MEZAVANT GR.PR.R.TA 1200MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αμινοσαλικυλικό οξύ και παρόμοιοι παράγοντες Κωδικός ATC: A07E C02

Μηχανισμός δράσης

Η μεσαλαζίνη είναι ένα αμινοσαλικυλικό. Ο μηχανισμός δράσης της μεσαλαζίνης δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά φαίνεται να έχει τοπική αντιφλεγμονώδη επίδραση στα επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου. Η βλεννώδης παραγωγή μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέος μέσω των οδών κυκλοοξυγενάσης και λιποξυγενάσης είναι αυξημένη σε ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη νόσο των εντέρων και είναι πιθανό η μεσαλαζίνη να μειώνει τη φλεγμονή, εμποδίζοντας την παραγωγή κυκλοοξυγενάσης και αναστέλλοντας την παραγωγή προσταγλαδίνης στο κόλον. Η μεσαλαζίνη έχει τη δυνατότητα αναστολής της ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα κB (NFкB) και συνεπώς της παραγωγής βασικών προφλεγμονωδών κυτοκινών. Τελευταία, έχει προταθεί ότι η ανεπάρκεια των πυρηνικών υποδοχέων PPAR-γ, (γ-μορφή των ενεργοποιημένων από πολλαπλασιαστές υποδοχέων υπεροξυσωματίων) μπορεί να ευθύνεται για την ελκώδη κολίτιδα. Οι αγωνιστές υποδοχέων PPAR-γ έχουν δείξει αποτελεσματικότητα στην ελκώδη κολίτιδα και συσσωρεύονται ενδείξεις ότι ο μηχανισμός δράσης της μεσαλαζίνης μπορεί να διαμεσολαβείται από υποδοχείς PPAR-γ.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το δισκίο Mezavant περιέχει έναν πυρήνα μεσαλαζίνης (5-αμινοσαλικυλικό οξύ) 1,2g, διαμορφωμένο σε ένα σύστημα πολλαπλών μητρών. Αυτό το σύστημα είναι επικαλυμμένο με Μεθακρυλικό Οξύ – Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα (1:1) και Μεθακρυλικό Οξύ – Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα (1:2), που είναι σχεδιασμένα για να καθυστερούν την απελευθέρωση μεσαλαζίνης έως την έκθεση του δισκίου σε περίπου pH 7.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Το Mezavant ερευνήθηκε σε δύο παρόμοια σχεδιασμένες, φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (SPD476-301 και SPD476-302) σε 623 τυχαιοποιημένους ασθενείς με ήπια έως μέτρια, ενεργή ελκώδη κολίτιδα. Η χορήγηση Mezavant 2,4 g/ημέρα και 4,8 g/ημέρα χορηγούμενο με φαγητό σημείωσε στατιστική υπεροχή σε σχέση με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τον αριθμό των ασθενών που παρουσίασαν ύφεση από ελκώδη κολίτιδα μετά από θεραπεία 8 εβδομάδων.

Χρησιμοποιώντας το Δείκτη Δραστηριότητας Ελκώδους Κολίτιδας (UC-DAI) η ύφεση καθορίστηκε ως βαθμολογία UC-DAI ≤1 με βαθμολογία 0 για αιμορραγία του ορθού και συχνότητα αφόδευσης και τουλάχιστον 1 μονάδα μείωση στη βαθμολογία σιγμοειδοσκόπησης από τη βάση αναφοράς. Η μελέτη SPD476-302 περιλάμβανε ένα μέσο σύγκρισης, τροποποιημένη αποδέσμευση μεσαλαζίνης pH7- εξαρτώμενη σε 2,4 g/ημέρα (0,8 g χορηγούμενα σε 3 διαιρεμένες δόσεις) ως τμήμα εσωτερικής αναφοράς της μελέτης. Στην κύρια μεταβλητή της ύφεσης, επιτεύχθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα:

#Με βάση τον πληθυσμό ΙΤΤ, *Στατιστικά διαφορετικό από εικονικό φάρμακο (p<0,025), NS

Ασήμαντο (p>0,05)

Διεξήχθη μια φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη παράλληλων ομάδων σε 107 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως και 17 ετών (συμπεριλαμβανομένων) με ήπια έως μέτρια ελκώδη κολίτιδα για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του Mezavant τόσο στη διπλά τυφλή οξεία (Double-Blind Acute, DBA) φάση όσο και στη φάση διπλά τυφλής διατήρησης

(Double-Blind Maintenance, DBM). Στους ασθενείς χορηγήθηκε δόση μεσαλαζίνης χαμηλού ή υψηλού βάρους, κατά τέσσερις ομάδες βάρους: 18 kg έως ≤ 23 kg (n=3), > 23 kg έως ≤ 35 kg (n=9), > 35 kg έως

≤ 50 kg (n=29) και > 50 kg έως ≤ 90 kg (n=66). Η χαμηλή δόση κυμάνθηκε από 900 mg/ημέρα έως

2.400 mg/ημέρα και η υψηλή δόση κυμάνθηκε από 1.800 mg/ημέρα έως 4.800 mg/ημέρα. Τα κλινικά αποτελέσματα των δισκίων μεσαλαζίνης 1200 mg αξιολογήθηκαν σε 66 άτομα > 50 kg έως ≤ 90 kg στο ηλικιακό εύρος 10 έως 17 ετών.

Το κύριο τελικό σημείο των διπλά τυφλών φάσεων θεραπείας καθορίστηκε με όρους κλινικής ανταπόκρισης. Ως κλινική ανταπόκριση ορίστηκε η βαθμολογία ≤1 στον μερικό Δείκτη Ενεργότητας Νόσου της Ελκώδους Κολίτιδας (UC-DAI), με βαθμολογία 0 για ορθική αιμορραγία και ≤1 για συχνότητα κενώσεων και συνολική αξιολόγηση ιατρού = 0.

Μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας στη φάση DBA, στο 37,0% των ασθενών επιτεύχθηκε κλινική ανταπόκριση στο σκέλος χαμηλής δόσης σε σύγκριση με το 65,4% των ασθενών στο σκέλος υψηλής δόσης. Τα ποσοστά ανταπόκρισης την Eβδομάδα 8 σε αυτά τα σκέλη δόσης ήταν 50,0% και 56,3% αντίστοιχα σε άτομα βάρους >50 kg έως ≤90 kg που έλαβαν δισκία μεσαλαζίνης των 1200 mg. Στη φάση DBM, μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας, στο 54,8% των ασθενών διατηρήθηκε η κλινική ανταπόκριση στο σκέλος χαμηλής δόσης σε σύγκριση με το 53,3% στο σκέλος υψηλής δόσης. Το ποσοστό ανταπόκρισης την Eβδομάδα 26 ήταν 50% και στα δύο σκέλη δόσης σε άτομα βάρους >50 kg έως ≤90 kg που έλαβαν δισκία μεσαλαζίνης των 1200 mg. Η μελέτη δεν είχε στατιστική ισχύ για την αξιολόγηση των διαφορών μεταξύ της χαμηλής δόσης και της υψηλής δόσης.

Ο μηχανισμός δράσης της μεσαλαζίνης (5-ASA) δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά φαίνεται ότι το φάρμακο δρα τοπικά και επομένως, η κλινική αποτελεσματικότητα της μεσαλαζίνης δεν συσχετίζεται με το φαρμακοκινητικό προφίλ. Μία κύρια οδός κάθαρσης της μεσαλαζίνης είναι μέσω του μεταβολισμού σε Ν-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ (N-Ac-5-ASA), το οποίο είναι φαρμακολογικά ανενεργό.

Απορρόφηση

Μελέτες με γάμμα-σπινθηρογράφημα έχουν δείξει ότι μια απλή δόση μεσαλαζίνης 1,2 g διήλθε ταχύτατα και ανέπαφη μέσω της ανώτερης γαστρεντερικής οδού υγιών εθελοντών που δεν είχαν λάβει τροφή.

Οι εικόνες του σπινθηρογραφήματος έδειξαν ίχνη ενός ραδιοσημασμένου ιχνηθέτη μέσω του κόλου, υποδηλώνοντας ότι η μεσαλαζίνη είχε διασκορπιστεί σε ολόκληρη αυτή την περιοχή της γαστρεντερικής οδού. Πλήρης αποδόμηση της μεσαλαζίνης και πλήρης απελευθέρωση μεσαλαζίνης προέκυψε μετά από περίπου 17,4 ώρες.

Η ολική απορρόφηση μεσαλαζίνης από τα 2,4 g ή 4,8 g χορηγούμενης μεσαλαζίνης άπαξ ημερησίως για 14 ημέρες σε υγιείς εθελοντές, βρέθηκε να είναι περίπου 21-22% της χορηγούμενης δόσης.

Σε μια μελέτη μονήρους δόσης, 1,2 g, 2,4 g και 4,8 g μεσαλαζίνης χορηγήθηκε σε υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας. Οι συγκεντρώσεις μεσαλαζίνης πλάσματος ανιχνεύτηκαν μετά από 2 ώρες και έφτασαν σε ένα μέγιστο σε 9-12 ώρες κατά μέσο όρο για τις δόσεις που μελετήθηκαν. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ποικίλλουν ιδιαίτερα μεταξύ ατόμων. Η συστηματική έκθεση στη μεσαλαζίνη αναφορικά με την συσχέτιση της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα (AUC) και το χρόνο ήταν δοσοεξαρτώμενη μεταξύ δόσεων 1,2 g και 4,8 g μεσαλαζίνης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (C^max) μεσαλαζίνης αυξήθηκαν περίπου κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο μεταξύ δόσεων 1,2 g και 2,4 g και όχι πλήρως αναλογικά μεταξύ 2,4 g και 4,8 g μεσαλαζίνης, με την κανονικοποιημένη τιμή σε δόση 4,8 g να αντιπροσωπεύει, κατά μέσο όρο, το 74% αυτής σε 2,4 g, με βάση γεωμετρικές μέσες τιμές.

Σε μια μονήρων και πολλαπλών δόσεων φαρμακοκινητική μελέτη μεσαλαζίνης κατά την οποία χορηγήθηκαν 2,4 και 4,8 g με τυπικά γεύματα σε 56 υγιείς εθελοντές, οι συγκεντρώσεις της μεσαλαζίνης στο πλάσμα ήταν εντοπίσιμες μετά από 4 ώρες και έγιναν μέγιστες έως και 8 ώρες μετά τη μονήρη δόση. Σε σταθερή κατάσταση (που επιτυγχάνεται γενικά έως και 2 ημέρες μετά τη δοσολογία), η συγκέντρωση 5-ASA ήταν 1,1 έως 1,4 φορές πάνω από την αναμενόμενη για τη δόση των 2,4 g και 4,8 g αντιστοίχως, με βάση τη φαρμακοκινητική της μονήρους δόσης.

Η χορήγηση μιας μονήρους δόσης μεσαλαζίνης 4,8 g με ένα ιδιαίτερα λιπαρό γεύμα κατέληξε σε περαιτέρω καθυστέρηση της απορρόφησης και τα επίπεδα μεσαλαζίνης πλάσματος ήταν ανιχνεύσιμα μετά από περίπου 4 ώρες από τη χορήγηση της δόσης. Ωστόσο, ένα ιδιαίτερα λιπαρό γεύμα αύξησε ^τη συστηματική έκθεση στη μεσαλαζίνη (μέση C^max κατά 91%, μέση AUC 16%) σε σύγκριση με τα αποτελέσματα σε κατάσταση νηστείας. Η μεσαλαζίνη χορηγήθηκε μαζί με τροφή στις δοκιμές Φάσης 3.

Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη μονήρους δόσης μεσαλαζίνης, 4,8g χορηγήθηκαν σε κατάσταση νηστείας σε 71 υγιείς εθελοντές, άντρες και γυναίκες (28 νέους, (18-35 ετών), 28 ηλικιωμένους (65- 75 ετών) και 15 ηλικιωμένους (>75 ετών)). Η μεγαλύτερη ηλικία οδήγησε σε αυξημένη ^{συστηματική} έκθεση (έως περίπου διπλάσια, με βάση την AUC^0-t, AUC^0-∞ και C^max) σε μεσαλαζίνη ^{και τον} μεταβολίτη της N-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ, αλλά δεν επηρεάστηκε το ποσοστό μεσαλαζίνης που απορροφήθηκε. Η μεγαλύτερη ηλικία οδήγησε σε βραδύτερη εμφανή απομάκρυνση της μεσαλαζίνης, αν και υπήρξε υψηλή μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων. Οι συστηματικές εκθέσεις σε μεμονωμένα άτομα σχετίζονταν αντιστρόφως ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία, όπως αυτή αξιολογήθηκε από την υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης.

Σε μια φάσης 1, πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης (SPD476 112) σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5 έως 17 ετών) που διαγνώστηκαν με UC, η δοσολογία της μεσαλαζίνης στρωματοποιήθηκε κατά βάρος. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 1 από 3 πιθανές θεραπείες: 30, 60 ή 100 mg/kg/ημέρα. Στους ασθενείς χορηγήθηκε συνολική δόση μεταξύ 900 και 4.800 mg μεσαλαζίνης ανά ημέρα για 7 ημέρες.

Η φαρμακοκινητική σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά την Ημέρα 5 για όλες τις δόσεις. Την Ημέρα 7, η συστηματική έκθεση σε 5-ASA, όπως μετρήθηκε από τη μέση τιμή AUC^ss και C^max,ss, αυξήθηκε ανάλογα με την αύξηση της δόσης, κατά τη χορήγηση 30 έως 60 mg/kg/ημέρα μεσαλαζίνης. Μεταξύ των 60 και των 100 mg/kg/ημέρα, η συστηματική έκθεση της μεσαλαζίνης αυξήθηκε με μη αναλογικό τρόπο. Το μέσο ποσοστό απορρόφησης της μεσαλαζίνης (με βάση την ανάκτηση στα ούρα) ήταν παρόμοιο στις δόσεις των 30 και 60 mg/kg/ημέρα, δηλαδή 29,4% και 27,0%, αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα είναι παρόμοια με το ποσοστό απορρόφησης της δόσης της μεσαλαζίνης σε ενήλικες από μια προηγούμενη μελέτη (SPD476-105), με τιμές που κυμαίνονται σε 17-22% για τους ενήλικες άνδρες και 24-32% για τις ενήλικες γυναίκες.

Το ποσοστό απορρόφησης της μεσαλαζίνης ήταν χαμηλότερο στα 100 mg/kg/ημέρα 5-ASA (22,1%). Δεν παρατηρήθηκε διακριτή διαφορά στη συστηματική έκθεση σε 5-ASA (και N-Ac-5-ASA) μεταξύ παιδιών (ηλικίας 5 έως 12 ετών) και εφήβων (ηλικίας 13 έως 17 ετών) στο συγκεκριμένο υπόδειγμα δοσολογίας με βάση το βάρος (δηλ. mg/kg).

Κατανομή

Μετά τη χορήγηση μεσαλαζίνης το προφίλ κατανομής της μεσαλαζίνης θεωρείται ότι είναι το ίδιο με εκείνο άλλων προϊόντων που περιέχουν μεσαλαζίνη. Η μεσαλαζίνη έχει σχετικά μικρό όγκο κατανομής, περίπου 18 L, επιβεβαιώνοντας την ελάχιστη εξωαγγειακή διείσδυση του συστηματικά διαθέσιμου φαρμάκου. Η μεσαλαζίνη δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 43% ενώ το N-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ σε ποσοστό 78-83%, όταν οι συγκεντρώσεις πλάσματος in vitro είναι έως και 2,5 μg/ml και έως 10 µg/ml, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Ο μόνος κύριος μεταβολίτης της μεσαλαζίνης είναι το Ν-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ, το οποίο είναι φαρμακολογικά ανενεργό. Ο σχηματισμός του προκαλείται από τη δράση της Ν- ακετυλοτρανσφεράσης-1 (NAT-1) στο ήπαρ και στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων του εντερικού βλεννογόνου.

Αποβολή

Η αποβολή της απορροφούμενης μεσαλαζίνης γίνεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού μετά το μεταβολισμό της σε Ν-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ (ακετυλίωση). Ωστόσο, υπάρχει επίσης περιορισμένη έκκριση του μητρικού φαρμάκου στα ούρα. Από το περίπου 21-22% της απορροφώμενης δόσης, κάτω από το 8% της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα σε σταθερή κατάσταση μετά από 24 ώρες, σε σύγκριση με πάνω από 13% για το Ν-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ. Οι εμφανείς τελικές τιμές ημίσειας ζωής για τη μεσαλαζίνη και τον μείζονα μεταβολίτη της μετά από χορήγηση 2,4 g και 4,8 g μεσαλαζίνης ήταν, κατά μέσο όρο, 7-9 ώρες και 8-12 ώρες, αντίστοιχα.

Σε ενήλικες, η μέση νεφρική κάθαρση (CL^R) ήταν 1,8 l/h και 2,9 l/h με μονήρεις δόσεις των 2,4 g και 4,8 g, αντίστοιχα, ενώ ήταν ελαφρά υψηλότερη την Ημέρα 14 με πολλαπλές δόσεις: 5,5 l/h και 6,4 l/h με 2,4 g/ημέρα και 4,8 g/ημέρα. Η μέση νεφρική κάθαρση για τον μεταβολίτη ήταν υψηλότερη, περίπου

12-15 l/h μετά τη μονήρη δόση και τις πολλαπλές δόσεις μεσαλαζίνης 2,4 g/ημέρα και 4,8 g/ημέρα.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η μέση νεφρική κάθαρση των 5-ASA σε σταθερή κατάσταση κυμάνθηκε σε περίπου 5,0-6,5 l/ώρα (83-108 ml/min), τιμή παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες εθελοντές. Παρατηρήθηκε μια τάση μείωσης της CL^R με την αύξηση της δόσης και οι μεμονωμένες εκτιμήσεις της CL^R εμφάνιζαν ιδιαίτερη διακύμανση. Η μέση τιμή CL^R του N-Ac-5-ASA κυμάνθηκε σε 10,0-16,2 l/h (166-270 ml/min), με τάση μείωσης με την αύξηση της δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν στοιχεία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν μεσαλαζίνη. Η συστηματική έκθεση στη μεσαλαζίνη αυξήθηκε κατά έως και 2 φορές σε ηλικιωμένα άτομα (>65 ετών, με μέση κάθαρση κρεατινίνης της τάξεως των 68 - 76 ml/min) σε σύγκριση με νεότερα ενήλικα άτομα (18-35 ετών, μέση κάθαρση κρεατινίνης 124 ml/min) μετά από μονήρη δόση των 4,8 g μεσαλαζίνης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι συστηματικές εκθέσεις σε μεμονωμένα άτομα συσχετίσθηκαν αντιστρόφως με τη νεφρική λειτουργία όπως αξιολογήθηκαν από την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης.

Ηλικιωμένοι

Δεν έχουν ερευνηθεί τα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ηλικιωμένους ανθρώπους.

Ο δυνητικός αντίκτυπος στην ασφαλή χρήση της μεσαλαζίνης στον πληθυσμό των ηλικιωμένων στην κλινική πρακτική θα πρέπει να εξεταστεί. Επιπλέον, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η μείωση που προκλήθηκε στο βαθμό αποβολής και η αυξημένη συστηματική συγκέντρωση της μεσαλαζίνης, μπορεί να αποτελεί αυξημένο κίνδυνο νεφροτοξικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε διαφορετικές κλινικές μελέτες με μεσαλαζίνη, η AUC της μεσαλαζίνης στο πλάσμα στις γυναίκες εμφανίζεται έως και 2 φορές υψηλότερη σε σχέση με τους άντρες.

Με βάση περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα, η φαρμακοκινητική των 5-ASA και N-Ac-5- ASA εμφανίζεται να είναι συγκρίσιμη μεταξύ συμμετεχόντων καυκάσιας φυλής και ισπανικής καταγωγής.

Πυρήνας δισκίου Καρμελλόζη νατριούχος Κηρός καρναούβης Στεατικό οξύ

Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές ένυδρο Νατριούχο γλυκολικό άμυλο (Τύπος Α) Τάλκης

Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη Τάλκης

Μεθακρυλικό Οξύ – Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα (1:1) Μεθακρυλικό Οξύ – Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα (1:2) Κιτρικό τριαιθύλιο

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Ερυθρόχρωμο οξείδιο του σιδήρου (Ε172) Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

Δεν εφαρμόζεται.

2 χρόνια.

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Τα δισκία είναι συσκευασμένα σε συσκευασίες κυψέλης πολυαμιδίου/αλουμινίου/PVC, με φύλλο αλουμινίου που σπάει για να βγει το δισκίο.

Κάθε πακέτο περιέχει 60 ή 120 δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.