MABTHERA INJ.SOL 1400MG/11.7ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - MABTHERA 1400MG/11.7ML
Το MabThera ενδείκνυται σε ενήλικες για τo μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL):
Το MabThera ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ασθενών με οζώδες λέμφωμα σταδίου III-IV σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
Η θεραπεία συντήρησης με MabThera ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με οζώδες λέμφωμα οι οποίοι ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου.
Το MabThera ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με CD20-θετικό, διάχυτο μη-Hodgkin λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζολόνη).
Το MabThera θα πρέπει να χορηγείται κάτω από τη στενή επίβλεψη έμπειρου επαγγελματία της υγείας, και σε ένα περιβάλλον όπου υπάρχουν άμεσα διαθέσιμα πλήρη μέσα ανάνηψης (βλ. παράγραφο 4.4).
Πριν από κάθε χορήγηση του MabThera, θα πρέπει να χορηγείται πάντα προληπτική φαρμακευτική αγωγή, η οποία θα αποτελείται από ένα αντιπυρετικό και ένα αντιισταμινικό, π.χ. παρακεταμόλη και διφαινυδραμίνη.
Εάν το MabThera δεν χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιέχει γλυκοκορτικοειδή για τη θεραπεία του μη-Hodgkin λεμφώματος, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής με γλυκοκορτικοειδή.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera για χρήση σε ενήλικες ασθενείς είναι μία υποδόρια ένεση σε σταθερή δόση των 1400 mg ανεξάρτητα από την επιφάνεια του σώματος του ασθενούς.
Πριν από την έναρξη των υποδόριων ενέσεων του MabThera, όλοι οι ασθενείς πρέπει να έχουν λάβει προηγουμένως μία πλήρη δόση MabThera με ενδοφλέβια έγχυση, χρησιμοποιώντας το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera (βλ. παράγραφο 4.4).
Εάν οι ασθενείς δεν ήταν σε θέση να λάβουν μία πλήρη δόση ενδοφλέβιας έγχυσης MabThera πριν από την αλλαγή του σκευάσματος, θα πρέπει να συνεχίσουν τους επόμενους κύκλους με το ενδοφλέβιο σκεύασμα του MabThera μέχρι να χορηγηθεί με επιτυχία η πλήρης ενδοφλέβια δόση.
Επομένως, η αλλαγή στο σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο στον δεύτερο ή στους επόμενους κύκλους της θεραπείας.
Είναι σημαντικό να ελεγχθούν οι ετικέτες του φαρμακευτικού προϊόντος για να διασφαλιστεί ότι χορηγείται στον ασθενή το κατάλληλο σκεύασμα (ενδοφλέβιο ή υποδόριο σκεύασμα) και περιεκτικότητα, όπως έχει συνταγογραφηθεί.
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera δεν προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση και θα πρέπει να δίνεται μόνο μέσω υποδόριας ένεσης. Η περιεκτικότητα των 1400 mg προορίζεται για υποδόρια χρήση μόνο στο μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL).
Oζώδες μη-Hodgkin λέμφωμα
Θεραπεία συνδυασμού
Η συνιστώμενη δόση του MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για τη θεραπεία εφόδου σε μη προθεραπευμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα είναι: πρώτος κύκλος με σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera 375 mg/m2 επιφάνειας σώματος, ακολουθούμενο από επόμενους κύκλους με σκεύασμα υποδόριας χορήγησης Mabthera, ενιόμενο σε σταθερή δόση 1400 mg ανά κύκλο για έως και 8 κύκλους.
Το MabThera θα πρέπει να χορηγείται στην Ημέρα 1 κάθε κύκλου χημειοθεραπείας, μετά από τη χορήγηση του γλυκοκορτικοειδούς συστατικού της χημειοθεραπείας, εάν εφαρμόζεται.
Θεραπεία συντήρησης
-
Μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα
Η συνιστώμενη δόση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera, η οποία χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα, οι οποίοι έχουν ανταποκριθεί στη θεραπεία εφόδου είναι:
1400 mg μία φορά κάθε 2 μήνες (ξεκινώντας 2 μήνες μετά από την τελευταία δόση της θεραπείας εφόδου) έως την εξέλιξη της νόσου ή για μέγιστο διάστημα δύο ετών (12 χορηγήσεις συνολικά).
-
Υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα
Η συνιστώμενη δόση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera, το οποίο χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα, οι οποίοι έχουν ανταποκριθεί στη θεραπεία εφόδου είναι:
1400 mg μία φορά κάθε 3 μήνες (ξεκινώντας 3 μήνες μετά από την τελευταία δόση της θεραπείας εφόδου) έως την εξέλιξη της νόσου ή για μέγιστο διάστημα δύο ετών (8 χορηγήσεις συνολικά).
Μη-Hodgkin διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα
Το MabThera θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP. Η συνιστώμενη δόση είναι η εξής: πρώτος κύκλος, σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera: 375 mg/m2 επιφάνειας σώματος, ακολουθούμενος από επόμενους κύκλους με σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera, ενιόμενο σε σταθερή δόση των 1400 mg ανά κύκλο. Συνολικά: 8 κύκλοι.
Το MabThera χορηγείται στην Ημέρα 1 κάθε κύκλου χημειοθεραπείας, μετά από την ενδοφλέβια έγχυση του γλυκοκορτικοειδούς συστατικού της CHOP.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του MabThera σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά σχήματα στο μη-Hodgkin διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Προσαρμογές της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του MabThera. Όταν το MabThera χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, θα πρέπει να εφαρμόζονται οι συνήθεις μειώσεις της δόσης για τα χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.8).
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του MabThera σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Τρόπος χορήγησης
Υποδόριες ενέσεις:
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera 1400 mg θα πρέπει να χορηγείται μόνο ως υποδόρια ένεση, σε διάστημα 5 περίπου λεπτών. Η υποδερμική βελόνα της ένεσης πρέπει να προσαρτάται στη σύριγγα αμέσως πριν από τη χορήγηση για να αποφευχθεί η πιθανή απόφραξη της βελόνας.
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera θα πρέπει να ενίεται υποδορίως στο κοιλιακό τοίχωμα και ποτέ σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ερυθρό, έχει εκχυμώσεις, είναι ευαίσθητο, σκληρό ή σε περιοχές με ελιές ή ουλές.
Δεν διατίθενται δεδομένα για την πραγματοποίηση των ενέσεων σε άλλα σημεία του σώματος, επομένως, οι ενέσεις θα πρέπει να περιορίζονται στο κοιλιακό τοίχωμα.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera, τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για υποδόρια χορήγηση θα πρέπει να χορηγούνται κατά προτίμηση σε διαφορετικά σημεία.
Εάν η ένεση διακοπεί, μπορεί να συνεχιστεί στην ίδια θέση ή ενδέχεται να χρησιμοποιηθεί άλλο σημείο, ανάλογα με την περίπτωση.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε πρωτεΐνες μυϊκής προέλευσης, την υαλουρονιδάση ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς σε σοβαρή κατάσταση ανοσοκαταστολής.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Οι πληροφορίες, οι οποίες παρέχονται στην παράγραφο 4.4 αφορούν στη χρήση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera στις εγκεκριμένες ενδείξεις της Θεραπείας του μη-Hodgkin’s λεμφώματος (περιεκτικότητα 1400 mg) και της Θεραπείας της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (περιεκτικότητα 1600 mg). Για πληροφορίες σχετικά με τις άλλες ενδείξεις, παρακαλείστε να ανατρέξετε στην ΠΧΠ του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera.
Δεν μπορεί να συνιστάται η χρήση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα σταδίου III-IV οι οποίοι είναι ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία ή είναι σε δεύτερη ή σε επόμενη υποτροπή μετά από τη χημειοθεραπεία, καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια της υποδόριας χορήγησης μία φορά την εβδομάδα.
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
Η χρήση του MabThera ενδέχεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά διαστήματα για κάθε νέα ή επιδεινωθέντα νευρολογικά συμπτώματα ή σημεία που μπορεί να υποδηλώνουν ΠΠΛ. Σε περίπτωση υποψίας ΠΠΛ, η περαιτέρω χορήγηση της δόσης μπορεί να διακοπεί μέχρι να αποκλειστεί το ενδεχόμενο προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ). Ο ιατρός θα πρέπει να αξιολογήσει τον ασθενή ώστε να καθορίσει εάν τα συμπτώματα είναι ενδεικτικά νευρολογικής δυσλειτουργίας και εάν αυτό ισχύει, εάν αυτά τα συμπτώματα είναι πιθανό να υποδηλώνουν ΠΠΛ. Η συμβουλή νευρολόγου θα πρέπει να θεωρείται ως κλινικά ενδεδειγμένη.
Εάν υπάρχουν αμφιβολίες, θα πρέπει να γίνονται περαιτέρω εξετάσεις, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται η μαγνητική τομογραφία κατά προτίμηση με σκιαγραφικό, η εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA του ιού JC, καθώς και επαναληπτικές νευρολογικές εκτιμήσεις.
Ο ιατρός θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για συμπτώματα που υποδηλώνουν ΠΠΛ, τα οποία ο ασθενής ενδέχεται να μην παρατηρήσει (π.χ. γνωσιακά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα). Οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να συμβουλεύονται να ενημερώνουν τους συντρόφους ή τα άτομα που είναι υπεύθυνα για την παροχή φροντίδας σχετικά με τη θεραπεία τους, καθώς τα άτομα αυτά ενδέχεται να παρατηρήσουν συμπτώματα τα οποία ο ασθενής δεν γνωρίζει.
Εάν ο ασθενής εμφανίσει ΠΠΛ, το MabThera πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Μετά από την αποκατάσταση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ), έχει παρατηρηθεί σταθεροποίηση ή βελτιωμένη έκβαση. Παραμένει άγνωστο εάν ο πρώιμος εντοπισμός της ΠΠΛ και η διακοπή της θεραπείας με το MabThera ενδέχεται να οδηγήσουν σε παρόμοια σταθεροποίηση ή σε βελτιωμένη έκβαση.
Σχετιζόμενες με την έγχυση/χορήγηση αντιδράσεις
Το MabThera σχετίζεται με σχετιζόμενες με την έγχυση/χορήγηση αντιδράσεις, οι οποίες ενδέχεται να σχετίζονται με την απελευθέρωση κυτταροκινών και/ή άλλων χημικών διαμεσολαβητών. Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών ενδέχεται να μην διακρίνεται κλινικά από τις οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Το συγκεκριμένο σύνολο αντιδράσεων, το οποίο περιλαμβάνει το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, το σύνδρομο λύσεως του όγκου και αναφυλακτικές αντιδράσεις και αντιδράσεις
υπερευαισθησίας περιγράφεται στη συνέχεια. Οι αντιδράσεις αυτές δεν σχετίζονται συγκεκριμένα με την οδό χορήγησης του Mabthera και μπορούν να παρατηρηθούν με αμφότερα τα σκευάσματα.
Έχουν αναφερθεί σχετιζόμενες με την έγχυση σοβαρές ενέργειες με θανατηφόρο έκβαση κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής χρήσης του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης του MabThera, με έναρξη η οποία κυμαίνεται μεταξύ 30 λεπτών έως 2 ωρών μετά από την έναρξη της πρώτης ενδοφλέβιας έγχυσης του MabThera. Οι αντιδράσεις αυτές χαρακτηρίζονταν από πνευμονικά συμβάντα και σε ορισμένες περιπτώσεις περιελάμβαναν την ταχεία λύση του όγκου και χαρακτηριστικά συνδρόμου λύσεως του όγκου επιπρόσθετα σε πυρετό, φρίκια, ρίγη, κνίδωση, αγγειοοίδημα και άλλα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.8).
Το σοβαρό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών χαρακτηρίζεται από σοβαρή δύσπνοια, συχνά συνοδευόμενη από βρογχόσπασμο και υποξία, σε συνδυασμό με πυρετό, φρίκια, ρίγη, κνίδωση και αγγειοοίδημα. Το συγκεκριμένο σύνδρομο ενδέχεται να σχετίζεται με ορισμένα χαρακτηριστικά του συνδρόμου λύσεως όγκου όπως υπερουριχαιμία, υπερκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία, υπερφωσφαταιμία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αυξημένη τιμή γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), και ενδέχεται να σχετίζεται με οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο. Η οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια ενδέχεται να συνοδεύεται από συμβάματα, όπως διάμεση πνευμονική διήθηση ή οίδημα, εμφανή στην ακτινογραφία θώρακα. Το σύνδρομο συχνά εκδηλώνεται μέσα σε μία ή δύο ώρες από την έναρξη της πρώτης έγχυσης. Οι ασθενείς με ιστορικό πνευμονικής ανεπάρκειας ή με διήθηση του πνεύμονα από όγκο ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο πτωχής έκβασης και θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με αυξημένη προσοχή. Η έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως στους ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλ. παράγραφο 4.2) και θα πρέπει να χορηγείται επιθετική συμπτωματική θεραπεία. Επειδή η αρχική βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων ενδέχεται να ακολουθηθεί από επιδείνωση, οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, μέχρι το σύνδρομο λύσεως όγκου και η πνευμονική διήθηση να έχουν αποδράμει ή αποκλεισθεί. Μετά από την πλήρη ύφεση των σημείων και συμπτωμάτων, η περαιτέρω θεραπεία των ασθενών σπάνια έχει ως αποτέλεσμα την επανεμφάνιση σοβαρού συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών.
Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου ή μεγάλο αριθμό (≥25 x 109/L) κυκλοφορούντων κακοήθων κυττάρων, οι οποίοι ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ιδιαίτερα σοβαρού συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με εξαιρετικά μεγάλη προσοχή. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται πολύ στενά κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εφαρμογής μειωμένου ρυθμού έγχυσης κατά την πρώτη έγχυση ή διαίρεση της δόσης σε δύο μέρες κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου και οποιωνδήποτε επακόλουθων κύκλων, εάν ο αριθμός των λεμφοκυττάρων εξακολουθεί να είναι > 25 x 109/L.
Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση πρωτεϊνών σε ασθενείς, έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Σε αντίθεση με το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, οι αληθείς αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίζονται κατά κανόνα μέσα σε λίγα λεπτά από την έναρξη της έγχυσης. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα φάρμακα για την αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή, για άμεση χρήση σε περίπτωση αλλεργικής αντίδρασης κατά τη χορήγηση του MabThera. Οι κλινικές εκδηλώσεις της αναφυλαξίας ενδέχεται να είναι παρόμοιες με τις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (περιγράφεται πιο πάνω). Οι αντιδράσεις που αποδίδονται σε υπερευαισθησία έχουν αναφερθεί λιγότερο συχνά σε σχέση με τις αντιδράσεις που αποδίδονται στο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών.
Επιπλέον αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ορισμένα περιστατικά ήταν έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή, πνευμονικό οίδημα και οξεία αναστρέψιμη θρομβοπενία.
Επειδή ενδέχεται να παρατηρηθεί υπόταση κατά τη διάρκεια της χορήγησης του MabThera, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αποφυγής χορήγησης αντιυπερτασικών φαρμάκων 12 ώρες πριν από από τη χορήγηση του ΜabThera.
Έχουν παρατηρηθεί σχετιζόμενες με την έγχυση ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των ειδών σε ποσοστό 77% των ασθενών που έλαβαν MabThera (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών με συνοδό υπόταση και βρογχόσπασμο σε ποσοστό 10% των ασθενών) βλ. παράγραφο
4.8. Τα συγκεκριμένα συμπτώματα είναι συνήθως αναστρέψιμα με τη διακοπή της έγχυσης MabThera και τη χορήγηση ενός αντιπυρετικού, ενός αντιισταμινικού και ενίοτε, οξυγόνου, ενδοφλέβιου φυσιολογικού ορού ή βρογχοδιασταλτικών και γλυκοκορτικοειδών, εφόσον απαιτείται. Παρακαλείστε να διαβάσετε ανωτέρω για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών για σοβαρές αντιδράσεις.
Σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε έως και το 50% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera σε κλινικές μελέτες. Οι αντιδράσεις, οι οποίες σημειώθηκαν σε διάστημα 24 ωρών από την υποδόρια ένεση αποτελούνταν κυρίως από ερύθημα, κνησμό, εξάνθημα και αντιδράσεις στη θέση της ένεσης όπως είναι ο πόνος, το οίδημα και η ερυθρότητα, και η φύση τους ήταν γενικά ήπια ή μέτρια (1ου ή 2ου βαθμού) και παροδική.
Οι τοπικές δερματικές αντιδράσεις ήταν πολύ συχνές στους ασθενείς που έλαβαν σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera σε κλινικές μελέτες. Τα συμπτώματα περιελάμβαναν πόνο, οίδημα, σκλήρυνση, αιμορραγία, ερύθημα, κνησμό και εξάνθημα (βλ. παράγραφο 4.8). Ορισμένες τοπικές δερματικές αντιδράσεις σημειώθηκαν σε διάστημα μεγαλύτερο των 24 ωρών μετά από την υποδόρια χορήγηση του MabThera. Η πλειοψηφία των τοπικών δερματικών αντιδράσεων που παρατηρήθηκαν μετά από τη χορήγηση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera ήταν ήπιες ή μέτριες και υποχώρησαν χωρίς καμία ειδική θεραπεία.
Πριν από την έναρξη των υποδόριων ενέσεων του MabThera, όλοι οι ασθενείς πρέπει να έχουν λάβει προηγουμένως μία πλήρη δόση MabThera με ενδοφλέβια έγχυση, χρησιμοποιώντας το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera. Ο μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης σχετιζόμενης με τη χορήγηση αντίδρασης παρατηρείται γενικά στον κύκλο ένα. Η έναρξη της θεραπείας με ενδοφλέβια έγχυση MabThera θα επέτρεπε τον καλύτερο χειρισμό των αντιδράσεων χορήγησης επιβραδύνοντας ή σταματώντας την ενδοφλέβια έγχυση.
Εάν οι ασθενείς δεν ήταν σε θέση να λάβουν μία πλήρη δόση ενδοφλέβιας έγχυσης MabThera πριν από την αλλαγή του σκευάσματος, θα πρέπει να συνεχίσουν τους επόμενους κύκλους με το ενδοφλέβιο σκεύασμα του MabThera μέχρι να χορηγηθεί με επιτυχία η πλήρης ενδοφλέβια δόση. Επομένως, η αλλαγή στο σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο στο δεύτερο ή τους επόμενους κύκλους της θεραπείας.
Όπως και με το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης, το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera θα πρέπει να χορηγείται σε περιβάλλον όπου υπάρχουν πλήρη μέσα ανάνηψης άμεσα διαθέσιμα και κάτω από τη στενή επίβλεψη έμπειρου επαγγελματία της υγείας. Θα πρέπει να χορηγείται πάντα προληπτική φαρμακευτική αγωγή, η οποία αποτελείται από ένα αναλγητικό/αντιπυρετικό και ένα αντιισταμινικό πριν από κάθε δόση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera. Πρέπει να εξετάζεται, επίσης, το ενδεχόμενο χορήγησης προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής με γλυκοκορτικοειδή.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για διάστημα τουλάχιστον 15 λεπτών μετά από την υποδόρια χορήγηση του MabThera. Ενδέχεται να απαιτείται μεγαλύτερο διάστημα σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αντιδράσεων υπερευαισθησίας.
Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να επικοινωνήσουν αμέσως με τον θεράποντα ιατρό τους, εάν τα συμπτώματα είναι δηλωτικά σοβαρής υπερευαισθησίας ή εάν σημειωθεί σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών οποιαδήποτε στιγμή μετά από τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.
Καρδιακές διαταραχές
Σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με MabThera έχουν παρουσιαστεί στηθάγχη, καρδιακές αρρυθμίες, όπως κολπικός πτερυγισμός και μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια και/ή έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επομένως, οι ασθενείς με ιστορικό καρδιοπάθειας και/ή καρδιοτοξική χημειοθεραπεία πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Αιματολογικές τοξικότητες
Παρόλο που το MabThera ως μονοθεραπεία δεν είναι μυελοκατασταλτικό, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησής του ως θεραπεία σε ασθενείς με αριθμό ουδετεροφίλων < 1,5 x 109/L και/ή αιμοπεταλίων < 75 x 109/L καθώς η κλινική εμπειρία σε αυτόν τον πληθυσμό είναι περιορισμένη. Το MabThera έχει χρησιμοποιηθεί σε 21 ασθενείς, οι οποίοι υπεβλήθησαν σε αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών και σε άλλες ομάδες κινδύνου με ενδεχομένως μειωμένη λειτουργία του μυελού των οστών χωρίς να προκαλέσει μυελοτοξικότητα.
Θα πρέπει να πραγματοποιούνται τακτικές γενικές αιματολογικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των ουδετεροφίλων και των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera.
Λοιμώξεις
Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων, μπορεί να συμβούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MabThera (βλ. παράγραφο 4.8). Το MabThera δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργό, σοβαρή λοίμωξη (πχ. φυματίωση, σηψαιμία και ευκαιριακές λοιμώξεις, βλ. παράγραφο 4.3).
Οι ιατροί θα πρέπει να είναι πολύ προσεκτικοί όταν εξετάζουν το ενδεχόμενο χρήσης του MabThera σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιαζουσών ή χρόνιων λοιμώξεων ή προϋπαρχουσών καταστάσεων, οι οποίες ενδέχεται να προδιαθέτουν περαιτέρω τους ασθενείς σε σοβαρή λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.8).
Έχουν αναφερθεί περιστατικά επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας B, σε ασθενείς που λάμβαναν το MabThera, συμπεριλαμβανομένων αναφορών κεραυνοβόλου ηπατίτιδας με θανατηφόρο έκβαση. Η πλειοψηφία αυτών των ασθενώνεκτέθηκε επίσης σε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Ο έλεγχος για τον ιό της Ηπατίτιδας B (HBV) θα πρέπει να διεξάγεται σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της αγωγής με MabThera. Αυτός θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει τουλάχιστον ανίχνευση HBsAg και ανίχνευση HBcAb. Ο έλεγχος μπορεί να συμπεριλαμβάνει και άλλους κατάλληλους δείκτες σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα Β δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με MabΤhera. Οι ασθενείς που είναι ορολογικά θετικοί για ηπατίτιδα Β (είτε για HBsAg είτε για HBcAb) θα πρέπει να συμβουλεύονται ειδικούς ηπατολόγους πριν από την έναρξη της αγωγής και θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα, ώστε να προλαμβάνεται η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β.
Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΜΛ) κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής χρήσης του MabΤhera στο μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL) (βλ. παράγραφο 4.8). Η πλειοψηφία των ασθενών είχε λάβει rituximab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή στο πλαίσιο μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εντεροϊικής μηνιγγοεγκεφαλίτιδας συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, μετά τη χρήση του rituximab.
Ψευδώς αρνητικός ορολογικός έλεγχος λοιμώξεων
Λόγω του κινδύνου ψευδώς αρνητικού ορολογικού ελέγχου λοιμώξεων, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικά διαγνωστικά εργαλεία σε περιπτώσεις ασθενών που παρουσιάζουν συμπτώματα ενδεικτικά σπάνιας λοιμώδους νόσου π.χ. ιόυ του Δυτικού Νείλου και νευρομπορρελίωσης.
Ανοσοποίηση
Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς, μετά από θεραπεία με MabThera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με NHL και ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δεν συνιστάται. Οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με MabThera μπορούν να λάβουν εμβόλια μη ζώντων ιών, εντούτοις, με τα εμβόλια μη ζώντων ιών, τα ποσοστά ανταπόκρισης ενδέχεται να μειωθούν. Σε μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη, οι ασθενείς με υποτροπιάζον χαμηλής κακοήθειας NHL που έλαβαν μονοθεραπεία με σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera, όταν συγκρίθηκαν με υγιή άτομα του σκέλους ελέγχου, τα οποία δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή, είχαν μικρότερο ποσοστό ανταπόκρισης σε εμβολιασμό με αναμνηστικό εμβολιασμό με αντιγόνο τετάνου (16% έναντι 81%), και το νεοαντιγόνο Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% έναντι 69% όταν εκτιμάται για
>2 φορές αύξηση του τίτλου του αντισώματος).
Ο μέσος όρος προθεραπευτικών τίτλων αντισωμάτων έναντι μίας ομάδας αντιγόνων (πνευμονία από στρεπτόκοκκο, γρίππη A, ιός παρωτίτιδας, ιός ερυθράς, ανεμευλογιά) διατηρήθηκε για τουλάχιστον 6 μήνες μετά από τη θεραπεία με MabThera.
Δερματικές αντιδράσεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπως είναι η Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση (Σύνδρομο Lyell) και το σύνδρομο Stevens-Johnson, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση εμφάνισης τέτοιου συμβάντος, όπου υπάρχει υποψία σχέσης με το με το MabThera, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Έκδοχα
Αυτό το φάρμακο περιέχει 7,02 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο των 15 mL, που ισοδυναμεί με
0,6 mg/mL. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Επί του παρόντος, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τις πιθανές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με το MabThera.
Η συγχορήγηση με MabThera δεν έδειξε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της φλουδαραβίνης ή της κυκλοφωσφαμίδης. Επιπλέον, δεν υπήρξε καμία εμφανής επίδραση της φλουδαραβίνης και της κυκλοφωσφαμίδης στη φαρμακοκινητική του MabThera.
Οι ασθενείς με τίτλους ανθρώπινων αντισωμάτων έναντι των πρωτεϊνών από μυ (HAMA) ή αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου (ADA) ενδέχεται να εμφανίσουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας όταν λαμβάνουν άλλα μονοκλωνικά αντισώματα για διαγνωστικούς ή θεραπευτικούς σκοπούς.
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Εξαιτίας του μεγάλου χρόνου παραμονής του rituximab σε ασθενείς με εξάλειψη Β κυττάρων, οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 12 μήνες μετά από τη θεραπεία με MabThera.
Κύηση
Οι IgG ανοσοσφαιρίνες είναι γνωστό ότι διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό.
Δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές τα επίπεδα των Β κυττάρων σε ανθρώπινα νεογνά μετά από τη έκθεση της μητέρας σε MabThera. Δεν υπάρχουν επαρκή και καλά ελεγχόμενα στοιχεία από μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, η παροδική εξάλειψη των Β κυττάρων και η λεμφοπενία έχουν αναφερθεί σε ορισμένα βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες, οι οποίες εκτέθηκαν στο rituximab κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Παρόμοιες επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Γι’ αυτούς τους λόγους, το MabThera δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος υπερβαίνει τον ενδεχόμενο κίνδυνο.
Θηλασμός
Περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την απέκκριση του rituximab στο μητρικό γάλα υποδηλώνουν πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις rituximab στο γάλα (σχετική δόση βρέφους μικρότερη από 0,4%). Λίγες περιπτώσεις παρακολούθησης θηλαζόντων βρεφών περιγράφουν φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη έως και τα 2 έτη. Ωστόσο, καθώς αυτά τα δεδομένα είναι περιορισμένα και οι μακροπρόθεσμες εκβάσεις των θηλαζόντων βρεφών παραμένουν άγνωστες, δε συνιστάται ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με rituximab και βέλτιστα για 6 μήνες μετά τη θεραπεία με rituximab.
Γονιμότητα
Οι μελέτες σε ζώα δεν αποκάλυψαν επιβλαβείς επιδράσεις του rituximab ή της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης υαλουρονιδάσης (rHuPH20) στα αναπαραγωγικά όργανα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του MabThera στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, παρόλο που η φαρμακολογική δράση και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα υποδεικνύουν ότι το MabThera θα μπορούσε να ασκήσει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Οι πληροφορίες, οι οποίες παρέχονται σε αυτή την παράγραφο αφορούν στη χρήση του MabThera
στην ογκολογία.
Για πληροφορίες σχετικά με τις αυτοάνοσες ενδείξεις, παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Κατά τη διάρκεια του προγράμματος ανάπτυξης, το προφίλ ασφάλειας του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera ήταν συγκρίσιμο με αυτό του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης εξαιρουμένων των τοπικών δερματικών αντιδράσεων.
Οι τοπικές δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων στη θέση της ένεσης, ήταν πολύ συχνές στους ασθενείς που έλαβαν σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera. Στη φάσης 3 δοκιμή SABRINA (BO22334), αναφέρθηκαν τοπικές δερματικές αντιδράσεις σε έως και το 20% των ασθενών που έλαβαν υποδορίως χορηγούμενο MabThera. Οι συχνότερε τοπικές δερματικές αντιδράσεις στο σκέλος με σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera ήταν ερύθημα στη θέση ένεσης (13%), άλγος στη θέση ένεσης (7%) και οίδημα στη θέση ένεσης (4%). Τα συμβάματα τα οποία παρατηρήθηκαν μετά από την υποδόρια χορήγηση ήταν ήπια ή μέτρια, εξαιρουμένου ενός ασθενούς, ο οποίος ανέφερε μία τοπική δερματική αντίδραση έντασης Βαθμού 3 (εξάνθημα στη θέση ένεσης) μετά από την πρώτη υποδόρια χορήγηση MabThera (Κύκλος 2). Οι τοπικές δερματικές αντιδράσεις οποιουδήποτε βαθμού στο σκέλος του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera ήταν συχνότερες κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου υποδόριας χορήγησης (Κύκλος 2), με ακόλουθες εκείνες κατά τη διάρκεια του δεύτερου κύκλου και η επίπτωση μειώθηκε με τις επακόλουθες ενέσεις.
Ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν με τη χρήση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera
Ο κίνδυνος των σχετιζόμενων με τη χορήγηση οξέων αντιδράσεων που συνδέονταν με το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera εκτιμήθηκε σε δύο ανοικτές μελέτες, στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς με οζώδες λέμφωμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου και συντήρησης (SABRINA/BO22334) και κατά τη διάρκεια μόνο της θεραπείας συντήρησης (SparkThera/BP22333). Στη SABRINA, σοβαρές σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις (≥3ου βαθμού) αναφέρθηκαν σε δύο ασθενείς (2%) μετά από τη χορήγηση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera. Τα συγκεκριμένα συμβάματα ήταν Βαθμού 3 εξάνθημα στη θέση ένεσης και ξηροστομία. Στη SparkThera, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις.
Ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν με τη χρήση του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera
Εμπειρία από το μη-Hodgkin λέμφωμα και τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του MabThera στο μη-Hodgkin λέμφωμα και τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία βασίζεται σε δεδομένα ασθενών από κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς έλαβαν αγωγή είτε με μονοθεραπεία MabThera (ως θεραπεία εφόδου ή θεραπεία συντήρησης κατόπιν αγωγής εφόδου) είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που λάμβαναν MabThera ήταν οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, οι οποίες εκδηλώθηκαν στην πλειοψηφία των ασθενών κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση συμπτωμάτων μειώνεται σημαντικά με τις επακόλουθες εγχύσεις και είναι μικρότερη του 1% μετά από οκτώ δόσεις MabThera.
Περιστατικά λοιμώξεων (κυρίως βακτηριακών και ιογενών) εκδηλώθηκαν σε περίπου 30-55 % των ασθενών κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με NHL και σε 30-50 % των ασθενών κατά τη διάρκεια κλινικής δοκιμής σε ασθενείς με ΧΛΛ.
Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ή παρατηρήθηκαν συχνότερα ήταν οι εξής:
-
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, του συνδρόμου λύσεως του όγκου), βλ. παράγραφο 4.4.
-
Λοιμώξεις, βλ. παράγραφο 4.4.
-
Καρδιαγγειακές διαταραχές, βλ. παράγραφο 4.4.
Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν, συμπεριλαμβάνουν την επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β και την ΠΠΛ (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με το MabThera, είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (> 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (> 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (> 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που εντοπίστηκαν μόνο κατά τη διάρκεια εμπειρίας μετά την κυκλοφορία και για εκείνες που η συχνότητα δεν μπόρεσε να προσδιοριστεί, παρατίθενται στη συνέχεια στην κατηγορία «μη γνωστές», βλέπε υποσημειώσεις.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες , που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ή κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά από την κυκλοφορία σε ασθενείς με NHL και ΧΛΛ, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με MabThera ως μονοθεραπεία/θεραπεία συντήρησης ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία| MedDRAKατηγορία/Οργανικό Σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας |
| Λοιμώξεις και | βακτηριακέ | σηψαιμία, | σοβαρή | προϊούσα | εντεροϊική | |
| παρασιτώσεις | ς λοιμώξεις, | +πνευμονία, | ιογενής | πολυεστιακή | μηνιγγοεγκεφ | |
| ιογενείς | +εμπύρετη | λοίμωξη2, | λευκοεγκεφαλο | αλίτιδα2,3 | ||
| λοιμώξεις,+βρογχίτιδα | λοίμωξη, +έρπης ζωστήρας,+λοίμωξη | πνευμονία απόpneumocystis | πάθεια | |||
| αναπνευστικού | jirovecii | |||||
| συστήματος, | ||||||
| μυκητιάσεις, | ||||||
| λοιμώξεις | ||||||
| άγνωστης | ||||||
| αιτιολογίας, | ||||||
| +οξεία | ||||||
| βρογχίτιδα, | ||||||
| +παραρρινοκολ- | ||||||
| πίτιδα, ηπατίτιδα | ||||||
| Β1 | ||||||
| Διαταραχές | oυδετερο- | αναιμία, | διαταραχές | παροδική | όψιμη | |
| του αίματος | πενία, | +πανκυτταροπε- | πηκτικότητας, | αύξηση των | ουδετεροπε- | |
| και τουλεμφικού | λευκοπενία,+εμπύρετη | νία,+κοκκιοκυτταρο- | απλαστικήαναιμία, | επιπέδων IgMορού4 | νία4 | |
| συστήματος | ουδετεροπε- | πενία | αιμολυτική | |||
| νία, | αναιμία, | |||||
| +θρομβοπε- | λεμφαδενο- | |||||
| νία | πάθεια | |||||
| Διαταραχές | σχετιζόμε- | υπερευαισθησία | αναφυλαξία | σύνδρομο | οξεία | |
| του | νες με την | λύσεως του | αναστρέψιμη | |||
| ανοσοποιητι- | έγχυση | όγκου, | θρομβοπενία | |||
| κού | αντιδρά- | σύνδρομο | σχετιζόμενη | |||
| συστήματος | σεις5, | απελευθέρω- | με την | |||
| αγγειοοίδη- | σης | έγχυση5 | ||||
| μα | κυτταροκινών5, | |||||
| ορονοσία | ||||||
| Μεταβολικές | υπεργλυκαιμία, | |||||
| και | μείωση | |||||
| διατροφικές | σωματικού | |||||
| διαταραχές | βάρους, οίδημα | |||||
| περιφερικό, | ||||||
| οίδημα | ||||||
| προσώπου, | ||||||
| αυξημένη LDH, | ||||||
| υπασβεστιαιμία | ||||||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | κατάθλιψη,νευρικότητα | |||||
| Διαταραχές | παραισθησία, | δυσγευσία | περιφερική | κρανιακή | ||
| του νευρικού | υπαισθησία, | νευροπάθεια, | νευροπάθεια, | |||
| συστήματος | διέγερση, αϋπνία, | πάρεση | απώλεια των | |||
| αγγειοδιαστολή, | προσωπικού | άλλων | ||||
| ζάλη, άγχος | νεύρου6 | αισθήσεων6 | ||||
| Διαταραχές οφθαλμικές | διαταραχή δακρύρροιας,επιπεφυκίτιδα | σοβαρή απώλεια τηςόρασης6 |
| MedDRAKατηγορία/Οργανικό Σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές | εμβοές, ωταλγία | απώλεια | ||||
| του ωτός και | ακοής6 | |||||
| του | ||||||
| λαβυρίνθου | ||||||
| Καρδιακές | +έμφραγμα | +ανεπάρκεια | σοβαρές | καρδιακή | ||
| διαταραχές | μυοκαρδίου5και7, | αριστεράς | καρδιακές | ανεπάρκεια5και | ||
| αρρυθμία, | κοιλίας, | διαταραχές5 | 7 | |||
| +κολπική | +υπερκοιλιακ | και 7 | ||||
| μαρμαρυγή, | ή ταχυκαρδία, | |||||
| ταχυκαρδία, | +κοιλιακή | |||||
| +καρδιακή | ταχυκαρδία, | |||||
| διαταραχή | +στηθάγχη, + | |||||
| ισχαιμία | ||||||
| μυοκαρδίου, | ||||||
| βραδυκαρδία | ||||||
| Αγγειακές | υπέρταση, | αγγειίτιδα | ||||
| διαταραχές | ορθοστατική | (κατά κύριο | ||||
| υπόταση, | λόγο | |||||
| υπόταση | δερματική), | |||||
| λευκοκυτταρο- | ||||||
| κλαστική | ||||||
| αγγειίτιδα | ||||||
| Αναπνευστικέ | βρογχόσπασμος5, | άσθμα, | διάμεση | αναπνευστική | διήθηση | |
| ς και | αναπνευστική | αποφρακτική | πνευμονοπά- | ανεπάρκεια5 | πνεύμονα | |
| θωρακικές | νόσος, θωρακικό | βρογχιολίτιδα | θεια8 | |||
| διαταραχές | άλγος, δύσπνοια, | , διαταραχή | ||||
| και | αυξημένος βήχας, | πνεύμονα, | ||||
| διαταραχές | ρινίτιδα | υποξία | ||||
| μεσοθωρακίου | ||||||
| Γαστρεντερικ ές διαταραχές | ναυτία | έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσφαγία, στοματίτιδα, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, ανορεξία, ερεθισμός τουλαιμού | διόγκωση κοιλίας | γαστρεντερική διάτρηση8 | ||
| Διαταραχές | κνησμός, | κνίδωση, | σοβαρές | |||
| του δέρματος | εξάνθημα, | εφίδρωση, | πομφολυγώδεις | |||
| και του | +αλωπεκία | νυχτερινές | δερματικές | |||
| υποδόριου | εφιδρώσεις, | αντιδράσεις, | ||||
| ιστού | +διαταραχή | σύνδρομο | ||||
| δέρματος | Stevens- | |||||
| Johnson | ||||||
| τοξική | ||||||
| επιδερμική | ||||||
| νεκρόλυση | ||||||
| (Σύνδρομο | ||||||
| Lyell) 8 | ||||||
| Διαταραχές | υπερτονία, | |||||
| του | μυαλγία, | |||||
| μυοσκελετικο | αρθραλγία, | |||||
| ύ συστήματος | οσφυαλγία, | |||||
| και του | αυχεναλγία, | |||||
| συνδετικού | άλγος | |||||
| ιστού | ||||||
| Διαταραχές | νεφρική | |||||
| των νεφρών | ανεπάρκεια5 | |||||
| και του | ||||||
| ουροποιητικο | ||||||
| ύ συστήματος |
| MedDRAKατηγορία/Οργανικό Σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | πυρετός, φρίκια, εξασθένιση, κεφαλαλγία | πόνος από όγκο, εξάψεις, αίσθημα κακουχίας, σύνδρομο ψύχους,+κόπωση, +ρίγη,+πολυοργανικήανεπάρκεια5 | πόνος στο σημείο της έγχυσης | |||
| Παρακλινικές εξετάσεις | μειωμέναεπίπεδα IgG | |||||
| Για κάθε όρο, η μέτρηση της συχνότητας βασίστηκε σε αντιδράσεις όλων των βαθμών (από ήπιες έως σοβαρές), εκτός των όρων που είναι σημειωμένοι με «+» όπου η μέτρηση της συχνότητας βασίστηκε μόνο σε σοβαρές αντιδράσεις (≥3ου βαθμού σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια τοξικότητας NCI). Αναφέρεται μόνο η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε στις μελέτες1 συμπεριλαμβάνει επανεργοποίηση και πρωτογενείς λοιμώξεις. Η συχνότητα βασίζεται σε σχήμα R-FC σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΧΛΛ2 βλ. επίσης την παράγραφο για τη λοίμωξη παρακάτω3 παρατηρήθηκε κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία4 βλ. επίσης την παράγραφο για τις αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρακάτω5 βλ. επίσης την παράγραφο για τις σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις παρακάτω. Σπάνια αναφέρθηκαν θανατηφόρα περιστατικά6 σημεία και συμπτώματα κρανιακής νευροπάθειας. Εμφανίστηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία έως και αρκετούς μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με MabThera7 παρατηρήθηκαν κυρίως σε ασθενείς με προηγούμενη καρδιακή κατάσταση και/ή καρδιοτοξική χημειοθεραπεία και σχετίστηκαν κυρίως με σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις.8 περιλαμβάνει θανατηφόρα περιστατικά | ||||||
Οι παρακάτω όροι έχουν αναφερθεί ως ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών. Ωστόσο, αναφέρθηκαν σε παρόμοια ή μικρότερη επίπτωση στα σκέλη του MabThera συγκριτικά με τα σκέλη ελέγχου: αιματοτοξικότητα, ουδετεροπενική λοίμωξη, ουρολοίμωξη, διαταραχή αισθητικότητας, πυρεξία.
Σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση αναφέρθηκαν σε περισσότερο από το 50 % των ασθενών σε κλινικές δοκιμές, οι οποίες περιελάμβαναν το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera, και παρατηρήθηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης, συνήθως εντός μίας έως δύο ωρών. Αυτά τα συμπτώματα περιελάμβάναν κυρίως πυρετό, φρίκια και ρίγη. Άλλα συμπτώματα περιελάμβαναν έξαψη, αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμο, έμετο, ναυτία, κνίδωση/εξάνθημα, κόπωση, κεφαλαλγία, ερεθισμό του λαιμού, ρινίτιδα, κνησμό, άλγος, ταχυκαρδία, υπέρταση, υπόταση, δύσπνοια, δυσπεψία, εξασθένιση και χαρακτηριστικά συνδρόμου λύσεως του όγκου. Σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (όπως βρογχόσπασμος, υπόταση) εκδηλώθηκαν σε έως και το 12 % των περιστατικών. Επιπλέον αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε ορισμένα περιστατικά ήταν έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή, πνευμονικό οίδημα και οξεία αναστρέψιμη θρομβοπενία. Σε μικρότερες ή άγνωστες συχνότητες, οι ασθενείς εμφάνισαν επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών καταστάσεων όπως στηθάγχη ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή σοβαρές καρδιακές διαταραχές (καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή), πνευμονικό οίδημα, πολυοργανική ανεπάρκεια, σύνδρομο λύσεως του όγκου, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, νεφρική ανεπάρκεια και αναπνευστική ανεπάρκεια. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση συμπτωμάτων μειώθηκε σημαντικά με τις επόμενες εγχύσεις και είναι <1% των ασθενών έως τον όγδοο κύκλο της θεραπείας με (που περιέχει) MabThera.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
To MabThera προκαλεί μείωση των Β κυττάρων στο 70-80% των ασθενών, αλλά σχετίστηκε με μειωμένα επίπεδα ανοσοσφαιρινών ορού μόνο σε μειοψηφία των ασθενών.
Υψηλότερη επίπτωση αναφέρθηκε για τοπικές λοιμώξεις Candida και έρπητα ζωστήρα σε τυχαιοποιημένες μελέτες που περιείχαν σκέλος MabThera. Αναφέρθηκαν σοβαρές λοιμώξεις σε περίπου 4% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με MabThera. Συνολικά παρατηρήθηκαν υψηλότερες συχνότητες λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων 3ου ή 4ου βαθμού κατά τη διάρκεια θεραπείας συντήρησης με MabThera για έως και 2 έτη όταν συγκρίθηκε με την παρατήρηση. Δεν αναφέρθηκε αθροιστική τοξικότητα αναφορικά με λοιμώξεις σε περίοδο θεραπείας 2 ετών.
Επιπλέον, με τη θεραπεία με MabThera έχουν αναφερθεί άλλες σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις είτε νέες, είτε επανενεργοποιημένες, είτε επιδεινούμενες, ορισμένες εκ των οποίων ήταν θανατηφόρες. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε λάβει MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή στο πλαίσιο μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Παραδείγματα αυτών των σοβαρών ιογενών λοιμώξεων είναι οι λοιμώξεις που προκαλούνται από ιούς έρπητα (Kυτταρομεγαλοϊό, ανεμευλογιάς-έρπητα ζωστήρα (Varicella Zoster Virus) και Iό Aπλού Έρπητα), ιό JC (ΠΠΛ)), εντεροϊό (μηνιγγοεγκεφαλίτιδα) και ιό ηπατίτιδας C (βλ. παράγραφο 4.4.). Σε κλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί περιστατικά θανατηφόρας PML μετά από την επιδείνωση της νόσου και την επαναληπτική αγωγή. Έχουν αναφερθεί περιστατικά επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, η πλειοψηφία των οποίων ήταν σε ασθενείς που λάμβαναν MabThera σε συνδυασμό με κυτταροτοξική θεραπεία.
Παρατηρήθηκε εξέλιξη του σαρκώματος Kaposi σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε MabThera με προϋπάρχον σάρκωμα Kaposi. Αυτά τα περιστατικά εκδηλώθηκαν στις μη εγκεκριμένες ενδείξεις και οι ασθενείς ήταν στην πλειοψηφία τους θετικοί σε HIV.
Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε κλινικές δοκιμές με μονοθεραπεία 4 εβδομάδων με MabThera, αιματολογικές διαταραχές εκδηλώθηκαν σε μειοψηφία των ασθενών και ήταν συνήθως ήπιες και αναστρέψιμες. Σοβαρή (3ου και 4ου βαθμού) ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 4,2% των ασθενών, αναιμία αναφέρθηκε στο 1,1% των ασθενών και θρομβοπενία αναφέρθηκε στο 1,7% των ασθενών. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης με MabThera για έως και 2 έτη, αναφέρθηκαν λευκοπενία (5% έναντι 2%, 3ου/4ου βαθμού) και ουδετεροπενία (10% έναντι 4%, 3ου/4ου βαθμού) σε υψηλότερη επίπτωση συγκριτικά με την παρατήρηση. Η επίπτωση της θρομβοπενίας ήταν μικρή (<1 %, 3ου/4ου βαθμού) και δεν ήταν διαφορετική μεταξύ των θεραπευτικών σκελών. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε μελέτες με MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, αναφέρθηκαν συνήθως 3ου/4ου βαθμού λευκοπενία (R-CHOP 88% έναντι CHOP 79%), ουδετεροπενία (R-CVP 24% έναντι CVP 14%, R-CHOP 97% έναντι CHOP 88%) με υψηλότερες συχνότητες συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία μόνο. Ωστόσο, η υψηλότερη επίπτωση της ουδετεροπενίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera και χημειοθεραπεία δεν σχετίστηκε με υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων και παρασιτώσεων συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία μόνο. Δεν αναφέρθηκαν διαφορές στην επίπτωση της αναιμίας. Αναφέρθηκαν ορισμένα περιστατικά όψιμης ουδετεροπενίας, τα οποία εκδηλώθηκαν σε διάστημα μεγαλύτερο των τεσσάρων εβδομάδων μετά από την τελευταία έγχυση του MabThera.
Στις μελέτες του MabThera σε ασθενείς με μακροσφαιριναιμία Waldenstrom, έχουν παρατηρηθεί παροδικές αυξήσεις στα επίπεδα IgM ορού μετά από την έναρξη της θεραπείας, οι οποίες μπορεί να σχετίζονται με υπεργλοιότητα και σχετιζόμενα συμπτώματα. Η παροδική αύξηση της IgM συνήθως επέστρεφε στο αρχικό τουλάχιστον επίπεδο σε διάστημα 4 μηνών.
Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες
Καρδιαγγειακές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με μονοθεραπεία MabThera αναφέρθηκαν σε ποσοστό 18,8% των ασθενών με συχνότερα αναφερθέντα συμβάματα να είναι η υπόταση και η υπέρταση. Αναφέρθηκαν περιστατικά αρρυθμίας 3ου ή 4ου βαθμού (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής και της υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας) και στηθάγχης κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, η επίπτωση 3ου/4ου βαθμού καρδιακών διαταραχών ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αγωγή με MabThera και της παρατήρησης. Καρδιακά συμβάματα αναφέρθηκαν ως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες
(συμπεριλαμβανομένης της κολπικής μαρμαρυγής, του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της ανεπάρκειας της αριστερής κοιλίας, της ισχαιμίας του μυοκαρδίου) στο 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με MabThera συγκριτικά με το <1% των ασθενών υπό παρατήρηση. Στις μελέτες αξιολόγησης του MabThera σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, η επίπτωση των καρδιακών αρρυθμιών 3ου και 4ου βαθμού, κατά κύριο λόγο των υπερκοιλιακών αρρυθμιών όπως είναι η ταχυκαρδία και ο κολπικός πτερυγισμός/μαρμαρυγή, ήταν υψηλότερη στην ομάδα R-CHOP (14 ασθενείς, 6,9%) συγκριτικά με την ομάδα CHOP (3 ασθενείς, 1,5%). Όλες αυτές οι αρρυθμίες παρατηρήθηκαν είτε στο πλαίσιο μίας έγχυσης MabThera είτε σχετίζονταν με προδιαθεσικές καταστάσεις, όπως είναι ο πυρετός, η λοίμωξη, το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή η προϋπάρχουσα αναπνευστική και καρδιαγγειακή νόσος. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των ομάδων R-CHOP και CHOP αναφορικά με την επίπτωση άλλων καρδιακών συμβαμάτων 3ου και 4ου βαθμού, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας, της νόσου του μυοκαρδίου και των εκδηλώσεων στεφανιαίας νόσου.
Αναπνευστικό σύστημα
Έχουν αναφερθεί περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας, η έκβαση ορισμένων εκ των οποίων ήταν θανατηφόρα.
Νευρολογικές διαταραχές
Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (φάση θεραπείας εφόδου, η οποία αποτελείται από R-CHOP για οκτώ κύκλους κατά μέγιστο), τέσσερις ασθενείς (2 %), οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με R-CHOP και εμφάνιζαν στο σύνολό τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, εμφάνισαν θρομβοεμβολικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην επίπτωση των άλλων θρομβοεμβολικών συμβαμάτων μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Αντίθετα, τρεις ασθενείς (1,5%) εμφάνισαν αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα στην ομάδα CHOP, τα οποία σημειώθηκαν όλα κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)/ συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS). Τα σημεία και συμπτώματα περιελάμβαναν οπτική διαταραχή, κεφαλαλγία, σπασμούς και μεταβολές της νοητικής κατάστασης, με ή χωρίς σχετιζόμενη υπέρταση. Η διάγνωση των PRES/RPLS απαιτεί επιβεβαίωση με την απεικόνιση του εγκεφάλου. Τα περιστατικά που αναφέρθηκαν είχαν αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για τα PRES/RPLS, συμπεριλαμβανομένης της υποκείμενης νόσου του ασθενούς, της υπέρτασης, της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και/ή της χημειοθεραπείας.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Διάτρηση του γαστρεντερολογικού σωλήνα, η οποία οδήγησε σε ορισμένες περιπτώσεις σε θάνατο έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λάμβαναν MabThera για τη θεραπεία του λεμφώματος μη-Hodgkin (NHL). Στην πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων, το MabThera χορηγήθηκε με χημειοθεραπεία.
Επίπεδα IgG
Στην κλινική δοκιμή αξιολόγησης της θεραπείας συντήρησης με MabThera σε ανθεκτικό/υποτροπιάζον οζώδες λέμφωμα, τα διάμεσα επίπεδα IgG βρίσκονταν κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN) (< 7 g/L) μετά από τη θεραπεία εφόδου σε αμφότερες τις ομάδες παρατήρησης και MabThera. Στην ομάδα παρατήρησης, το διάμεσο επίπεδο IgG αυξήθηκε στη συνέχεια πάνω από το LLN, αλλά παρέμεινε σταθερό στην ομάδα του MabThera. Η αναλογία των ασθενών με επίπεδα IgG κάτω του LLN ήταν περίπου 60% στην ομάδα του MabThera καθόλη τη διάρκεια θεραπείας των 2 ετών, ενώ μειώθηκε στην ομάδα παρατήρησης (36% μετά από 2 έτη).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και σύνδρομο
Stevens-Johnson, ορισμένα εκ των οποίων με θανατηφόρο έκβαση.
Υποπληθυσμοί ασθενών - μονοθεραπεία με MabThera
Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω):
Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου όλων των βαθμών και των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου 3ου/4ου βαθμού ήταν παρόμοιες σε ηλικιωμένους ασθενείς συγκριτικά με νεότερους σε ηλικία ασθενείς (κάτω των 65 ετών).
Ογκώδης νόσος:
Υπήρξε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου 3ου/4ου βαθμού στους ασθενείς με ογκώδη νόσο συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς ογκώδη νόσο (25,6% έναντι 15,4%). Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου οποιουδήποτε βαθμού ήταν παρόμοια στις δύο αυτές ομάδες.
Επαναληπτική αγωγή:
Κατά την επαναληπτική αγωγή με περαιτέρω κύκλους MabThera, το ποσοστό των ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν παρόμοιο με το ποσοστό των ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου κατά την αρχική τους έκθεση (οποιουδήποτε βαθμού και ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου 3ου/4ου βαθμού).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Από τις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους διατίθεται περιορισμένη εμπειρία με δόσεις μεγαλύτερες από την εγκεκριμένη δόση του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera. Η υψηλότερη ενδοφλέβια δόση του MabThera, η οποία έχει μελετηθεί έως σήμερα σε ανθρώπους είναι 5.000 mg (2.250 mg/m2), τα οποία μελετήθηκαν σε μία μελέτη κλιμάκωσης της δόσης σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Δεν εντοπίστηκαν επιπρόσθετα θέματα ασφάλειας.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να διακόπτουν αμέσως την έγχυση και να παρακολουθούνται στενά.
Σε τρεις ασθενείς της μελέτης SABRINA (BO22334) του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera, χορηγήθηκε κατά λάθος το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης μέσω της ενδοφλέβιας οδού έως μία μέγιστη δόση ριτουξιμάμπης 2.780 mg, χωρίς δυσμενή επίδραση.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας ή σφάλματος κατά τη χορήγηση της φαρμακευτικής αγωγής, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Έχουν αναφερθεί πέντε περιστατικά υπερδοσολογίας με MabThera μετά από την κυκλοφορία του προϊόντος. Για τα τρία περιστατικά δεν αναφέρθηκε ανεπιθύμητη ενέργεια. Οι δύο ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν συμπτώματα γριπώδους συνδρομής με δόση 1,8 g rituximab και θανατηφόρος αναπνευστική ανεπάρκεια με δόση 2 g rituximab.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - MABTHERA 1400MG/11.7ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, συζεύξεις αντισωμάτων-φαρμάκων, κωδικός ATC: L01FA01
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera περιέχει ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20), ένα ένζυμο, το οποίο χρησιμοποιείται για την αύξηση της διασποράς και της απορρόφησης των συγχορηγούμενων ουσιών, όταν χορηγείται υποδόρια.
Μηχανισμός δράσης
Το rituximab δεσμεύεται ειδικά με το διαμεμβρανικό αντιγόνο, CD20, μία μη-γλυκοζυλιωμένη φωσφοπρωτεΐνη, η οποία εντοπίζεται στα προ-B και ώριμα Β λεμφοκύτταρα. Το αντιγόνο εκφράζεται σε ποσοστό >95 % επί του συνόλου των μη-Hodgkin λεμφωμάτων Β κυτταρικής σειράς.
Το CD20 εντοπίζεται τόσο στα φυσιολογικά όσο και στα κακοήθη Β κύτταρα, όχι όμως και στα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα, τα προ-Β κύτταρα, τα φυσιολογικά πλασματοκύτταρα ή άλλους φυσιολογικούς ιστούς. Το συγκεκριμένο αντιγόνο δεν ενδοκυττώνεται μετά από τη δέσμευσή του με το αντίσωμα και δεν αποπίπτει από την κυτταρική επιφάνεια. Το CD20 δεν κυκλοφορεί στο πλάσμα ως ελεύθερο αντιγόνο και, επομένως, δεν ανταγωνίζεται για τη δέσμευση με το αντίσωμα.
Το τμήμα Fab του rituximab δεσμεύεται στο αντιγόνο CD20 των Β λεμφοκυττάρων και το τμήμα Fc μπορεί να επιστρατεύσει ανοσολογικούς δραστικούς μηχανισμούς με σκοπό τη διαμεσολάβηση στη λύση των Β κυττάρων. Πιθανοί μηχανισμοί της διαμεσολαβούμενης κυτταρικής λύσεως περιλαμβάνουν την εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα (CDC) κυτταροτοξικότητα που προκύπτει από τη δέσμευση C1q, και την εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταροτοξικότητα μέσω κυτταρικής ανοσίας (ADCC) που προκαλείται από έναν ή περισσότερους από τους Fcγ υποδοχείς της επιφάνειας των κοκκιοκυττάρων, μακροφάγων και ΝΚ κυττάρων. Έχει επίσης καταδειχθεί ότι η δέσμευση του rituximab στο CD20 αντιγόνο των Β λεμφοκυττάρων προκαλεί κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ο αριθμός των περιφερικών Β κυττάρων μειώθηκε κάτω του φυσιολογικού μετά από την ολοκλήρωση της χορήγησης της πρώτης δόσης MabThera. Σε ασθενείς υπό θεραπεία για αιματολογικές κακοήθειες, η ανάκαμψη των Β κυττάρων άρχισε μέσα σε 6 μήνες θεραπείας και γενικά επέστρεψε στα φυσιολογικά επίπεδα μέσα σε 12 μήνες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας, αν και σε ορισμένους ασθενείς αυτό μπορεί να διαρκέσει περισσότερο (έως διάμεσο χρόνο ανάκαμψης 23 μηνών μετά από τη θεραπεία εφόδου). Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρατηρήθηκε άμεση εξάλειψη των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα μετά από δύο εγχύσεις MabThera 1.000 mg μεταξύ των οποίων μεσολάβησε διάστημα 14 ημερών. Ο αριθμός των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα αρχίζει να αυξάνεται από την Εβδομάδα 24 και στοιχεία πολλαπλασιασμού των Β κύτταρων παρατηρούνται στην πλειοψηφία των ασθενών μέχρι την Εβδομάδα 40, όταν το MabThera χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης στο μη-Hodgkin λέμφωμα
Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης του MabThera στο μη-Hodgkin λέμφωμα βασίζεται σε δεδομένα από μία κλινική δομική φάσης ΙΙΙ (SABRINA BO22334) σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα και σε μία μελέτη εύρεσης δόσης/επιβεβαίωσης δόσης φάσης Ib (SparkThera BP22333) σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη BP22333 παρουσιάζονται στην παράγραφο 5.2.
Μελέτη BO22334 (SABRINA)
Μία μελέτη δύο σταδίων, φάσης ΙΙΙ, διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη και ανοικτή πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα, για να διερευνηθεί η μη κατωτερότητα του φαρμακοκινητικού προφίλ καθώς και η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera σε συνδυασμό με CHOP ή CVP έναντι του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera σε συνδυασμό με CHOP ή CVP.
Ο στόχος του πρώτου σταδίου ήταν να θεμελιωθεί η δόση του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης rituximab, η οποία οδήγησε σε συγκρίσιμα επίπεδα Ctrough στον ορό για το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera, συγκριτικά με το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera, όταν
χορηγήθηκαν στο πλαίσιο αγωγής εφόδου κάθε 3 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.2). Στο Στάδιο 1 εντάχθηκαν μη προθεραπευμένοι ασθενείς (n=127) οι οποίοι είχαν CD20-θετικό, Οζώδες Λέμφωμα (FL) 1ου, 2ου ή 3α Βαθμού.
Ο στόχος του σταδίου 2 ήταν η παροχή επιπρόσθετων δεδομένων αποτελεσματικότητας και ασφάλειας για το υποδόριο rituximab συγκριτικά με το ενδοφλέβιο rituximab, με χρήση της δόσης των 1.400 mg του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης που θεμελιώθηκε στο στάδιο 1. Στο στάδιο 2 εντάχθηκαν μη προθεραπευμένοι ασθενείς οι οποίοι είχαν CD20-θετικό, Oζώδες Λέμφωμα 1ου, 2ου ή 3α Βαθμού (n=283).
O συνολικός σχεδιασμός της μελέτης ήταν πανομοιότυπος και στα δύο στάδια και οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στις ακόλουθες δύο ομάδες θεραπείας:
-
Σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera (n= 205): πρώτος κύκλος σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera συν 7 κύκλοι σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera σε συνδυασμό με έως 8 κύκλους χημειοθεραπείας CHOP ή CVP, χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες.
Το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera χορηγήθηκε στη σταθερή δόση των 375 mg/m2
επιφάνειας σώματος.
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera χορηγήθηκε στη σταθερή δόση των 1400 mg. Οι ασθενείς που πέτυχαν τουλάχιστον μερική ανταπόκριση (PR) εντάχθηκαν στη θεραπεία συντήρησης με το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera άπαξ κάθε 8 εβδομάδες για 24 μήνες.
-
Σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera (n= 205): 8 κύκλοι σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera σε συνδυασμό με έως 8 κύκλους χημειοθεραπείας CHOP ή CVP, χορηγούμενους κάθε 3 εβδομάδες.
Το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera χρησιμοποιήθηκε στη σταθερή δόση των
375 mg/m2 επιφάνειας σώματος.
Οι ασθενείς που πέτυχαν τουλάχιστον μερική ανταπόκριση (PR) εντάχθηκαν στη θεραπεία συντήρησης με το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera άπαξ κάθε 8 εβδομάδες για 24 μήνες.
Τα βασικά αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσμάτικοτα στη συγκεντρωτική ανάλυση 410 ασθενών στα στάδια 1 και 2 της SABRINA καταδεικνύονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2 Αποτελέσματα της SABRINA (BO22334), σε σχέση με την αποτελεσματικότητα (Πληθυσμός με Πρόθεση για Θεραπεία, Intent to Treat Population)| Συγκεντρωτικά Στάδια 1 & 2N = 410 | |||
| Rituximab σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης (n=205) | Rituximab σκεύασμα υποδόριας χορήγησης (n = 205) | ||
| ORRa | Eκτίμηση σημείου | 84.9% (n = 174) | 84.4% (n = 173) |
| 95% CI | [79.2%, 89.5%] | [78.7%, 89.1%] | |
| CRRa | Εκτίμηση σημείου | 31.7% (n = 65) | 32.2% (n = 66) |
| 95% CI | [25,4%, 38,6%] | [25.9%, 39.1%] | |
| PFSb | Ποσοστό με σύμβαμα στην PFS | 34.6% (n = 71 ) | 31.7% ( n = 65) |
| Αναλογία Κινδύνου (95% CI) | 0.90 [0.64%, 1.26%] | ||
ORR – Ποσοστό Συνολικής Ανταπόκρισης
CRR – Ποσοστό Πλήρους Ανταπόκρισης
PFS – Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (ποσοστό με σύμβαμα, πρόοδο νόσου/υποτροπή ή θάνατο από οποιαδήποτε αιτία)
a – στο τέλος της θεραπείας εφόδου
b – τη στιγμή της τελικής ανάλυσης (διάμεση παρακολούθηση 58 μήνες)
Διερευνητικές αναλύσεις έδειξαν ότι τα ποσοστά ανταπόκρισης μεταξύ των υποομάδων ανά BSA,
χημειοθεραπεία και φύλο δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά από τον πληθυσμό ΙΤΤ.
Ανοσογονικότητα
Τα δεδομένα από το πρόγραμμα ανάπτυξης του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης του MabThera υποδεικνύουν ότι ο σχηματισμός αντι-rituximab αντισωμάτων μετά από την υποδόρια χορήγηση είναι συγκρίσιμος με αυτόν που παρατηρείται μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση. Στη μελέτη SABRINA (BO22334) η επίπτωση των αντι-rituximab αντισωμάτων, τα οποία επάγονται/ενισχύονται από τη θεραπεία, ήταν χαμηλή και παρόμοια στις ομάδες του σκευάσματος ενδοφλέβιας και υποδόριας χορήγησης (1,9% έναντι 2%, αντίστοιχα). Η επίπτωση των αντι-rHuPH20 αντισωμάτων, τα οποία επάγονται/ενισχύονται από τη θεραπεία, ήταν 8% στην ομάδα του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης, συγκριτικά με 15% στην ομάδα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης και κανένας από τους ασθενείς με θετική δοκιμασία για αντι-rHuPH20 αντισώματα δεν είχε και θετική δοκιμασία για αντισώματα αδρανοποίησης.
Η συνολική αναλογία ασθενών, οι οποίοι βρέθηκε να έχουν αντι-rHuPH20 αντισώματα, παρέμεινε γενικά σταθερή καθόλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης σε αμφότερες τις ομάδες. Η κλινική σημασία της ανάπτυξης αντισωμάτων έναντι του rituximab ή αντι-rHuPH20 αντισωμάτων μετά από τη θεραπεία με σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera δεν είναι γνωστή. Δεν υπήρξε εμφανής επίδραση της παρουσίας των αντισωμάτων αντι-rituximab ή αντι-rHuPH20 στην ασφάλεια ή στην αποτελεσματικότητα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση MabThera στο μη-Hodgkin λέμφωμα
Οζώδες λέμφωμα
Αρχική αγωγή, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία
Σε μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη δοκιμή, τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 322 μη προθεραπευμένοι ασθενείς με οζώδες λέμφωμα, ώστε να λάβουν είτε χημειοθεραπεία CVP (750 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης, 1,4 mg/m2 βινκριστίνης έως μέγιστο 2 mg στην Ημέρα 1, και 40 mg/m2/ημέρα πρεδνιζολόνης στις Ημέρες 1-5) κάθε 3 εβδομάδες επί οκτώ κύκλους, ή 375 mg/m2 MabThera σε συνδυασμό με CVP (R-CVP). Το MabThera χορηγήθηκε την πρώτη ημέρα κάθε θεραπευτικού κύκλου. Συνολικά 321 ασθενείς (162 R-CVP, 159 CVP) έλαβαν αγωγή και αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών ήταν 53 μήνες. Το R-CVP οδήγησε σε σημαντικό όφελος έναντι του CVP όσον αφορά στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, τον χρόνο έως την αποτυχία της αγωγής (27 μήνες έναντι 6,6 μηνών, p < 0,0001, δοκιμασία log-rank). Το ποσοστό ασθενών με ανταπόκριση όγκου (CR, CRu, PR) ήταν σημαντικά υψηλότερο (p< 0,0001 δοκιμασία χ τετράγωνο) στην ομάδα R-CVP (80,9%) σε σχέση με τη ομάδα CVP (57,2%). Η θεραπεία με R-CVP επιμήκυνε σημαντικά το χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου ή το θάνατο συγκριτικά με το CVP, 33,6 μήνες και 14,7 μήνες, αντίστοιχα (p < 0,0001, δοκιμασία log-rank). Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 37,7 μήνες στην ομάδα R-CVP και 13,5 μήνες στην ομάδα CVP (p < 0,0001, δοκιμασία log-rank).
Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε σχέση με τη συνολική επιβίωση έδειξε σημαντική κλινική διαφορά (p = 0,029, δοκιμασία log-rank με στρωματοποίηση ανά κέντρο). Τα ποσοστά επιβίωσης στους 53 μήνες ήταν 80,9% για τους ασθενείς στην ομάδα R-CVP συγκριτικά με το 71,1% για τους ασθενείς στην ομάδα CVP.
Τα αποτελέσματα από τρεις άλλες τυχαιοποιημένες μελέτες, στις οποίες χρησιμοποιήθηκε το MabThera σε συνδυασμό με σχήματα χημειοθεραπείας εκτός από CVP (CHOP, MCP, CHVP/Ιντερφερόνη –α) έδειξαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις στα ποσοστά ανταποκρίσεων, σε εξαρτώμενες από το χρόνο παραμέτρους καθώς επίσης και στη συνολική επιβίωση. Τα κύρια αποτελέσματα και από τις τέσσερις μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3 Σύνοψη των κύριων αποτελεσμάτων από τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ αξιολόγησης του οφέλους του MabThera σε διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας στο οζώδες λέμφωμα| Μελέτη | Θεραπεία, Αριθμός ασθενών (N) | Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης, μήνες | ORR, % | CR,% | Διάμεσοι TTF/PFS/ EFSμήνες | ΠοσοστάOS,% |
| M39021 | CVP, 159R-CVP, 162 | 53 | 5781 | 1041 | Διάμεσος TTP:14,733,6P<0,0001 | 53 μήνες71,180,9 p=0,029 |
| GLSG’00 | CHOP, 205 R-CHOP, 223 | 18 | 9096 | 1720 | Διάμεσος TTF:2,6 έτηΔεν επιτεύχθηκεp <0,001 | 18 μήνες9095p = 0,016 |
| OSHO-39 | MCP, 96R-MCP, 105 | 47 | 7592 | 2550 | Διάμεσοη PFS: 28,8Δεν επιτεύχθηκεp <0,0001 | 48 μήνες7487p = 0,0096 |
| FL2000 | CHVP-IFN, 183R-CHVP-IFN, 175 | 42 | 8594 | 4976 | Διάμεση EFS: 36Δεν επιτεύχθηκεp < 0,0001 | 42 μήνες8491p = 0,029 |
EFS –Επιβίωση Ελεύθερη Συμβαμάτων
TTP – Χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ή τον θάνατο
PFS – Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
TTF – Χρόνος έως την Αποτυχία της θεραπείας
Ποσοστά OS – ποσοστά επιβίωσης κατά τη χρονική στιγμή των αναλύσεων
Θεραπεία συντήρησης
Μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα
Σε μία προοπτική, ανοικτή, διεθνή, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ, 1.193 ασθενείς με μη προθεραπευμένο προχωρημένο οζώδες λέμφωμα έλαβαν θεραπεία εφόδου με R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ή R-FCM (n=44), σύμφωνα με την επιλογή του ερευνητή. Συνολικά, 1.078 ασθενείς ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου, 1.018 από τους οποίους τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης με MabThera (n=505) ή σε παρατήρηση (n=513). Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν καλά ισοσκελισμένες αναφορικά με τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη και την κατάσταση της νόσου. Η θεραπεία συντήρησης με MabThera συνίστατο σε εφάπαξ έγχυση MabThera σε 375 mg/m2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη κάθε 2 μήνες έως την εξέλιξη της νόσου ή για μέγιστη περίοδο δύο ετών.
Η προκαθορισμένη πρωτογενής ανάλυση διεξήχθη στο διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 25 μηνών από την τυχαιοποίηση, η θεραπεία συντήρησης με MabThera οδήγησε σε κλινικά σχετιζόμενη και στατιστικά σημαντική βελτίωση στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) κατά την εκτίμηση του ερευνητή συγκριτικά με την παρατήρηση σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα (Πίνακας 4).
Παρατηρήθηκε, επίσης, σημαντικό όφελος από τη θεραπεία συντήρησης με MabThera για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της ελεύθερης συμβαμάτων επιβίωσης (EFS), το χρόνο έως την επόμενη θεραπεία κατά του λεμφώματος (TNLT), το χρόνο έως την επόμενη χημειοθεραπεία (TNCT) και το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) στην πρωτογενή ανάλυση (Πίνακας 4). Δεδομένα από παρατεταμένη παρακολούθηση των ασθενών της μελέτης (διάμεση παρακολούθηση 9 έτη)
επιβεβαίωσαν το μακροπρόθεσμο όφελος της θεραπείας συντήρησης με Mabthera στην PFS, την EFS,
το TNLT και το TNCT (Πίνακας 5).
Πίνακας 4 Σύνοψη των στοιχείων αποτελεσματικότητας για τη συντήρηση με MabThera έναντι της παρατήρησης από την πρωτογενή ανάλυση που καθορίστηκε από το πρωτόκολλο και μετά από 9 έτη διάμεση παρακολούθηση (τελική ανάλυση)| Πρωτογενής Ανάλυση(διάμεση παρακολούθηση: 25 μήνες) | Τελική Ανάλυση(διάμεση παρακολούθηση: 9.0 έτη) | |||
| ΠαρατήρησηN=513 | MabThera N=505 | ΠαρατήρησηN=513 | MabThera N=505 | |
| Πρωταρχικήαποτελεσματικότητα | ||||
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου(διάμεση) | ΜΕ | ΜΕ | 4.06 έτη | 10.49 έτη |
| log-rank τιμή p | <0.0001 | <0.0001 | ||
| αναλογία κινδύνου (95% CI)μείωση κινδύνου | 0.50 (0.39, 0.64)50% | 0.61 (0.52, 0.73)39% | ||
| Δευτερεύουσα αποτελεσματικότητα | ||||
| Συνολική επιβίωση (διάμεση) | ΜΕ | ΜΕ | ΜΕ | ΜΕ |
| log-rank τιμή p | 0.7246 | 0.7948 | ||
| αναλογία κινδύνου (95% CI)μείωση κινδύνου | 0.89 (0.45, 1.74)11% | 1.04 (0.77, 1.40)-6% | ||
| Επιβίωση ελεύθερης συμβαμάτων(διάμεση) | 38 μήνες | ΜΕ | 4.04 έτη | 9.25 έτη |
| log-rank τιμή p | <0.0001 | <0.0001 | ||
| αναλογία κινδύνου (95% CI)μείωση κινδύνου | 0.54 (0.43, 0.69)46% | 0.64 (0.54, 0.76)36% | ||
| TNLT (διάμεση) | ΜΕ | ΜΕ | 6.11 years | ΜΕ |
| log-rank τιμή p | 0.0003 | <0.0001 | ||
| αναλογία κινδύνου (95% CI)μείωση κινδύνου | 0.61 (0.46, 0.80)39% | 0.66 (0.55, 0.78)34% | ||
| TNCT (διάμεση) | ΜΕ | ΜΕ | 9.32 έτη | ΜΕ |
| log-rank τιμή p | 0.0011 | 0.0004 | ||
| αναλογία κινδύνου (95% CI)μείωση κινδύνου | 0.60 (0.44, 0.82)40% | 0.71 (0.59, 0.86)39% | ||
| Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης* | 55% | 74% | 61% | 79% |
| δοκιμασία χ τετράγωνο τιμή p | <0.0001 | <0.0001 | ||
| αναλογία πιθανοτήτων (95% CI) | 2.33 (1.73, 3.15) | 2.43 (1.84, 3.22) | ||
| Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης(CR/CRu)* | 48% | 67% | 53% | 72% |
| δοκιμασία χ τετράγωνο τιμή p | <0.0001 | <0.0001 | ||
| αναλογία πιθανοτήτων (95% CI) | 2.21 (1.65, 2.94) | 2.34 (1.80, 3.03) | ||
* στο τέλος της συντήρησης / παρατήρησης. αποτελέσματα τελικής ανάλυσης με βάση τη διάμεση παρακολούθηση των 73 μηνών.
ΜE: Μη επιτεύξιμο στον χρόνο του κλινικού cut-off, TNCT: χρόνος έως την επόμενη χημειοθεραπεία, TNLT: χρόνος έως την επόμενη θεραπεία κατά του λεμφώματος.
Η θεραπεία συντήρησης με MabThera έδειξε σταθερό όφελος σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες που μελετήθηκαν: φύλο (άνδρας, γυναίκα), ηλικία (<60 έτη, ≥ 60 έτη), βαθμολογία στην κλίμακα FLIPI (≤ 1, 2 ή ≥ 3), θεραπεία εφόδου (R-CHOP, R-CVP ή R-FCM) και ανεξάρτητα από την ποιότητα της ανταπόκρισης στη θεραπεία εφόδου (CR/CRu ή PR). Οι διερευνητικές αναλύσεις του οφέλους της θεραπείας συντήρησης έδειξαν σαφώς μικρότερη δράση στους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 70 ετών), ωστόσο, τα μεγέθη των δειγμάτων ήταν μικρά.
Aνθεκτικό/υποτροπιάζον οζώδες λέμφωμα
Σε μία προοπτική, ανοικτή, διεθνή, πολυκεντρική μελέτη φάσης III, τυχαιοποιήθηκαν 465 ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες λέμφωμα σε μία πρώτη φάση αγωγής εφόδου είτε με CHOP (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζολόνη, n=231) είτε με MabThera συν CHOP (R-CHOP, n=234). Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν καλά ισοσκελισμένες όσον αφορά στα χαρακτηριστικά της νόσου και την κατάσταση της νόσου. Συνολικά 334 ασθενείς, οι οποίοι πέτυχαν πλήρη ή μερική ύφεση μετά από τη θεραπεία εφόδου, τυχαιοποιήθηκαν σε μία δεύτερη φάση σε θεραπεία συντήρησης με MabThera (n=167) ή σε παρατήρηση (n=167). Η θεραπεία συντήρησης με MabThera συνίστατο σε εφάπαξ έγχυση MabThera σε δόση 375 mg/m2 επιφάνειας σώματος χορηγούμενη κάθε 3 μήνες έως την εξέλιξη της νόσου ή για μέγιστο διάστημα δύο ετών.
Η τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας περιελάμβανε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και στα δύο μέρη της μελέτης. Μετά από διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 31 μηνών για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη φάση εφόδου, το σχήμα R-CHOP βελτίωσε σημαντικά την έκβαση των ασθενών με υποτροπιάζον/ανθεκτικό οζώδες οζώδες λέμφωμα συγκριτικά με το σχήμα CHOP (βλέπε Πίνακα 5).
Πίνακας 5 Φάση εφόδου: επισκόπηση των αποτελεσμάτων σε σχέση με την αποτελεσματικότητα για το σχήμα CHOP έναντι R-CHOP (διάμεσος χρόνος παρατήρησης 31 μήνες)| CHOP | R-CHOP | τιμή p | Μείωση Κινδύνου1) | |
| Κύρια αποτελεσματικότητα | ||||
| ORR2) | 74 % | 87 % | 0,0003 | Δδ |
| CR2) | 16 % | 29 % | 0,0005 | Δδ |
| PR2) | 58 % | 58 % | 0,9449 | Δδ |
1) Οι εκτιμήσεις υπολογίστηκαν βάσει των λόγων κινδύνου
2) Τελευταία ανταπόκριση του όγκου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή. Ο «κύριος» στατιστικός έλεγχος για την
«ανταπόκριση» ήταν η τάση προς CR έναντι PR έναντι της μη ανταπόκρισης (p < 0,0001)
Συντομογραφίες: Δδ: δεν διατίθεται, ORR: ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, CR: πλήρης ανταπόκριση, PR: μερική ανταπόκριση
Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη φάση συντήρησης της μελέτης, ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης ήταν 28 μήνες από την τυχαιοποίηση της συντήρησης. Η θεραπεία συντήρησης με MabThera οδήγησε σε κλινικά σχετιζόμενη και στατιστικά σημαντική βελτίωση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, PFS, (χρόνος από την τυχαιοποίηση της συντήρησης έως την υποτροπή, την εξέλιξη της νόσου ή το θάνατο) συγκριτικά με την παρατήρηση μόνο (p< 0,0001 δοκιμασία log-rank). Η διάμεση PFS ήταν 42,2 μήνες στο σκέλος συντήρησης του MabThera συγκριτικά με 14,3 μήνες στο σκέλος παρατήρησης. Χρησιμοποιώντας ανάλυση παλινδρόμησης Cox, ο κίνδυνος εμφάνισης εξελισσόμενης νόσου ή θανάτου μειώθηκε κατά 61% με τη θεραπεία συντήρησης με MabThera συγκριτικά με την παρατήρηση (95% CI: 45%-72%). Στους 12 μήνες, τα ποσοστά απουσίας εξέλιξης της νόσου, υπολογισμένα κατά Kaplan-Meier, ήταν 78 % στην ομάδα συντήρησης με MabThera, έναντι 57% στην ομάδα παρατήρησης. Σε μία ανάλυση της συνολικής επιβίωσης επιβεβαιώθηκε το σημαντικό όφελος της συντήρησης με MabThera έναντι της παρατήρησης (p=0,0039 δοκιμασία log-rank). Η θεραπεία συντήρησης με MabThera μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 56% (95% CI: 22%-75%).
Πίνακας 6 Φάση συντήρησης: επισκόπηση των αποτελεσμάτων σε σχέση με την αποτελεσματικότητα του MabThera έναντι παρατήρησης (διάμεσος χρόνος παρατήρησης 28 μήνες)| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Υπολογισμός κατά Kaplan-Meier του Διάμεσου χρόνου έως το Σύμβαμα(Μήνες) | Μείωση Κινδύνου | |||
| Παρατήρηση(N = 167) | MabThera (N=167) | Log-RankΤιμή p | |||
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) | 14,3 | 42,2 | < 0,0001 | 61 % | |
| Συνολική επιβίωση | ΔΕ | ΔΕ | 0,0039 | 56 % | |
| Χρόνος έως τη νέα θεραπεία για το λέμφωμα | 20,1 | 38,8 | < 0,0001 | 50 % | |
| Επιβίωση ελεύθερη νόσουa | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67 % | |
| Ανάλυση υποομάδας | |||||
| PFS | |||||
| CHOP | 11,6 | 37,5 | < 0,0001 | 71 % | |
| R-CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46 % | |
| CR | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64 % | |
| PR | 14,3 | 37,8 | < 0,0001 | 54 % | |
| OS | |||||
| CHOP | ΔΕ | ΔΕ | 0,0348 | 55 % | |
| R-CHOP | ΔΕ | ΔΕ | 0,0482 | 56 % | |
ΔΕ: δεν επιτεύχθηκε, α: ισχύει μόνο για τους ασθενείς που επιτυγχάνουν CR
Το όφελος από τη θεραπεία συντήρησης με MabThera επιβεβαιώθηκε σε όλες τις υποομάδες που αναλύθηκαν, ανεξαρτήτως σχήματος εφόδου (CHOP ή R-CHOP) ή ποιότητας ανταπόκρισης στη θεραπεία εφόδου (CR ή PR) (Πίνακας 6). Η θεραπεία συντήρησης με MabThera παρέτεινε σημαντικά τη διάμεση PFS στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου με CHOP (διάμεση PFS 37,5 μήνες έναντι 11,6 μηνών, p< 0,0001), καθώς και σε εκείνους που ανταποκρίθηκαν στην αρχική θεραπεία με R-CHOP (διάμεση PFS 51,9 μηνών έναντι 22,1 μηνών, p=0,0071). Παρόλο που οι υποομάδες ήταν μικρές, η θεραπεία συντήρησης με MabThera παρείχε σημαντικό όφελος όσον αφορά στη συνολική επιβίωση, τόσο στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο CHOP, όσο και στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο R-CHOP, αν και για την επιβεβαίωση αυτής της παρατήρησης, απαιτείται μεγαλύτερος χρόνος παρακολούθησης.
Μη-Hodgkin διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα
Σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή δοκιμή χορηγήθηκε η συνήθης χημειοθεραπεία CHOP (750 mg/m2 κυκλοφωσφαμίδης, 50 mg/m2 δοξορουβικίνης, 1,4 mg/m2 βινκριστίνης έως μέγιστο 2 mg την Ημέρα 1, και 40 mg/m2/ημέρα πρεδνιζολόνης τις Ημέρες 1-5) κάθε 3 εβδομάδες επί οκτώ κύκλους, ή MabThera 375 mg/m2 μαζί με CHOP (R-CHOP) σε συνολικά 399 ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 60 έως 80 ετών) με διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Το MabThera χορηγήθηκε την πρώτη ημέρα του κύκλου θεραπείας.
Η τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας περιελάμβανε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς (197 CHOP, 202 R-CHOP) και είχε διάμεση διάρκεια παρακολούθησης περίπου 31 μηνών. Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν καλά ισοσκελισμένες όσον αφορά στα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη της αγωγής και την κατάσταση της νόσου. Στην τελική ανάλυση επιβεβαιώθηκε ότι η αγωγή με R-
CHOP σχετίστηκε με κλινικά σχετιζόμενη και στατιστικά σημαντική βελτίωση της διάρκειας της ελεύθερης συμβαμάτων επιβίωσης (κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας, όπου ως συμβάματα ορίζονταν ο θάνατος, η υποτροπή ή η εξέλιξη του λεμφώματος ή η έναρξη νέας αγωγής για την αντιμετώπιση του λεμφώματος) (p = 0,0001). Η εκτιμηθείσα κατά Kaplan Meier διάμεση διάρκεια ελεύθερης συμβάντων επιβίωσης ήταν 35 μήνες για το σκέλος R-CHOP συγκριτικά με 13 μήνες για το σκέλος CHOP, γεγονός που αντιπροσωπεύει μείωση του κινδύνου κατά 41 %. Στους 24 μήνες, οι εκτιμήσεις για τη συνολική επιβίωση ήταν 68,2 % στο σκέλος R-CHOP συγκριτικά με 57,4 % στο σκέλος CHOP. Σε μία επακόλουθη ανάλυση της διάρκειας της συνολικής επιβίωσης, η οποία πραγματοποιήθηκε με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 60 μηνών, επιβεβαιώθηκε το όφελος από την αγωγή με R- CHOP έναντι της αγωγής με CHOP (p = 0,0071), το οποίο αντιπροσωπεύει μείωση του κινδύνου κατά 32 %.
Η ανάλυση όλων των δευτερευουσών παραμέτρων (ποσοστά ανταπόκρισης, επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, επιβίωση ελεύθερη νόσου, διάρκεια ανταπόκρισης) επιβεβαίωσε το αποτέλεσμα της αγωγής με το R-CHOP συγκριτικά με το CHOP. Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης μετά τον κύκλο 8 ήταν 76,2 % στην ομάδα του R-CHOP και 62,4 % στην ομάδα του CHOP (p=0,0028). Ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου μειώθηκε κατά 46 % και ο κίνδυνος υποτροπής κατά 51 %.
Σε όλες τις υποομάδες ασθενών (φύλο, ηλικία, προσαρμοσμένος ως προς την ηλικία Διεθνής Προγνωστικός Δείκτης - IPI, στάδιο Ann Arbor, ECOG, β2 μικροσφαιρίνη, LDH, λευκωματίνη, B-συμπτώματα, ογκώδης νόσος, εξωαδενικές εντοπίσεις, συμμετοχή του μυελού των οστών), οι αναλογίες κινδύνου για την ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση και τη συνολική επιβίωση (R-CHOP συγκριτικά με CHOP) ήταν μικρότερες από 0,83 και 0,95 αντίστοιχα. Το R-CHOP σχετίστηκε με βελτιώσεις στην έκβαση για αμφότερες τις ομάδες ασθενών υψηλού και χαμηλού κινδύνου σύμφωνα με τον προσαρμοσμένο ως προς την ηλικία Διεθνή Προγνωστικό Δείκτη - IPI.
Κλινικά εργαστηριακά ευρήματα
Από τους 67 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για HAMA, δεν σημειώθηκε ανταπόκριση. Από τους 356 ασθενείς που αξιολογήθηκαν για ADA, ποσοστό 1,1 % (4 ασθενείς) ήταν θετικοί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει απαλλαγεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με rituximab σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού με οζώδες λέμφωμα. Βλέπε Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Απορρόφηση
Η φαρμακοκινητική του rituximab μετά από τη χορήγηση σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera σε εφάπαξ δόση 375 mg/ m2, 625 mg/ m2 και 800 mg/ m2 συγκρίθηκε με το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera 375 mg/ m2 σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα. Μετά από την υποδόρια χορήγηση, η απορρόφηση του rituximab είναι αργή, φτάνοντας σε μέγιστες συγκεντρώσεις περίπου 3 ημέρες μετά από τη χορήγηση. Βάσει μίας ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα εκτιμήθηκε στο 64,6%. Η έκθεση του rituximab αυξήθηκε αναλογικά προς τη δόση σε δοσολογικό εύρος από 375 mg/m2 έως 800 mg/m2 για το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι, όπως είναι η κάθαρση, ο όγκος κατανομής και ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής ήταν συγκρίσιμες για αμφότερα τα σκευάσματα.
Μελέτη BP22333 (SparkThera)
Μία μελέτη φάσης Ιb δύο σταδίων για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα στο πλαίσιο της θεραπείας συντήρησης.
Στο στάδιο 2, το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera χορηγήθηκε σε σταθερή δόση 1400 mg ως υποδόρια ένεση κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, μετά από τουλάχιστον έναν κύκλο χορήγησης του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα, οι
οποίοι είχαν ανταποκριθεί προηγουμένως στο σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera στη φάση εφόδου.
Η σύγκριση των προβλεπόμενων διάμεσων δεδομένων της Cmax για το σκεύασμα υποδόριας και ενδοφλέβιας χορήγησης του MabThera συνοψίζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7: Μελέτη BP22333 (SparkThera): Απορρόφηση - Φαρμακοκινητικές παράμετροι του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera συγκριτικά με το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera| Σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera | Σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera | |
| Προβλεπόμενη διάμεσηCmax (q2m) µg/mL | 201 | 209 |
| Προβλεπόμενη διάμεσηCmax (q3m) µg/mL | 189 | 184 |
Η διάμεση Tmax για το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης του MabThera ήταν περίπου 3 ημέρες συγκριτικά με την Tmax που παρατηρείται στην ή κοντά στο τέλος της έγχυσης για το σκεύασμα ενδοφλέβιας έγχυσης.
Μελέτη BO22334 (SABRINA)
Το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera σε σταθερή δόση 1400 mg χορηγήθηκε για 6 κύκλους υποδορίως κατά τη διάρκεια της φάσης εφόδου με μεσοδιάστημα 3 εβδομάδων, μετά από τον πρώτο κύκλο χορήγησης του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης του MabThera, σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με οζώδες λέμφωμα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Η Cmax του rituximab στον ορό στον κύκλο 7 ήταν παρόμοια ανάμεσα στα δύο σκέλη αγωγής, με γεωμετρικές μέσες τιμές (CV%) 250,63 (19,01) μg/mL και 236,82 (29,41) μg/mL για το σκεύασμα ενδοφλέβιας και υποδόριας χορήγησης, αντίστοιχα, με αποτέλεσμα γεωμετρικού μέσου λόγου (Cmax,SC/Cmax,IV) 0,941 (90% CI: 0,872, 1,015).
Κατανομή/Aποβολή
Η γεωμετρική μέση Ctrough και η γεωμετρική μέση AUCτ από τις μελέτες BP22333 και BO22334
συνοψίζονται στον Πίνακα 8.
Πίνακας 8: Κατανομή/Αποβολή - Φαρμακοκινητικές παράμετροι του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης MabThera συγκριτικά με το σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera| Μελέτη BP22333 (SparkThera) | ||||
| Γεωμετρική μέση Ctrough (q2m) µg/mL | Γεωμετρική μέση Ctrough (q3m) µg/mL | Γεωμετρική μέση AUCτκύκλος 2 (q2m)µg.ημέρα/mL | Γεωμετρική μέση AUCτκύκλος 2 (q3m)µg.ημέρα/mL | |
| Σκεύασμα υποδόριας χορήγησηςMabThera | 32,2 | 12,1 | 5430 | 5320 |
| Σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera | 25,9 | 10,9 | 4012 | 3947 |
| Μελέτη BO22334 (SABRINA) | ||||
| Γεωμετρικός μέσος όρος Τιμές Ctrough στον κύκλο 8 πριν από τη δόσηµg/mL | Γεωμετρικός μέσος όρος Τιμές AUC στον κύκλο 7 µg.ημέρα/mL | |||
| Σκεύασμα υποδόριας χορήγησηςMabThera | 134,6 | 3778 | ||
| Σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera | 83,1 | 2734 | ||
Σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε 399 ασθενείς με οζώδες λέμφωμα, οι οποίοι έλαβαν σκεύασμα υποδόριας και/ή ενδοφλέβιας χορήγησης MabThera, σε εφάπαξ ή πολλαπλές εγχύσεις του MabThera ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, οι εκτιμήσεις πληθυσμού για τη μη ειδική κάθαρση (CL1), αρχική ειδική κάθαρση (CL2) που πιθανώς προέκυψαν από τα Β κύτταρα ή από το φορτίο του όγκου, και ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (V1) ήταν 0,200 L/ημέρα, 0,398 L/ημέρα, και 4,54 L/ημέρα, αντίστοιχα. Ο υπολογισμένος διάμεσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης του MabThera ήταν 34 ημέρες (εύρος 18,9 έως 87,1 ημέρες). Το σύνολο των δεδομένων ανάλυσης περιελάμβανε 8163 ποσοτικοποιήσιμα δείγματα από 399 ασθενείς, στους οποίους χορηγήθηκε σκεύασμα υποδόριας και/ή ενδοφλέβιας χορήγησης rituximab στη μελέτη BO22334.
Ειδικοί πληθυσμοί
Στην κλινική δοκιμή BO22334, παρατηρήθηκε επίδραση ανάμεσα στο μέγεθος του σώματος και στους λόγους έκθεσης που αναφέρθηκαν στον κύκλο 7, μεταξύ του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης rituximab 1400 mg q3w και του σκευάσματος ενδοφλέβιας χορήγησης rituximab 375 mg/m2 με λόγους Ctrough 2,29, 1,31 και 1,41 σε ασθενείς με χαμηλή, μεσαία και υψηλή επιφάνεια σώματος (Body Surface Area, BSA), αντίστοιχα (χαμηλή BSA ≤ 1,70 m2, 1,70 m2 <
μεσαία BSA < 1,90 m2, υψηλή BSA ≥ 1,90 m2). Οι αντίστοιχοι λόγοι AUCτ ήταν 1,66, 1,17 και 1,32.
Δεν υπήρξαν στοιχεία κλινικά σημαντικών εξαρτήσεων της φαρμακοκινητικής του rituximab από την ηλικία και το φύλο.
Αντι-rituximab αντισώματα εντοπίστηκαν σε 22 μόνο ασθενείς και δεν οδήγησαν σε κλινικά σημαντική αύξηση στην κάθαρση σε σταθερή κατάσταση.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - MABTHERA 1400MG/11.7ML
Ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20) Ιστιδίνη
Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Διυδρική α,α-τρεαλόζη Μεθιονίνη
Πολυσορβικό 80 (E433)
Ύδωρ για ενέσιμα
Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες ανάμεσα στο σκεύασμα υποδόριας χορήγησης MabThera και το υλικό της σύριγγας από πολυπροπυλένιο ή πολυανθρακικό ή τις βελόνες ένεσης και μεταφοράς από ανοξείδωτο ατσάλι και τα κωνικά πώματα Luer πολυαιθυλενίου.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο
3 έτη
Μετά από το πρώτο άνοιγμα
Από τη στιγμή που θα μεταφερθεί από το φιαλίδιο στη σύριγγα, το διάλυμα του σκευάσματος για υποδόρια χορήγηση MabThera είναι φυσικά και χημικά σταθερό για 48 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C − 8 °C και στη συνέχεια για 8 ώρες στους 30°C σε διάχυτο φως.
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, η παρασκευή του θα πρέπει να πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. Οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί, για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο
6.3.
Άχρωμο φιαλίδιο από γυαλί τύπου I με πώμα από ελαστικό βουτύλιο με μεμβράνη σφράγισης από φύλλο αλουμινίου και ροζ πλαστικό αποσπώμενο δίσκο, το οποίο περιέχει 1400 mg/11,7mL rituximab.
Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο.
και άλλος χειρισμός
Το MabThera διατίθεται σε στείρα, ελεύθερα συντηρητικών και πυρετογόνων, φιαλίδια μίας χρήσης. Χρησιμοποιήστε αποστειρωμένη βελόνα και σύριγγα για να προετοιμάσετε το MabThera. Ένα αφαιρούμενο αυτοκόλλητο περιλαμβάνεται επί των φιαλιδίων, το οποίο καθορίζει την περιεκτικότητα, την οδό χορήγησης και την ένδειξη. Αυτό το αυτοκόλλητο θα πρέπει να αφαιρείται από το φιαλίδιο και να επικολλάται στη σύριγγα πριν από τη χρήση. Θα πρέπει να τηρούνται αυστηρά τα ακόλουθα σημεία αναφορικά με τη χρήση και την απόρριψη των συρίγγων και των άλλων αιχμηρών αντικειμένων ιατρικής χρήσης:
-
Οι βελόνες και οι σύριγγες ποτέ δεν θα πρέπει να επαναχρησιμοποιούνται.
-
Τοποθετήστε όλες τις χρησιμοποιημένες βελόνες και σύριγγες σε περιέκτη αιχμηρών αντικειμένων (αναλώσιμο περιέκτη ανθεκτικό στις διατρήσεις).
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.