METALYSE PS.INJ.SOL 10000 IU (50MG)/VIAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, ένζυμα, κωδικός ATC: B01A D11 Μηχανισμός δράσης

H τενεκτεπλάση είναι ανασυνδυασμένος ενεργοποιητής του πλασμινογόνου εκλεκτικός για το ινώδες που προέρχεται από το φυσικό t-PA μέσω τροποποίησης τριών σημείων της πρωτεϊνικής δομής.

Συνδέεται στο ινώδες μέρος του θρόμβου (θρόμβος αίματος) και μετατρέπει επιλεκτικά το πλασμινογόνο που είναι συνδεδεμένο με τον θρόμβο σε πλασμίνη, η οποία προκαλεί αποδόμηση του ινώδους πλέγματος του θρόμβου. Συγκρινόμενη με το φυσικό t-PA, η τενεκτεπλάση έχει υψηλότερη συγγένεια με το ινώδες και μεγαλύτερη αντίσταση στην απενεργοποίησή του από τον ενδογενή αναστολέα (PAI-1).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μετά τη χορήγηση τενεκτεπλάσης, έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη κατανάλωση της

α2-αντιπλασμίνης (αναστολέας της πλασμίνης στην υγρή φάση), με συνέπεια την αύξηση του επιπέδου παραγωγής συστηματικής πλασμίνης. Αυτό το εύρημα είναι συμβατό της επιθυμητής δράσης ενεργοποίησης του πλασμινογόνου. Σε συγκριτικές μελέτες με ασθενείς που έλαβαν τη μέγιστη δόση τενεκτεπλάσης (10.000 U, που αντιστοιχούν σε 50 mg), έχει παρατηρηθεί λιγότερο από 15% μείωση του ινωδογόνου και λιγότερο από 25% μείωση του πλασμινογόνου, ενώ η αλτεπλάση

προκάλεσε μείωση κατά 50% περίπου των επιπέδων ινωδογόνου και πλασμινογόνου. Δεν βρέθηκε κλινικά σημαντικός σχηματισμός αντισωμάτων στις 30 ημέρες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Δεδομένα που αφορούν στη βατότητα, από αγγειογραφικές μελέτες των φάσεων Ι και ΙΙ, σε ασθενείς που εκδήλωσαν ΟΕΜ υποδεικνύουν ότι η τενεκτεπλάση χορηγούμενη ως εφάπαξ ενδοφλέβια bolus ένεση είναι αποτελεσματική στη διάλυση θρόμβων αίματος της αποφραγμένης αρτηρίας, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

ASSENT-2

Μία ευρείας κλίμακας μελέτη θνησιμότητας (ASSENT-2), σε περίπου 17.000 ασθενείς έδειξε ότι η τενεκτεπλάση είναι θεραπευτικά ισοδύναμη με την αλτεπλάση στη μείωση της θνησιμότητας (6,2% και για τις δύο θεραπείες, στις 30 ημέρες, άνω όριο του 95% διαστήματος εμπιστοσύνης για την αναλογία σχετικού κινδύνου 1,124) και ότι η χρήση της τενεκτεπλάσης σχετίζεται με σημαντικά μειωμένη εμφάνιση μη ενδοκρανιακών αιμορραγιών (26,4% έναντι 28,9%, p = 0,0003). Αυτό μεταφράζεται σε σημαντική μείωση της ανάγκης μεταγγίσεων (4,3% έναντι 5,5%, p = 0,0002).

Ενδοκρανιακή αιμορραγία εμφανίσθηκε σε ποσοστό 0,93% έναντι 0,94% για την τενεκτεπλάση και την αλτεπλάση, αντίστοιχα.

Η βατότητα των στεφανιαίων και περιορισμένα στοιχεία κλινικής έκβασης δείχνουν ότι ασθενείς με ΟΕΜ έχουν επιτυχώς θεραπευθεί και μετέπειτα από 6 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων.

ASSENT-4

Η μελέτη ASSENT-4 PCI σχεδιάστηκε για να δείξει εάν σε 4.000 ασθενείς με εκτεταμένα μυοκαρδιακά εμφράγματα, η προθεραπευτική αγωγή με τενεκτεπλάση πλήρους δόσεως και ταυτόχρονη εφάπαξ χορήγηση έως 4.000 IU μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης χορηγούμενη πριν την πρωτογενή PCI, λαμβάνουσα χώρα εντός 60 έως 180 λεπτών, οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα από ό,τι η PCI μεμονωμένα. Η μελέτη περατώθηκε πρόωρα με 1.667 τυχαιοποιημένους ασθενείς εξαιτίας μιας αριθμητικά υψηλότερης θνησιμότητας στην ομάδα που ελάμβανε τενεκτεπλάση επιπρόσθετα της PCI. Η συχνότητα του κύριου τελικού σημείου, συνιστώμενου από θάνατο ή καρδιογενή καταπληξία ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια εντός 90 ημερών, ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα που ελάμβανε την ερευνητική αγωγή της τενεκτεπλάσης ακολουθούμενη από άμεση PCI ρουτίνας: 18,6% (151/810) σε σύγκριση με 13,4% (110/819) στην ομάδα με μόνο PCI, p = 0,0045. Αυτή η σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων για το κύριο τελικό σημείο στις 90 ημέρες ήταν ήδη παρούσα κατά τη νοσηλεία και στις 30 ημέρες.

Αριθμητικά όλες οι συνιστώσες, του κλινικού σύνθετου τελικού σημείου ήταν υπέρ της θεραπείας με PCI μόνο: θάνατος 6,7% έναντι 4,9% p = 0,14, καρδιογενής καταπληξία: 6,3% έναντι 4,8% p = 0,19, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια: 12,0% έναντι 9,2% p = 0,06 αντίστοιχα. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία νέο έμφραγμα και επανάληψη της επαναγγείωσης των αγγείων στόχων ήταν σημαντικά αυξημένα στην ομάδα στην οποία είχε χορηγηθεί προθεραπευτικά τενεκτεπλάση: νέο έμφραγμα: 6,1% έναντι 3,7% p = 0,0279, επανάληψη της επαναγγείωσης των αγγείων στόχων: 6,6% έναντι 3,4%

p = 0,0041.

Τα παρακάτω ανεπιθύμητα συμβάντα έλαβαν χώρα συχνότερα με τενεκτεπλάση προ της PCI: ενδοκρανιακή αιμορραγία: 1% έναντι 0% p = 0,0037, εγκεφαλικό επεισόδιο: 1,8% έναντι 0%

p < 0,0001, μείζονες αιμορραγίες: 5,6% έναντι 4,4% p = 0,3118, ελάσσονες αιμορραγίες: 25,3%

έναντι 19,0% p = 0,0021, μεταγγίσεις αίματος: 6,2% έναντι 4,2% p = 0,0873, αιφνίδια απόφραξη

αγγείου: 1,9% έναντι 0,1% p = 0,0001.

Μελέτη STREAM

Η μελέτη STREAM σχεδιάστηκε ώστε να εκτιμηθούν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια μίας φαρμακο-επεμβατικής στρατηγικής έναντι μίας καθιερωμένης στρατηγικής πρωτογενούς PCI σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, με ανάσπαση του διαστήματος ST, εντός 3 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων, χωρίς δυνατότητα να υποβληθούν σε πρωτογενή PCI εντός μίας ώρας από την πρώτη ιατρική επαφή. Η φαρμακο-επεμβατική στρατηγική αποτελούνταν από πρώιμη ινοδωλυτική αγωγή με δόση εφόδου τενεκτεπλάσης και επιπρόσθετη αντιαιμοπεταλιακή και αντιπηκτική θεραπεία ακολουθούμενη από αγγειογραφία εντός 6-24 ωρών ή στεφανιαία επέμβαση διάσωσης.

Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από 1.892 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν μέσω ενός διαδραστικού συστήματος φωνητικής απόκρισης. Το κύριο τελικό σημείο, το σύνθετο σημείο του θανάτου ή της καρδιογενούς καταπληξίας ή της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή της επανέμφραξης εντός 30 ημερών, παρατηρήθηκε σε 12,4% (116/939) του φαρμακο-επεμβατικού σκέλους έναντι 14,3% (135/943) του σκέλους της πρωτογενούς PCI (σχετικός κίνδυνος 0,86 (0,68-1,09)).

Οι μεμονωμένες συνιστώσες του κύριου σύνθετου τελικού σημείου για τη φαρμακο-επεμβατική στρατηγική έναντι της πρωτογενούς PCI αντίστοιχα παρατηρήθηκαν με τις ακόλουθες συχνότητες:

Οι παρατηρηθείσες επιπτώσεις των μειζόνων και ελασσόνων αιμορραγιών εκτός των ενδοκρανιακών (μη ICH) αιμορραγιών ήταν παρόμοιες και στις δύο ομάδες:

Επίπτωση των συνολικών εγκεφαλικών επεισοδίων και της ενδοκρανιακής αιμορραγίας

* οι επιπτώσεις και στις δύο ομάδες είναι αυτές που αναμένονταν στους ασθενείς STEMI που έλαβαν αγωγή με ινοδωλυτικά ή με πρωτογενή PCI (όπως παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες).

** η επίπτωση στη φαρμακο-επεμβατική ομάδα είναι όπως αναμένεται για την ινοδώλυση με τενεκτεπλάση (όπως παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες).

Μετά από μείωση δόσης της τενεκτεπλάσης κατά το ήμισυ σε ασθενείς ≥ 75 ετών δεν παρατηρήθηκε

περαιτέρω ενδοκρανιακή αιμορραγία (0 έως 97 ασθενείς) (95% CI: 0,0-3,7) έναντι 8,1% (3 έως

37 ασθενείς) (95% CI: 1,7-21,9) πριν τη μείωση της δόσης. Τα όρια του διαστήματος εμπιστοσύνης των παρατηρούμενων επιπτώσεων πριν και μετά τη μείωση της δόσης επικαλύπτονται.

Σε ασθενείς ≥ 75 ετών οι παρατηρηθείσες επιπτώσεις του κύριου σύνθετου τελικού σημείου αποτελεσματικότητας για τη φαρμακο-επεμβατική στρατηγική και την πρωτογενή PCI ήταν ως εξής: πριν τη μείωση της δόσης 11/37 (29,7%) (95% CI: 15,9-47,0) έναντι 10/32 (31,3%) (95% CI:

16,1-50,0), μετά τη μείωση της δόσης: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) έναντι 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). Και στις δύο ομάδες τα όρια του διαστήματος εμπιστοσύνης των παρατηρούμενων επιπτώσεων πριν και μετά τη μείωση της δόσης επικαλύπτονται.

Απορρόφηση και κατανομή

Η τενεκτεπλάση είναι μια ενδοφλέβια χορηγούμενη, ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη που ενεργοποιεί το πλασμινογόνο.

Μετά από ενδοφλέβια εφάπαξ χορήγηση 30 mg τενεκτεπλάσης σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, η αρχικώς εκτιμούμενη συγκέντρωση πλάσματος της τενεκτεπλάσης ήταν

6,45 ± 3,60 µg/ml (μέσος ± SD). Η φάση κατανομής αντιπροσωπεύει 31% ± 22% έως 69% ± 15% (μέσος ± SD) της συνολικής AUC μετά από χορήγηση δόσεων που κυμαίνονται από 5 έως 50 mg.

Τα στοιχεία για την ιστική κατανομή συγκεντρώθηκαν από μελέτες με ραδιοσεσημασμένη τενεκτεπλάση σε επίμυες. Το ήπαρ ήταν το κύριο όργανο όπου υπήρξε κατανομή της τενεκτεπλάσης. Δεν είναι γνωστό εάν και σε ποιο βαθμό η τενεκτεπλάση δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος στους ανθρώπους. Ο μέσος χρόνος παραμονής (MRT) στο σώμα είναι περίπου 1 ώρα και ο μέσος

(± SD) όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) κυμαίνεται από 6,3 ± 2 l έως 15 ± 7 l.

Βιομετασχηματισμός

Η τενεκτεπλάση απομακρύνεται από την κυκλοφορία μέσω σύνδεσης σε ειδικούς υποδοχείς στο ήπαρ, όπου καταβολίζεται σε μικρότερα πεπτίδια. Εντούτοις, η σύνδεση στους ηπατικούς υποδοχείς είναι μειωμένη σε σχέση με το φυσικό t-PA οδηγώντας σε παρατεταμένο χρόνο ημιζωής.

Αποβολή

Μετά από μια εφάπαξ ενδοφλέβια bolus ένεση της τενεκτεπλάσης σε ασθενείς με ΟΕΜ, το αντιγόνο της τενεκτεπλάσης παρουσιάζει μια διφασική αποβολή από το πλάσμα. Η κάθαρση της τενεκτεπλάσης σε επίπεδα θεραπευτικών δόσεων δεν είναι δοσοεξαρτώμενη. Ο αρχικός, επικρατών χρόνος ημιζωής είναι 24 ± 5,5 λεπτά (μέσος ± SD) και είναι 5 φορές μεγαλύτερος από του φυσικού t-PA. Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι 129 ± 87 λεπτά και η κάθαρση από το πλάσμα είναι

119 ± 49 ml/λεπτό.

Η αύξηση του σωματικού βάρους είχε ως αποτέλεσμα μέτρια αύξηση της κάθαρσης της τενεκτεπλάσης, και η αύξηση της ηλικίας έδειξε μια μικρή μείωση της κάθαρσης. Οι γυναίκες παρουσιάζουν γενικά χαμηλότερη κάθαρση από τους άνδρες, αλλά αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το ότι οι γυναίκες είναι γενικώς ελαφρύτερες από τους άνδρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η ανάλυση γραμμικότητας της δόσης με βάση την AUC έδειξε ότι η τενεκτεπλάση εμφανίζει

μη γραμμική φαρμακοκινητική στο εύρος των δόσεων που μελετήθηκαν, δηλαδή από 5 έως 50 mg. Νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια

Εξαιτίας του ότι η αποβολή της τενεκτεπλάσης γίνεται μέσω του ήπατος, δεν αναμένεται η νεφρική

δυσλειτουργία να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της. Αυτό υποστηρίζεται επίσης από δεδομένα σε πειραματόζωα. Ωστόσο, η επίδραση της νεφρικής και ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τενεκτεπλάσης στους ανθρώπους δεν έχει διερευνηθεί εξειδικευμένα. Συνεπώς, δεν υπάρχει οδηγία για προσαρμογή της δόσης της τενεκτεπλάσης σε ασθενείς με ηπατική και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Κόνις

Αργινίνη

Συμπυκνωμένο φωσφορικό οξύ (E 338) Πολυσορβικό 20 (E 432)

Ίχνος υπολείμματος προερχόμενο από τη διαδικασία παρασκευής: Γενταμυκίνη Διαλύτης

Ενέσιμο ύδωρ

Το Metalyse είναι ασύμβατο με διαλύματα έγχυσης γλυκόζης.

Διάρκεια ζωής όπως είναι συσκευασμένο προς πώληση

3 χρόνια Ανασυσταμένο διάλυμα

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 2-8 °C και για 8 ώρες στους 30 °C.

Από μικροβιολογικής απόψεως, το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος φύλαξης και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και συνήθως δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2-8 °C.

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C. Φυλάσσετε τον περιέκτη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Metalyse 8.000 μονάδες (40 mg) κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι των 20 ml με επικαλυμμένο με σιλικόνη γκρίζο πώμα εισχώρησης από καουτσούκ με αποσπώμενο πώμα γεμισμένο με κόνι για ενέσιμο διάλυμα. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 40 mg τενεκτεπλάσης.

Πλαστική προγεμισμένη σύριγγα των 10 ml με 8 ml διαλύτη. Αποστειρωμένος προσαρμογέας φιαλιδίου.

Metalyse 10.000 μονάδες (50 mg) κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι των 20 ml με επικαλυμμένο με σιλικόνη γκρίζο πώμα εισχώρησης από καουτσούκ με αποσπώμενο πώμα γεμισμένο με κόνι για ενέσιμο διάλυμα. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 50 mg τενεκτεπλάσης.

Πλαστική προγεμισμένη σύριγγα των 10 ml με 10 ml διαλύτη. Αποστειρωμένος προσαρμογέας φιαλιδίου.

και άλλος χειρισμός

Η ανασύσταση του Metalyse πρέπει να γίνεται με την προσθήκη όλου του όγκου του διαλύτη από την προγεμισμένη σύριγγα στο φιαλίδιο που περιέχει την κόνι για ενέσιμο διάλυμα.

1. Βεβαιωθείτε ότι το κατάλληλο μέγεθος φιαλιδίου έχει επιλεχθεί ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς.

   Κατηγορία σωματικού βάρους του ασθενούς(kg)	Όγκος ανασυσταμένου διαλύματος(ml)	Τενεκτεπλάση (U)	Τενεκτεπλάση (mg)
   < 60	6	6.000	30
   ≥ 60 έως < 70	7	7.000	35
   ≥ 70 έως < 80	8	8.000	40
   ≥ 80 έως < 90	9	9.000	45
   ≥ 90	10	10.000	50

2. Ελέγξτε πως το πώμα του φιαλιδίου είναι ακέραιο.

3. Αφαιρέστε το αποσπώμενο πώμα από το φιαλίδιο.

4. Ανοίξτε το επάνω μέρος του προσαρμογέα φιαλιδίου. Αφαιρέστε το πώμα από το στόμιο της προγεμισμένης σύριγγας με τον διαλύτη. Ακολούθως βιδώστε αμέσως την προγεμισμένη σύριγγα στον προσαρμογέα φιαλιδίου σφιχτά και τρυπήστε το πώμα εισχώρησης του φιαλιδίου στο κέντρο με τη μύτη του προσαρμογέα φιαλιδίου.

5. Προσθέστε τον διαλύτη στο φιαλίδιο πιέζοντας το έμβολο της σύριγγας αργά προς τα κάτω για αποφυγή σχηματισμού αφρού.

6. Διατηρήστε τη σύριγγα προσαρτημένη στον προσαρμογέα φιαλιδίου και κάνετε την ανασύσταση περιστρέφοντας ήρεμα το φιαλίδιο.

7. Το ανασυσταμένο ενέσιμο διάλυμα είναι ένα άχρωμο έως υποκίτρινο διαυγές διάλυμα. Πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο διάλυμα το οποίο είναι διαυγές και χωρίς σωματίδια.

8. Ακριβώς πριν τη χορήγηση του διαλύματος, αντιστρέψτε το φιαλίδιο με τη σύριγγα που είναι ακόμη συνδεδεμένη, ώστε η σύριγγα να βρίσκεται κάτω από το φιαλίδιο.

9. Μεταφέρετε τον κατάλληλο όγκο του ανασυσταμένου διαλύματος Metalyse στη σύριγγα, ανάλογα με το βάρος του ασθενούς.

10. Ξεβιδώστε τη σύριγγα από τον προσαρμογέα φιαλιδίου.

11. Μια προϋπάρχουσα ενδοφλέβια γραμμή, η οποία έχει χρησιμοποιηθεί μόνο για τη χορήγηση διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9%, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη χορήγηση του Metalyse. Δεν πρέπει να γίνεται προσθήκη άλλου φαρμακευτικού προϊόντος στο ενέσιμο διάλυμα.

12. Το Metalyse πρέπει να χορηγείται στον ασθενή ενδοφλέβια σε περίπου 10 δευτερόλεπτα. Δεν πρέπει να χορηγείται σε γραμμή που περιέχει γλυκόζη καθώς το Metalyse είναι ασύμβατο με διάλυμα γλυκόζης.

13. Η γραμμή πρέπει να εκπλυθεί μετά την ένεση του Metalyse για σωστή χορήγηση.

14. Οποιαδήποτε αχρησιμοποίητη ανασυσταμένη ποσότητα πρέπει να απορρίπτεται.

Εναλλακτικά, η ανασύσταση μπορεί να γίνει με μια βελόνα αντί του περιεχόμενου προσαρμογέα του φιαλιδίου.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.