MESMOR CAPS 100MG/CAP

Το πόσιμο διάλυμα ιτρακοναζόλης ενδείκνυται για την θεραπεία στοματικής και/ή οισοφαγικής καντιντίασης σε ασθενείς με HIV (+) .

Για καλύτερη απορρόφηση, το πόσιμο διάλυμα ιτρακοναζόλης πρέπει να λαμβάνεται χωρίς τροφή. Το διάλυμα θα πρέπει να ανακινείται σε όλη τη στοματική κοιλότητα (περίπου 20 δευτερόλεπτα) πριν την κατάποση. Δεν πρέπει να ξεπλένεται το στόμα μετά την κατάποση (οι ασθενείς πρέπει να μην λαμβάνουν τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά την λήψη).

200mg (2 δοσομετρικές μεζούρες) την ημέρα σε δύο λήψεις ή εναλλακτικά σε μία λήψη, για 1 εβδομάδα. Αν δεν σημειωθεί αποτέλεσμα μετά 1 εβδομάδα, η θεραπεία πρέπει να συνεχισθεί για 1 εβδομάδα επιπλέον.

100 ως 200 mg (1-2 δοσομετρικές μεζούρες) 2 φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες. Αν δεν σημειωθεί αποτέλεσμα μέσα σε 2 εβδομάδες, η θεραπεία πρέπει να συνεχισθεί για 2 εβδομάδες επιπλέον. Αν δεν υπάρξουν σημεία βελτίωσης, η ημερήσια δόση των 400mg δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για περισσότερο από 14 ημέρες.

Χρήση σε ηλικιωμένους και σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια: Βλέπε παράγραφο 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την χρήση».

• ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στο φάρμακο ή στα έκδοχά του.

• σύγχρονη χορήγηση με τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, μιζολαστίνη, δοφετιλίδη, σιζαπρίδη, κινιδίνη, πιμοζίδη, μεταβολιζόμενοι από το CYP3A4 αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (ρεδουκτάσης) όπως η σιμβαστατίνη και η λοβαστατίνη, τριαζολάμη και από του στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη

• κύηση-γαλουχία (βλ. και 4.6)

• Σε μελέτη υγιών εθελοντών με την ενέσιμη μορφή ιτρακοναζόλης παρατηρήθηκε παροδική ασυμπτωματική μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, η οποία υποχώρησε πριν από την επόμενη έγχυση. Η κλινική συσχέτιση των ευρημάτων αυτών με την από του στόματος μορφή δεν είναι γνωστή. Οι ασθενείς με λανθάνουσα καρδιακή ανεπάρκεια ίσως θα πρέπει να παρακολουθούνται.

• H ιτρακοναζόλη έχει προκαλέσει αρνητική ινοτρόπο δράση και έχει συσχετισθεί με αναφορές συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. H ιτρακοναζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας εκτός εάν το όφελος υπερτερεί καθαρά του κινδύνου. Αυτή η εξατομικευμένη αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου πρέπει να λαμβάνει υπόψη παράγοντες όπως τη σοβαρότητα της πάθησης, το δοσολογικό σχήμα, και τους ατομικούς παράγοντες κινδύνου για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν καρδιακή νόσο, όπως η ισχαιμική και η βαλβιδική νόσος, σημαντική πνευμονική νόσο, όπως η χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσος και νεφρική ανεπάρκεια και άλλες καταστάσεις που συνοδεύονται από κατακράτηση υγρών. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, θα πρέπει να ακολουθούν την αγωγή με προσοχή και θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν αυτά τα σημεία ή συμπτώματα εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ιτρακοναζόλη θα πρέπει να διακοπεί.

• Οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου μπορεί να έχουν αρνητική ινοτρόπο δράση, η οποία μπορεί

να προστίθεται σε αυτή της ιτρακοναζόλης. Η ιτρακοναζόλη μπορεί να αναστείλει το μεταβολισμό των αναστολέων διαύλων ασβεστίου. Για το λόγο αυτό, χρειάζεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση ιτρακοναζόλης και αναστολέων διαύλων ασβεστίου.

• H ιτρακοναζόλη μπορεί να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα (βλέπε 4.5: Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

• Μειωμένη γαστρική οξύτητα: Η απορρόφηση της ιτρακοναζόλης είναι ανεπαρκής όταν η γαστρική οξύτητα είναι μειωμένη. Σε ασθενείς που παράλληλα λαμβάνουν αντιόξινα (π.χ. υδροξείδιο του αργιλίου) αυτά θα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 2 ώρες μετά από την λήψη της ιτρακοναζόλης. Ασθενείς με αχλωρυδρία, ορισμένοι ασθενείς με AIDS ή ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς της γαστρικής έκκρισης (π.χ. Η²-ανταγωνιστές, αναστολείς της

  αντλίας πρωτονίων) θα πρέπει να λαμβάνουν την ιτρακοναζόλη μαζί με ποτό που περιέχει ανθρακικό (τύπου Cola).

• Παιδιατρική χρήση: Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ιτρακοναζόλης δεν έχουν τεκμηριωθεί στα παιδιά.Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα στα παιδιά. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά παρά μόνο εάν η αναμενόμενη ωφέλεια αντισταθμίζει τους δυνητικούς κινδύνους.

• Σε περιπτώσεις γυναικών με αναπαραγωγική ικανότητα που κρίνεται απαραίτητη η συνταγογράφηση, πρέπει να επιβεβαιωθεί πρώτα ότι δεν εγκυμονούν και να επιλεγεί έγκαιρα αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης.

• Χρήση στους ηλικιωμένους: επειδή τα κλινικά στοιχεία όσον αφορά στη χρήση του πόσιμου διαλύματος σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένα, συνιστάται η χρήση του πόσιμου διαλύματος στους ασθενείς αυτούς μόνο αν τα προσδοκώμενα οφέλη υπερβαίνουν τους ενδεχόμενους κινδύνους.

• Νεφρική ανεπάρκεια: Μείωση της βιοδιαθεσιμότητας της από τους στόματος χορηγούμενης ιτρακοναζόλης με καψάκια ιτρακοναζόλης παρατηρήθηκε σε μερικούς ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Το ίδιο μπορεί να συμβεί με το πόσιμο διάλυμα. Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα και ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας, αν κριθεί αναγκαίο.

• Ανοσοκατασταλμένοι χωρίς HIV (+): Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν παρά μόνο προκαταρκτικά δεδομένα για αυτούς τους ασθενείς.

• Συνιστάται να παρακολουθείται εργαστηριακά η ηπατική λειτουργία σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο υπό συνεχιζόμενη για διάστημα μεγαλύτερο του ενός μηνός θεραπεία. Ασθενείς που εκδηλώνουν συμπτώματα ηπατίτιδας, όπως ανορεξία, ναυτία, έμετο, κόπωση, επιγάστριο άλγος , υπέρχρωση ούρων ή αποχρωματισμό κοπράνων, να υποβάλλονται αμέσως σε έλεγχο . Εάν η ηπατική λειτουργία είναι επηρεασμένη η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Σε ασθενείς με αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων ή με ενεργό ηπατικό νόσημα ή που έχουν στο αναμνηστικό τους ηπατική τοξικότητα από άλλα φάρμακα δεν θα πρέπει να χορηγείται το φάρμακο, εκτός εάν η αναμενόμενη ωφέλεια αντισταθμίζει τον κίνδυνο της ηπατικής βλάβης. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων είναι αναγκαία.Σημειώνεται ότι έχουν περιγραφεί σπάνιες περιπτώσεις ιδιοσυγκρασικής ηπατίτιδας και κεραυνοβόλου ηπατίτιδας σε ασθενείς που ελάμβαναν ιτρακοναζόλη.

• Ηπατική ανεπάρκεια:η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ. Η τελική ημιπερίοδος ζωής της ιτρακοναζόλης σε κιρρωτικούς ασθενείς είναι ελαφρώς παρατεταμένη. Η βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ιτρακοναζόλης είναι ελαφρώς μειωμένη σε κιρρωτικούς ασθενείς.Συνιστάται να ελέγχονται οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα και να προσαρμόζεται ανάλογα η δοσολογία,όταν απαιτείται.

• Εάν εμφανισθεί νευροπάθεια που μπορεί να αποδίδεται στην χρήση της ιτρακοναζόλης, η

  θεραπεία πρέπει να διακοπεί.

• Σε HIV θετικούς αρρώστους η συχνά προϋπάρχουσα υποχλωρυδρία μειώνει την απορρόφηση του φαρμάκου.

• Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την διασταυρούμενη υπερευαισθησία μεταξύ ιτρακοναζόλης και άλλων αζολικών αντιμυκητιασικών φαρμάκων. Πρέπει να δίδεται προσοχή στην χορήγηση ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες.

1. Φάρμακα που επηρεάζουν τον μεταβολισμό της ιτρακοναζόλης:

   Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί με ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη και φαινυτοϊνη. Επειδή η βιοδιαθεσιμότητα της ιτρακοναζόλης και της υδροξυ-ιτρακοναζόλης ήταν μειωμένη σε αυτές τις μελέτες, σε τέτοια έκταση, ώστε η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι σημαντικά ελαττωμένη, ο συνδυασμός της ιτρακοναζόλης με αυτούς τους ισχυρούς ενζυμικούς αναστολείς δεν συνιστάται. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα επίσημα κλινικά στοιχεία για άλλους ενζυμικούς επαγωγείς όπως, η καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και η ισονιαζίδη, αλλά παρόμοιες δράσεις πρέπει να αναμένονται.

   Επειδή η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται κυρίως διαμέσου του CYP3A4, ισχυροί αναστολείς αυτού του ενζύμου μπορεί να αυξήσουν την βιοδιαθεσιμότητα της ιτρακοναζόλης. Παραδείγματα είναι: ριτοναβίρη, ινδιναβίρη και κλαριθρομυκίνη και ερυθρομυκίνη.

2. Επίδραση της ιτρακοναζόλης στο μεταβολισμό άλλων φαρμάκων:

   1. Η ιτρακοναζόλη μπορεί να αναστείλει τον μεταβολισμό φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω της οδού του κυτοχρώματος 3Α. Αυτό μπορεί να προκαλέσει αύξηση ή/και παράταση της δράσης συμπεριλαμβανομένων και των παρενεργειών τους. Μετά τη λήξη της θεραπείας, τα επίπεδα πλάσματος της ιτρακοναζόλης ελαττώνονται σταδιακά, γεγονός που εξαρτάται από την δόση και τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 5.2. «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»). Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν εξετάζεται η ανασταλτική δράση της ιτρακοναζόλης σε συγχορηγούμενα φάρμακα.

      Παραδείγματα είναι:

      • Φάρμακα των οποίων η χορήγηση αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιτρακοναζόλη:

        Τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, μιζολαστίνη, σιζαπρίδη, τριαζολάμη και από του στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη, δοφετιλίδη, κινιδίνη, πιμοζίδη, και μεταβολιζόμενοι από το CYP3A4 αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (ρεδουκτάσης), όπως η σιμβαστατίνη και η λοβαστατίνη.

        Σε ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης και τερφεναδίνης ή αστεμιζόλης ή πιμοζίδης ή σιζαπρίδης έχουν περιγραφεί σοβαρά καρδιαγγειακά συμπτώματα και θάνατος.Η ταυτόχρονη χορήγηση αζολών όπως η ιτρακοναζόλη και σιζαπρίδης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης διαταραχών του καρδιακού ρυθμού(επιμήκυνση QT διαστήματος,κοιλιακές αρρυθμίες ,torsade de pointes).

      • Φάρμακα των οποίων τα επίπεδα στο πλάσμα, οι επιδράσεις και οι ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να παρακολουθούνται. Η δοσολογία τους, αν συγχορηγούνται με ιτρακοναζόλη, πρέπει να ελαττώνεται, αν κριθεί αναγκαίο.

        Αντιπηκτικά που χορηγούνται από το στόμα,

        • Aντιδιαβητικά από το στόμα.Εχει αναφερθεί σοβαρή υπογλυκαιμία σε ταυτόχρονη χορήγησή τους με αντιμυκητιασικά από το στόμα.Σε περίπτωση συγχορήγησης απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα

          - Αναστολείς της HIV πρωτεάσης, όπως η ριτοναβίρη, ινδιναβίρη, σακουιναβίρη.

        • Ορισμένα αντινεοπλασματικά φάρμακα όπως τα αλκαλοειδή της Vinca, μπουσουλφάνη,

          δοσεταξέλη και τριμετρεξάτη.

          -Μεταβολιζόμενοι από το CYP3A4 Αναστολείς των διαύλων Ασβεστίου όπως διυδροπυριδίνη και βεραπαμίλη. Οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου μπορεί να έχουν αρνητική ινοτρόπο δράση, η οποία μπορεί να προστίθεται σε αυτή της ιτρακοναζόλης. Η ιτρακοναζόλη μπορεί να αναστείλει το μεταβολισμό των αναστολέων διαύλων ασβεστίου. Για το λόγο αυτό, χρειάζεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση ιτρακοναζόλης και αναστολέων διαύλων ασβεστίου.

        • Ορισμένα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα: κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, ραπαμυκίνη (επίσης γνωστή ως σιρόλιμους).

        • Άλλα: διγοξίνη, καρβαμαζεπίνη, βουσπιρόνη, αλφαιντανύλη, αλπραζολάμη, βρωτιζολάμη, μιδαζολάμη χορηγούμενη ενδοφλέβια, ριφαβουτίνη, μεθυλπρεδνιζολόνη, εμπαστίνη, ρεμποξετίνη.

        Εάν η μιδαζολάμη χορηγείται ενδοφλεβίως, απαιτείται ιδιαίτερη μέριμνα, μια και η ηρεμιστική δράση μπορεί να παραταθεί.

   2. Δεν έχει παρατηρηθεί αλληλεπίδραση της ιτρακοναζόλης με ΑΖΤ (zidovudine).Δεν έχουν παρατηρηθεί επαγωγικές επιδράσεις της ιτρακοναζόλης στο μεταβολισμό της αιθινυλοιστραδιόλης και νορεθιστερόνης.

3. Επίδραση στη σύνδεση με τις πρωτεΐνες:

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι δεν υπάρχουν αλληλεπιδράσεις στη σύνδεση με τις πρωτεϊνες του πλάσματος μεταξύ της ιτρακοναζόλης και ιμιπραμίνης, προπρανολόλης, διαζεπάμης, σιμετιδίνης, ινδομεθακίνης, τολβουταμίδης και σουλφαμεθαζίνης.

Χορήγηση κατά την κύηση

Η χορήγηση υψηλών δόσεων ιτρακοναζόλης σε εγκύους αρουραίους (40mg/kg/ημέρα ή υψηλότερες δόσεις) και ποντίκια (80mg/kg/ημέρα ή υψηλότερες δόσεις) έδειξε ότι αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης ανωμαλιών στο έμβρυο και ότι προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες σ’ αυτό. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες μελέτες για τη χρήση της ιτρακοναζόλης σε εγκύους γυναίκες,δια τούτο η χρήση του σε αυτές αντενδείκνυται Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να λαμβάνουν επαρκή αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιτρακοναζόλη μέχρι την επόμενη έμμηνο ρύση που ακολουθεί μετά το τέλος της θεραπείας με ιτρακοναζόλη.

Χορήγηση κατά τη γαλουχία

Ένα μικρό ποσοστό ιτρακοναζόλης απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ασθενής δεν πρέπει να θηλάζει κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιτρακοναζόλη.

Δεν έχει παρατηρηθεί καμία επίδραση.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με τη χρήση πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης:

• Οι συχνότερες ήταν γαστρεντερικής προέλευσης, όπως διάρροια, ναυτία, κοιλιακό άλγος και έμετος. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μικρότερη συχνότητα, περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, αναστρέψιμες αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, ζάλη και αλλεργικές αντιδράσεις (π.χ. κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση και αγγειοοίδημα).

  Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με τη χρήση των καψακίων ιτρακοναζόλης:

• Οι συχνότερες ήταν γαστρεντερικής προέλευσης, όπως δυσπεψία, ναυτία, κοιλιακά άλγη και δυσκοιλιότητα.

  Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μικρότερη συχνότητα, περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, αναστρέψιμες αυξήσεις ηπατικών ενζύμων, ανωμαλίες του εμμήνου κύκλου, ζάλη και αλλεργικές αντιδράσεις (π.χ. κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση και

  αγγειοοίδημα).Έχουν επίσης αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις περιφερικής νευροπάθειας και συνδρόμου Stevens-Johnson.

  - Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οιδήματος, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και πνευμονικού οιδήματος.

• Ειδικότερα σε περίπτωση παρατεταμένης συνεχούς θεραπείας (περίπου 1 μήνα) ασθενών έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις υποκαλιαιμίας, ηπατίτιδας και τριχόπτωσης.

• Σημειώνεται ότι έχουν περιγραφεί σπάνιες περιπτώσεις ιδιοσυγκρασιακής ηπατίτιδας και κεραυνοβόλου ηπατίτιδας σε ασθενείς που ελάμβαναν ιτρακοναζόλη.

• Έχει περιγραφεί σοβαρή υπογλυκαιμία σε ασθενείς που έπαιρναν ταυτόχρονα από του στόματος υπογλυκαιμικά και αντιμυκητιασικά φάρμακα.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία.

Σε περίπτωση τυχαίας υπερδοσολογίας εφαρμόζονται υποστηρικτικά μέτρα. Μπορεί να γίνει πλύση στομάχου μέσα στην πρώτη ώρα από τη λήψη. Μπορεί επίσης να χορηγηθεί ενεργός άνθρακας αν αυτό κριθεί απαραίτητο. Η ιτρακοναζόλη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο.