωσης (OS) ήταν 52,3% ώριμα.
Μια περίληψη της πρωτεύουσας PFS και της δευτερεύουσας αντικειμενικής έκβασης OS για ασθενείς με μη gBRCAm ευαίσθητο στην πλατίνα υποτροπιάζοντα (PSR) καρκίνο των ωοθηκών στη μελέτη OPINION παρουσιάζεται στον Πίνακα 8.
Πίνακας 8 Περίληψη βασικών αντικειμενικών εκβάσεων για μη-gBRCAm ασθενείς με PSR καρκίνο των ωοθηκών στη μελέτη OPINION| Ολαπαρίμπη δισκία 300 mg bd | |
| PFS (75% ωρίμανση) (DCO 2 Οκτωβρίου 2020) | |
| Αριθμός των συμβάντων: συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 210: 279 (75,3) |
| Διάμεση PFS (95% CI), μήνεςα | 9.2 (7,6, 10,9) |
| OS (52,3% ωρίμανση) (DCO 17 Σεπτεμβρίου 2021) | |
| Αριθμός των συμβάντων: συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 146: 279 (52,3) |
| Διάμεση OS (95% CI), μήνεςα | 32,7 (29,5, 35,3) |
α Υπολογίζεται χρησιμοποιώντας την τεχνική Kaplan-Meier.
Τα διαστήματα εμπιστοσύνης για τη διάμεση PFS και OS προήλθαν με βάση τη μέθοδο Brookmeyer Crowley.
bd Δύο φορές ημερησίως, PFS Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση, OS Συνολική επιβίωση DCO Αποκοπή δεδομένων, CI Διάστημα εμπιστοσύνης
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του HRD-θετικού προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών
Μελέτη PAOLA-1
Η PAOLA-1 ήταν μια Φάσης III τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική δοκιμή που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Lynparza
(300 mg [2 x 150 mg δισκία] δύο φορές ημερησίως) σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη (15 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενη μία φορά κάθε 3 εβδομάδες ως ενδοφλέβια έγχυση) έναντι εικονικού φαρμάκου συν μπεβασιζουμάμπης για τη θεραπεία συντήρησης του προχωρημένου (σταδίου III-IV κατά FIGO) υψηλού βαθμού κακοήθειας επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών, των ωαγωγών ή του πρωτοπαθούς καρκίνου του περιτοναίου, έπειτα από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα και μπεβασιζουμάμπη. Η θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη ήταν για συνολικά έως
15 μήνες/22 κύκλους, συμπεριλαμβανομένης της περιόδου που χορηγήθηκε με χημειοθεραπεία και που χορηγήθηκε ως συντήρηση.
Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 806 ασθενείς (τυχαιοποίηση 2:1: 537 υπό ολαπαρίμπη/μπεβασιζουμάμπη: 269 υπό εικονικό φάρμακο/μπεβασιζουμάμπη), οι οποίες δεν είχαν καμία ένδειξη της νόσου (NED) λόγω πλήρους χειρουργικής εκτομής ή οι οποίες είχαν πλήρη ανταπόκριση (CR) ή μερική απόκριση (PR), έπειτα από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα και μπεβασιζουμάμπη. Οι ασθενείς είχαν ολοκληρώσει τουλάχιστον 4 και 9 κύκλους το μέγιστο, με την πλειοψηφία (63%) να έχει λάβει 6 κύκλους χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα-ταξάνη, συμπεριλαμβανομένων τουλάχιστον 2 κύκλων μπεβασιζουμάμπης σε συνδυασμό με τους 3 τελευταίους κύκλους χημειοθεραπείας. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων μπεβασιζουμάμπης πριν από την τυχαιοποίηση ήταν 5.
Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την έκβαση της θεραπείας πρώτης γραμμής (χρονοδιάγραμμα και έκβαση κυτταρομειωτικής χειρουργικής επέμβασης και ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα) και την κατάσταση μετάλλαξης BRCA του όγκου (tBRCAm) που καθορίστηκε από προοπτική
τοπική δοκιμασία. Οι ασθενείς συνέχισαν τη μπεβασιζουμάμπη στο πλαίσιο της συντήρησης και ξεκίνησαν θεραπεία με Lynparza μετά από τουλάχιστον 3 εβδομάδες και έως 9 εβδομάδες το μέγιστο έπειτα από την ολοκλήρωση της τελευταίας δόσης χημειοθεραπείας τους. Η θεραπεία με το Lynparza συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή για έως 2 χρόνια. Οι ασθενείς, οι οποίες κατά τη γνώμη του θεράποντος ιατρού μπορούσαν να επωφεληθούν περαιτέρω από τη συνέχιση της θεραπείας, μπορούσαν να λάβουν θεραπεία πέραν των 2 ετών.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ αμφότερων των σκελών στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) και στις υποομάδες που καθορίζονται από βιοδείκτες μέσω της tBRCAm (προοπτικά και αναδρομικά καθορισμένη), τη βαθμολογία GIS και την κατάσταση HRD (ορίζεται σε αυτή τη μελέτη με τον συνδυασμό και των δύο βιοδεικτών). Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 61 έτη συνολικά. Οι περισσότερες ασθενείς σε αμφότερα τα σκέλη παρουσίαζαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 (70%). Ο καρκίνος των ωοθηκών ήταν ο πρωταρχικός όγκος στο 86% των ασθενών. Ο πιο συχνός ιστολογικός τύπος ήταν ο ορώδης (96%) και ενδομητριοειδής ιστολογία αναφέρθηκε στο 2% των ασθενών. Οι περισσότερες ασθενείς διαγνώστηκαν στο στάδιο IIIC κατά FIGO (63%). Όλες οι ασθενείς είχαν λάβει θεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα και μπεβασιζουμάμπη. Οι ασθενείς δεν περιορίστηκαν από τη χειρουργική έκβαση με το 63% να έχει πλήρη κυτταρομείωση κατά την αρχική ή την ενδιάμεση χειρουργική επέμβαση μείωσης του όγκου και το 37% να έχει υπολειπόμενη μακροσκοπική νόσο. Τριάντα τοις εκατό (30%) των ασθενών σε αμφότερα τα σκέλη είχαν tBRCAm κατά τη διαλογή. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στις υποομάδες του βιοδείκτη ήταν συνεπή με εκείνα του πληθυσμού ITT. Στην υποομάδα με θετική HRD, το 65% των ασθενών είχε πλήρη κυτταρομείωση και το 35% των ασθενών είχε υπολειπόμενη μακροσκοπική νόσο. Στον συνολικό εγγεγραμμένο πληθυσμό ασθενών, το 30% των ασθενών και στα δύο σκέλη είχαν tBRCAm (παθογόνος/νοσογόνος μετάλλαξη) κατά τη διαλογή μέσω τοπικής δοκιμασίας και για το 4% η κατάσταση μετάλλαξης BRCA του όγκου (tBRCAm) δεν ήταν γνωστή. Η αναδρομική ανάλυση των διαθέσιμων κλινικών δειγμάτων πραγματοποιήθηκε στο 97% των ασθενών για επιβεβαίωση της κατάστασης tBRCAm και διερεύνηση της βαθμολογίας της γονιδιωματικής αστάθειας, όπως περιγράφεται παραπάνω.
Μεταξύ ασθενών που δεν είχαν tBRCAm, το 29% (19% του συνολικού πληθυσμού) είχε θετική GIS προκαθορισμένη σε αυτή τη μελέτη ως σύνθετη βαθμολογία ≥42. Όταν συνδυάστηκαν η κατάσταση tBRCAm και η θετική βαθμολογία GIS, οι ασθενείς με HRD-θετική, HRD-αρνητική και HRD μη γνωστή κατάσταση στους όγκους τους αντιπροσώπευαν το 48%, το 34% και το 18% του συνολικού πληθυσμού των ασθενών.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS), που ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη, η οποία καθορίζεται από την αξιολόγηση του ερευνητή, χρησιμοποιώντας τα τροποποιημένα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) 1.1, ή τον θάνατο. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως τη δεύτερη εξέλιξη ή τον θάνατο (PFS2), τη συνολική επιβίωση (OS), τον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως την έναρξη της πρώτης επακόλουθης αντικαρκινικής θεραπείας ή τον θάνατο (TFST) και τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL). Οι ασθενείς είχαν αξιολογήσεις του όγκου σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 κατά την έναρξη και κάθε 24 εβδομάδες (CT (αξονική τομογραφία)/MRI (μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου) στις 12 εβδομάδες σε περίπτωση κλινικής εξέλιξης ή εξέλιξης του CA 125 (καρκινικό αντιγόνο 125)) για έως 42 μήνες ή μέχρι την αντικειμενική ακτινολογική εξέλιξη της νόσου.
Η μελέτη πέτυχε τον πρωτεύοντα στόχο της στον πληθυσμό με πρόσθεση θεραπείας (ITT) επιδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS που αξιολογήθηκε από ερευνητή για την ολαπαρίμπη/μπεβασιζουμάμπη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο/μπεβασιζουμάμπη (HR 0,59, 95% CI
0,49-0,72, p<0,0001 διάμεση διάρκεια 22,1 μηνών για την ολαπαρίμπη/μπεβασιζουμάμπη έναντι 16,6 μηνών για το εικονικό φάρμακο/μπεβασιζουμάμπη). Αυτό ήταν συνεπές με μια ανάλυση της PFS μέσω BICR. Ωστόσο, οι ασθενείς που ορίστηκαν ως θετικοί σε βιοδείκτη (tBRCAm, GIS, HRD κατάσταση θετική ορίζονται ως tBRCAm και/ή GIS θετική) επωφελήθηκαν στο μεγαλύτερο βαθμό.
Η τελική ανάλυση του PFS2 (Αποκοπή Δεδομένων DCO 22 Μαρτίου 2020, 53% ωρίμανση) στον συνολικό πληθυσμό ήταν στατιστικά σημαντική (HR 0,78, 95% CI 0,64-0,95, p=0,0125 με διάμεση διάρκεια
36,5 μήνες για την ολαπαρίμπη/μπεβασιζουμάμπη έναντι 32,6 μηνών για το εικονικό
φάρμακο/μπεβασιζουμάμπη).
Κατά την τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης OS (Αποκοπή Δεδομένων DCO 22 Μαρτίου 2022) στους ασθενείς με θετική κατάσταση ανεπάρκειας ομόλογου ανασυνδυασμού HRD (tBRCAm και/ή GIS), υπήρξε αριθμητική βελτίωση στη συνολική επιβίωση OS με το σκέλος της ολαπαρίμπης/μπεβασιζουμάμπης έναντι του σκέλους εικονικού φαρμάκου/μπεβασιζουμάμπης (βλέπε Πίνακα 9).
Στην tBRCAm ως τυχαιοποιημένη υποομάδα (241/806 ασθενείς), η διάμεση τιμή PFS για το σκέλος ολαπαρίμπης/μπεβασιζουμάμπης ήταν 37,2 μήνες έναντι 22,0 μηνών για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου/μπεβασιζουμάμπης (HR=0,34, 95% CI 0,23, 0,51). Στην τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (Αποκοπή Δεδομένων DCO 22 Μαρτίου 2022), η tBRCAm ως τυχαιοποιημένη υποομάδα καταδεικνύει μια αριθμητική μείωση στον κίνδυνο θανάτου για την ολαπαρίμπη/μπεβασιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο/μπεβασιζουμάμπη (HR 0,63, 95% CI 0,41, 0,97).
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας στην ανάλυση υποομάδας άλλων βιοδεικτών βασίζονται σε δείγματα όγκων που ελέγχθηκαν αναδρομικά και παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9 Σύνοψη των βασικών ευρημάτων αποτελεσματικότητας για ασθενείς με θετική κατάσταση ανεπάρκειας ομόλογου ανασυνδυασμού (HRD) που καθορίζεται είτε από tBRCAm και/είτε GIS σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών στη μελέτη PAOLA-1| tBRCAm*,γ(n=235) | GIS θετική (HRD θετική εξαιρουμένης της tBRCAm)*, δ(n=152) | HRD θετική* (n=387) | ||||
| Ολαπαρίμπη/μπεβασιζου μάμπη | Εικονικό φάρμακο/ μπεβασιζουμ άμπη | Ολαπαρίμπη/μπεβασιζου μάμπη | Εικονικό φάρμακο/ μπεβασιζουμ άμπη | Ολαπαρίμπη/ μπεβασιζουμ άμπη | Εικονικό φάρμακο/ μπεβασιζουμάμ πη | |
| PFS, αξιολόγηση του ερευνητή (46% ωρίμανση) DCO 22 Μαρτίου 2019α | ||||||
| Αριθμός των συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 44:158 (28) | 52:77 (68) | 43:97 (44) | 40:55 (73) | 87:255 (34) | 92:132 (70) |
| Διάμεση διάρκεια (μήνες) | 37,2 | 18,8 | 28,1 | 16,6 | 37,2 | 17,7 |
| HR (95%) CIβ | 0,28 (0,19, 0,42) | 0,43 (0,28, 0,66) | 0,33 (0,25, 0,45) | |||
| PFS2, αξιολόγηση του ερευνητή (40% ωρίμανση) DCO 22 Μαρτίου 2020 | ||||||
| Αριθμός των συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 44:158 (28) | 37:77 (48) | 41:97 (42) | 33:55 (60) | 85:255 (33) | 70:132 (53) |
| Διάμεση διάρκεια (μήνες) | NR | 42,2 | 50,3 | 30,1 | 50,3 | 35,4 |
| HR (95%) CIβ | 0,53 (0,34, 0,82) | 0,60 (0,38, 0,96) | 0,56 (0,41, 0,77) | |||
| Τελική OS (42% ωρίμανση) DCO 22 Μαρτίου 2022 | ||||||
| Αριθμός των συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 49/158 (31,0) | 37/77 (48,1) | 44/97 (45,4) | 32/55 (58,2) | 93/255 (36,5) | 69/132 (52,3) |
| Διάμεση διάρκεια (μήνες) | 75,2 | 66,9 | NR | 52,0 | 75,2 | 57,3 |
| HR (95%) CIβ | 0,57 (0,37, 0,88) | 0,71 (0,45, 1,13) | 0,62 (0,45, 0,85) | |||
* Προσχεδιασμένη υποομάδα
α Με βάση τις εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier, το ποσοστό των ασθενών που ήταν ελεύθεροι εξέλιξης στους 12 και 24 μήνες ήταν 89% και 66% για την ολαπαρίμπη/μπεβασιζουμάμπη έναντι 71% και 29% για το εικονικό φάρμακο/μπεβασιζουμάμπη.
βΤιμή <1 ευνοεί την ολαπαρίμπη. Η ανάλυση διενεργήθηκε με τη χρήση ενός μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox στρωματοποιημένου με βάση την έκβαση της θεραπείας πρώτης γραμμής κατά τη διαλογή και τον έλεγχο της κατάστασης BCRA του όγκου (tBRCA) κατά τη διαλογή.
γ Κατάσταση μετάλλαξης BRCA του όγκου (tBRCAm) μέσω Myriad
δ Ανεπάρκεια ομόλογου ανασυνδυασμού (HRD) θετική, εξαιρουμένης της tBRCAm, ορίστηκε ως βαθμολογία γονιδιωματικής αστάθειας (GIS) μέσω Myriad ≥42 (προκαθορισμένη αποκοπή δεδομένων)
CI Διάστημα εμπιστοσύνης, HR Αναλογία κινδύνου, NR Δεν επιτεύχθηκε
Ολαπαρίμπη + μπεβασιζουμάμπη
Εικονικό φάρμακο + μπεβασιζουμάμπη
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο: Ολαπαρίμπη + μπεβασιζουμάμπη
Εικονικό φάρμακο + μπεβασιζουμάμπη
Ποσοστό των ασθενών ελεύθερων συμβάντων
Σχήμα 7 PAOLA-1: Kaplan-Meier Διάγραμμα για την PFS σε ασθενείς με HRD-θετικό προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών (46% ωρίμανση δεδομένων - αξιολόγηση ερευνητή) Σχήμα 8 PAOLA-1: Kaplan-Meier Διάγραμμα, Τελική Συνολική Επιβίωση ανά Θετική Κατάσταση HRD (συμπεριλαμβανομένης της tBRCAm) (Αποκοπή Δεδομένων DCO 22 Μαρτίου 2022)Ποσοστό των ασθενών ελεύθερων συμβάντων
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
Ολαπαρίμπη + μπεβασιζουμάμπη Εικονικό φάρμακο + μπεβασιζουμάμπη
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο:
Ολαπαρίμπη + μπεβασιζουμάμπη Εικονικό φάρμακο + μπεβασιζουμάμπη
Επικουρική θεραπεία του υψηλού κινδύνου πρώιμου καρκίνου του μαστού με γαμετικές μεταλλάξεις BRCA OlympiA
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ολαπαρίμπης ως επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με γαμετικές μεταλλάξεις BRCA1/2 και HER2 αρνητικό υψηλού κινδύνου πρώιμο καρκίνο του μαστού, οι οποίοι είχαν ολοκληρώσει οριστική τοπική θεραπεία και νεοεπικουρική ή επικουρική χημειοθεραπεία μελετήθηκαν σε μια Φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη (OlympiA). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ολοκληρώσει τουλάχιστον 6 κύκλους νεοεπικουρικής ή επικουρικής χημειοθεραπείας που περιείχε ανθρακυκλίνες, ταξάνες ή και τα δύο.
Επιτρεπόταν η προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα για προγενέστερο καρκίνο (π.χ. ωοθηκών) ή ως επικουρική ή νεοεπικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς με υψηλού κινδύνου πρώιμο καρκίνο του μαστού ορίστηκαν ως εξής:
-
ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν προηγούμενη νεοεπικουρική χημειοθεραπεία: ασθενείς με είτε τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού (TNBC) είτε θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς καρκίνο του μαστού έπρεπε να έχουν υπολειπόμενο διηθητικό καρκίνο στον μαστό και/ή στους χειρουργημένους λεμφαδένες (μη παθολογική πλήρης ανταπόκριση) κατά τη χρονική στιγμή της εγχείρησης. Επιπλέον, οι ασθενείς με θετικό στους ορμονικούς υποδοχείς καρκίνο του μαστού έπρεπε να έχουν βαθμολογία CPS&EG ≥3 με βάση το προ-θεραπευτικό κλινικό και το μετα-θεραπευτικό παθολογικό στάδιο (CPS), την κατάσταση των υποδοχέων οιστρογόνων (ER) και τον ιστολογικό βαθμό, όπως φαίνεται στον Πίνακα 10.
Πίνακας 10 Στάδιο Πρώιμου Καρκίνου του Μαστού, Κατάσταση Υποδοχέων και Απαιτήσεις Βαθμολογίας για την Ένταξη στη Μελέτη*Στάδιο/χαρακτηριστικό Βαθμοί Κλινικό Στάδιο (προ-θεραπευτικό) I/IIA 0 IIB/IIIA 1 IIIB/IIIC 2 Παθολογικό Στάδιο (μετα-θεραπευτικό) 0/I 0 IIA/IIB/IIIA/IIIB 1 IIIC 2 Κατάσταση υποδοχέων ER θετικός 0 ER αρνητικός 1 Βαθμός κακοήθειας (Nuclear grade) Βαθμός κακοήθειας (Nuclear grade)1-2 0 Βαθμόςκακοήθειας (Nuclear grade) 3 1 * Συνολική βαθμολογία ≥3 απαιτήθηκε για τους ασθενείς με θετικό στους ορμονικούς υποδοχείς καρκίνο του μαστού.
-
ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία: ασθενείς με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού (TNBC) έπρεπε να έχουν νόσο θετική στους λεμφαδένες ή νόσο αρνητική στους λεμφαδένες με πρωτοπαθή όγκο ≥2 cm˙ οι ασθενείς με HR θετικό, HER2 αρνητικό έπρεπε να έχουν
≥4 παθολογικά επιβεβαιωμένους θετικούς λεμφαδένες.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) είτε σε ολαπαρίμπη 300 mg (2 x 150 mg δισκία) δύο φορές ημερησίως (n=921) είτε σε εικονικό φάρμακο (n=915). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων (HR θετικός/ HER2 αρνητικός έναντι TNBC), με την προηγούμενη νεοεπικουρική έναντι επικουρικής χημειοθεραπείας και με την προηγούμενη χρήση πλατίνας για τον τρέχοντα καρκίνο του μαστού (ναι έναντι όχι). Η θεραπεία συνεχίστηκε για έως και 1 χρόνο ή μέχρι την
υποτροπή της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Οι ασθενείς με HR θετικούς όγκους έλαβαν επίσης ενδοκρινική θεραπεία.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη διηθητικής νόσου (IDFS), που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την ημερομηνία της πρώτης υποτροπής, όπου η υποτροπή ορίζεται ως διηθητική τοπικο-περιοχική, απομακρυσμένη υποτροπή, ετερόπλευρος διηθητικός καρκίνος του μαστού, νέος καρκίνος ή θάνατος από οποιοδήποτε αιτία. Οι δευτερεύοντες στόχοι περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), τη επιβίωση ελεύθερης απομακρυσμένης νόσου (DDFS, που ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την ένδειξη πρώτης απομακρυσμένης υποτροπής του καρκίνου του μαστού), την εμφάνιση νέων πρωτοπαθών ετερόπλευρων καρκίνων του μαστού (διηθητικού και μη διηθητικού), νέου πρωτοπαθούς καρκίνου των ωοθηκών, νέου πρωτοπαθούς καρκίνου των ωαγωγών και νέου πρωτοπαθούς καρκίνου του περιτοναίου και τις εκβάσεις που αναφέρθηκαν από ασθενείς (PRO) χρησιμοποιώντας τα ερωτηματολόγια FACIT-Fatigue και EORTC QLQ-C30.
Χρησιμοποιήθηκε κεντρική δοκιμασία στη Myriad ή τοπική δοκιμασία gBRCA, εάν ήταν διαθέσιμη, για τον καθορισμό της καταλληλότητας για ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν με βάση τα αποτελέσματα της τοπικής δοκιμασίας gBRCA παρείχαν δείγμα για αναδρομική επιβεβαιωτική δοκιμασία. Από τους 1.836 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη OlympiA, 1.623 επιβεβαιώθηκαν ως gBRCAm με κεντρική δοκιμασία, είτε προοπτικά είτε αναδρομικά.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 42 έτη. Το εξήντα επτά τοις εκατό (67%) των ασθενών ήταν Λευκοί, το 29% Ασιάτες και το 2,6% Μαύροι. Δύο ασθενείς (0,2%) στο σκέλος της ολαπαρίμπης και τέσσερις ασθενείς (0,4%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου ήταν άνδρες. Το εξήντα ένα τοις εκατό (61%) των ασθενών ήταν προ-εμμηνοπαυσιακές. Το ογδόντα εννέα τοις εκατό (89%) των ασθενών είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 0 και το 11% ECOG PS 1. Το ογδόντα δύο τοις εκατό (82%) των ασθενών είχαν TNBC και το 18% είχαν HR θετική νόσο. Το πενήντα τοις εκατό (50%) των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη νεοεπικουρική θεραπεία και το 50% έλαβε προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία. Το ενενήντα τέσσερα τοις εκατό (94%) των ασθενών έλαβε ανθρακυκλίνη και ταξάνη. Το είκοσι έξι τοις εκατό (26%) των ασθενών συνολικά είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα για καρκίνο του μαστού. Στα σκέλη της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου, το 87% και το 92% των ασθενών με HR θετική νόσο λάμβαναν ταυτόχρονη ενδοκρινική θεραπεία, αντίστοιχα. Συνολικά, το 89,5% των ασθενών με HR θετική νόσο έλαβε ενδοκρινική θεραπεία, η οποία περιλάμβανε λετροζόλη (23,7%), ταμοξιφαίνη (40,9%), αναστροζόλη (17,2%) ή εξεμεστάνη (14,8%).
Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της καταδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση στην IDFS στο σκέλος της ολαπαρίμπης σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Διακόσιοι ογδόντα τέσσερις (284) ασθενείς είχαν συμβάντα IDFS, αυτό αντιπροσώπευε το 12% των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης (απομακρυσμένη 8%, τοπική/περιοχική 1,4%, ετερόπλευρος διηθητικός καρκίνος του μαστού 0,9%, δεύτερες πρωτοπαθείς μη μαζικού αδένα κακοήθειες 1,2%, θάνατος 0,2%) και το 20% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (απομακρυσμένη 13%, τοπική/περιοχική 2,7%, ετερόπλευρος διηθητικός καρκίνος του μαστού 1,3%, δεύτερες πρωτοπαθείς μη μαζικού αδένα κακοήθειες 2,3%, θάνατος 0%). Παρατηρήθηκε επίσης μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στη DDFS στο σκέλος της ολαπαρίμπης σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Στην πρωτεύουσα ανάλυση της OS (10% ωρίμανση, DCO 12 Ιουλίου 2021), παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη OS στο σκέλος της ολαπαρίμπης σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (HR=0,68 [98,5% CI 0,47, 0,97],
p-τιμή=0,0091). Σε μία προκαθορισμένη ανάλυση που διεξήχθη περίπου πέντε χρόνια μετά την τυχαιοποίηση του τελευταίου ασθενούς, με διάμεση παρακολούθηση 6,2 έτη στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 6,1 έτη στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, η ολαπαρίμπη συνέχισε να επιδεικνύει βελτιωμένη OS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας στο FAS παρουσιάζονται στον Πίνακα 11 και στα Σχήματα 9 και 10.
Πίνακας 11 Δεδομένα αποτελεσματικότητας για την επικουρική θεραπεία των ασθενών με πρώιμο καρκίνο του μαστού με γαμετικές μεταλλάξεις BRCA στη μελέτη OlympiA Ολαπαρίμπη 300 mg bd IDFS (15% ωρίμανση) – DCO 27 Μαρτίου 2020 (N=921) Εικονικό φάρμακο (N=915)Αριθμός των συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%)
106:921 (12) 178:915 (20)
HR (99,5% CI)α 0,58 (0,41, 0,82)
P τιμή (αμφίπλευρη)β 0,0000073
DDFS (13% ωρίμανση) – DCO 27 Μαρτίου 2020Ποσοστό (95% CI) των ασθενών ελεύθερων διηθητικής νόσου στα 3 χρόνιαγ
86 (83, 88) 77 (74, 80)
Αριθμός των συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%)
89:921 (10) 152:915 (17)
HR (99.5% CI)α 0.57 (0,39, 0,83)
P τιμή (αμφίπλευρη)β 0,0000257
OS (14% ωρίμανση) – DCO 05 Ιουνίου 2024 (Ανάλυση Παρακολούθησης 5 ετών)Ποσοστό (95% CI) των ασθενών απομακρυσμένης νόσου στα 3 χρόνια γ
88 (85, 90) 80 (77, 83)
Αριθμός των συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%)
107:921 (12) 143:915 (16)
HR (95% CI)α 0,72 (0,56, 0,93)
| Ποσοστό (95% CI) των ασθενών ζωντανών στα3 χρόνιαγ | 93 (91, 94) | 89 (87, 91) |
| Ποσοστό (95% CI) των ασθενών ζωντανών στα4 χρόνιαγ | 90 (88, 92) | 87 (85, 89) |
| Ποσοστό (95% CI) των ασθενών ζωντανών στα5 χρόνιαγ | 89 (87, 91) | 86 (83, 88) |
| Ποσοστό (95% CI) των ασθενών ζωντανών στα6 χρόνιαγ | 88 (85, 90) | 83 (80, 86) |
α Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox, <1 υποδεικνύει χαμηλότερο κίνδυνο για την ολαπαρίμπη σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
β P-τιμή από στρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής κατάταξης.
γ Τα ποσοστά υπολογίζονται χρησιμοποιώντας εκτιμήσεις KM.
bd = δύο φορές ημερησίως, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DCO = ημερομηνία αποκοπής δεδομένων, DDFS = επιβίωση ελεύθερη απομακρυσμένης νόσου, HR = αναλογία κινδύνου, IDFS = επιβίωση ελεύθερη διηθητικής νόσου, KM = Kaplan-Meier, OS = συνολική επιβίωση.
Ολαπαρίμπη Εικονικό φάρμακο
Μήνες από την τυχαιοποίηση
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο: Ολαπαρίμπη 300 mg bd
Εικονικό φάρμακο
Ποσοστό των ζωντανών και ελεύθερων διηθητικής
νόσου ασθενών
Σχήμα 9 Kaplan-Meier διάγραμμα της IDFS για την επικουρική θεραπεία των ασθενών με υψηλού κινδύνου πρώιμο καρκίνο του μαστού με γαμετικές μεταλλάξεις BRCA στη μελέτη OlympiA (DCO 27 Μαρτίου 2020)Ολαπαρίμπη Εικονικό φάρμακο
Μήνες από την τυχαιοποίηση
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο: Ολαπαρίμπη 300 mg bd
Εικονικό φάρμακο
Ποσοστό των ζωντανών ασθενών
Σχήμα 10 Kaplan-Meier διάγραμμα της OS για την επικουρική θεραπεία των ασθενών με υψηλού κινδύνου πρώιμο καρκίνο του μαστού με γαμετικές μεταλλάξεις BRCA στη μελέτη OlympiA (DCO 05 Ιουνίου 2024)HER-2 αρνητικός, μεταστατικός καρκίνος του μαστού με μετάλλαξη gBRCA1/2 OlympiAD (Μελέτη D0819C00003)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ολαπαρίμπης σε ασθενείς με αρνητικό στον υποδοχέα τύπου 2 του ανθρώπινου αυξητικού παράγοντα (HER-2) μεταστατικό καρκίνο του μαστού και γαμετικές μεταλλάξεις στα γονίδια προδιάθεσης για καρκίνο του μαστού (gBRCA1/2) μελετήθηκαν σε μία Φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη μελέτη (OlympiAD). Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 302 ασθενείς με επιβεβαιωμένη παθογόνο ή υπόνοια παθογόνου μετάλλαξης gBRCA, 2:1 για να λάβουν είτε Lynparza (300 mg [2 × 150 mg δισκία] δύο φορές ημερησίως) είτε χημειοθεραπευτικό σκεύασμα επιλογής του ιατρού (καπεσιταμπίνη 42%, εριβουλίνη 35% ή βινορελμπίνη 17%) μέχρι την εξέλιξη ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1/2 ταυτοποιήθηκαν είτε από δοκιμασίες ταυτοποίησης γαμετικών μεταλλάξεων στο αίμα σε τοπικό εργαστήριο είτε από κεντρική δοκιμασία στη Myriad. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση: τη λήψη προηγούμενων σχημάτων χημειοθεραπείας για μεταστατικό καρκίνο του μαστού (ναι/όχι), τον ιστολογικό υπότυπο θετικό στους ορμονικούς υποδοχείς (HR) έναντι τριπλά αρνητικού (TNBC), προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα για καρκίνο του μαστού (ναι/όχι). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) που εκτιμήθηκε μέσω Tυφλoποιημένης Ανεξάρτητης Κεντρικής Επιτροπής Αξιολόγησης (BICR) χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως τη δεύτερη εξέλιξη ή τον θάνατο (PFS2), τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL).
Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει θεραπεία με μία ανθρακυκλίνη εκτός αν υπήρχε αντένδειξη και μια ταξάνη είτε για εντοπισμένη είτε για μεταστατική νόσο. Οι ασθενείς με όγκους HR+ (θετικούς για ER και/ή PgR υποδοχείς) έπρεπε να έχουν λάβει και να έχουν παρουσιάσει εξέλιξη σε τουλάχιστον μία ενδοκρινική θεραπεία (για εντοπισμένη ή για μεταστατική νόσο) ή να έχουν νόσο για την οποία ο θεράπων ιατρός θεωρούσε ότι είναι ακατάλληλη για ενδοκρινική θεραπεία. Προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα επιτρεπόταν στη μεταστατική νόσο υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπήρχε ένδειξη εξέλιξης της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πλατίνα και στην εντοπισμένη νόσο υπό την προϋπόθεση ότι η τελευταία δόση είχε ληφθεί τουλάχιστον 12 μήνες πριν από την τυχαιοποίηση. Δεν επιτρεπόταν προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς PARP, συμπεριλαμβανομένης της ολαπαρίμπης.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ του σκέλους της ολαπαρίμπης και του συγκριτικού φαρμάκου (βλέπε Πίνακα 12).
Πίνακας 12 Δημογραφικά χαρακτηριστικά ασθενών και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη OlympiAD| Ολαπαρίμπη 300 mg bdn=205 | Χημειοθεραπεία n=97 | |
| Ηλικία - έτη (διάμεση) | 44 | 45 |
| Φύλο (%) | ||
| Θήλυ | 200 (98) | 95 (98) |
| Άρρεν | 5 (2) | 2 (2) |
| Εθνοτική προέλευση (%) | ||
| Λευκοί | 134 (65) | 63 (65) |
| Ασιάτες | 66 (32) | 28 (29) |
| Άλλο | 5 (2) | 6 (6) |
| Κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (%) | ||
| 0 | 148 (72) | 62 (64) |
| 1 | 57 (28) | 35 (36) |
| Συνολική ταξινόμηση των νόσων |
| Μεταστατικός | 205 (100) | 97 (100) |
| Τοπικά προχωρημένος | 0 | 0 |
| Νέος μεταστατικός καρκίνος του μαστού (%) | 26 (13) | 12 (12) |
| Κατάσταση ορμονικών υποδοχέων (%) | ||
| HR+ | 103 (50) | 49 (51) |
| TNBC | 102 (50) | 48 (49) |
| Τύπος μετάλλαξης gBRCA (%) | ||
| gBRCA1 | 117 (57) | 51 (53) |
| gBRCA2 | 84 (41) | 46 (47) |
| gBRCA1 και gBRCA2 | 4 (2) | 0 |
| ≥2 Σημεία μετάστασης (%) | 159 (78) | 72 (74) |
| Περιοχή μετάστασης (%) | ||
| Οστά μόνο | 16 (8) | 6 (6) |
| Άλλο | 189 (92) | 91 (94) |
| Μετρήσιμη νόσος μέσω BICR (%) | 167 (81) | 66 (68) |
| Εξελίξιμη νόσος κατά την τυχαιοποίηση (%) | 159 (78) | 73 (75) |
| Βαθμός όγκου κατά τη διάγνωση | ||
| Καλώς διαφοροποιημένος (G1) | 5 (2) | 2 (2) |
| Μετρίως διαφοροποιημένος (G2) | 52 (25) | 23 (24) |
| Ανεπαρκώς διαφοροποιημένος (G3) | 108 (53) | 55 (57) |
| Μη διαφοροποιημένος (G4) | 4 (2) | 0 |
| Μη εκτιμημένος (GX) | 27 (13) | 15 (16) |
| Δεν υπάρχει | 9 (4) | 2 (2) |
| Αριθμός προηγούμενων γραμμών χημειοθεραπείας για μεταστατικό καρκίνο του μαστού (%) | ||
| 0 | 68 (33) | 31 (32) |
| 1 | 80 (39) | 42 (43) |
| 2 | 57 (28) | 24 (25) |
| Προηγούμενη θεραπεία με βάση την πλατίνα (%) | 55 (27) | 21 (22) |
| μόνο στην εντοπισμένη νόσο | 12 (6) | 6 (6) |
| μόνο στη μεταστατική νόσο | 40 (20) | 14 (14) |
| στην εντοπισμένη και μεταστατική νόσο | 3 (1) | 1 (1) |
| Προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνη | ||
| στην εντοπισμένη νόσο | 169 (82) | 76 (78) |
| μεταστατική νόσο | 41 (20) | 16 (17) |
| Προηγούμενη θεραπεία με ταξάνη | ||
| στην εντοπισμένη νόσο | 146 (71) | 66 (68) |
| μεταστατική νόσο | 107 (52) | 41 (42) |
| Προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνη και ταξάνη | 204 (99,5) | 96 (99) |
Ως επακόλουθη θεραπεία, το 0,5% και το 8% των ασθενών έλαβε έναν αναστολέα PARP στο σκέλος της θεραπείας και στο συγκριτικό σκέλος, αντίστοιχα∙ το 29% και το 42% των ασθενών, αντίστοιχα, έλαβε ακόλουθη θεραπεία με πλατίνα.
Μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS, την πρωτεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας, αποδείχθηκε για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ολαπαρίμπη, σε σύγκριση με τους ασθενείς στο
συγκριτικό σκέλος (βλέπε Πίνακα 13 και Σχήμα 11).
Πίνακας 13 Σύνοψη των βασικών δεδομένων αποτελεσματικότητας για ασθενείς με HER2-αρνητικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού και μετάλλαξη gBRCA1/2 στη μελέτη OlympiAD PFS (77% ωρίμανση) – DCO 09 Δεκεμβρίου 2016 Ολαπαρίμπη 300 mg bd Χημειοθεραπεία| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 163:205 (80) | 71:97 (73) |
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) (95% CI) | 7,0 (5,7-8,3) | 4,2 (2,8-4,3) |
| HR (95% CI) | 0,58 (0,43-0,80) | |
| P τιμή* (αμφίπλευρη) | p=0,0009 | |
| PFS2 (65% ωρίμανση) - DCO 25 Σεπτεμβρίου 2017β | ||
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 130:205 (63) | 65:97 (67) |
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) (95% CI) | 12,8 (10,9-14,3) | 9,4 (7,4-10,3) |
| HR (95% CI) | 0,55 (0,39-0,77) | |
| P τιμή* (αμφίπλευρη)α | p=0,0005 | |
| OS (64% ωρίμανση) – DCO 25 Σεπτεμβρίου 2017 | ||
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 130:205 (63) | 62:97 (64) |
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) (95% CI) | 19,3 (17,2-21,6) | 17,1 (13,9-21,9) |
| HR (95% CI) | 0,90 (0,66-1,23) | |
| P τιμή* (αμφίπλευρη)α | p=0,5131 | |
| Επιβεβαιωμένο ORR – DCO 09 Δεκεμβρίου 2016 | ||
| Αριθμός ασθενών με αντικειμενική ανταπόκριση: Συνολικός αριθμός των ασθενών με μετρήσιμη νόσο (%) | 87: 167 (52)δ | 15:66 (23) |
| 95% CI | 44,2-59,9 | 13,3-35,7 |
| DOR – DCO 09 Δεκεμβρίου 2016 | ||
| Διάμεσος χρόνος (μήνες) (95% CI) | 6,9 (4,2, 10,2) | 7,9 (4,5, 12,2) |
α Με βάση στρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής κατάταξης.
β Εκ των υστέρων ανάλυση.
γ Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης σε ασθενείς που είχαν αποκοπεί ήταν 25,3 μήνες για την ολαπαρίμπη έναντι 26,3 μηνών για το συγκριτικό σκέλος.
δ Οι επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις (μέσω BICR) καθορίστηκαν ως μία καταγεγραμμένη ανταπόκριση είτε CR/PR, επιβεβαιωμένη από επαναληπτική απεικόνιση σε όχι λιγότερο από 4 εβδομάδες μετά την επίσκεψη κατά την οποία καταγράφηκε αρχικά η ανταπόκριση. Στο σκέλος της ολαπαρίμπης το 8% με μετρήσιμη νόσο είχε πλήρη ανταπόκριση έναντι του 1,5% των ασθενών στο συγκριτικό σκέλος∙ Ποσοστό 74/167 (44%) των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης είχε μερική ανταπόκριση έναντι του ποσοστού 14/66 (21%) των ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Στην υποομάδα των ασθενών με TNBC, το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 48% (41/86) στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 12% (4/33) στο συγκριτικό σκέλος.
Στην υποομάδα των ασθενών με όγκους HR+ το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 57% (46/81) στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 33% (11/33) στο συγκριτικό σκέλος.
bd Δύο φορές ημερησίως, CI Διάστημα εμπιστοσύνης, DOR Διάρκεια ανταπόκρισης, DCO Αποκοπή δεδομένων, HR Αναλογία κινδύνου; HR+ Θετικός στους ορμονικούς υποδοχείς, ORR Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS συνολική επιβίωση, PFS Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση, PFS2 Χρόνος έως τη δεύτερη εξέλιξη ή τον θάνατο, TNBC Τριπλά αρνητικός καρκίνος.
Χημειοθεραπεία (N = 97) Ολαπαρίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως (N = 205)
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο
Ολαπαρίμπη 300 mg δισκίο δύο φορές ημερησίως
Χημειοθεραπεία
Πιθανότητα ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης
Σχήμα 11 OlympiAD: Kaplan-Meier Διάγραμμα για την PFS που εκτιμήθηκε μέσω BICR σε ασθενείς με HER2-αρνητικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού και μετάλλαξη gBRCA1/2 (77% ωρίμανση) DCO 09 Δεκεμβρίου 2016Τα αποτελέσματα παρουσίαζαν συνέπεια σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών (βλέπε Σχήμα 12). Η ανάλυση της υποομάδας υπέδειξε όφελος στην PFS για την ολαπαρίμπη έναντι του συγκριτικού παράγοντα στις υποομάδες ασθενών με TNBC (HR 0,43, 95% CI: 0,29-0,63, n=152) και HR+ (HR 0,82, 95% CI: 0,55-1,26, n=150).
Ολαπαρίμπη = 163/205 (79,5%) Χημειοθεραπεία = 71/97 (73,2%)
Ολαπαρίμπη = 119/146 (81,5%) Χημειοθεραπεία = 51/69 (73,9%) Ολαπαρίμπη = 44/59 (74,6%) Χημειοθεραπεία = 20/28 (71,4%)
Ολαπαρίμπη = 82/103 (79,6%) Χημειοθεραπεία = 31/49 (63,3%) Ολαπαρίμπη = 81/102 (79,4%) Χημειοθεραπεία = 40/48 (83,3%)
Ολαπαρίμπη = 50/60 (83,3%) Χημειοθεραπεία = 21/26 (80,8%) Ολαπαρίμπη = 113/145 (77,9%) Χημειοθεραπεία = 50/71 (70,4%)
Ολαπαρίμπη = 94/114 (82,5%) Χημειοθεραπεία = 41/50 (82,0%) Ολαπαρίμπη = 64/84 (76,2%) Χημειοθεραπεία = 30/45 (66,7%)
Όλοι οι ασθενείς
Έλαβαν προηγούμενη χημειοθεραπεία για μεταστατικό καρκίνο του μαστού
Ναι (1 ή 2 προηγούμενες γραμμές) Όχι (0 προηγούμενες γραμμές)
Κατάσταση υποδοχέων HR+
TNBC
Προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα για καρκίνο του μαστού Ναι
Όχι
Τύπος μετάλλαξης BCRA BCRA 1
BCRA 2
Σε μια εκ των υστέρων ανάλυση της υποομάδας ασθενών των οποίων η νόσος δεν είχε εξελιχθεί υπό χημειοθεραπεία εκτός της πλατίνας, η διάμεση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση στο σκέλος της
ολαπαρίμπης (n=22) ήταν 8,3 μήνες (95% CI 3,1-16,7) και 2,8 μήνες (95% CI 1,4-4,2) στο σκέλος της χημειοθεραπείας (n=6) με αναλογία κινδύνου 0,54 (95% CI 0,24-1,23). Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών είναι πολύ περιορισμένος ώστε να προκύψουν σημαντικά συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε αυτή την υποομάδα.
Επτά άρρενες ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (5 στην ολαπαρίμπη και 2 στο συγκριτικό σκέλος). Κατά το χρονικό σημείο της ανάλυσης της PFS, 1 ασθενής είχε επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση με διάρκεια ανταπόκρισης 9,7 μήνες στο σκέλος της ολαπαρίμπης. Δεν υπήρξαν επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις στο σκέλος του συγκριτικού παράγοντα.
Χημειοθεραπεία
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο
Χρόνος από ην τυχαιοποίηση (μήνες)
Ολαπαρίμπη 300 mg bd (N = 205) Χημειοθεραπεία (Ν = 97)
Πιθανότητα Συνολικής Επιβίωσης
Σχήμα 13 OlympiAD: Kaplan-Meier Διάγραμμα για την ΟS σε ασθενείς με HER2-αρνητικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού και μετάλλαξη gBRCA1/2 (64% ωρίμανση) DCO 25 Σεπτεμβρίου 2017Η ανάλυση της OS σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για μεταστατικό καρκίνο του μαστού υπέδειξε όφελος σε αυτούς τους ασθενείς με αναλογία κινδύνου 0,45 (95% CI 0,27-0,77), ενώ για άλλες γραμμές θεραπείας η αναλογία κινδύνου ξεπέρασε το 1.
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του μεταστατικού αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος με μετάλλαξη
gBRCA:
Μελέτη POLO
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ολαπαρίμπης ως θεραπεία συντήρησης μελετήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη (3:2), διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική δοκιμή σε 154 ασθενείς με γαμετικές μεταλλάξεις BRCA1/2, οι οποίοι είχαν μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος. Οι ασθενείς έλαβαν είτε Lynparza 300 mg (2 x 150 mg δισκία) δύο φορές ημερησίως (n=92) είτε εικονικό φάρμακο (n=62) μέχρι την ακτινολογική εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Η νόσος των ασθενών δεν έπρεπε να έχει εξελιχθεί κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα πρώτης γραμμής και θα έπρεπε να έχουν λάβει τουλάχιστον 16 εβδομάδες συνεχούς θεραπείας με πλατίνα, η οποία μπορούσε να διακοπεί οποιαδήποτε στιγμή στη συνέχεια για μη αποδεκτή τοξικότητα, ενώ οι υπόλοιποι παράγοντες συνεχίζονταν σύμφωνα με το προγραμματισμένο σχήμα ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα για το(α)
άλλο(α) συστατικό(ά). Οι ασθενείς, οι οποίοι μπορούσαν να ανεχθούν το πλήρες σχήμα της χημειοθεραπείας που περιείχε πλατίνα μέχρι την εξέλιξη της νόσου, δεν ελήφθησαν υπόψη για αυτή τη μελέτη. Η θεραπεία συντήρησης ξεκίνησε 4 έως 8 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του(των) συστατικού (ών) της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με απουσία εξέλιξης και εφόσον όλες οι τοξικότητες από την προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία είχαν αποδράμει σε βαθμό 1 κατά CTCAE, εκτός από αλωπεκία, περιφερική νευροπάθεια βαθμού 3 και αιμοσφαιρίνη Hgb ≥9 g/dl.
Το τριάντα ένα (31%) των ασθενών με γαμετικές μεταλλάξεις τωνBRCA1/2 ταυτοποιήθηκε από αποτελέσματα προηγούμενης τοπικής δοκιμασίας και το 69% των ασθενών με κεντρική δοκιμασία. Στο σκέλος της ολαπαρίμπης το 32% των ασθενών έφερε γαμετική μετάλλαξη του BRCA1, το 64% των ασθενών έφερε γαμετική μετάλλαξη του BRCA2 και το 1% έφερε αμφότερες γαμετική μετάλλαξη BRCA1 και γαμετική μετάλλαξη BRCA2. Στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου το 26% των ασθενών έφερε γαμετική μετάλλαξη του BRCA1, το 73% έφερε γαμετική μετάλλαξη του BRCA2 και κανένας ασθενής δεν έφερε αμφότερες γαμετική μετάλλαξη BRCA1 και γαμετική μετάλλαξη BRCA2. Η κατάσταση μετάλλαξης BRCAm όλων των ασθενών που ταυτοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας τα αποτελέσματα προηγούμενης τοπικής δοκιμασίας επιβεβαιώθηκε, όπου εστάλησαν δείγματα, μέσω κεντρικής δοκιμασίας. Το ενενήντα οκτώ (98%) των ασθενών έφερε παθογόνο μετάλλαξη και το 2% έφερε δυνητικά παθογόνο μετάλλαξη.
Ανιχνεύθηκαν μεγάλες αναδιατάξεις στα γονίδια BRCA1/2 στο 5,2% (8/154) των τυχαιοποιημένων ασθενών.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ του σκέλους της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση ηλικία ήταν 57 έτη σε αμφότερα τα σκέλη, το 30% των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης ήταν ≥65 ετών σε σύγκριση με το 20% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Το πενήντα οκτώ (58%) των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης και το 50% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου ήταν άρρενες. Στο σκέλος της ολαπαρίμπης το 89% των ασθενών ήταν Λευκοί και το 11% ήταν μη Λευκοί, στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου το 95% των ασθενών ήταν Λευκοί και το 5% ήταν μη Λευκοί. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 (71% στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 61% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου). Συνολικά, τα σημεία μετάστασης πριν από τη χημειοθεραπεία ήταν το ήπαρ κατά 72%, ο πνεύμονας κατά 10% και άλλα σημεία κατά 50%. Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική διάγνωση έως την τυχαιοποίηση και στα δύο σκέλη ήταν 6,9 μήνες (εύρος 3,6 έως 38,4 μήνες).
Συνολικά, το 75% των ασθενών έλαβε FOLFIRINOX με διάμεση διάρκεια 9 κύκλους (εύρος 4-61), το 8% έλαβε FOLFOX ή XELOX, το 4% έλαβε GEMOX και το 3% έλαβε γεμσιταβίνη συν σισπλατίνη, το υπόλοιπο 10% των ασθενών έλαβε άλλα σχήματα χημειοθεραπείας. Η διάρκεια της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής για τη μεταστατική νόσο ήταν 4 έως 6 μήνες, >6 έως <12 μήνες και ≥12 μήνες, αντίστοιχα, στο 77%, 19% και 4% των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης και στο 80%, 17% και 3% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου με περίπου 1 μήνα από τη χορήγηση της τελευταίας δόσης του(των) συστατικού(ών) της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής έως την έναρξη της θεραπείας της μελέτης σε αμφότερα τα σκέλη. Ως βέλτιστη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, το 7% των ασθενών υπό ολαπαρίμπη και το 5% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο είχαν πλήρη ανταπόκριση, το 44% των ασθενών υπό ολαπαρίμπη και το 44% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο είχαν μερική ανταπόκριση και το 49% των ασθενών υπό ολαπαρίμπη και το 50% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο είχαν σταθερή νόσο. Κατά την τυχαιοποίηση, μετρήσιμη νόσος αναφέρθηκε στο 85% και 84% των ασθενών στα σκέλη της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα πρώτης γραμμής έως την τυχαιοποίηση ήταν 5,7 μήνες (εύρος 3,4 έως 33,4 μήνες).
Κατά τη χρονική στιγμή της ανάλυσης της PFS, το 33% των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης και το 13% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου παρέμειναν στη θεραπεία της μελέτης. Το σαράντα εννέα τοις εκατό (49%) των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης και το 74% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου έλαβαν επακόλουθη θεραπεία. Το σαράντα δύο τοις εκατό (42%) των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης και το 55% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου έλαβαν πλατίνα ως επακόλουθη θεραπεία. Το ένα τοις εκατό (1%) των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης και το 15% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου έλαβε αναστολέα PARP ως επακόλουθη θεραπεία. Από τους 33 (36%) και 28 (45%) ασθενείς που έλαβαν μια πρώτη επακόλουθη θεραπεία που περιείχε πλατίνα στα σκέλη της ολαπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου, σταθερή νόσος αναφέρθηκε στους 8 έναντι 6 ασθενών, ενώ 1 έναντι 2 ασθενών είχαν
ανταποκρίσεις, αντίστοιχα.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS), που ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη, η οποία καθορίζεται μέσω BICR, χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) 1.1 τροποποιημένα για την εκτίμηση των ασθενών με καμία ένδειξη νόσου ή τον θάνατο. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), τον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως τη δεύτερη εξέλιξη ή τον θάνατο (PFS2), τον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως την έναρξη της πρώτης επακόλουθης αντικαρκινικής θεραπείας ή τον θάνατο (TFST), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), τη διάρκεια ανταπόκρισης (DoR), το ποσοστό ανταπόκρισης, τον χρόνο έως την ανταπόκριση και τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL).
Η μελέτη κατέδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS για την ολαπαρίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 14). Η εκτίμηση της PFS μέσω BICR ήταν σύμφωνη με την εκτίμηση των ερευνητών.
Κατά την τελική ανάλυση της OS, το ποσοστό των ασθενών που ήταν ζωντανοί και κατά την παρακολούθηση ήταν 28% στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 18% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Πίνακας 14 Δεδομένα αποτελεσματικότητας για ασθενείς με gBRCAm μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος στη μελέτη POLO PFS (68% ωρίμανση)α,β (BICR, DCO 15 Ιανουαρίου 2019) Ολαπαρίμπη 300 mg bd Εικονικό φάρμακοΑριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%)
60:92 (65) 44:62 (71)
Διάμεσος χρόνος (μήνες) (95% CI) 7,4 (4,14-11,01) 3,8 (3,52-4,86)
HR (95% CI)γ,δ 0,53 (0,35-0,82)
OS (70% ωρίμανση)ε (DCO 21 Ιουλίου 2020)P τιμή (αμφίπλευρη) p=0,0038
Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%)
61:92 (66) 47:62 (76)
Διάμεσος χρόνος (μήνες) (95% CI) 19,0 (15,28-26,32) 19,2 (14,32-26,12)
HR (95% CI)δ 0,83 (0,56-1,22)
P τιμή (αμφίπλευρη) p=0,3487
α Με βάση τις εκτιμήσεις κατά Kaplan –Meier, το ποσοστό των ασθενών που ήταν ζωντανοί και ελεύθεροι εξέλιξης στους 12 και 24 μήνες ήταν 34% και 22% για την ολαπαρίμπη έναντι 15% και 10% για το εικονικό φάρμακο.
β Για την PFS ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για τους ασθενείς που είχαν αποκοπεί ήταν 9,1 μήνες στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 3,8 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
γ Τιμή <1 ευνοεί την ολαπαρίμπη.
δ Η ανάλυση διενεργήθηκε με τη χρήση δοκιμής λογαριθμικής κατάταξης (log-rank).
ε Για την ΟS ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για τους ασθενείς που είχαν αποκοπεί ήταν 31,3 μήνες στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 23,9 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
bd Δύο φορές ημερησίως, CI Διάστημα εμπιστοσύνης, HR Αναλογία κινδύνου, ΟS Συνολική Επιβίωση, PFS Ελεύθερη εξέλιξης της
νόσου επιβίωση.
---- Ολαπαρίμπη 300 mg δισκίο δύο φορές ημερησίως
---- Εικονικό φάρμακο δισκίο δύο φορές ημερησίως
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο:
Ολαπαρίμπη 300 mg δισκίο δύο φορές ημερησίως
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
Εικονικό φάρμακο δισκίο δύο φορές ημερησίως
Πιθανότητα ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης
Σχήμα 14 POLO: Kaplan-Meier Διάγραμμα για την PFS σε ασθενείς με gBRCAm μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (68% ωρίμανση – BICR, DCO 15 Ιανουαρίου 2019)Ολαπαρίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως (N=92)
Εικονικό φάρμακο δύο φορές ημερησίως (N=62)
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες) Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο:
Ολαπαρίμπη 300 mg δισκίο δύο φορές ημερησίως
Εικονικό φάρμακο δισκίο δύο φορές ημερησίως
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Σχήμα 15 POLO: Kaplan-Meier διάγραμμα για την OS σε ασθενείς με gBRCAm μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (70% ωρίμανση, DCO 21 Ιουλίου 2020)Μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη με μετάλλαξη BRCA1/2: Μελέτη PROfound
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ολαπαρίμπης μελετήθηκαν σε άνδρες με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη(mCRPC) σε μια φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του Lynparza έναντι σκέλους συγκριτικού παράγοντα ΝΗΑ ([νέο ορμονικός παράγοντας] enzalutamide ή οξική αμπιρατερόνη) της επιλογής του ερευνητή.
Η νόσος των ασθενών έπρεπε να έχει εξελιχθεί υπό προηγούμενο ΝΗΑ για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη και/ή του CRPC. Για τη συμμετοχή στην κοόρτη Α, οι ασθενείς χρειαζόταν να έχουν παθογόνες ή υπόνοια παθογόνων μεταλλάξεων είτε στο γονίδιο BRCA1 είτε στο BRCA2. Οι ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο ATM τυχαιοποιήθηκαν επίσης στην Κοόρτη Α, αλλά δεν μπόρεσε να καταδειχθεί θετική σχέση οφέλους-κινδύνου σε αυτό τον υποπληθυσμό ασθενών. Οι ασθενείς με μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια τυχαιοποιήθηκαν στην Κοόρτη Β.
Σε αυτή τη μελέτη 387 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λαμβάνουν είτε ολαπαρίμπη
(300 mg [2 x 150 mg δισκία] δύο φορές ημερησίως) είτε συγκριτικό παράγοντα. Στην Κοόρτη Α υπήρχαν 245 ασθενείς (162 υπό ολαπαρίμπη και 83 υπό συγκριτικό παράγοντα) και στην Κοόρτη Β υπήρχαν 142 ασθενείς (94 υπό ολαπαρίμπη και 48 υπό συγκριτικό παράγοντα). Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν κατά την προηγούμενη χρήση ταξάνης και απόδειξη μετρήσιμης νόσου. Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στον συγκριτικό παράγοντα δόθηκε η επιλογή να μεταβούν στην ολαπαρίμπη κατά την επιβεβαιωμένη μέσω BICR ακτινολογική εξέλιξη. Οι ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1m, BRCA2m που ανιχνεύτηκαν στους όγκους τους εντάχθηκαν με βάση προοπτική κεντρική δοκιμασία, με εξαίρεση 3 ασθενείς που εντάχθηκαν χρησιμοποιώντας το αποτέλεσμα μιας τοπικής δοκιμασίας. Από τους 160 ασθενείς με μετάλλαξη BRCA1 ή BRCA2 στη μελέτη PROfound, 114 ασθενείς εξετάστηκαν αναδρομικά για να προσδιοριστεί εάν η ταυτοποιημένη μετάλλαξη BRCA1/2 ήταν γαμετικής ή σωματικής προέλευσης. Σε αυτούς τους ασθενείς, ταυτοποιήθηκαν 63 μεταλλάξεις BRCA1/2 σε γαμετικά κύτταρα δείγματος αίματος και, ως εκ τούτου, προσδιορίστηκαν ως γαμετικής προέλευσης. Στους υπόλοιπους 51 ασθενείς δεν ανιχνεύθηκε μετάλλαξη BRCA1/2 του όγκου σε γαμετικά κύτταρα δείγματος αίματος και, ως εκ τούτου, προσδιορίστηκαν ως σωματικής προέλευσης. Για τους υπόλοιπους 46 ασθενείς, η σωματική ή γαμετική προέλευση δεν είναι γνωστή.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της ολαπαρίμπης και του συγκριτικού παράγοντα σε ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1/2. Η διάμεση ηλικία ήταν 68 έτη και 67 έτη στα σκέλη της ολαπαρίμπης και του συγκριτικού παράγοντα, αντίστοιχα. Η προηγούμενη θεραπεία στο σκέλος της ολαπαρίμπης ήταν 71% ταξάνη, 41% enzalutamide, 37% οξική αμπιρατερόνη και 20% αμφότερες enzalutamide και οξική αμπιρατερόνη. Η προηγούμενη θεραπεία στο σκέλος του συγκριτικού παράγοντα ήταν 60% ταξάνη, 50% enzalutamide, 36% οξική αμπιρατερόνη και 14% αμφότερες enzalutamide και οξική αμπιρατερόνη. Πενήντα οκτώ τοις εκατό (58%) των ασθενών στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 55% στο σκέλος του συγκριτικού παράγοντα είχαν μετρήσιμη νόσο κατά την ένταξη στη μελέτη. Το ποσοστό των ασθενών με οστικές, λεμφαδενικές, αναπνευστικές και ηπατικές μεταστάσεις ήταν 89%, 62%, 23% και 12%, αντίστοιχα στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 86%, 71%, 16% και 17%, αντίστοιχα στο σκέλος του συγκριτικού παράγοντα. Οι περισσότεροι ασθενείς και στα δύο σκέλη της θεραπείας είχαν ECOG 0 ή 1 (93%). Οι βαθμολογίες πόνου κατά την έναρξη (χείριστος πόνος στην κλίμακα BPI-SF) ήταν 0-<2 (53%), 2-3 (10%) ή >3 (34%) στο
σκέλος της ολαπαρίμπης και 0-<2 (45%), 2-3 (7%) ή >3 (45%) στο σκέλος του συγκριτικού παράγοντα. Η διάμεση τιμή του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) κατά την έναρξη ήταν 57,48 μg/l στο σκέλος της ολαπαρίμπης και 103,95 μg/l στο σκέλος του συγκριτικού παράγοντα.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (rPFS), στην Κοόρτη Α, η οποία καθορίζεται μέσω BICR, χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους RECIST 1.1 (μαλακά μόρια) και τα Κριτήρια της Ομάδας Εργασίας Καρκίνου του Προστάτη (PCWG3) (οστά). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το
ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) μέσω BICR (Κοόρτη Α), την rPFS μέσω BICR, τον χρόνο έως την εξέλιξη του πόνου (TTPP) και τη συνολική επιβίωση (OS).
Η μελέτη κατέδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην rPFS που εκτιμήθηκε μέσω BICR και την τελική OS για την ολαπαρίμπη έναντι του του συγκριτικού παράγοντα στην Κοόρτη Α.
Τα αποτελέσματα για ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1/2 παρουσιάζονται στον Πίνακα 15. Υπήρχε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην rPFS που εκτιμήθηκε μέσω BICR για το σκέλος της ολαπαρίμπης έναντι του σκέλους NHA της επιλογής των ερευνητών σε ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1/2m. Η τελική ανάλυση της OS κατέδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS σε ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1/2m που τυχαιοποιήθηκαν στο Lynparza έναντι του συγκριτικού παράγοντα.
Πίνακας 15 Σύνοψη των βασικών ευρημάτων αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη (mCRPC) με μεταλλάξεις BRCA1/2m στη μελέτη PROfound Olaparib 300 mg bd (N=102) NHA Επιλογής του ερευνητή (N=58) rPFS μέσω BICRα,β,γ DCO 4 Ιουνίου 2019Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%)
62:102 (61)γ 51:58 (88)γ
Διάμεση rPFS (95% CI) [μήνες] 9,8 (7,6, 11,3) 3,0 (1,8, 3,6)
HR (95% CI)γ 0,22 (0,15, 0,32)
| Επιβεβαιωμένο ORR μέσω BICRα | ||
| Αριθμός αντικειμενικά ανταποκριθέντων: Συνολικός αριθμός ασθενών με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη | 25:57 (44) | 0:33 (0) |
| (%) | ||
| Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) | NC (NC, NC) | |
| OSα DCO 20 Μαρτίου 2020 γ | ||
Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%) (%)
53:102 (52) 41:58 (71)
Διάμεση OS (95% CI) [μήνες] 20,1 (17,4, 26,8) 14,4 (10,7, 18,9)
HR (95% CI) 0,63 (0,42, 0,95)
α Δεν ελέγχθηκε για πολλαπλότητα
β rPFS 71% ωρίμανση
γ Η αναλογία κινδύνου (HR) και το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox που περιέχει όρους για θεραπεία, παράγοντα και θεραπεία με αλληλεπίδραση παράγοντα.
bd Δύο φορές ημερησίως, BICR Tυφλoποιημένη Ανεξάρτητη Κεντρική Επιτροπή Αξιολόγησης, CI Διάστημα Εμπιστοσύνης, HR Αναλογία κινδύνου, NC Μη υπολογίσιμος, NHA Νέος Ορμονικός Παράγοντας, ORR Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS Συνολική επιβίωση, rPFS Ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση
Σχήμα 16 Ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1/2m: Kaplan-Meier Διάγραμμα για την rPFS (μέσω BICR)Πιθανότητα Ελεύθερης Ακτινολογικής Εξέλιξης Επιβίωσης
Ολαπαρίμπη 300 mg bd NHA επιλογής του ερευνητή
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο: Ολαπαρίμπη 300 mg bd
NHA επιλογής του ερευνητή
Ολαπαρίμπη 300 mg bd NHA επιλογής του ερευνητή
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο: Ολαπαρίμπη 300 mg bd
NHA επιλογής του ερευνητή
Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης
Σχήμα 17 Ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1/2m: Kaplan-Meier Διάγραμμα για την OSΘεραπεία των ασθενών σε πλαίσιο θεραπείας πρώτης γραμμής του mCRPC PROpel
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ολαπαρίμπης μελετήθηκαν σε άνδρες με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη (mCRPC) σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη Φάσης ΙΙΙ που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του Lynparza (300 mg [2 × 150 mg δισκία] δύο φορές την ημέρα) σε συνδυασμό με αμπιρατερόνη (1.000 mg [2 × 500 mg δισκία] μία φορά την ημέρα) έναντι ενός συγκριτικού σκέλους εικονικού φαρμάκου συν αμπιρατερόνης. Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη έλαβαν επίσης είτε πρεδνιζόνη είτε πρεδνιζολόνη 5 mg δύο φορές την ημέρα.
Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 796 ασθενείς (1:1·τυχαιοποίηση, 399 υπό ολαπαρίμπη/αμπιρατερόνη : 397 υπό εικονικό φάρμακο/αμπιρατερόνη), οι οποίοι είχαν ενδείξεις ιστολογικά επιβεβαιωμένου αδενοκαρκινώματος του προστάτη και μεταστατική κατάσταση που ορίστηκε ως τουλάχιστον μια τεκμηριωμένη μεταστατική βλάβη είτε σε οστό είτε σε CT (αξονική τομογραφία)/MRI (μαγνητική τομογραφία) και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με χημειοθεραπεία ή NHA στο πλαίσιο του mCRPC. Πριν από το στάδιο του mCRPC, επιτρεπόταν η θεραπεία με NHAs (εκτός της αμπιρατερόνης) χωρίς PSA εξέλιξη της νόσου (κλινική ή ακτινολογική) κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με την προϋπόθεση ότι η θεραπεία είχε διακοπεί τουλάχιστον 12 μήνες πριν από την τυχαιοποίηση. Επιτρεπόταν επίσης η θεραπεία με αντιανδρογόνα πρώτης γενιάς (π.χ. βικαλουταμίδη, νιλουταμίδη, φλουταμίδη), υπό την προϋπόθεση ότι υπήρχε περίοδος έκπλυσης 4 εβδομάδων. Η θεραπεία με δοσεταξέλη επιτράπηκε κατά τη διάρκεια της νεοεπικουρικής/επικουρικής θεραπείας για εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη και στο στάδιο του μεταστατικού ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη (mHSPC), εφόσον δεν εμφανίστηκαν σημεία εξέλιξης της νόσου κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά από αυτήν τη θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ένα ανάλογο GnRH ή είχαν προηγούμενη αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με
βάση τις μεταστάσεις (μόνο οστικές, σπλαχνικές ή άλλες) και τη θεραπεία με δοσεταξέλη στο στάδιο του mHSPC (ναι ή όχι). Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την ακτινολογική εξέλιξη της υποκείμενης νόσου ή την μη αποδεκτή τοξικότητα.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα βασικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών της θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν συνολικά τα 69 έτη και η πλειοψηφία (71%) των ασθενών ήταν ηλικίας ≥65 ετών. Εκατόν ογδόντα εννέα ασθενείς (24%) είχαν προηγηθείσα θεραπεία με δοσεταξέλη στο στάδιο του mHSPC. Συνολικά, 434 (55%) ασθενείς είχαν οστικές μεταστάσεις (μεταστάσεις στα οστά και σε κανένα άλλο απομακρυσμένο σημείο), 105 (13%) ασθενείς είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις (απομακρυσμένες μεταστάσεις μαλακών ιστών σε ένα όργανο π.χ. ήπαρ, πνεύμονες) και 257 (32%) ασθενείς είχαν άλλες μεταστάσεις (σε αυτές θα μπορούσαν να περιλαμβάνονται, για παράδειγμα, ασθενείς με μεταστάσεις σε οστά και απομακρυσμένους λεμφαδένες ή ασθενείς με νόσο που υπάρχει μόνο σε απομακρυσμένους λεμφαδένες). Οι περισσότεροι ασθενείς και στα δύο σκέλη (70%) είχαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0. Υπήρχαν 103 (25,8%) συμπτωματικοί ασθενείς στην ομάδα της ολαπαρίμπης και 80 (20,2%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι συμπτωματικοί ασθενείς χαρακτηρίστηκαν από βαθμολογία ≥4 στο στοιχείο #3 του Συνοπτικού Εντύπου - Σύντομης Απογραφής Πόνου (BPI-SF) και/ή χρήση οπιούχων κατά την έναρξη.
Η ένταξη ασθενών δεν βασίστηκε στην κατάσταση βιοδείκτη. Η κατάσταση μετάλλαξης του γονιδίου HRR αξιολογήθηκε αναδρομικά με ctDNA και δοκιμές ιστού όγκου για να αξιολογηθεί η συνέπεια της επίδρασης της θεραπείας από τον πληθυσμό FAS. Από τους ασθενείς που εξετάστηκαν, 198 και 118 ήταν HRRm όπως προσδιορίστηκε από το ctDNA και τον ιστό όγκου, αντίστοιχα. Η κατανομή των ασθενών με HRRm ήταν καλά ισορροπημένη μεταξύ των δύο σκελών.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο rPFS, που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την ακτινολογική εξέλιξη όπως προσδιορίστηκε από την αξιολόγηση του ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST 1.1 και PCWG-3 (οστό). Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Πρόσθετα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τον PFS2, τον TFST και την HRQoL.
Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της καταδεικνύοντας μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στον κίνδυνο ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου ή θανάτου για την ολαπαρίμπη/αμπιρατερόνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο/αμπιρατερόνη, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή, με HR 0,66, 95% CI 0,54, 0,81, p<0,0001, διάμεσος rPFS 24,8 μήνες στο σκέλος ολαπαρίμπης/αμπιρατερόνης έναντι 16,6 μηνών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/αμπιρατερόνης. Η αξιολόγηση του ερευνητή για την rPFS υποστηρίχθηκε με μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική ανασκόπηση (BICR). Η ανάλυση ευαισθησίας της rPFS μέσω BICR ήταν συνεπής με την ανάλυση που βασίζεται σε ερευνητή με HR 0,61, 95% CI 0,49, 0,74, p<0,0001, διάμεσος rPFS 27,6 μήνες στο σκέλος ολαπαρίμπης/αμπιρατερόνης έναντι 16,4 μηνών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/αμπιρατερόνης, αντίστοιχα.
Τα αποτελέσματα της υποομάδας ήταν συνεπή με τα συνολικά αποτελέσματα για την ολαπαρίμπη/αμπιρατερόνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο/αμπιρατερόνη σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ή χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ταξάνη στο στάδιο του mHSPC, των ασθενών με διαφορετική μεταστατική νόσο κατά την έναρξη (οστική μόνο έναντι σπλαγχνικής έναντι άλλης) και των ασθενών με ή χωρίς HRRm (Εικόνα 20).
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 16, τον Πίνακα 17, το Σχήμα 18 και το Σχήμα 19.
Πίνακας 16 Σύνοψη των βασικών ευρημάτων αποτελεσματικότητας για τη θεραπεία ασθενών με mCRPC στη μελέτη PROpel| Ολαπαρίμπη/αμπιρατερ όνηN = 399 | Εικονικό φάρμακο/αμπιρατερόνηN = 397 | |
| rPFS (από την αξιολόγηση του ερευνητή) (50% ωρίμανση) (DCO 30 Ιουλίου 2021) | ||
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών(%) | 168:399 (42,1) | 226:397 (56,9) |
| Διάμεσος χρόνος (95% CI) (μήνες) | 24,8 (20,5, 27,6) | 16,6 (13,9, 19,2) |
| HR (95% CI)α | 0,66 (0,54, 0,81) | |
| p-τιμήβ | <0,0001 | |
| Τελική OS (48% ωρίμανση) (DCO 12 Οκτωβρίου 2022) | ||
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών(%) | 176:399 (44,1) | 205:397 (51,6) |
| Διάμεσος χρόνος (95% CI) (μήνες) | 42,1 (38,4, NC) | 34,7(31,0, 39,3) |
| HR (95% CI)α | 0,81 (0,67, 1,00) | |
| p-τιμήβ | p=0,0544 | |
| % Ζωντανοί στους 36 μήνες (95% CI)γ | 56,9 (51,7, 61,7) | 49,5 (44,3, 54,5) |
α Η αναλογία κινδύνου (HR) και το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox προσαρμοσμένο για τις μεταβλητές που επιλέχθηκαν στην κύρια στρατηγική συγκέντρωσης των δεδομένων: μεταστάσεις, θεραπεία με δοσεταξέλη στο στάδιο του mHSPC. Η προσέγγιση Efron χρησιμοποιήθηκε για τον χειρισμό των δεσμών. Η αναλογία κινδύνου HR <1 ευνοεί την ολαπαρίμπη 300 mg bd + αμπιρατερόνη 1000 mg bd.
β Η αμφίπλευρη p-τιμή υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τη λογαριθμική διαδικασία κατάταξης στρωματοποιημένη με βάση τις ίδιες μεταβλητές που επιλέχθηκαν στην κύρια στρατηγική συγκέντρωσης των δεδομένων.
γ Υπολογίζεται χρησιμοποιώντας την τεχνική Kaplan-Meier.
Πίνακας 17 Αναλύσεις rPFS της υποομάδας από την αξιολόγηση του ερευνητή – PROpel (DCO 30 Ιουλίου 2021)| Ολαπαρίμπη/αμπιρατε ρόνη | Εικονικό φάρμακο/αμπιρατερόν η | |
| Επιβίωση ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης (rPFS) από την αξιολόγηση του ερευνητή | ||
| Συγκεντρωτικές Αναλύσεις Υποομάδας HRRm α | ||
| HRRm | N=111 | N=115 |
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 43:111 (38,7) | 73:115 (63,5) |
| Διάμεση διάρκεια (μήνες) | NC | 13,86 |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) β | 0,50 (0,34, 0,73) | |
| Μη-HRRm | N=279 | N=273 |
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 119:279 (42,7) | 149:273 (54,6) |
| Διάμεση διάρκεια (μήνες) | 24,11 | 18,96 |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) β | 0,76 (0,60, 0,97) | |
| Συγκεντρωτικές αναλύσεις υποομάδας BRCAm α | ||
| Ολαπαρίμπη/αμπιρατε ρόνη | Εικονικό φάρμακο/αμπιρατερόν η | |
| BRCAm | N=47 | N=38 |
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 14:47 (29,8) | 28:38 (73,7) |
| Διάμεση διάρκεια (μήνες) | NC | 8,38 |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) β | 0,23 (0,12, 0,43) | |
| Μη-BRCAm | N=343 | N=350 |
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός των ασθενών (%) | 148:343 (43,1) | 194:350 (55,4) |
| Διάμεση διάρκεια (μήνες) | 24,11 | 18,96 |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) β | 0,76 (0,61, 0,94) | |
α Οι συγκεντρωτικές υποομάδες προήλθαν από το ctDNA και ομαδοποιήσεις με βάση τον ιστό.
β Η ανάλυση κάθε υποομάδας διενεργήθηκε με τη χρήση μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox που συμπεριέλαβε όρους για την ομάδα θεραπείας, τον παράγοντα υποομάδας και μια θεραπεία ανά αλληλεπίδραση υποομάδας. Τα διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίζονται με τη μέθοδο της πιθανότητας προφίλ. Η αναλογία κινδύνου <1 ευνοεί την ολαπαρίμπη 300 mg bd.
Σχήμα 18 PROpel: Διάγραμμα Kaplan-Meier της rPFS (αξιολογημένη από ερευνητή) (50% ωρίμανση) DCO 30 Ιουλίου 2021Ολαπαρίμπη 300 mg bd + Αμπιρατερόνη 1000 mg qd (N=399) Εικονικό φάρμακο bd + Αμπιρετερόνη 1000 mg qd (N=397)
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (Μήνες)
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο:
Ολαπαρίμπη 300 mg bd + Αμπιρατερόνη 1000 mg qd Εικονικό φάρμακο bd + Αμπιρετερόνη 1000 mg qd
Πιθανότητα Ολικής Επιβίωσης
Σχήμα 19 PROpel: Διάγραμμα Kaplan-Meier της OS (48% ωρίμανση) DCO 12 Οκτωμβρίου 2022 Σχήμα 20 PROpel: Δενδρόγραμμα της ανάλυσης rPFS της υποομάδας (αξιολογημένη από ερευνητή) (50% ωρίμανση) DCO 30 Ιουλίου 2021Αναλογία Κινδύνου για Εξέλιξη ή Θάνατο
Αμπιρατερόνη
+ Ολαπαρίμπη
Αμπιρατερόνη
+ Εικονικό φάρμακο
(95% CI)
Αριθμός συμβάντων/ Αριθμός των ασθενών (%)
Όλοι οι ασθενείς
Ηλικία σε τυχαία ανάθεση: <65 ετών
Ηλικία σε τυχαία ανάθεση: ≥65 ετών
Κατάσταση ικανότητας κατά ECOG στην έναρξη = 0*
Κατάσταση ικανότητας κατά ECOG στην έναρξη = 1*
Μετάσταση: Οστική μόνο
Μετάσταση: Σπλαγχνική Μετάσταση: Άλλη
Θεραπεία με δοσεταξέλη στο στάδιο του mHSPC
Καμία θεραπεία με δοσεταξέλη στο στάδιο του mHSPC
PSA στην έναρξη: Μικρότερο από το διάμεσο PSA στην έναρξη*
PSA στην έναρξη: Μεγαλύτερο ή ίσο με το διάμεσο PSA στην έναρξη*
Κατάσταση HRRm (συγκεντρωτική): HRRm Κατάσταση HRRm (συγκεντρωτική): μη-HRRm Περιοχή της Ασίας
Περιοχή της Ευρώπης
Περιοχή της Βόρειας και Νότιας Αμερικής Λευκή φυλή
Μαύρη/ Αφρο Αμερικανική φυλή Ασιατική φυλή
Άλλη φυλή
Ευνοεί την Αμπιρατερόνη + Ολαπαρίμπη Ευνοεί την Αμπιρατερόνη + Εικονικό φάρμακο
Η ανάλυση κάθε υποομάδας πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox που περιείχε έναν όρο για τη θεραπεία, τον παράγοντα και την αλληλεπίδραση ανά παράγοντα. Μια αναλογία κινδύνου <1 συνεπάγεται μικρότερο κίνδυνο εξέλιξης στην ολαπαρίμπη. Το μέγεθος ενός κύκλου είναι ανάλογο με τον αριθμό των συμβάντων. Όλες οι υποομάδες στην εικόνα βασίζονται σε δεδομένα από την eCRF.
*Εξαιρούνται οι ασθενείς χωρίς αξιολόγηση κατά την έναρξη. CI: διάστημα εμπιστοσύνης, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, HRRm: κατάσταση μετάλλαξης του γονιδίου HRR, mHSPC: μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη, NC: μη υπολογίσιμο, PSA: ειδικό προστατικό αντιγόνο
Πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης του προχωρημένου ή υποτροπιάζοντα καρκίνου του ενδομητρίου με επάρκεια επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας βάσεων (pMMR)
Μελέτη DUO-E
Η DUO-E ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη Φάσης ΙΙΙ της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα σε συνδυασμό με δουρβαλουμάμπη, ακολουθούμενη από δουρβαλουμάμπη με ή χωρίς ολαπαρίμπη σε ασθενείς με προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν καρκίνο του ενδομητρίου σε μία από τις ακόλουθες κατηγορίες: νεοδιαγνωσθείσα νόσος Σταδίου III (μετρήσιμη νόσος κατά RECIST 1.1 μετά από χειρουργική επέμβαση ή διαγνωστική βιοψία), νεοδιαγνωσθείσα νόσος Σταδίου IV (με ή χωρίς
νόσο μετά από χειρουργική επέμβαση ή διαγνωστική βιοψία) ή υποτροπή ασθένειας (μετρήσιμη ή μη μετρήσιμη νόσος κατά RECIST 1.1), όπου η δυνατότητα ίασης μόνο με χειρουργική επέμβαση ή σε συνδυασμό είναι μικρή. Για ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο, προηγούμενη χημειοθεραπεία επιτρεπόταν μόνο εάν είχε χορηγηθεί ως επικουρική θεραπεία και είχαν μεσολαβήσει τουλάχιστον 12 μήνες από την ημερομηνία της τελευταίας χορηγηθείσας δόσης χημειοθεραπείας έως την ημερομηνία της επακόλουθης υποτροπής. Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με επιθηλιακά καρκινώματα του ενδομητρίου όλων των ιστολογιών, συμπεριλαμβανομένων των καρκινοσαρκωμάτων. Ασθενείς με σάρκωμα του ενδομητρίου αποκλείστηκαν.
Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας βάσεων (MMR) ιστού όγκου (επαρκής έναντι ανεπαρκούς), την κατάσταση νόσου (υποτροπιάζουσα έναντι προσφάτως διαγνωσμένης) και τη γεωγραφική περιοχή (Ασία έναντι υπόλοιπου κόσμου). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 σε ένα από τα ακόλουθα σκέλη:
-
Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα: Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη) κάθε 3 εβδομάδες για μέγιστο 6 κύκλους με εικονικό φάρμακο δουρβαλουμάμπης κάθε 3 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς χωρίς αντικειμενική εξέλιξη της νόσου έλαβαν εικονικό φάρμακο δουρβαλουμάμπης κάθε 4 εβδομάδες και δισκία εικονικού φαρμάκου ολαπαρίμπης δύο φορές ημερησίως ως θεραπεία συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της νόσου.
-
Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα + δουρβαλουμάμπη: Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη) κάθε 3 εβδομάδες για μέγιστο 6 κύκλους με 1.120 mg δουρβαλουμάμπης κάθε 3 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς χωρίς αντικειμενική εξέλιξη της νόσου έλαβαν 1.500 mg δουρβαλουμάμπης κάθε 4 εβδομάδες με δισκία εικονικού φαρμάκου ολαπαρίμπης δύο φορές ημερησίως ως θεραπεία συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της νόσου.
-
Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα + δουρβαλουμάμπη + ολαπαρίμπη: Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη) κάθε 3 εβδομάδες για μέγιστο 6 κύκλους με 1.120 mg δουρβαλουμάμπης κάθε 3 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς χωρίς αντικειμενική εξέλιξη της νόσου έλαβαν 1.500 mg δουρβαλουμάμπης κάθε 4 εβδομάδες με 300 mg δισκία ολαπαρίμπης δύο φορές ημερησίως ως θεραπεία συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της νόσου.
Οι ασθενείς που διέκοψαν οποιοδήποτε από τα δύο προϊόντα (ολαπαρίμπη/εικονικό φάρμακο ή δουρβαλουμάμπη/εικονικό φάρμακο) για λόγους διαφορετικούς από την εξέλιξη της νόσου θα μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με το άλλο προϊόν, εάν ήταν κατάλληλο, βάσει των εκτιμήσεων τοξικότητας και της κρίσης του ερευνητή.
Η θεραπεία συνεχίστηκε έως ότου την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα όπως ορίζονται κατά RECIST v1.1. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου γινόταν κάθε 9 εβδομάδες για τις πρώτες
18 εβδομάδες σε σχέση με την τυχαιοποίηση και κάθε 12 εβδομάδες στη συνέχεια.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η PFS, που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη που προσδιορίστηκε από την αξιολόγηση του ερευνητή χρησιμοποιώντας τα RECIST 1.1 ή τον θάνατο. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τα OS, ORR και DoR.
Η μελέτη έδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS στον πληθυσμό ITT για ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα + δουρβαλουμάμπη + ολαπαρίμπη σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα μόνο (HR 0,55, 95% CI: 0,43, 0,69). Κατά τον χρόνο της ανάλυσης PFS, τα ενδιάμεσα δεδομένα της OS ήταν ολοκληρωμένα κατά 28% με συμβάντα σε 199 από τους 718 ασθενείς.
Η κατάσταση επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας βάσεων (MMR) προσδιορίστηκε κεντρικά χρησιμοποιώντας προσδιορισμό προφίλ ανοσοϊστοχημείας MMR. Από ένα σύνολο 718 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη, 575 (80%) ασθενείς είχαν κατάσταση όγκου επάρκειας MMR (pMMR) και 143 (20%) ασθενείς είχαν κατάσταση όγκου ανεπάρκειας MMR (dMMR).
Μεταξύ των ασθενών με κατάσταση όγκου pMMR, τα δημογραφικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Τα δημογραφικά στοιχεία κατά την έναρξη και στα τρία σκέλη ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 64 ετών (εύρος: 22 έως 86), 48% ηλικίας 65 ετών και άνω, 8% ηλικίας 75 ετών και άνω, 56% Λευκοί, 30% Ασιάτες και 6% Μαύροι ή Αφροαμερικανοί. Τα
χαρακτηριστικά της νόσου ήταν τα εξής: ECOG PS 0 (69%) ή 1 (31%), 47% νεοδιαγνωσθείσα και 53% υποτροπιάζουσα νόσος. Οι ιστολογικοί υπότυποι ήταν ενδομητριοειδής (54%), ορώδης (26%), καρκινοσάρκωμα (8%), μικτό επιθηλιακό (4%), διαυγές κύτταρο (3%), αδιαφοροποίητο (2%), βλεννογόνο
(<1%) και άλλων (3%).
Τα αποτελέσματα σε ασθενείς με κατάσταση όγκου pMMR συνοψίζονται στον Πίνακα 18 και στο Σχήμα
21. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης σε ασθενείς που έχουν αποκοπεί με κατάσταση όγκου pMMR ήταν 15,2 μήνες στο σκέλος χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα + δουρβαλουμάμπη + ολαπαρίμπη και 12,8 μήνες στο σκέλος χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Κατά το χρόνο της ανάλυσης της PFS, τα ενδιάμεσα δεδομένα της OS ήταν ολοκληρωμένα κατά 29% με συμβάντα σε 110 από τους 383 ασθενείς.
Πίνακας 18 Περίληψη των αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου στην DUO-E (Ασθενείς με κατάσταση όγκου pMMR)| Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα + δουρβαλουμάμπη + ολαπαρίμπηN=191 | Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίναN=192 | |
| PFS (αξιολόγηση από τον ερευνητή) (DCO 12 Απριλίου 2023) | ||
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός ασθενών (%) | 108:191 (56,5) | 148:192 (77,1) |
| Διάμεσοςα (95% CI), μήνες | 15,0 (12,4, 18,0) | 9,7 (9,2, 10,1) |
| HR (95% CI) | 0,57 (0,44, 0,73) | |
| OSβ (DCO 12 Απριλίου 2023) | ||
| Αριθμός συμβάντων: Συνολικός αριθμός ασθενών (%) | 46:191 (24,1) | 64:192 (33,3) |
| Διάμεσοςα (95% CI), μήνες | NR (NR, NR) | 25,9 (25,1, NR) |
| HR (95% CI) | 0,69 (0,47, 1,00) | |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςγ (DCO 12 Απριλίου 2023) | ||
| Αριθμός ασθενών με αντικειμενική ανταπόκριση: Συνολικός αριθμός των ασθενών με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη(%) | 90:147 (61,2) | 92:156 (59,0) |
| Διάρκεια ανταπόκρισης (DCO 12 Απριλίου 2023) | ||
| Διάμεσοςα (95% CI), μήνες | 18,7 (10.5, NR) | 7,6 (7,1, 10,2) |
α Υπολογισμένο χρησιμοποιώντας την τεχνική Kaplan-Meier
β Με βάση την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση
γ Ανταπόκριση: Καλύτερη αντικειμενική ανταπόκριση ως επιβεβαιωμένη πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση. CI Διάστημα εμπιστοσύνης; Αποκοπή δεδομένων DCO; Αναλογία κινδύνου HR; NR Δεν έχει επιτευχθεί. OS Συνολική επιβίωση. PFS Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα + δουρβαλουμάμπη + ολαπαρίμπη
Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο:
Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα + δουρβαλουμάμπη + ολαπαρίμπη
Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα
Ποσοστό των ασθενών ελεύθερων συμβάντων
Σχήμα 21 DUO-E: Kaplan-Meier διάγραμμα της PFS (Ασθενείς με κατάσταση όγκου pMMR)Μεταξύ των ασθενών με κατάσταση όγκου pMMR, οι PFS HRs ήταν 0,44 (95% CI: 0,31, 0,61) σε ασθενείς με θετική κατάσταση έκφρασης PD-L1 (236/383; 62%) και 0,87 (95% CI: 0,59, 1,28) σε ασθενείς με αρνητική κατάσταση έκφρασης PD-L1 (140/383; 37%), για το σκέλος χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα
+ δουρβαλουμάμπη + ολαπαρίμπη έναντι του σκέλους χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Η θετική έκφραση του PD-L1 ορίστηκε ως θετική στην περιοχή όγκου (TAP) ≥ 1%.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Lynparza σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Η μελέτη D0816C00025 ήταν μία Φάσης 1, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη για τη διερεύνηση της ασφάλειας, της ανοχής, της φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής και της προκαταρκτικής αποτελεσματικότητας της μονοθεραπείας με Lynparza σε παιδιατρικούς ασθενείς από
≥ 6 μηνών έως < 18 ετών με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς ή πρωτοπαθείς όγκους του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (εξαιρουμένων των λεμφοειδών κακοηθειών) για τους οποίους δεν υπήρχαν τυπικές επιλογές θεραπείας. Στη μελέτη εντάχθηκαν 16 ασθενείς ηλικίας ≥ 6 ετών έως < 18 ετών με ανεπάρκεια της επιδιόρθωσης μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού (HRR) ή μετάλλαξη γονιδίου HRR μέσω τοπικής εξέτασης ή μετάλλαξη gBRCA μέσω κεντρικής εξέτασης. Το Lynparza χορηγήθηκε ως εφάπαξ δόση την ημέρα 1, ακολουθούμενη από δύο φορές την ημέρα σε συνεχές πρόγραμμα. Από τους 16 ασθενείς που εντάχθηκαν, 13 ασθενείς ηλικίας ≥12 ετών έως < 18 ετών έλαβαν δισκίο ολαπαρίμπης 300 mg δύο φορές την ημέρα και 3 ασθενείς ηλικίας ≥ 6 ετών έως < 12 ετών έλαβαν δισκίο ολαπαρίμπης 200 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Δεν παρατηρήθηκε αντικειμενική ανταπόκριση στους 12 συμμετέχοντες που εντάχθηκαν με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη. Τα αποτελέσματα της μελέτης δεν επέτρεψαν να συναχθεί το συμπέρασμα ότι τα οφέλη μιας τέτοιας χρήσης υπερτερούν των κινδύνων. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Η φαρμακοκινητική της ολαπαρίμπης στη δόση δισκίου 300 mg χαρακτηρίζεται από φαινόμενη κάθαρση πλάσματος ~7 l/h, φαινόμενο όγκο κατανομής ~158 l και τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 15 ωρών. Στη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, παρατηρήθηκε αναλογία συσσώρευσης AUC 1,8 και η φαρμακοκινητική
φάνηκε να είναι εξαρτώμενη από τον χρόνο σε μικρό βαθμό.
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση της ολαπαρίμπης υπό μορφή δισκίου (2 × 150 mg), η απορρόφηση είναι ταχεία με τις διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται συνήθως σε 1,5 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης.
Η συγχορήγηση με την τροφή επιβράδυνε το ρυθμό (καθυστέρηση tmax κατά 2,5 ώρες και μείωση Cmax κατά περίπου 21%) αλλά δεν επηρέασε σημαντικά την έκταση της απορρόφησης της ολαπαρίμπης (αύξηση της AUC 8%). Συνεπώς, το Lynparza μπορεί να λαμβάνεται ανεξαρτήτως του γεύματος (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Η in vitro δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 82% στα 10 µg/ml που είναι κατά προσέγγιση η Cmax.
In vitro, η δέσμευση της ολαπαρίμπης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν δοσοεξαρτώμενη, το δεσμευμένο κλάσμα ήταν περίπου 91% στο 1 μg/ml, μειούμενο στο 82% στα 10 μg/ml και στο 70% στα 40 μg/ml. Σε διαλύματα κεκαθαρμένων πρωτεϊνών, το κλάσμα της δεσμευμένης με τη λευκωματίνη ολαπαρίμπης ήταν περίπου 56%, το οποίο ήταν ανεξάρτητο από τις συγκεντρώσεις της ολαπαρίμπης.
Χρησιμοποιώντας την ίδια δοκιμασία ποσοτικού προσδιορισμού, το δεσμευμένο με την α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη κλάσμα ήταν 29% στα 10 μg/ml με μία τάση μειωμένης δέσμευσης σε υψηλότερες συγκεντρώσεις.
Βιομετασχηματισμός
In vitro, τα CYP3A4/5 αποδείχθηκαν ότι είναι τα ένζυμα που ευθύνονται κατά κύριο λόγο για τον μεταβολισμό της ολαπαρίμπης (βλ. παράγραφο 4.5).
Μετά την από του στόματος χορήγησης 14C-ολαπαρίμπης σε θήλεις ασθενείς, η αμετάβλητη ολαπαρίμπη αποτέλεσε το μεγαλύτερο ποσοστό της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα (70%) και ήταν το κύριο συστατικό που ανευρέθηκε στα ούρα και τα κόπρανα (15% και 6% της δόσης αντίστοιχα). Ο μεταβολισμός της ολαπαρίμπης είναι εκτεταμένος. Το μεγαλύτερο μέρος του μεταβολισμού αποδόθηκε σε οξειδωτικές αντιδράσεις με μια σειρά συστατικών να υπόκεινται σε επακόλουθη γλυκουρονική ή θειική σύζευξη. Έως και 20, 37 και 20 μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα αντίστοιχα, η πλειονότητα των οποίων αντιπροσωπεύουν <1% του χορηγούμενου υλικού. Ένα τμήμα ανοικτού πιπεραζιν-3-ολικού δακτυλίου και δύο μονο-οξυγονωμένοι μεταβολίτες (κάθε ένας ~10%) ήταν τα μείζονα κυκλοφορούντα συστατικά, με τον ένα από τους δύο μονο-οξυγονωμένους μεταβολίτες να είναι επίσης ο κύριος μεταβολίτης στα απεκκρίματα (6% και 5% της ραδιενέργειας στα ούρα και στα κόπρανα αντίστοιχα).
In vitro, η ολαπαρίμπη προκάλεσε χαμηλού βαθμού/καμία αναστολή των UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ή CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ή 2E1 και δεν αναμένεται να αποτελεί κλινικά σημαντικό χρονοεξαρτώμενο αναστολέα κάποιου από τα συγκεκριμένα ένζυμα CYP. Η ολαπαρίμπη ανέστειλε το UGT1A1 in vitro, ωστόσο, φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις φυσιολογικών μοντέλων δείχνουν ότι αυτό δεν έχει κλινική σημασία. In vitro, η ολαπαρίμπη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα απομάκρυνσης P-gp, ωστόσο, αυτό δεν είναι πίθανο να έχει κλινική σημασία (βλ. παράγραφο 4.5).
In vitro, τα δεδομένα δείχνουν επίσης ότι η ολαπαρίμπη δεν αποτελεί υπόστρωμα των OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ή του MRP2 και δεν αποτελεί αναστολέα των OATP1B3, OAT1 ή MRP2.
Αποβολή
Ακολούθως της χορήγησης εφάπαξ δόσης 14C-ολαπαρίμπης ~86% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε εντός μια περιόδου συλλογής 7-ημερών, ~44% στα ούρα και ~42% στα κόπρανα. Η πλειονότητα του υλικού απεκκρίθηκε με τη μορφή μεταβολιτών.
Ειδικοί πληθυσμοί
Σε φαρμακοκινητική ανάλυση βάσει του πληθυσμού, η ηλικία του ασθενούς, το φύλο, το σωματικό βάρος,
το σημείο του όγκου ή η εθνοτική προέλευση (συμπεριλαμβανομένων Λευκών και Ιαπώνων ασθενών) δεν ήταν σημαντικές συμμεταβλητές.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 51 έως80 ml/min), η AUC αυξήθηκε κατά 24% και η Cmax κατά 15% σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Lynparza σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.
Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 31 έως 50 ml/min), η AUC αυξήθηκε κατά 44% και η Cmax κατά 26% σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Lynparza σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh), η AUC αυξήθηκε κατά 15% και η Cmax κατά 13% και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh), η AUC αυξήθηκε κατά 8% και η Cmax μειώθηκε κατά 13% σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Lynparza σε ασθενείς με ήπια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της ολαπαρίμπης αξιολογήθηκε σε 14 παιδιά και εφήβους από ≥ 6 ετών έως < 18 ετών στη μελέτη D0816C00025 που έλαβαν είτε 300 mg δύο φορές την ημέρα (8 ασθενείς, 12 έως <18 ετών) είτε 200 mg δύο φορές την ημέρα (3 ασθενείς, 6 έως 11 ετών)· 3 επιπλέον ασθενείς έλαβαν θεραπεία κατά τη φάση αναγνώρισης σήματος και έλαβαν δισκίο Lynparza 300 mg δύο φορές την ημέρα (12 έως < 18 ετών) μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η συγκέντρωση στο πλάσμα και στις δύο ομάδες κατέδειξε παρόμοια έκθεση σε σύγκριση με τους ενήλικες στη δόση των 300 mg.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LYNPARZA 150MG/
Πυρήνας δισκίου Κοποβιδόνη
Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο Μαννιτόλη
Νάτριο στεατυλοφουμαρικό
Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)
Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)
Οξείδιο του σιδήρου μέλαν (E172) (μόνο για τα δισκία 150 mg)
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.
Μη διάτρητη κυψέλη από Αλουμίνιο/Αλουμίνιο που περιέχει 8 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μεγέθη συσκευασίας:
56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (7 κυψέλες).
Πολλαπλή συσκευασία που περιέχει 112 (2 συσκευασίες των 56) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.