MEROPENEM/KABI PD.I.S.INF 500MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - MEROPENEM/KABI 500MG/VIAL
Το Meropenem/Kabi ενδείκνυται για την θεραπεία των ακόλουθων λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερα των 3 μηνών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1 ):
-
Σοβαρή πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης της νοσοκομειακής και της σχετιζόμενης με αναπνευστήρα πνευμονίας
-
Βρογχο-πνευμονικές λοιμώξεις στην κυστική ίνωση
-
Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος
-
Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις
-
Λοιμώξεις κατά τη διάρκεια και μετά τον τοκετό
-
Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων
-
Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα
Θεραπεία ασθενών με βακτηριαιμία η οποία εμφανίζεται σε συνδυασμό με, ή υπάρχει η υποψία ότι συνδέεται με, οποιαδήποτε από τις λοιμώξεις που αναφέρονται παραπάνω.
Το Meropenem/Kabi είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί στη διαχείριση εμπύρετων ασθενών με ουδετεροπενία όταν υπάρχει υποψία ότι οφείλεται σε βακτηριακή λοίμωξη.
Προσοχή θα πρέπει να δίνεται στις επίσημες οδηγίες για την σωστή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.
Δοσολογία
Οι πίνακες 1 και 2 παρακάτω παρέχουν τις γενικές οδηγίες για τη δοσολογία.
Η δόση της μεροπενέμης που χορηγείται και η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνει υπ’όψιν την υπό θεραπεία λοίμωξη, την σοβαρότητά της και τη κλινική απόκριση.
Μια δόση έως 2g τρεις φορές την ημέρα σε ενήλικες και εφήβους και μια δόση έως 40mg/kg τρεις φορές την ημέρα σε παιδιά μπορεί να είναι ιδιαίτερα κατάλληλη κατά την θεραπεία ορισμένων τύπων λοιμώξεων, όπως λοιμώξεις που οφείλονται σε λιγότερο ευαίσθητα είδη βακτηρίων (π.χ. Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), ή σε πολύ σοβαρές λοιμώξεις. Απαιτείται επιπλέον προσοχή στη δοσολογία κατά την θεραπεία ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παρακάτω).
Πίνακας 1
Ενήλικες και έφηβοι
Λοίμωξη Δόση χορηγούμενη κάθε 8
ώρες
Σοβαρή πνευμονία συμπεριλαμβανομένης της νοσοκομειακής και της σχετιζόμενης με αναπνευστήρα πνευμονίας.
500 mg ή 1g
Βρογχοπνευμονικές λοιμώξεις στην κυστική ίνωση 2g Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος 500 mg ή 1 g Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις 500 mg ή 1 g Λοιμώξεις κατά τη διάρκεια και μετά τον τοκετό 500 mg ή 1 g
Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων
500 mg ή 1 g
Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα 2g Διαχείριση θεραπείας εμπύρετων ουδετεροπενικών ασθενών 1g
Η μεροπενέμη χορηγείται συνήθως με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 15 έως 30 λεπτών (βλέπε παράγραφο 6.2, 6.3 και 6.6)
Εναλλακτικά, δόσεις μέχρι 1g μπορούν να χορηγηθούν με ενδοφλέβια εφάπαξ ένεση διάρκειας περίπου 5 λεπτών. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία ασφάλειας διαθέσιμα για να υποστηρίξουν την χορήγηση της δόσης των 2 g σε ενήλικες ως ενδοφλέβια εφάπαξ ένεση.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η δοσολογία σε ενήλικες και εφήβους θα πρέπει να προσαρμόζεται όταν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι μικρότερη από 51 ml/min όπως φαίνεται παρακάτω. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία διαθέσιμα για να υποστηρίξουν την εφαρμογή αυτών των τροποποιημένων δόσεων για μια μοναδιαία δόση 2 g.
Πίνακας 2
Κάθαρση κρεατινίνης Δόση (βάσει μονάδων δόσεων των 500 mg, ή Συχνότητα
| (ml/min) | 1 g ή 2 g, βλέπε πίνακα 1 παραπάνω) | |
| 26 έως 50 | μία μονάδα δόσης | κάθε 12 ώρες |
| 10 έως 25 | μισή μονάδα δόσης | κάθε 12 ώρες |
| < 10 | μισή μονάδα δόσης | κάθε 24 ώρες |
Η μεροπενέμη απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση και την αιμοδιήθηση. Η συνιστώμενη δόση θα πρέπει να χορηγείται μετά το τέλος του κύκλου της αιμοδιΰλισης.
Δεν υπάρχει αποδεδειγμένη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς υπό περιτοναιοδιύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία\ (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους με κανονική νεφρική λειτουργία ή κάθαρση κρεατινίνης με τιμές άνω των 50 ml/min.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά ηλικίας κάτω των 3 μηνών
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μεροπενέμης σε παιδιά κάτω των 3 μηνών δεν έχει τεκμηριωθεί και το αποδεκτό δοσολογικό σχήμα δεν έχει βρεθεί. Ωστόσο, περιορισμένα φαρμακοκινητικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι τα 20 mg/kg κάθε 8 ώρες είναι δυνατόν να είναι ένα αποδεκτό δοσολογικό σχήμα (βλέπε παράγραφο 5.2)
Παιδιά ηλικίας από 3 μηνών έως 11 χρονών και σωματικό βάρος έως 50kg
Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα φαίνονται στον πίνακα 3 παρακάτω:
Πίνακας 3
Λοίμωξη Δοσολογία για να
χορηγηθεί κάθε 8 ώρες
Σοβαρή πνευμονία συμπεριλαμβανομένης της νοσοκομειακής και της σχετιζόμενης με αναπνευστήρα πνευμονίας.
10 ή 20mg/kg
Βρογχοπνευμονικές λοιμώξεις στην κυστική ίνωση 40 mg/kg Επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος 10 ή 20 mg/kg Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις 10 ή 20 mg/kg Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων 10 ή 20 mg/kg Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα 40 mg/kg Αντιμετώπιση των εμπύρετων ουδετεροπενικών ασθενών 20 mg/kg
Παιδιά με σωματικό βάρος άνω των 50kg
Χορηγείται η δοσολογία ενηλίκων.
Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια. Τρόπος Χορήγησης
Η μεροπενέμη χορηγείται συνήθως με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 15 έως 30 λεπτών (βλέπε τις παραγράφους 6.2, 6.3 και 6.6). Εναλλακτικά οι δόσεις της μεροπενέμης έως 20 mg/kg μπορούν να χορηγηθούν ως ενδοφλέβια εφάπαξ δόση διάρκειας περίπου 5 λεπτών. Υπάρχουν περιορισμένα
διαθέσιμα στοιχεία ασφάλειας για να υποστηρίξουν την χορήγηση δόσης 40 mg/kg σε παιδιά ως ενδοφλέβια εφάπαξ ένεση.
Για τις οδηγίες που αφορούν την ανασύσταση/αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υπερευαισθησία σε οποιονδήποτε άλλο αντιβακτηριακό παράγοντα καρβαπενέμης.Σοβαρή υπερευαισθησία (π.χ αναφυλακτική αντίδραση, σοβαρές δερματικές αντιδράσεις) σε κάθε άλλου τύπου αντιβακτηριακό παράγοντα της β-λακτάμης (π.χ πενικιλλίνες ή κεφαλοσπορίνες).
Στην επιλογή της μεροπενέμης για τη θεραπεία κάθε ασθενή θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν η καταλληλότητα της χρήσης αντιβακτηριακού παράγοντα καρβαπενέμης.και να βασίζεται σε παράγοντες όπως η σοβαρότητα της λοίμωξης , ο επιπολασμός της ανθεκτικότητας σε άλλους κατάλληλους αντιβακτηριακούς παράγοντες και τον κίνδυνο επιλογής σε βακτήρια ανθεκτικά στην καρβαπενέμη.
Ανθεκτικότητα στα Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter spp.
Η ανθεκτικότητα στις πενέμες των Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. ποικίλει στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Συνιστάται οι συνταγογράφοι να λαμβάνουν υπόψη τον τοπικό επιπολασμό της ανθεκτικότητας αυτών των βακτηρίων στις πενέμες.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Όπως και με τα άλλα β-λακταμικά αντιβιοτικά, σοβαρές και ενίοτε θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.8).
Ασθενείς που έχουν ιστορικό υπερευαισθησίας στις καρβαπενέμες, πενικιλλίνες ή άλλα β-λακταμικά αντιβιοτικά μπορεί επίσης να εμφανίσουν υπερευαισθησία στην μεροπενέμη. Πριν ξεκινήσει η θεραπεία με μεροπενέμη πρέπει να πραγματοποιηθεί προσεκτική διερεύνηση τυχόν προηγούμενων αντιδράσεων υπερευαισθησίας στα αντιβιοτικά β-λακτάμης.
Εάν συμβεί μια σοβαρή αλλεργική αντίδραση, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακοπεί και να ληφθούν κατάλληλα μέτρα. Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCAR), όπως σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), αντίδραση στο φαρμάκο με ηωσινοφιλία και συστημικά συμπτώματα (DRESS), πολύμορφο ερύθημα (EM) και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν μεροπενέμη (βλέπε παράγραφο 4.8). Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις ενέργειες, η μεροπενέμη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και μια εναλλακτική θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψιν.
Με άλλα αντιβιοτικά β-λακτάμης έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας που εξελίχθησαν σε σύνδρομο Kounis (οξύς αλλεργικός σπασμός των στεφανιαίων αρτηριών που μπορεί να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου, βλ. ενότητα 4.8).
Ραβδομυόλυση
Έχει αναφερθεί ραβδομυόλυση με τη χρήση μεροπενέμης. Εάν παρατηρηθούν σημεία ή συμπτώματα ραβδομυόλυσης, η μεροπενέμη πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η κατάλληλη
θεραπεία (βλ. ενότητα 4.8).
Κολίτιδα που οφείλεται σε αντιβιοτικά
Η κολίτιδα που οφείλεται σε αντιβιοτικά και η ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχουν αναφερθεί με όλους σχεδόν τους αντιβακτηριακούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της μεροπενέμης και είναι δυνατόν να κυμαίνεται στην σοβαρότητά της από ήπια έως απειλητική για τη ζωή. Για αυτό το λόγο είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη αυτή τη διάγνωση σε ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια κατά τη διάρκεια ή μετά την χορήγηση της μεροπενέμης (βλέπε παράγραφο 4.8).
Διακοπή της θεραπείας με τη μεροπενέμη και χορήγηση ειδικής θεραπείας για το Clostridioides difficile θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψιν. Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την περισταλτικότητα δεν πρέπει να χορηγούνται.
Σπασμοί
Σπασμοί έχουν αναφερθεί σπάνια κατά τη διάρκεια θεραπείας με καρβαπενέμες, συμπεριλαμβανομένης της μεροπενέμης (βλέπε παράγραφο 4.8).
Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο (DILI)
Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεροπενέμη λόγω του κινδύνου DILI (βλέπε παράγραφο 4.8). Εάν παρουσιαστεί βαριάς μορφής DILI, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας ως κλινικώς σκόπιμη. Η επανέναρξη της μεροπενέμης θα
πρέπει να γίνεται μόνον εφόσον αξιολογηθεί ως απαραίτητη για την θεραπεία.
Χορήγηση σε ασθενείς με ηπατική νόσο: σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ηπατικές διαταραχές θα πρέπει να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεροπενέμη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ορομετατροπή άμεσης δοκιμασίας αντισφαιρίνης (Coombs test)
Μπορεί να αναπτυχθεί μια θετική άμεση ή έμμεση δοκιμασία Coombs κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεροπενέμη.
Ταυτόχρονη χρήση με βαλπροϊκό οξύ / βαλπροϊκό νάτριο /βαλπρομίδη
H ταυτόχρονη χρήση της μεροπενέμης με βαλπροϊκό οξύ / βαλπροϊκό νάτριο/ βαλπρομίδη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Το Meropenem/Kabi περιέχει νάτριο.
Meropenem/Kabi 500 mg: Aυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 45,13 mg νατρίου ανά φιαλίδιο/φιάλη, που ισοδυναμεί με 2,3 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
Meropenem/Kabi 1 g: Aυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 90,25 mg νατρίου ανά φιαλίδιο/φιάλη, που ισοδυναμεί με 4,5 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα παρά
μόνο με την προβενεσίδη.
H προβενεσίδη ανταγωνίζεται τη μεροπενέμη στην ενεργητική σωληναριακή έκκριση αναστέλλοντας έτσι την νεφρική απέκκριση, με αποτέλεσμα να αυξάνει το χρόνο ημίσειας ζωής της μεροπενέμης και τη συγκέντρωσή της στο πλάσμα. Απαιτείται προσοχή εάν η προβενεσίδη συγχορηγείται με τη μεροπενέμη.
H πιθανή επίδραση της μεροπενέμης στη σύνδεση με τις πρωτεΐνες ή στο μεταβολισμό άλλων φαρμάκων δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο η σύνδεση της μεροπενέμης με τις πρωτεΐνες είναι τόσο μικρή ώστε δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με άλλες ενώσεις βάσει αυτού του μηχανισμού.
Έχουν αναφερθεί μειώσεις στα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος στο αίμα όταν συγχορηγείται με παράγοντες καρβαπενέμης με αποτέλεσμα την κατά 60-100 % μείωση στα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος μέσα σε 2 μέρες περίπου. Λόγω της ταχείας έναρξης και του εύρους της μείωσης, η συγχορήγηση του βαλπροϊκού οξέως/βαλπροϊκού νατρίου/βαλπρομίδης με παράγοντες καρβαπενέμης δεν θεωρείται εύκολη στη διαχείριση και επομένως θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Από στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά
Ταυτόχρονη χορήγηση αντιβιοτικών μαζί με βαρφαρίνη μπορεί να επαυξάνει την αντιπηκτική της δράση. Έχουν γίνει πολλές αναφορές αύξησης της αντιθρομβωτικής δράσης των από στόματος χορηγούμενων αντιθρομβωτικών, συμπεριλαμβανομένης της βαρφαρίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιβακτηριδιακούς παράγοντες. Ο κίνδυνος μπορεί να διαφέρει ανάλογα με την υποκείμενη λοίμωξη, την ηλικία και την γενική κατάσταση του ασθενούς έτσι ώστε η συμμετοχή του αντιβιοτικού στην αύξηση του INR (international normalized ratio) να είναι δύσκολο να καθοριστεί. Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση του ΙNR κατά τη διάρκεια και λίγο μετά την συγχορήγηση αντιβιοτικών και από στόματος χορηγούμενων αντιπηκτικών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεν υπάρχουν είτε υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από την χρήση της μεροπενέμης σε εγκύους. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει άμεσες ή έμμεσες δυσμενείς επιδράσεις όσον αφορά την τοξικότητα του αναπαραγωγικού (βλέπε παράγραφο 5.3).
Ώς μέτρο προφύλαξης, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της μεροπενέμης κατά την διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Έχουν αναφερθεί μικρές ποσότητες μεροπενέμης να απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η μεροπενέμη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που θηλάζουν, εκτός εάν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
ν
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, όταν οδηγείτε ή χειρίζεστε μηχανήματα, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι με τη χρήση μεροπενέμης έχουν αναφερθεί κεφαλαλγία, παραισθησία και σπασμοί.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Σε μια ανασκόπηση 4,872 ασθενών με 5,026 εκθέσεις στην θεραπεία με μεροπενέμη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν και σχετίζονταν με τη μεροπενέμη ήταν διάρροια (2,3 %), εξάνθημα (1,4 %), ναυτία/έμετος (1,4 %) και φλεγμονή στο σημείο της ένεσης (1,1 %). Οι πιο συχνά αναφερόμενες εργαστηριακές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με τη μεροπενέμη ήταν η θρομβοκυττάρωση (1,6 %) και η αύξηση των ηπατικών ενζύμων (1,5-4,3
%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Στον πίνακα 4 παρακάτω καταγράφονται όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) Μέσα σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 4
Κατηγορία Οργανικό σύστημα
Συχνότητα Ανεπιθύμητη Ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές στοματική και κολπική καντιδίαση
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές θρομβοκυτταραιμία
Όχι συχνές Ακοκκιοκυτταραιμία, αιμολυτική
αναιμία, θρομβοπενία, ουδετεροπενία, λευκοπενία, ηωσινοφιλία,
Όχι συχνές αναφυλαξία (βλέπε παραγράφους 4.3
και 4.4), αγγειοοίδημα
Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού
Σπάνιες Συχνές
παραλήρημα κεφαλαλγία
συστήματος
Όχι συχνές παραισθησία
Σπάνιες σπασμοί (βλέπε παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές διάρροια, κοιλιακό άλγος, έμετος,
ναυτία
Όχι συχνές κολίτιδα οφειλόμενη σε αντιβιοτικά
(βλέπε παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές αύξηση των τρανσαμινασών, αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης στο αίμα, αύξηση της γαλακτικής διϋδρογενάσης στο αίμα
Όχι συχνές αύξηση της χολερυθρίνης του αίματος
Όχι συχνές Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο*
Συχνές εξάνθημα, κνησμός
Όχι συχνές τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα, (βλέπε παράγραφο 4.4), κνίδωση
Μη γνωστές αντίδραση σε φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά
Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
συμπτώματα, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (βλέπε παράγραφο 4.4)
Μη γνωστές ραβδομυόλυση
Όχι συχνές αύξηση της κρεατινίνης του αίματος,
αύξηση της ουρίας του αίματος
Όχι συχνές Υποκαλιαιμία
Συχνές φλεγμονή, πόνος
Όχι συχνές θρομβοφλεβίτιδα, πόνος στο σημείο
ένεσης
* Η DILI περιλαμβάνει ηπατίτιδα και ηπατική ανεπάρκεια
Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Σύνδρομο Kounis
Έχει αναφερθεί οξύ στεφανιαίο σύνδρομο που συνδέεται με αλλεργική αντίδραση (σύνδρομο Kounis) με άλλα αντιβιοτικά β-λακτάμης (βλ. ενότητα 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Meropenem/Kabi έχει εγκριθεί για παιδιά άνω των 3 μηνών. Δεν υπάρχει καμία ένδειξη αυξημένου κινδύνου τυχόν ανεπιθύμητης ενέργειας του φαρμάκου σε παιδιά με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα . Όλες οι αναφορές που ελήφθησαν ήταν σύμφωνες με τα συμβάματα που παρατηρήθηκαν στον ενήλικο πληθυσμό.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες για την Ελλάδα στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοποι: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr
Για την Κύπρο στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Τηλ:
+357 22608607, Φαξ: + 357 22608669, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.
Είναι πιθανή η σχετική υπερδοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία εάν η δόση δεν ρυθμιστεί όπως περιγράφεται στην ενότητα 4.2. Η περιορισμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία υποδεικνύει ότι εάν εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αυτές είναι σύμφωνες με το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφεται στην παράγραφο 4.8, είναι γενικά ήπιες και επιλύονται με διακοπή του φαρμάκου ή μείωση της δόσης. Πρέπει να ληφθεί υπόψη η συμπτωματική θεραπεία.
Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, θα επιτευχθεί ταχεία νεφρική απέκκριση. Η αιμοδιΰλιση θα απομακρύνει τη μεροπενέμη και τον μεταβολίτη της.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - MEROPENEM/KABI 500MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, καρβαπενέμες κωδικός ATC: J01DH02
Μηχανισμός δράσης
H μεροπενέμη ασκεί την βακτηριοκτόνο δράση της αναστέλλοντας την σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος των Gram- θετικών και Gram- αρνητικών βακτηρίων μέσω της σύνδεσής της με τις πρωτεΐνες που συνδέονται με την πενικιλίνη (PBPs).
Φαρμακοκινητική/ Φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση
Παρόμοια με τους άλλους β-λακταμικούς αντιβακτηριακούς παράγοντες, ο χρόνος που οι συγκεντρώσεις της μεροπενέμης υπερβαίνουν τις ελάχιστες συγκεντρώσεις αναστολής MIC (Τ>ΜΙC) έδειξε ότι συσχετίζεται με την αποτελεσματικότητα. Σε προκλινικά μοντέλα η μεροπενέμη έδειξε δράση όταν η συγκέντρωση στο πλάσμα υπερέβη το MIC του μολυσματικού μικροοργανισμού περίπου για 40 % του χρονικού μεσοδιαστήματος. Αυτός ο στόχος δεν έχει κλινικά εδραιωθεί.
Μηχανισμός αντοχής
Η βακτηριακή αντίσταση στη μεροπενέμη ίσως οφείλεται: (1) στη μειωμένη διαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης των Gram αρνητικών βακτηρίων (λόγω της μειωμένης παραγωγής πορίνων) (2) μειωμένη συγγένεια με τις στοχευμένες πρωτεΐνες που συνδέονται με την πενικιλίνη PBPs (3) αυξημένη έκφραση των συστατικών εκροής της αντλίας, και (4) παραγωγή των β-λακταμασών οι οποίες είναι δυνατόν να υδρολύσουν τις καρβαπενέμες.
Τοπικές εστίες λοιμώξεων οφειλομένων σε βακτήρια που είναι ανθεκτικά στην καρβαπενέμη έχουν αναφερθεί στην Ευρωπαϊκή Ένωση.
Όρια ευαισθησίας για τις δοκιμές ευαισθησίας
Δεν παρατηρείται στοχευμένη διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της μεροπενέμης και των παραγόντων της κινολόνης , των αμινογλυκοσιδών, των μακρολίδων και των τετρακυκλινών. Παρόλα αυτά τα βακτήρια μπορεί να αναπτύξουν αντοχή σε περισσότερες από μία κατηγορίες αντιβακτηριακών παραγόντων όταν ο εμπλεκόμενος μηχανισμός περιλαμβάνει αδιαπερατότητα και/ή μια αντλία εκροής.
Τα ερμηνευτικά κριτήρια MIC (ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση) για τις δοκιμές ευαισθησίας έχουν καθοριστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τις Δοκιμές Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (EUCAST) για τη μεροπενέμη και αναφέρονται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic breakpoints_en.xlsx
Ο επιπολασμός επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη και οι τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα για την θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητη, συμβουλή εμπειρογνώμονα θα πρέπει να ζητηθεί όπου ο τοπικός επιπολασμός της αντοχής είναι τέτοιος ώστε η χρήση του παράγοντα τουλάχιστον σε κάποιους τύπους λοιμώξεων είναι υπό αμφισβήτηση.
Ο ακόλουθος πίνακας παθογόνων μικροβίων προέρχεται από την κλινική εμπειρία και τις θεραπευτικές οδηγίες.
Τα συνήθως ευαίσθητα είδη Gram-θετικά αερόβια Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (ευαίσθητο στην μεθικιλλίνη)£
Staphylococcus species (ευαίσθητο στην μεθικιλλίνη) συμπεριλαμβανομένου του Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Group B)
Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus, and S. intermedius) Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Group A)
Gram-αρνητικά αερόβια Citrobacter freudii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens
Gram-θετικά αναερόβια Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus species (περιλαμβάνονται P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Gram-αρνητικά αναερόβια Bacteroides caccae Bacteroides fragilis group Prevotella bivia Prevotella disiens
Είδη στα οποία η επίκτητη ανθεκτικότητα ενδέχεται να είναι πρόβλημα
Gram-θετικά αερόβια
Enterococcus faecium$†
Gram-αρνητικά αερόβια Acinetobacter species Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa
Οργανισμοί με εγγενή αντοχή Gram-αρνητικά αερόβια Stenotrophomonas maltophilia Legionella species
Άλλοι μικροοργανισμοί Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae
$ Στελέχη που δείχνουν φυσική ενδιάμεση ευαισθησία.
£ Όλοι οι σταφυλόκοκκοι που είναι ανθεκτικοί στην μεθικιλλίνη είναι ανθεκτικοί στη μεροπενέμη.
† Βαθμός ανθεκτικότητας ≥ 50 % σε μια ή περισσότερες χώρες της EΕ.
Μάλις και μελιοείδωση: Η χρήση της μεροπενέμης σε ανθρώπους βασίζεται σε in vitro δεδομένα ευαισθησίας των B.mallei and B. pseudomallei και σε περιορισμένα στοιχεία από ανθρώπους. Οι θεράποντες ιατροί πρέπει να ανατρέχουν στα εθνικά και/ή διεθνή έγγραφα κοινής αποδοχής της μάλις και μελιοείδωσης.
Σε υγιή άτομα ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι περίπου 1 ώρα, ο μέσος όγκος κατανομής είναι περίπου 0,25 l/kg (11-27)l και η μέση κάθαρση είναι 287 ml/min στα 250 mg και μειώνεται στα 205 ml/min στα 2 g. Δόσεις των 500, 1000 και 2000 mg που εγχύθηκαν σε διάστημα πάνω από 30 λεπτά δίνουν μέση τιμή μέγιστης συγκέντρωσης Cmax περίπου 23, 49 και 115 μg/ml αντίστοιχα, και οι αντίστοιχες τιμές AUC τιμές ήταν 39,3, 62,3 και 153 μg.h/ml. Μετά από έγχυση άνω των 5 λεπτών οι τιμές Cmax είναι 52 και 112 μg/ml σε δόσεις 500 και 1000 mg αντίστοιχα. Όταν χορηγούνται πολλαπλές δόσεις κάθε 8 ώρες σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, δεν παρατηρείται συσσώρευση της μεροπενέμης.
Σε μελέτη 12 ασθενών χορηγήθηκε μεροπενέμη 1000 mg κάθε 8 ώρες μετεγχειρητικά για ενδοκοιλιακή λοίμωξη. Η μελέτη έδειξε συγκρίσιμο Cmax και ημίσεια ζωή με φυσιολογικά άτομα αλλά μεγαλύτερο όγκο κατανομής 27 l.
Κατανομή
H μέση σύνδεση της μεροπενέμης με την πρωτεΐνη του πλάσματος ήταν περίπου 2 % και ήταν ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση. Μετά τη ταχεία χορήγηση (5 λεπτά ή λιγότερο) η φαρμακοκινητική είναι δι-εκθετική αλλά αυτό είναι λιγότερο εμφανές μετά από 30 λεπτά έγχυσης. H μεροπενέμη έχει δείξει να διεισδύει καλά σε πολλά σωματικά υγρά και ιστούς: συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, των βρογχικών εκκρίσεων, της χολής, του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, των γυναικολογικών ιστών, του δέρματος, της περιτονίας, των μυών και του περιτοναϊκού υγρού.
Βιομετασχηματισμός
Η μεροπενέμη μεταβολίζεται με υδρόλυση του δακτυλίου της β-λακτάμης σε έναν μικροβιολογικά ανενεργό μεταβολίτη. Ιn vitro η μεροπενέμη έδειξε μειωμένη ευαισθησία στην υδρόλυση από ανθρώπινη dehydropeptidase (DHP-I) σε σύγκριση με την ιμιπενέμη και δεν είναι απαραίτητη η συγχορήγηση αναστολέα DHP-I.
Αποβολή
Η μεροπενέμη κυρίως αποβάλλεται αναλλοίωτη πρωταρχικά από τους νεφρούς. Περίπου 70 % (50-75 %) της δόσης αποβάλλεται αναλλοίωτο μέσα σε 12 ώρες. Ένα επιπλέον 28 % ανακτάται ως μικροβιολογικά ανενεργός μεταβολίτης. Η αποβολή από τα κόπρανα αντιπροσωπεύει μόνο περίπου το 2 % της δόσης. Η μέτρηση της νεφρικής κάθαρσης και η επίδραση της προβενεσίδης
δείχνουν ότι η μεροπενέμη υφίσταται τόσο διήθηση όσο και σωληναριακή έκκριση.
Νεφρική ανεπάρκεια
Η νεφρική δυσλειτουργία έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερο AUC στο πλάσμα και μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής για τη μεροπενέμη. Η τιμή AUC αυξάνεται κατά 2,4 φορές σε ασθενείς με μέτρια δυσλειτουργία (CrCl 33-74 ml/min), 5 φορές σε σοβαρή δυσλειτουργία (CrCl 4-23 ml/min) και 10 φορές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (CrCl < 2ml/min) όταν συγκρίνονται με υγιή άτομα (CrCl > 80 ml/min). Το AUC του μικροβιολογικά ανενεργού μεταβολίτη με ανοικτό δακτύλιο είναι σημαντικά αυξημένο σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η μεροπενέμη αποβάλλεται με την αιμοδιύλιση, με κάθαρση κατά την διάρκεια της αιμοδιύλισης περίπου 4 φορές μεγαλύτερη από ότι σε ασθενείς με ανουρία.
Ηπατική ανεπάρκεια
Μια μελέτη σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση δεν έδειξε καμία επίδραση της ηπατικής νόσου στην φαρμακοκινητική της μεροπενέμης μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις.
Ενήλικες ασθενείς
Φαρμακοκινητικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς δεν έδειξαν σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές σε σχέση με υγιή άτομα με ισοδύναμη νεφρική λειτουργία. Ένα πληθυσμιακό μοντέλο που αναπτύχθηκε από στοιχεία 79 ασθενών με ενδο-κοιλιακή λοίμωξη ή πνευμονία, έδειξε μια εξάρτηση του κεντρικού όγκου από το βάρος και της κάθαρσης από την κάθαρση κρεατινίνης και την ηλικία.
Παιδιά
Η φαρμακοκινητική στα βρέφη και στα παιδιά με λοίμωξη σε δόσεις των 10, 20 και 40 mg/kg έδειξε τιμές Cmax περίπου ίδιες με τους ενήλικες στις δόσεις 500, 1000 και 2000 mg αντίστοιχα. Η σύγκριση έδειξε σταθερή φαρμακοκινητική μεταξύ των δόσεων και του χρόνου ημιζωής παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε στους ενήλικες σε όλα τα παιδιά εκτός από τα μικρότερα άτομα (< 6 μηνών t1/2 1,6 ώρες). Η μέση τιμή κάθαρσης της μεροπενέμης ήταν 5,8 ml/min/kg (6-12 ετών), 6,2 ml/min/kg (2-5 ετών), 5,3 ml/min/kg (6-23 μηνών) και 4,3 ml/min/kg (2-5 μηνών). Περίπου 60 % της δόσης αποβάλλεται στα ούρα σε 12 ώρες σαν μεροπενέμη με ένα επιπλέον 12
% ως μεταβολίτης. Οι συγκεντρώσεις της μεροπενέμης στο ΕΝΥ των παιδιών με μηνιγγίτιδα είναι περίπου 20 % των ταυτόχρονων επιπέδων στο πλάσμα παρόλο που υπάρχει σημαντική ατομική μεταβλητότητα.
Η φαρμακοκινητική της μεροπενέμης σε νεογνά που χρειάζονται αντιμικροβιακή θεραπεία έδειξε μεγαλύτερη κάθαρση στα νεογνά με μεγαλύτερη χρονολογική ηλικία ή διάρκεια κύησης με συνολική ημίσεια ζωή 2,9 ώρες. Εξομοίωση Monte Carlo βασιζόμενη στο πληθυσμιακό μοντέλο PK έδειξε ότι με το δοσολογικό σχήμα 20 mg/kg κάθε 8 ώρες πέτυχε 60 %Τ>ΜΙC για την P.aeruginosa σε 95 % των πρόωρων και 91 % των τελειόμηνων νεογνών.
Ηλικιωμένοι
Φαρμακοκινητικές μελέτες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (65-80 ετών) έδειξαν μια μείωση στη κάθαρση του πλάσματος η οποία συσχετίστηκε με την μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης λόγω της ηλικίας και μια μικρότερη μείωση της εξωνεφρικής κάθαρσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς, εκτός από τις περιπτώσεις με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - MEROPENEM/KABI 500MG/VIAL
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Φιαλίδια 20 ml: 4 χρόνια
Φιάλες 50 και 100 ml: 3 χρόνια Μετά την ανασύσταση:
Χορήγηση με ενδοφλέβια bolus ένεση
Ένα διάλυμα για bolus ένεση παρασκευάζεται με διάλυση του φαρμακευτικού προϊόντος σε ενέσιμο ύδωρ σε τελική συγκέντρωση 50 mg/ml. Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του έτοιμου διαλύματος για bolus ένεση έχει καταδειχθεί για 3 ώρες σε έως 25 °C ή για 12 ώρες υπό συνθήκες ψύξης (2-8 °C).
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως, εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος/ανασύστασης/αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιολογικής μόλυνσης.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης είναι ευθύνη του χρήστη.
Χορήγηση με ενδοφλέβια έγχυση
Ένα διάλυμα για έγχυση παρασκευάζεται διαλύοντας το φαρμακευτικό προϊόν είτε σε 0,9 % διάλυμα χλωριούχου νατρίου για έγχυση ή σε 5 % διάλυμα δεξτρόζης για έγχυση σε μια τελική συγκέντρωση από 1 έως 20 mg/ml. Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του έτοιμου διαλύματος για έγχυση με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9 % έχει καταδειχθεί για 6 ώρες σε θερμοκρασία έως 25 °C ή για 24 ώρες υπό συνθήκες ψύξης (2-8 °C).
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση ενός παρασκευασμένου διαλύματος προς έγχυση με διάλυμα 5 % δεξτρόζης έχει καταδειχθεί για 1 ώρα στους 25 ° ή για 8 ώρες στους 2 έως 8 ° C.
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως, εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος/ανασύστασης/αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιολογικής μόλυνσης.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης είναι ευθύνη του χρήστη. Τα ανασυσταθέντα διαλύματα δεν πρέπει να καταψύχονται.
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C. Μην καταψύχετε.
Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση/αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Meropenem/Kabi 500 mg, κόνις ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση
-
20 ml και 100 ml άχρωμα γυάλινα φιαλίδια και φιάλες, κλεισμένα με βρωμοβουτυλικό πώμα και σφραγισμένα με κυάθιο αλουμινίου .
Meropenem/Kabi 1 g, κόνις ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση
-
20 ml, 50 ml και 100 ml άχρωμα γυάλινα φιαλίδια και φιάλες, κλεισμένα με βρωμοβουτυλικό πώμα και σφραγισμένα με κυάθιο αλουμινίου
Το φαρμακευτικό προϊόν διακινείται σε συσκευασίες του 1 ή των 10 φιαλιδίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Ένεση
Η μεροπενέμη που θα χρησιμοποιηθεί για εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση πρέπει να ανασυσταθεί με στείρο ένεσιμο ύδωρ.
Έγχυση
Για ενδοφλέβια έγχυση τα φιαλίδια με τη μεροπενέμη πρέπει να ανασυσταθούν με 0,9 % χλωριούχο νάτριο ή με διαλύματα γλυκόζης για έγχυση 5 %.
Κάθε φιαλίδιο είναι για μία μόνο χρήση.
Οι συνήθεις άσηπτες τεχνικές πρέπει να ακολουθούνται κατά την προετοιμασία του διαλύματος και τη χορήγηση.
Το διάλυμα πρέπει να ανακινείται πριν τη χρήση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.