MOUNJARO INJ.SOL 2,5MG/0,5ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών, κωδικός ATC: A10BX16

Μηχανισμός δράσης

Η τιρζεπατίδη είναι ένας μακράς δράσης αγωνιστής των υποδοχέων του GIP και του GLP-1, εξαιρετικά εκλεκτική για τους ανθρώπινους υποδοχείς του GIP και του GLP-1. Η τιρζεπατίδη έχει μεγάλη συγγένεια τόσο με τους υποδοχείς του GIP όσο και με τους υποδοχείς του GLP-1. Η δραστικότητα της τιρζεπατίδης στον υποδοχέα του GIP είναι παρόμοια με εκείνη της εγγενούς ορμόνης GIP. Η δραστικότητα της τιρζεπατίδης στον υποδοχέα του GLP-1 είναι χαμηλότερη έναντι εκείνης της εγγενούς ορμόνης GLP-1. Και τα δύο είδη υποδοχέων ανευρίσκονται στα ενδοκρινή α και β κύτταρα του παγκρέατος, την καρδιά, το αγγειακό δίκτυο, τα ανοσοκύτταρα (λευκοκύτταρα), το έντερο και τον νεφρό. Υποδοχείς του GIP ανευρίσκονται επίσης στα λιποκύτταρα.

Επιπρόσθετα, και τα δύο είδη υποδοχέων του GIP και του GLP-1 εκφράζονται στις περιοχές του εγκεφάλου που είναι σημαντικές για τη ρύθμιση της όρεξης. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η τιρζεπατίδη διανέμεται στους νευρώνες και τους ενεργοποιεί σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης και την πρόσληψη τροφής. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η τιρζεπατίδη μπορεί να ρυθμίσει τη χρήση λίπους μέσω του υποδοχέα του GIP. Σε ανθρώπινα λιποκύτταρα που καλλιεργούνται in vitro, η τιρζεπατίδη δρα στους υποδοχείς του GIP για τη ρύθμιση της πρόσληψης γλυκόζης και τη ρύθμιση της πρόσληψης λιπιδίων και της λιπόλυσης.

Γλυκαιμικός έλεγχος

Η τιρζεπατίδη βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο μειώνοντας τις συγκεντρώσεις της γλυκόζης νηστείας και της μεταγευματικής γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μέσω διάφορων μηχανισμών.

Ρύθμιση της όρεξης και μεταβολισμός ενέργειας

Η τιρζεπατίδη μειώνει το σωματικό βάρος και τη σωματική μάζα λίπους. Η μείωση του σωματικού βάρους οφείλεται κυρίως στη μειωμένη μάζα λίπους. Οι μηχανισμοί που σχετίζονται με τη μείωση του σωματικού βάρους και της σωματικής μάζας λίπους περιλαμβάνουν μειωμένη πρόσληψη τροφής μέσω της ρύθμισης της όρεξης. Κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η τιρζεπατίδη μειώνει την πρόσληψη ενέργειας και την όρεξη αυξάνοντας τα αισθήματα κορεσμού και πληρότητας, και μειώνοντας τα αισθήματα πείνας. Η τιρζεπατίδη μειώνει επίσης την ένταση της επιθυμίας για φαγητό και τις προτιμήσεις για τρόφιμα με υψηλή περιεκτικότητα σε ζάχαρη και λιπαρά. Η τιρζεπατίδη ρυθμίζει τη χρήση λίπους.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Έκκριση ινσουλίνης

Η τιρζεπατίδη αυξάνει την ευαισθησία των παγκρεατικών β κυττάρων στη γλυκόζη. Ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης πρώτης και δεύτερης φάσης με έναν γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο.

Σε μια μελέτη με τη χρήση της δοκιμασίας της υπεργλυκαιμικής καθήλωσης της γλυκόζης σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η τιρζεπατίδη συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο και τον εκλεκτικό αγωνιστή υποδοχέα GLP-1, σεμαγλουτίδη σε δόση 1 mg, ως προς την έκκριση ινσουλίνης. Η τιρζεπατίδη σε δόση 15 mg ενίσχυσε τον ρυθμό έκκρισης ινσουλίνης πρώτης και δεύτερης φάσης κατά 466 % και 302 %, αντίστοιχα, σε σχέση με την ένταξη στη μελέτη. Δεν σημειώθηκε οποιαδήποτε μεταβολή στον ρυθμό έκκρισης ινσουλίνης πρώτης και δεύτερης φάσης για το εικονικό φάρμακο.

Ευαισθησία στην ινσουλίνη

Η τιρζεπατίδη βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη.

Σε ενήλικες, η τιρζεπατίδη σε δόση 15 mg βελτίωσε την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε ολόκληρο το σώμα κατά 63 %, όπως μετρήθηκε με βάση την τιμή M, μια μέτρηση της ιστικής πρόσληψης γλυκόζης με τη χρήση της δοκιμασίας της υπερινσουλιναιμικής ευγλυκαιμικής καθήλωσης της γλυκόζης. Η τιμή M παρέμεινε αμετάβλητη για το εικονικό φάρμακο.

Η τιρζεπατίδη μειώνει το σωματικό βάρος των ασθενών με παχυσαρκία και υπερβάλλον βάρος και των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 (ανεξάρτητα από το σωματικό βάρος), γεγονός το οποίο ενδεχομένως συμβάλλει στη βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.

Συγκέντρωση γλυκαγόνης

Η τιρζεπατίδη μείωσε τις συγκεντρώσεις της γλυκαγόνης νηστείας και της μεταγευματικής γλυκαγόνης με έναν γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο. Σε ενήλικες, η τιρζεπατίδη σε δόση 15 mg μείωσε τη συγκέντρωση της γλυκαγόνης νηστείας κατά 28 % και την AUC της γλυκαγόνης μετά από μεικτό γεύμα κατά 43 % σε σύγκριση με καμία μεταβολή για το εικονικό φάρμακο.

Γαστρική κένωση

Η τιρζεπατίδη καθυστερεί τη γαστρική κένωση, γεγονός το οποίο ενδέχεται να επιβραδύνει την απορρόφηση της γλυκόζης μεταγευματικά και μπορεί να οδηγήσει σε μια ευεργετική επίδραση στη μεταγευματική γλυκαιμία. Η καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης που προκαλείται από την τιρζεπατίδη μειώνεται με την πάροδο του χρόνου.

Επίδραση στην καρδιακή δομή

Σε μια υπομελέτη απεικόνισης καρδιακού μαγνητικού συντονισμού σε ασθενείς με HFpEF και παχυσαρκία, παρατηρήθηκε μείωση της μάζας της αριστερής κοιλίας (ΑΚ) και του παρακαρδιακού λίπους με τη θεραπεία με τιρζεπατίδη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 σε ενήλικες

Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου, η μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας, η απώλεια σωματικού βάρους και η διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας αποτελούν αναπόσπαστα μέρη της θεραπείας του διαβήτη τύπου 2.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τιρζεπατίδης αξιολογήθηκαν σε πέντε παγκόσμιες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες φάσης 3 (SURPASS-1-5), στις οποίες αξιολογήθηκε ο γλυκαιμικός έλεγχος ως κύριος αντικειμενικός σκοπός, και στη μελέτη καρδιαγγειακής έκβασης (SURPASS-CVOT), η οποία περιλάμβανε συνολικά 19.557 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (10.846 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη).

SURPASS 1-5

Στις μελέτες συμμετείχαν και έλαβαν θεραπεία 6.263 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (4.199 έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη). Στους δευτερεύοντες αντικειμενικούς σκοπούς συμπεριλαμβανόταν το σωματικό βάρος, το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν στόχους μείωσης βάρους, η γλυκόζη νηστείας ορού (FSG) και το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος της HbA1c. Και στις πέντε μελέτες φάσης 3 αξιολογήθηκε η τιρζεπατίδη σε δόσεις 5 mg, 10 mg και 15 mg. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη ξεκίνησαν με τη δόση των 2,5 mg για 4 εβδομάδες. Στη συνέχεια η δόση της τιρζεπατίδης αυξανόταν κατά 2,5 mg κάθε 4 εβδομάδες έως ότου λάμβαναν τη δόση που τους είχε αποδοθεί.

Σε όλες τις δοκιμές, η θεραπεία με τιρζεπατίδη επέδειξε διατηρούμενες, στατιστικά σημαντικές και κλινικά αξιοσημείωτες μειώσεις της HbA1c σε σχέση με την ένταξη στη μελέτη, ως τον κύριο αντικειμενικό σκοπό, έναντι είτε του εικονικού φαρμάκου είτε της δραστικής θεραπείας ελέγχου (σεμαγλουτίδη, ινσουλίνη degludec και ινσουλίνη glargine) για έως και 1 έτος. Σε 1 μελέτη αυτές οι επιδράσεις διατηρήθηκαν για έως και 2 έτη. Καταδείχθηκαν επίσης στατιστικά σημαντικές και κλινικά αξιοσημείωτες μειώσεις του σωματικού βάρους σε σχέση με την ένταξη στη μελέτη. Τα αποτελέσματα από τις μελέτες φάσης 3 παρουσιάζονται παρακάτω βάσει των δεδομένων θεραπείας χωρίς θεραπεία διάσωσης στον τροποποιημένο πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (mITT) που αποτελείται από όλους τους τυχαία αποδοθέντες σε θεραπεία ασθενείς που εκτέθηκαν σε τουλάχιστον 1 δόση της θεραπείας της μελέτης, εκτός των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης λόγω σφάλματος κατά την ένταξη.

SURPASS-1 – Μονοθεραπεία

Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 40 εβδομάδων, 478 ασθενείς που παρουσίαζαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με δίαιτα και σωματική άσκηση τυχαιοποιήθηκαν σε τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg ή 15 mg μία φορά την εβδομάδα ή σε εικονικό φάρμακο. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 54 έτη και το 52 % ήταν άνδρες. Κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς είχαν μέση διάρκεια διαβήτη 5 έτη και ο μέσος ΔΜΣ ήταν 32 kg/m².

*p < 0,05, ** p < 0,001 για την ανωτερότητα, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

†p < 0,05, †† p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

#p < 0,05, ## p < 0,001 σε σύγκριση με την ένταξη στη μελέτη, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

Εικόνα 1. Μέση HbA1c (%) και μέσο σωματικό βάρος (kg) από την ένταξη στη μελέτη έως την εβδομάδα 40

SURPASS-2 - Συνδυαστική θεραπεία με μετφορμίνη

Σε μία ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη ανοικτής επισήμανσης 40 εβδομάδων (διπλά τυφλή ως προς την απόδοση σε δόση τιρζεπατίδης), 1.879 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg ή 15 mg μία φορά την εβδομάδα ή σε σεμαγλουτίδη 1 mg μία φορά την εβδομάδα, όλες σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 57 έτη και το 47 % ήταν άνδρες. Κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς είχαν μέση διάρκεια διαβήτη 9 έτη και ο μέσος ΔΜΣ ήταν

34 kg/m².

*p < 0,05, ** p < 0,001 για την ανωτερότητα, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

†p < 0,05, ††p < 0,001 σε σύγκριση με τη σεμαγλουτίδη 1 mg, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

# p < 0,05, ## p < 0,001 σε σύγκριση με την ένταξη στη μελέτη, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

Εικόνα 2. Μέση HbA1c (%) και μέσο σωματικό βάρος (kg) από την ένταξη στη μελέτη έως την εβδομάδα 40

SURPASS-3 - Συνδυαστική θεραπεία με μετφορμίνη, με ή χωρίς SGLT2i

Σε μία ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη ανοικτής επισήμανσης 52 εβδομάδων,

1.444 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg ή 15 mg μία φορά την εβδομάδα ή σε ινσουλίνη degludec, όλες σε συνδυασμό με μετφορμίνη με ή χωρίς έναν SGLT2i. Το 32 % των ασθενών χρησιμοποιούσαν SGLT2i κατά την ένταξη στη μελέτη. Κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς είχαν μέση διάρκεια διαβήτη 8 έτη, μέσο ΔΜΣ 34 kg/m², μέση ηλικία 57 έτη και το 56 % ήταν άνδρες.

Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ινσουλίνη degludec ξεκίνησαν με δόση 10 U/ημέρα, η οποία διορθώθηκε με τη χρήση ενός αλγόριθμου με στόχο γλυκόζης αίματος νηστείας < 5 mmol/L. Η μέση δόση της ινσουλίνης degludec την εβδομάδα 52 ήταν 49 μονάδες/ημέρα.

*p < 0,05, **p < 0,001 για την ανωτερότητα, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

†p < 0,05, ††p < 0,001 σε σύγκριση με την ινσουλίνη degludec, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

#p < 0,05, ##p < 0,001 σε σύγκριση με την ένταξη στη μελέτη, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

Εικόνα 3. Μέση HbA1c (%) και μέσο σωματικό βάρος (kg) από την ένταξη στη μελέτη έως την εβδομάδα 52

Συνεχής παρακολούθηση γλυκόζης (CGM)

Ένα υποσύνολο ασθενών (N = 243) συμμετείχε σε αξιολόγηση των προφίλ γλυκόζης 24 ωρών που καταγράφηκαν με τυφλό CGM. Στις 52 εβδομάδες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη (10 mg και 15 mg αθροιστικά) αφιέρωσαν σημαντικά περισσότερο χρόνο με τιμές γλυκόζης εντός του ευγλυκαιμικού εύρους που ορίζεται ως 71 έως 140 mg/dL (3,9 έως 7,8 mmol/l) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ινσουλίνη degludec, με εύρος 73 % και 48 % της περιόδου των

24 ωρών, αντίστοιχα.

SURPASS-4 – Συνδυαστική θεραπεία με 1-3 από του στόματος χορηγούμενα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα: μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες ή SGLT2i

Σε μία ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη ανοικτής επισήμανσης διάρκειας έως και

104 εβδομάδων (κύριο καταληκτικό σημείο στις 52 εβδομάδες), 2.002 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο τυχαιοποιήθηκαν σε τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg ή 15 mg μία φορά την εβδομάδα ή ινσουλίνη glargine μία φορά την ημέρα, λαμβάνοντας θεραπεία υποβάθρου με μετφορμίνη (95 %) ή/και σουλφονυλουρίες (54 %) ή/και SGLT2i (25 %). Κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς είχαν μέση διάρκεια διαβήτη 12 έτη, μέσο ΔΜΣ 33 kg/m², μέση ηλικία 64 έτη και το 63 % ήταν άνδρες. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ινσουλίνη glargine ξεκίνησαν με δόση 10 U/ημέρα, η οποία διορθώθηκε με τη χρήση ενός αλγόριθμου με στόχο γλυκόζης αίματος νηστείας

< 5,6 mmol/L. Η μέση δόση της ινσουλίνης glargine την εβδομάδα 52 ήταν 44 μονάδες/ημέρα.

*p < 0,05, **p < 0,001 για την ανωτερότητα, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

†p < 0,05, ††p < 0,001 σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

#p < 0,05, ##p < 0,001 σε σύγκριση με την ένταξη στη μελέτη, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

Εικόνα 4. Μέση HbA1c (%) και μέσο σωματικό βάρος (kg) από την ένταξη στη μελέτη έως την εβδομάδα 52

SURPASS-5 - Συνδυαστική θεραπεία με τιτλοποιημένη βασική ινσουλίνη, με ή χωρίς μετφορμίνη

Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 40 εβδομάδων, 475 ασθενείς που παρουσίαζαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με τη χρήση ινσουλίνης glargine με ή χωρίς μετφορμίνη τυχαιοποιήθηκαν σε τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg ή 15 mg μία φορά την εβδομάδα ή σε εικονικό φάρμακο. Οι δόσεις της ινσουλίνης glargine διορθώθηκαν με τη χρήση ενός αλγόριθμου με στόχο γλυκόζης αίματος νηστείας < 5,6 mmol/L. Κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς είχαν μέση διάρκεια διαβήτη 13 έτη, μέσο ΔΜΣ 33 kg/m², μέση ηλικία 61 έτη και το 56 % ήταν άνδρες. Η συνολική εκτιμώμενη διάμεση δόση της ινσουλίνης glargine κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν

34 μονάδες/ημέρα. Η διάμεση δόση της ινσουλίνης glargine την εβδομάδα 40 ήταν 38, 36, 29 και 59 μονάδες/ημέρα για την τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg, 15 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

*p < 0,05, **p < 0,001 για την ανωτερότητα, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

†p < 0,05, ††p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

#p < 0,05, ##p < 0,001 σε σύγκριση με την ένταξη στη μελέτη, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

Εικόνα 5. Μέση HbA1c (%) και μέσο σωματικό βάρος (kg) από την ένταξη στη μελέτη έως την εβδομάδα 40

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 ετών έως κάτω των 18 ετών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τιρζεπατίδης 5 mg και 10 mg μία φορά την εβδομάδα αξιολογήθηκε σε 99 ασθενείς ηλικίας 10 ετών έως κάτω των 18 ετών με διαβήτη τύπου 2 σε μετφορμίνη (68,7 %) ή βασική ινσουλίνη (8,1 %) ή και τα δύο (23,2 %), σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 διάρκειας 30 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μία ανοιχτού σχεδιασμού επέκταση 22 εβδομάδων (SURPASS-PEDS). Στην περίοδο ανοιχτού σχεδιασμού, όλοι οι συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε τιρζεπατίδη σε δόση συντήρησης 5 mg, ενώ οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε τιρζεπατίδη συνέχισαν τη θεραπεία τους στην ίδια δόση των 5 ή 10 mg.

Κατά την ένταξη, οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 14,7 έτη και το 61 % ήταν γυναίκες. Η μέση διάρκεια του διαβήτη τύπου 2 ήταν 2,4 χρόνια. Όλοι οι συμμετέχοντες είχαν υπερβάλλον βάρος ή παχυσαρκία, καθώς ένας ΔΜΣ πάνω από το 85^ο εκατοστημόριο του γενικού πληθυσμού που ταιριάζει με την ηλικία και το φύλο για τη χώρα ή την περιοχή ήταν κριτήριο ένταξης. Στις 30 εβδομάδες, η τιρζεπατίδη 5 mg και 10 mg, τόσο συνολικά όσο και μεμονωμένα, ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στη μείωση της HbA1c, της FSG και του ΔΜΣ. Η γλυκαιμική αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε και οι μειώσεις του ΔΜΣ συνεχίστηκαν μέχρι την Εβδομάδα 52.

*p < 0,05, **p < 0,001 για την ανωτερότητα, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

Εικόνα 6. Μέση HbA1c (%) και μεταβολή στο ΔΜΣ (%) από την ένταξη στη μελέτη έως την εβδομάδα 30

SURPASS-CVOT – Δοκιμή Καρδιαγγειακών Εκβάσεων σε Ενήλικες με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2

και Καρδιαγγειακή Νόσο

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη από ενεργό συγκριτικό παράγοντα μελέτη καρδιαγγειακής έκβασης (SURPASS-CVOT), συνολικά 13.299 ενήλικες ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, επαναγγείωσης στεφανιαίων αγγείων, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, επαναγγείωσης καρωτίδας ή περιφερικής αρτηριοπάθειας) τυχαιοποιήθηκαν σε μέγιστη ανεκτή δόση τιρζεπατίδης (MTD) άπαξ εβδομαδιαίως έως 15 mg έναντι άπαξ εβδομαδιαίως ντουλαγλουτίδης 1,5 mg. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση ενός σύνθετου σημείου μείζονων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MACE): καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 4,0 χρόνια. Συνολικά, το 99,0 % των ασθενών ολοκλήρωσαν τη δοκιμή και η ζωτική κατάσταση ήταν γνωστή για το 99,7 % των ασθενών.

Κατά την ένταξη, οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 64,1 έτη και το 29,0 % ήταν γυναίκες. Ο μέσος ΔΜΣ ήταν 32,6 kg/m². Η μέση διάρκεια του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 ήταν 14,7 έτη και η μέση HbA1c ήταν 8,4 %. Το ποσοστό των ασθενών με υψηλό ή πολύ υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) στη μελέτη ήταν 23 %.

Η τιρζεπατίδη δεν ήταν κατώτερη της ντουλαγλουτίδης ως προς τη μείωση της εμφάνισης MACE με σχετικό κίνδυνο 0,92 (95,3 % CI: 0,83, 1,01, το όριο μη κατωτερότητας είχε οριστεί στο 1,05) (βλ. Εικόνες 7 και 8). Αυτό το αποτέλεσμα έδειξε το όφελος της μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου με την τιρζεπατίδη.

Η υπεροχή της τιρζεπατίδης έναντι της ντουλαγλουτίδης, η οποία ορίστηκε ως το δεύτερο βήμα στη γραφική προσέγγιση δοκιμών, δεν επιτεύχθηκε.

Παρατηρήθηκαν σταθερά αποτελέσματα για ασθενείς με ή χωρίς ταυτόχρονη χρήση SGLT2i.

Τον 36^ο μήνα, παρατηρήθηκε σημαντικά μικρότερη μείωση του eGFR σε συμμετέχοντες με υψηλό ή πολύ υψηλό κίνδυνο για ΧΝΝ στην ομάδα θεραπείας με τιρζεπατίδη (-4,50 mL/min/1,73 m²) σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με ντουλαγλουτίδη (-8,40 mL/min/1,73 m²). Η εκτιμώμενη διαφορά ήταν 3,90 mL/min/1,73 m² (95 % CI: 2,90 έως 5,00), καταδεικνύοντας μια κλινικά σημαντική βραδύτερη εξέλιξη στη μείωση του eGFR για την ομάδα της τιρζεπατίδης σε σύγκριση με τη ντουλαγλουτίδη.

Διαχείριση βάρους

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της τιρζεπατίδης για τη διαχείριση βάρους, σε συνδυασμό με τη μειωμένη πρόσληψη θερμίδων και την αυξημένη σωματική δραστηριότητα, σε ασθενείς με παχυσαρκία (ΔΜΣ ≥ 30 kg/m²), ή υπερβάλλον βάρος (ΔΜΣ ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) και τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος (όπως θεραπευόμενη ή μη δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, αποφρακτική υπνική άπνοια ή καρδιαγγειακή νόσο), και με προδιαβήτη ή νορμογλυκαιμία, αλλά χωρίς σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, αξιολογήθηκαν σε τρεις διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4). Συνολικά 3.900 ενήλικες ασθενείς (2.518 τυχαιοποιημένοι σε τιρζεπατίδη) συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις μελέτες.

Η θεραπεία με τιρζεπατίδη κατέδειξε κλινικά σημαντική και εμμένουσα μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, επιτεύχθηκε απώλεια σωματικού βάρους

≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % και ≥ 20 % με την τιρζεπατίδη σε υψηλότερο ποσοστό ασθενών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της τιρζεπατίδης στη διαχείριση βάρους σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 (SURMOUNT-2) και σε έναν υποπληθυσμό ασθενών με ΔΜΣ ≥ 27 kg/m² σε πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3 (SURPASS-1 έως -5). Συνολικά 6.330 ασθενείς με

ΔΜΣ ≥ 27 kg/m² (4.249 τυχαιοποιημένοι σε θεραπεία με τιρζεπατίδη) συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Στη SURMOUNT-2, η θεραπεία με τιρζεπατίδη κατέδειξε κλινικά σημαντική και εμμένουσα μείωση σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% και ≥ 20% με την τιρζεπατίδη σε σύγκριση με

το εικονικό φάρμακο. Αναλύσεις υποομάδων ασθενών με παχυσαρκία ή υπερβάλλον βάρος στις μελέτες SURPASS (που ανέρχονται στο 86 % του συνολικού SURPASS-1 έως -5 πληθυσμού) έδειξαν εμμένουσα μείωση σωματικού βάρους και υψηλότερο ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνει στόχους μείωσης σωματικού βάρους σε σύγκριση με το ενεργό μέσο σύγκρισης/εικονικό φάρμακο.

Σε όλες τις μελέτες SURMOUNT, χρησιμοποιήθηκε το ίδιο σχήμα τιτλοποίησης της δόσης της τιρζεπατίδης όπως και στο πρόγραμμα SURPASS (ξεκινώντας με 2,5 mg για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενο από αυξήσεις κατά 2,5 mg κάθε 4 εβδομάδες έως ότου επιτευχθεί η δόση που τους είχε αποδοθεί).

SURMOUNT-1

Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 72 εβδομάδων, 2.539 ενήλικες ασθενείς με παχυσαρκία (ΔΜΣ ≥ 30 kg/m²) ή υπερβάλλον βάρος (ΔΜΣ ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) και τουλάχιστον μια συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος, τυχαιοποιήθηκαν σε τιρζεπατίδη 5 mg,

10 mg ή 15 mg μία φορά την εβδομάδα ή σε εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συμβουλή για διατροφή μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ 'όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Κατά την ένταξη, οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 45 έτη, το 67,5% ήταν γυναίκες και το 40,6 % των ασθενών είχε προδιαβήτη. Ο μέσος ΔΜΣ κατά την ένταξη ήταν 38 kg/m².

††p < 0,001 έναντι της ένταξης στη μελέτη.

**p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

##p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

Στη SURMOUNT-1, οι συγκεντρωτικές δόσεις τιρζεπατίδης 5 mg, 10 mg και 15 mg οδήγησαν σε σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη συστολική αρτηριακή πίεση του αίματος (-8.1 mmHg έναντι -1.3 mmHg), στα τριγλυκερίδια (-27.6 % έναντι -6.3 %), στη non-HDL-C (-11.3 % έναντι -1.8 %), στη HDL-C (7.9 % έναντι 0.3 %) και στην ινσουλίνη νηστείας (-46.9 % έναντι -9.7 %).

Οι ασθενείς με προδιαβήτη κατά την ένταξη συνέχισαν για έως και 176 εβδομάδες θεραπείας για να αξιολογηθούν οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις στο σωματικό βάρος και η έναρξη του επιβεβαιωμένου σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2.

†p < 0,05, ††p < 0,001 έναντι της ένταξης στη μελέτη.

**p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

##p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

Μεταξύ των ασθενών στη SURMOUNT-1 με προδιαβήτη κατά την ένταξη στη μελέτη (Ν = 1.032), το 95,3 % των ασθενών που έλαβε θεραπεία με τιρζεπατίδη επανήλθε σε ευγλυκαιμία την εβδομάδα 72, σε σύγκριση με το 61,9 % των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στο τέλος των 176 εβδομάδων, το 94,5 % των ασθενών που έλαβε θεραπεία με τιρζεπατίδη επανήλθε σε ευγλυκαιμία, σε σύγκριση με το 60,4 % των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, και το 1,2 % των ασθενών που έλαβε θεραπεία με τιρζεπατίδη εξελίχθηκε σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, σε σύγκριση με το 12,6 % των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

SURMOUNT-2

Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 72 εβδομάδων, 938 ενήλικες ασθενείς με παχυσαρκία (ΔΜΣ ≥ 30 kg/m²) ή με υπερβάλλον βάρος (ΔΜΣ ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) και διαβήτη τύπου 2, τυχαιοποιήθηκαν σε τιρζεπατίδη 10 mg ή 15 mg μία φορά την εβδομάδα ή σε εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη δοκιμή είχαν HbA1c 7-10 % και υποβλήθηκαν σε θεραπεία είτε μόνο με διατροφή και άσκηση είτε με έναν ή περισσότερους από στόματος αντι-υπεργλυκαιμικούς παράγοντες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συμβουλή για διατροφή μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ 'όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 54 έτη και το 51 % ήταν γυναίκες. Ο μέσος ΔΜΣ κατά την ένταξη ήταν 36,1 kg/m².

†p< 0,05 έναντι της ένταξης στη μελέτη

††p < 0,001 έναντι της ένταξης στη μελέτη.

**p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

##p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

Στη SURMOUNT-2, οι συγκεντρωτικές δόσεις τιρζεπατίδης 10 mg και 15 mg οδήγησαν σε σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη συστολική αρτηριακή πίεση του αίματος (-7,2 mmHg έναντι -1,0 mmHg), στα τριγλυκερίδια (-28,6 % έναντι -5,8 %), στη non-HDL-C (-6,6 % έναντι 2,3 %), και στη HDL-C (8,2 % έναντι 1,1 %).

SURMOUNT-3

Σε μια μελέτη 84 εβδομάδων, 806 ενήλικες ασθενείς με παχυσαρκία (ΔΜΣ ≥ 30 kg/m²) ή με υπερβάλλον βάρος (ΔΜΣ ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) και τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος, εισήλθαν σε μια περίοδο έντονης παρέμβασης στον τρόπο ζωής διάρκειας

12 εβδομάδων αποτελούμενης από διατροφή χαμηλών θερμίδων (1.200 – 1.500 kcal/ημέρα), αυξημένη σωματική δραστηριότητα και συχνή συμβουλευτική συμπεριφοράς. Στο τέλος της προκαταρκτικής περιόδου των 12 εβδομάδων, 579 ασθενείς που πέτυχαν μείωση σωματικού βάρους

≥ 5,0 % τυχαιοποιήθηκαν σε μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) τιρζεπατίδης των 10 mg ή 15 mg μία φορά την εβδομάδα ή σε εικονικό φάρμακο, για 72 εβδομάδες (διπλά τυφλή φάση). Οι ασθενείς ακολουθούσαν διατροφή μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ' όλη τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης της μελέτης. Κατά την τυχαιοποίηση, οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 46 έτη και το 63 % ήταν γυναίκες. Ο μέσος ΔΜΣ κατά την τυχαιοποίηση ήταν 35,9 kg/m².

1Τυχαιοποίηση (Εβδομάδα 0)

††p < 0,001 έναντι της ένταξης στη μελέτη1.

**p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

##p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

SURMOUNT-4

Σε μια μελέτη 88 εβδομάδων, 783 ενήλικες ασθενείς με παχυσαρκία (ΔΜΣ ≥ 30 kg/m²) ή με υπερβάλλον βάρος (ΔΜΣ ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) και τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος, εντάχθηκαν σε μια ανοιχτού σχεδιασμού προκαταρκτική περίοδο χορήγησης τιρζεπατίδης διάρκειας 36 εβδομάδων. Στην αρχή της προκαταρκτικής περιόδου, οι ενταγμένοι ασθενείς είχαν μέσο σωματικό βάρος 107,0 kg και μέσο ΔΜΣ 38,3 kg/m². Στο τέλος της προκαταρκτικής περιόδου, 670 ασθενείς που πέτυχαν MTD τιρζεπατίδης δόσης 10 mg ή 15 mg τυχαιοποιήθηκαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με τιρζεπατίδη μία φορά την εβδομάδα ή να μεταβούν σε εικονικό φάρμακο για 52 εβδομάδες (διπλά τυφλή φάση). Οι ασθενείς έλαβαν συμβουλή για διατροφή μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ 'όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Κατά την τυχαιοποίηση (εβδομάδα 36), οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 49 έτη και το 71 % ήταν γυναίκες. Το μέσο σωματικό βάρος κατά την τυχαιοποίηση ήταν 85,2 kg και ο μέσος ΔΜΣ ήταν 30,5 kg/m².

Οι ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία με τιρζεπατίδη για επιπλέον 52 εβδομάδες (έως 88 εβδομάδες συνολικά) διατήρησαν και παρουσίασαν περαιτέρω απώλεια βάρους μετά την αρχική μείωση βάρους που επιτεύχθηκε κατά την προκαταρκτική περίοδο διάρκειας 36 εβδομάδων. Η μείωση σωματικού βάρους ήταν ανώτερη και κλινικά σημαντική σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, στην οποία παρατηρήθηκε σημαντική ανάκτηση του σωματικού βάρους που χάθηκε κατά τη διάρκεια της προκαταρκτικής περιόδου (βλ. Πίνακα 12 και Εικόνα 13). Παρ' όλα αυτά, το παρατηρούμενο μέσο σωματικό βάρος για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν χαμηλότερο την εβδομάδα 88 σε σύγκριση με την αρχή της προκαταρκτικής περιόδου (βλ. Εικόνα 13).

††p < 0,001 έναντι της ένταξης στη μελέτη.

**p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

##p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

Κίνδυνος επανάκτησης σωματικού βάρους στο > 95 % του βάρους κατά την ένταξη στη μελέτη (Εβδομάδα 0) την εβδομάδα 88

Η ανάλυση του χρόνου έως το συμβάν υπέδειξε ότι η συνεχιζόμενη θεραπεία με τιρζεπατίδη κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου μείωσε τον κίνδυνο επιστροφής σε ποσοστό μεγαλύτερο του

95 % του σωματικού βάρους που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 0, για όσους είχαν ήδη χάσει σωματικό βάρος σε ποσοστό τουλάχιστον 5 % από την εβδομάδα 0 κατά περίπου 99 % σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (σχετικός κίνδυνος, 0,013 [95 % CI, 0,004 έως 0,046], p < 0,001).

SURMOUNT-5

Σε μια μελέτη 72 εβδομάδων, 751 ενήλικες ασθενείς με παχυσαρκία (ΔΜΣ ≥ 30 kg/m²) ή υπερβάλλον βάρος (ΔΜΣ ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m²) με τουλάχιστον 1 συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος τυχαιοποιήθηκαν σε τιρζεπατίδη 15 mg ή σεμαγλουτίδη 2,4 mg μία φορά την εβδομάδα. Όταν οι ασθενείς δεν ανέχτηκαν αυτή τη δόση, η δόση μειώθηκε σε τιρζεπατίδη 10 mg ή σεμαγλουτίδη 1,7 mg μία φορά την εβδομάδα. Οι ασθενείς λάμβαναν συμβουλευτική καθοδήγηση σχετικά με διατροφή μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ' όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Οι συμμετέχοντες είχαν μέση ηλικία τα 44,7 έτη και μέσο ΔΜΣ 39,4 kg/m². Συνολικά, το 64,7 % ήταν γυναίκες.

Η θεραπεία με τιρζεπατίδη για 72 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τη σεμαγλουτίδη. Η ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή την εβδομάδα 72 (κύριο καταληκτικό σημείο) ήταν -21,6 % για την τιρζεπατίδη και - 15,4 % για τη σεμαγλουτίδη (διαφορά από τη σεμαγλουτίδη: -6,2 %, 95 % CI [-7,8, -4,6], p < 0,001). Η τιρζεπατίδη επίσης πέτυχε υπεροχή σε σύγκριση με τη σεμαγλουτίδη στα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, όπως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ≥ 10 %, ≥ 15 %, ≥ 20 % και ≥ 25 % μείωση του σωματικού βάρους την εβδομάδα 72 καθώς και μείωση της περιφέρειας της μέσης την εβδομάδα 72.

Επίδραση στη σωματική σύνθεση

Μεταβολές στη σωματική σύνθεση αξιολογήθηκαν σε μια υπομελέτη στη SURMOUNT-1 με τη χρήση της μεθόδου διπλής ενεργειακής απορρόφησης ακτίνων Χ (DEXA). Τα αποτελέσματα της έκθεσης DEXA έδειξαν ότι η θεραπεία με τιρζεπατίδη συνοδευόταν από μεγαλύτερη μείωση στη μάζα λίπους από ότι στην άπαχη μάζα σώματος οδηγώντας σε βελτίωση της σωματικής σύνθεσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 72 εβδομάδες. Επιπρόσθετα, αυτή η μείωση στη συνολική μάζα λίπους συνοδευόταν από μείωση στο σπλαχνικό λίπος. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι το μεγαλύτερο μέρος της συνολικής απώλειας σωματικού βάρους αποδόθηκε σε μείωση του λιπώδους ιστού, συμπεριλαμβανομένου του σπλαχνικού λίπους.

Βελτίωση στη σωματική λειτουργικότητα

Ασθενείς με παχυσαρκία ή υπερβάλλον βάρος χωρίς διαβήτη που έλαβαν τιρζεπατίδη παρουσίασαν μικρές βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, συμπεριλαμβανομένης της σωματικής λειτουργικότητας. Οι βελτιώσεις ήταν σημαντικότερες στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη σε σχέση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το γενικό ερωτηματολόγιο Short Form-36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2).

Αποφρακτική υπνική άπνοια

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της τιρζεπατίδης για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής (AHI > 15) αποφρακτικής υπνικής άπνοιας (ΑΥΑ), σε συνδυασμό με διατροφή και άσκηση, σε ασθενείς με παχυσαρκία αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 (SURMOUNT-OSA Μελέτη 1 και Μελέτη 2). Συνολικά

469 ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΑΥΑ και παχυσαρκία (234 τυχαιοποιημένοι σε θεραπεία με τιρζεπατίδη) συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Οι ασθενείς με ΣΔτ2 αποκλείστηκαν. Στη Μελέτη 1 εντάχθηκαν ασθενείς που δεν είχαν την ικανότητα ή τη θέληση να χρησιμοποιήσουν θεραπεία Θετικής Πίεσης Αεραγωγών (PAP). Στη Μελέτη 2 εντάχθηκαν ασθενείς σε θεραπεία PAP. Η Μελέτη 2 δεν επιτρέπει κανένα συμπέρασμα σχετικά με ένα δυνητικά πρόσθετο όφελος της τιρζεπατίδης επιπρόσθετα στη θεραπεία PAP, δεδομένου ότι η χρήση PAP διακόπηκε 7 ημέρες πριν από τη μέτρηση του καταληκτικού σημείου. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με τη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD, 10 mg ή 15 mg) τιρζεπατίδης ή εικονικό φάρμακο, μία φορά την εβδομάδα για

52 εβδομάδες.

Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία με τιρζεπατίδη κατέδειξε στατιστικά σημαντική και κλινικά ουσιαστική μείωση του δείκτη άπνοιας-υπόπνοιας (AHI) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 13). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε τουλάχιστον 50 % μείωση του AHI σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

SURMOUNT-OSA, Μελέτη 1 και Μελέτη 2

Σε δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 52 εβδομάδων,

469 ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΑΥΑ και παχυσαρκία, τυχαιοποιήθηκαν σε MTD τιρζεπατίδης των 10 mg ή 15 mg μία φορά την εβδομάδα ή σε εικονικό φάρμακο μία φορά την εβδομάδα. Στη Μελέτη 1 οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 48 έτη, το 33 % ήταν γυναίκες, το 35 % είχε μέτρια ΑΥΑ, το 63 % είχε σοβαρή ΑΥΑ, το 65 % είχε προδιαβήτη, το 76 % είχε υπέρταση, το 10 % είχε καρδιακές διαταραχές και το 81 % είχε δυσλιπιδαιμία. Οι ασθενείς είχαν μέση Κλίμακα Υπνηλίας Epworth (ESS) 10,5.

Στη Μελέτη 2 οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 52 έτη, το 28 % ήταν γυναίκες, το 31 % είχε μέτρια ΑΥΑ, το 68 % είχε σοβαρή ΑΥΑ, το 57 % είχε προδιαβήτη, το 77 % είχε υπέρταση, το 11 % είχε καρδιακές διαταραχές και το 84 % είχε δυσλιπιδαιμία. Οι ασθενείς είχαν μέσο ESS 10,0.

† p < 0,05, ††p < 0,001 έναντι της ένταξης στη μελέτη.

* p < 0,05, **p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

α Ανάλυση με τη χρήση δεδομένων μετασχηματισμού αρχείου καταγραφής.

β Η αρτηριακή πίεση αξιολογήθηκε την Εβδομάδα 48 επειδή η απόσυρση της PAP την Εβδομάδα 52

μπορεί να προκαλέσει σύγχυση στην εκτίμηση της αρτηριακής πίεσης.

Καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τιρζεπατίδης για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (Καρδιολογική Ένωση της Νέας Υόρκης [NYHA] II-IV) με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας ≥ 50 % αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 (SUMMIT) που περιελάμβανε 731 ενήλικες με παχυσαρκία (364 τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με τιρζεπατίδη). Τα διπλά κύρια καταληκτικά σημεία ήταν το σύνθετο καταληκτικό σημείο του επιβεβαιωμένου από την κρίση καρδιαγγειακού θανάτου ή συμβάματος καρδιακής ανεπάρκειας, που αναλύθηκαν ως χρόνος μέχρι το πρώτο συμβάν και η μεταβολή από την ένταξη έως την εβδομάδα 52 στην Κλινική Συνοπτική Βαθμολογία του Ερωτηματολογίου Καρδιομυοπάθειας του Kansas City (KCCQ-CSS). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με MTD έως 15 mg τιρζεπατίδης ή εικονικού φαρμάκου, μία φορά την εβδομάδα, και παρακολουθήθηκαν για διάμεση διάρκεια 104 εβδομάδων.

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 65,2 έτη, το 21,0 % ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω και το 53,8 % ήταν γυναίκες. Κατά την τυχαιοποίηση, το 72,5 % των ασθενών ταξινομήθηκαν ως NYHA Κατηγορίας II, το 27,5 % ως Κατηγορίας III/IV και το 48,2 % είχαν ΣΔτ2. Ο μέσος ΔΜΣ κατά την ένταξη ήταν 38,2 kg/m² και ο διάμεσος eGFR ήταν 62,0 mL/min/1,73 m². Η θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας κατά την ένταξη περιελάμβανε αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (80,4 %), διουρητικά (73,6 %), β-αποκλειστές (69,5 %), ανταγωνιστές του υποδοχέα αλατοκορτικοειδών

(35,0 %) και το 17,2 % χρησιμοποίησε SGLT2i.

Η τιρζεπατίδη επέδειξε υπεροχή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μείωση του κινδύνου επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας που αξιολογήθηκε ως το σύνθετο σημείο καρδιαγγειακού θανάτου ή συμβάματος καρδιακής ανεπάρκειας, που ορίζεται ως νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, επείγουσες επισκέψεις για καρδιακή ανεπάρκεια ή εντατικοποίηση διουρητικών από του στόματος για επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (βλ. Εικόνα 14 και Πίνακα 14).

α Τα συμβάματα καρδιακής ανεπάρκειας ορίστηκαν ως νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, επείγουσα επίσκεψη για καρδιακή ανεπάρκεια ή εντατικοποίηση διουρητικών από του στόματος (ODI) για επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας.

Με βάση την ανάλυση του χρόνου έως το πρώτο συμβάν για όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς ανεξάρτητα από τη συμμόρφωση στο φάρμακο της μελέτης, ένας ασθενής μπορεί να μετρηθεί σε πολλαπλές συνιστώσες.

Η θεραπεία με τιρζεπατίδη είχε ως αποτέλεσμα την στατιστικά σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας και στους σωματικούς περιορισμούς σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, όπως αξιολογήθηκε από το KCCQ-CSS. Η θεραπεία με τιρζεπατίδη βελτίωσε επίσης σημαντικά την ικανότητα άσκησης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, όπως αξιολογήθηκε από την απόσταση των 6 λεπτών με τα πόδια (6MWD) (βλ. Πίνακα 15).

** p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, με διόρθωση για πολλαπλότητα.

## p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, χωρίς διόρθωση για πολλαπλότητα.

1 Σημαντικό εντός του ορίου αλλαγής ασθενούς ≥ 20 βαθμών βελτίωσης.

2 Σημαντικό εντός του ορίου αλλαγής ασθενούς ≥ 25 μέτρων βελτίωσης.

Καρδιαγγειακή εκτίμηση

Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος αξιολογήθηκε μέσω μιας μετα-ανάλυσης ασθενών με τουλάχιστον ένα κριθέν επιβεβαιωμένο μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό επεισόδιο (MACE). Το σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE-4 περιλάμβανε τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, το μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή τη νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη.

Σε μια πρωταρχική μετα-ανάλυση των εγκριτικών μελετών φάσης 2 και 3 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, συνολικά 116 ασθενείς (τιρζεπατίδη: 60 [n = 4.410]· όλοι οι συγκριτικοί παράγοντες:

56 [n = 2.169]) εμφάνισαν τουλάχιστον ένα κριθέν επιβεβαιωμένο MACE-4: Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι η τιρζεπατίδη δεν σχετίστηκε με υπερβολικό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων έναντι των συγκριτικών παραγόντων συγκεντρωτικά (HR: 0,81· CI: 0,52 έως 1,26).

Μια επιπρόσθετη ανάλυση πραγματοποιήθηκε ειδικά για τη μελέτη SURPASS-4, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με εδραιωμένη καρδιαγγειακή νόσο. Συνολικά 109 ασθενείς

(τιρζεπατίδη: 47 [n = 995]· ινσουλίνη glargine: 62 [n = 1.000]) εμφάνισαν τουλάχιστον ένα κριθέν επιβεβαιωμένο MACE-4: Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι η τιρζεπατίδη δεν σχετίστηκε με υπερβολικό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine (HR: 0,74· CI: 0,51 έως 1,08).

Στην SURPASS-CVOT, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, συνολικά 1.663 ασθενείς (τιρζεπατίδη: 801 [n = 6.586], ντουλαγλουτίδη: 862 [n = 6.579]) εμφάνισαν τουλάχιστον ένα κριθέν επιβεβαιωμένο MACE-3, συμπεριλαμβανομένου του καρδιαγγειακού θανάτου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου και του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η τιρζεπατίδη δεν ήταν κατώτερη από τη ντουλαγλουτίδη για τη μείωση της εμφάνισης MACE-3 (HR: 0,92, CI: 0,83 έως 1,01).

Σε 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 για τη διαχείριση βάρους (SURMOUNT 1-3), συνολικά 27 συμμετέχοντες εμφάνισαν τουλάχιστον ένα κριθέν επιβεβαιώμενο MACE (τιρζεπατίδη: 17 (n = 2.806), εικονικό φάρμακο: 10 (n = 1.250)). Το ποσοστό εκδήλωσης ήταν παρόμοιο ανάμεσα στο εικονικό φάρμακο και την τιρζεπατίδη.

Αρτηριακή πίεση

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 σε ενήλικες ασθενείς με ΣΔτ2, η θεραπεία με τιρζεπατίδη είχε ως αποτέλεσμα μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 6 έως 9 mmHg και κατά 3 έως 4 mmHg, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μέση μείωση τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 2 mmHg, στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Στην SURPASS-CVOT, η θεραπεία με τιρζεπατίδη είχε ως αποτέλεσμα τη μέγιστη μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 9 mmHg και 3 mmHg, αντίστοιχα.

Σε 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 για τη διαχείριση βάρους (SURMOUNT 1-3), η θεραπεία με τιρζεπατίδη είχε ως αποτέλεσμα μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 7 mmHg και κατά 4 mmHg, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μέση μείωση στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση κατά < 1 mmHg στη καθεμία σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 για την ΑΥΑ με συγκεντρωτική ανάλυση ασφάλειας, η θεραπεία με τιρζεπατίδη οδήγησε σε μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης του αίματος κατά 9,0 mmHg και 3,8 mmHg, αντίστοιχα, την Εβδομάδα 52.

Υπήρχε μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης του αίματος κατά

2,5 mmHg και 1,0 mmHg, αντίστοιχα, σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 52.

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 για HFpEF, η θεραπεία με τιρζεπατίδη οδήγησε σε μέση μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης του αίματος κατά

4 mmHg και 1 mmHg, αντίστοιχα. Οι μέσες μεταβολές στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση του αίματος ήταν < 1 mmHg σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Άλλες πληροφορίες

Γλυκόζη νηστείας ορού

Σε όλες τις δοκιμές SURPASS-1 έως -5, η θεραπεία με τιρζεπατίδη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις της FSG από την ένταξη στη μελέτη (οι μεταβολές από την ένταξη στη μελέτη έως το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν -2,4 mmol/L έως - 3,8 mmol/L). Σημαντικές μειώσεις της FSG σε σχέση με την ένταξη στη μελέτη μπορούσαν να παρατηρηθούν ήδη στις 2 εβδομάδες. Περαιτέρω βελτίωση της FSG παρατηρήθηκε έως τις 42 εβδομάδες, η οποία διατηρήθηκε έως και τη μέγιστη διάρκεια μελέτης, τις 104 εβδομάδες.

Μεταγευματική γλυκόζη

Σε όλες τις δοκιμές SURPASS-1 έως -5, η θεραπεία με τιρζεπατίδη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις της μέσης μεταγευματικής γλυκόζης στις 2 ώρες (μέση τιμή των 3 κύριων γευμάτων της ημέρας) σε σχέση με την ένταξη στη μελέτη (οι μεταβολές από την ένταξη στη μελέτη έως το κύριο τελικό σημείο ήταν -3,35 mmol/L έως -4,85 mmol/L).

Τριγλυκερίδια

Σε όλες τις δοκιμές SURPASS-1 έως -5, η τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg και 15 mg είχε ως αποτέλεσμα μείωση των τριγλυκεριδίων ορού κατά 15-19 %, 18-27 % και 21-25 %, αντίστοιχα.

Στη δοκιμή 40 εβδομάδων έναντι της σεμαγλουτίδης 1 mg, η τιρζεπατίδη 5 mg, 10 mg και 15 mg είχε ως αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων ορού κατά 19 %, 24 % και 25 %, αντίστοιχα, σε σύγκριση με μείωση κατά 12 % με τη σεμαγλουτίδη 1 mg.

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3, διάρκειας 72 εβδομάδων, σε ασθενείς με παχυσαρκία ή υπερβάλλον βάρος χωρίς ΣΔτ2 (SURMOUNT-1), η θεραπεία με τιρζεπατίδη 5 mg,

10 mg και 15 mg είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων ορού κατά 24 %, 27 %

και 31 %, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη μείωση κατά 6 % με εικονικό φάρμακο.

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3, διάρκειας 72 εβδομάδων, σε ασθενείς με παχυσαρκία ή υπερβάλλον βάρος με ΣΔτ2 (SURMOUNT-2), η θεραπεία με τιρζεπατίδη 10 mg και 15 mg είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 27 % και 31 % των επιπέδων τριγλυκεριδίων στον ορό, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη μείωση κατά 6 % με το εικονικό φάρμακο.

Στην SURPASS-CVOT, η θεραπεία με τιρζεπατίδη MTD στον 24^ο μήνα είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων ορού κατά 27 % σε σύγκριση με τη μείωση κατά 11 % με τη ντουλαγλουτίδη.

Ποσοστό ασθενών στους οποίους επιτυγχάνεται HbA1c < 5,7 % χωρίς κλινικά σημαντική υπογλυκαιμία

Στις 4 μελέτες όπου η τιρζεπατίδη δεν συνδυάστηκε με βασική ινσουλίνη (SURPASS-1 έως -4), στο 93,6 % έως 100 % των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε ευγλυκαιμία με HbA1c < 5,7 %

(≤ 39 mmol/mol), στην επίσκεψη του κύριου καταληκτικού σημείου με τη θεραπεία τιρζεπατίδης, αυτό έγινε χωρίς κλινικά σημαντική υπογλυκαιμία. Στη Μελέτη SURPASS-5, στο 85,9 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με τιρζεπατίδη στους οποίους επιτεύχθηκε HbA1c < 5,7 %

(≤ 39 mmol/mol), αυτό έγινε χωρίς κλινικά σημαντική υπογλυκαιμία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η αποτελεσματικότητα της τιρζεπατίδης στη θεραπεία του ΣΔτ2 δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, τη γεωγραφική περιοχή ή από την αρχική τιμή ΔΜΣ, την HbA1c, τη διάρκεια του διαβήτη και το επίπεδο νεφρικής δυσλειτουργίας.

Η αποτελεσματικότητα της τιρζεπατίδης στη διαχείριση βάρους δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, τη γεωγραφική περιοχή, την αρχική τιμή ΔΜΣ και την παρουσία ή απουσία προδιαβήτη.

Η αποτελεσματικότητα της τιρζεπατίδης στη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ΑΥΑ σε ασθενείς με παχυσαρκία δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα, την αρχική τιμή ΔΜΣ ή τη βαρύτητα της ΑΥΑ κατά την ένταξη στη μελέτη.

Η αποτελεσματικότητα της τιρζεπατίδης στη θεραπεία της HFpEF σε ασθενείς με παχυσαρκία δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, την περιοχή ή την αρχική τιμή ΔΜΣ, την ταξινόμηση κατά ΝΥΗΑ, τα επίπεδα NT-proBNP, τη νεφρική λειτουργία, τη χρήση SGLT2i, και την παρουσία ή απουσία ΣΔτ2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Mounjaro σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και τη διαχείριση βάρους (βλέπε παράγραφο 4.2, 4.8 και 5.1 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η τιρζεπατίδη αποτελείται από 39 αμινοξέα και έχει προσδεδεμένο ένα τμήμα C20 λιπαρού διοξέως, το οποίο καθιστά δυνατή την πρόσδεση στη λευκωματίνη και παρατείνει τον χρόνο ημίσειας ζωής.

Απορρόφηση

Η μέγιστη συγκέντρωση της τιρζεπατίδης επιτυγχάνεται 8 έως 72 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 4 εβδομάδες χορήγησης μία φορά την εβδομάδα. Η έκθεση στην τιρζεπατίδη αυξάνεται με τρόπο ανάλογο της δόσης.

Παρόμοια έκθεση επιτεύχθηκε με υποδόρια χορήγηση της τιρζεπατίδης στην κοιλία, τον μηρό ή τον άνω βραχίονα.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της υποδόριας τιρζεπατίδης ήταν 80 %. Κατανομή

Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής της τιρζεπατίδης σε σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ήταν περίπου 10,3 L και 9,7 L σε ασθενείς με παχυσαρκία.

Η τιρζεπατίδη προσδένεται σε μεγάλο βαθμό στη λευκωματίνη πλάσματος (99 %). Βιομετασχηματισμός

Η τιρζεπατίδη μεταβολίζεται μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης του πεπτιδικού σκελετού, β-οξείδωσης του C20 λιπαρού διοξέως και υδρόλυσης αμιδίων.

Αποβολή

Η φαινομενική μέση κάθαρση της τιρζεπατίδης στον πληθυσμό είναι περίπου 0,06 L/h, με χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής περίπου 5 ημέρες, καθιστώντας δυνατή τη χορήγηση μια φορά την εβδομάδα.

Η τιρζεπατίδη αποβάλλεται μέσω του μεταβολισμού. Οι κύριες οδοί απέκκρισης των μεταβολιτών της τιρζεπατίδης είναι μέσω των ούρων και των κοπράνων. Δεν παρατηρείται άθικτη τιρζεπατίδη στα ούρα ή τα κόπρανα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο, φυλή, εθνικότητα, σωματικό βάρος

Η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η εθνικότητα ή το σωματικό βάρος δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική (ΦΚ) της τιρζεπατίδης. Με βάση τη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η έκθεση της τιρζεπατίδης αυξάνεται με τη μείωση του σωματικού βάρους. Ωστόσο, η επίδραση του σωματικού βάρους στη ΦΚ της τιρζεπατίδης δεν φαίνεται να είναι κλινικά σχετική.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει αντίκτυπο στη ΦΚ της τιρζεπατίδης. Η ΦΚ της τιρζεπατίδης μετά από μια εφάπαξ δόση των 5 mg αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας (ήπια, μέτρια, σοβαρή, ΤΣΧΝΑ) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές. Αυτό καταδείχθηκε επίσης για ασθενείς τόσο με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 όσο και με νεφρική δυσλειτουργία με βάση τα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αντίκτυπο στη ΦΚ της τιρζεπατίδης. Η ΦΚ της τιρζεπατίδης μετά από μια εφάπαξ δόση των 5 mg αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας (ήπια, μέτρια, σοβαρή) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΔτ2 ηλικίας 10 ετών έως κάτω των 18 ετών που έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη 5 mg και 10 mg ήταν συγκρίσιμη με την έκθεση που παρατηρήθηκε στις συνιστώμενες δόσεις στον ενήλικο πληθυσμό.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μίας δόσης, φιαλίδιο μίας δόσης

Δινάτριο φωσφορικό όξινο επταϋδρικό (E339) Νάτριο χλωριούχο

Πυκνό υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Nατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (KwikPen), πολλαπλών δόσεων

Δινάτριο φωσφορικό όξινο επταϋδρικό (E339) Βενζυλική αλκοόλη (E1519)

Γλυκερόλη Φαινόλη

Νάτριο χλωριούχο

Πυκνό υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Nατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μίας δόσης, φιαλίδιο μίας δόσης

Πριν από τη χρήση

2 χρόνια

Το Mounjaro μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου για έως και 21 ημέρες αθροιστικά σε θερμοκρασία χαμηλότερη των 30 ºC και στη συνέχεια η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας ή το φιαλίδιο πρέπει να απορριφθεί.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (KwikPen), πολλαπλών δόσεων

Η προγεμισμένη KwikPen μπορεί να διανεμηθεί στον ασθενή υπό ψύξη (2 ºC – 8 ºC) ή εκτός ψύξης σε θερμοκρασία χαμηλότερη των 30 ºC για έως και 72 ώρες.

Πριν από τη χρήση

3 χρόνια

Μετά την πρώτη χρήση

30 ημέρες. Η προγεμισμένη KwikPen μπορεί να φυλάσσεται εντός ψυγείου (2 ºC – 8 ºC) ή εκτός ψυγείου σε θερμοκρασία χαμηλότερη των 30 ºC. Η προγεμισμένη KwikPen πρέπει να απορριφθεί 30 ημέρες μετά την πρώτη χρήση.

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ºC – 8 ºC). Μην καταψύχετε.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μίας δόσης, φιαλίδιο μίας δόσης

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από το φως. Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (KwikPen), πολλαπλών δόσεων

Για συνθήκες φύλαξης μετά την πρώτη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, μίας δόσης

Η γυάλινη σύριγγα βρίσκεται εντός μιας προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας μίας χρήσης.

Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας έχει μια κρυφή βελόνα που θα εισαχθεί αυτόματα στο δέρμα, όταν πιεστεί το πλήκτρο ένεσης.

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 0,5 ml διαλύματος.

Συσκευασίες των 2, 4 ή πολυσυσκευασία των 12 (3 συσκευασίες των 4) προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Φιαλίδιο, μίας δόσης

Φιαλίδιο από διαυγές γυαλί με σφραγισμένο πώμα. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 0,5 ml διαλύματος.

Συσκευασίες του 1 φιαλιδίου, 4 φιαλιδίων, 12 φιαλιδίων, πολυσυσκευασία που περιέχει

4 (4 συσκευασίες του 1) φιαλίδια ή πολυσυσκευασία που περιέχει 12 (12 συσκευασίες του 1) φιαλίδια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (KwikPen), πολλαπλών δόσεων

Το φυσίγγιο από διαυγές γυαλί βρίσκεται εντός μιας προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας πολλαπλών δόσεων.

Κάθε προγεμισμένη KwikPen περιέχει 2,4 ml ενέσιμου διαλύματος (4 δόσεις των 0,6 ml). Κάθε συσκευή τύπου πένας περιέχει περίσσεια όγκου για προετοιμασία. Ωστόσο, η προσπάθεια ένεσης όποιου φαρμακευτικού προϊόντος έχει απομείνει θα οδηγήσει σε ημιτελή δόση ακόμα και εάν έχει απομείνει φαρμακευτικό προϊόν μέσα στη συσκευή τύπου πένας. Οι βελόνες δεν περιλαμβάνονται.

Συσκευασίες με 1 και 3 προγεμισμένες KwikPens. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

και άλλος χειρισμός

Οδηγίες χρήσης

Το Mounjaro θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χρήση και να απορρίπτεται, εάν παρατηρηθούν σωματίδια ή αποχρωματισμός.

Το Mounjaro δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται, εάν έχει καταψυχθεί.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, μίας δόσης

Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας είναι για μία χρήση μόνο.

Οι οδηγίες χρήσης της συσκευής τύπου πένας, οι οποίες περιλαμβάνονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης, θα πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικά.

Φιαλίδιο, μίας δόσης

Το φιαλίδιο είναι για μία χρήση μόνο.

Οι οδηγίες χρήσης σχετικά με τον τρόπο ένεσης του Mounjaro από το φιαλίδιο, οι οποίες περιλαμβάνονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης, θα πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικά.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (KwikPen), πολλαπλών δόσεων

Η προγεμισμένη KwikPen προορίζεται για πολλαπλές δόσεις. Κάθε KwikPen περιέχει 4 δόσεις. Απορρίψτε τη συσκευή τύπου πένας μετά από 4 εβδομαδιαίες δόσεις.

Οι οδηγίες χρήσης της KwikPen, οι οποίες περιλαμβάνονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης, θα πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικά.

Μια μικρή ποσότητα ενέσιμου διαλύματος Mounjaro μπορεί να παραμείνει στην KwikPen αφού χορηγηθούν σωστά και οι 4 δόσεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να μην προσπαθούν να χρησιμοποιήσουν την εναπομείνασα ποσότητα ενέσιμου διαλύματος Mounjaro, αλλά να απορρίπτουν σωστά την KwikPen.

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.