MYLOTARG PD.C.S.INF 5MG/VIAL

Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων Μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

MYLOTARG PD.C.S.INF 5MG/VIAL

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΟΝΙΣ ΓΙΑ ΠΥΚΝΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

PFIZER EUROPE MA EEIG, BELGIUM

Τελευταία ενημέρωση SmPC

17/9/2025

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - MYLOTARG 5MG/VIAL

Ενδείξεις

Το MYLOTARG ενδείκνυται για θεραπεία συνδυασμού με δαουνορουβικίνη (daunorubicin, DNR) και κυταραβίνη (cytarabine, AraC) για τη θεραπεία ασθενών ηλικίας 15 ετών και άνω, μη προθεραπευμένων, με de novo θετική για το CD33, οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) εξαιρουμένης της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας (ΟΠΛ) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Δοσολογία

Το MYLOTARG θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων και σε περιβάλλον όπου είναι άμεσα διαθέσιμος πλήρης εξοπλισμός ανάνηψης.

Το MYLOTARG θα πρέπει να χορηγείται μόνο σε ασθενείς που είναι επιλέξιμοι να λάβουν εντατική χημειοθεραπεία εφόδου.

Συνιστάται προκαταρκτική αγωγή με κορτικοστεροειδές, αντιισταμινικό και ακεταμινοφαίνη (ή παρακεταμόλη) 1 ώρα πριν από τη χορήγηση της δόσης, για να συμβάλλει στην εξομάλυνση συμπτωμάτων που σχετίζονται με την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4).

Θα πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα που συμβάλλουν στην αποτροπή της εμφάνισης υπερουριχαιμίας που σχετίζεται με το σύνδρομο λύσης όγκου, όπως ενυδάτωση, χορήγηση αντιυπερουριχαιμικών ή άλλων παραγόντων για την αντιμετώπιση της υπερουριχαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Θεραπεία εφόδου

Η συνιστώμενη δόση MYLOTARG είναι 3 mg/m²/δόση (έως τη μέγιστη δόση ενός φιαλιδίου των 5 mg) που εγχύεται σε διάστημα 2 ωρών τις Ημέρες 1, 4 και 7 σε συνδυασμό με DNR

60 mg/m²/ημέρα που εγχύεται σε διάστημα 30 λεπτών από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 3 και AraC 200 mg/m²/ημέρα, με συνεχή έγχυση από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 7.

Εάν απαιτείται δεύτερη έφοδος, το MYLOTARG δεν θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της δεύτερης θεραπείας εφόδου. Κατά τη διάρκεια του δεύτερου κύκλου εφόδου, θα πρέπει να χορηγείται μόνο DNR και AraC, στην παρακάτω συνιστώμενη δοσολογία: DNR 35 mg/m²/ημέρα τις Ημέρες 1 και 2 και AraC 1 g/m² κάθε 12 ώρες, από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 3.

Θεραπεία εδραίωσης

Για ασθενείς που παρουσιάζουν πλήρη ύφεση (complete remission, CR) μετά την έφοδο, η οποία ορίζεται ως λιγότερο από 5% βλαστών σε νορμοκυτταρικό μυελό των οστών και απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (absolute neutrophil count, ANC) μεγαλύτερος από 1,0 × 10⁹ κύτταρα/l, με αριθμό αιμοπεταλίων 100 × 10⁹/l ή περισσότερα στο περιφερικό αίμα χωρίς μετάγγιση, συνιστώνται έως και 2 κύκλοι εδραίωσης με ενδοφλέβιο DNR (60 mg/m² για 1 ημέρα [πρώτος κύκλος] ή 2 ημέρες [δεύτερος κύκλος]) σε συνδυασμό με ενδοφλέβιo AraC (1 g/m² ανά 12 ώρες, που εγχύεται σε διάστημα 2 ωρών από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 4) με ενδοφλέβιο MYLOTARG (3 mg/m²/δόση που εγχύεται σε διάστημα 2 ωρών έως και τη μέγιστη δόση ενός φιαλιδίου των 5 mg την Ημέρα 1).

Πίνακας 1. Δοσολογικά σχήματα του MYLOTARG σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία

Κύκλος θεραπείας	MYLOTARG	Δαουνορουβικίνη	Κυταραβίνη
Έφοδος^α	3 mg/m²/δόση (έως τη μέγιστη δόση του ενός φιαλιδίου των 5 mg) τις Ημέρες 1, 4 και 7	60 mg/m²/ημέρα από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 3	200 mg/m²/ημέρα από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 7
Δεύτερη έφοδος (εάν απαιτείται)	Το MYLOTARG δεν θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια δεύτερης εφόδου.	35 mg/m²/ημέρα από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 2	1 g/m²/κάθε 12 ώρες από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 3
Κύκλος εδραίωσης 1^α,β	3 mg/m²/δόση (έως τη μέγιστη δόση του ενός φιαλιδίου των 5 mg) την Ημέρα 1	60 mg/m²/ημέρα τηνΗμέρα 1	1 g/m²/κάθε 12 ώρες από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 4
Κύκλος εδραίωσης2^α,β	3 mg/m²/δόση (έως τη μέγιστη δόση του ενός φιαλιδίου των 5 mg) την Ημέρα 1	60 mg/m²/ημέρα από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 2	1 g/m²/κάθε 12 ώρες από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 4

α. Βλέπε Πίνακα 3 και Πίνακα 4 για πληροφορίες σχετικά με την τροποποίηση της δόσης.

β. Για ασθενείς που παρουσιάζουν πλήρη ύφεση (CR) μετά τη θεραπεία εφόδου.

Τροποποιήσεις δόσης και χρονοδιαγράμματος

Τροποποίηση του χρονοδιαγράμματος λόγω υπερλευκοκυττάρωσης

Σε ασθενείς με υπερλευκοκυτταρική (αριθμός λευκοκυττάρων ≥ 30.000/mm³) ΟΜΛ, συνιστάται

κυτταρομείωση είτε με λευκαφαίρεση, υδροξυουρία από του στόματος είτε AraC, με ή χωρίς υδροξυουρία, για τη μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων (white blood cell, WBC) στο περιφερικό αίμα, 48 ώρες πριν από τη χορήγηση του MYLOTARG.

Εάν χρησιμοποιηθεί AraC για τη μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων, με ή χωρίς υδροξυουρία, σε ασθενείς μη προθεραπευμένους, με de novo υπερλευκοκυτταρική ΟΜΛ που λαμβάνουν MYLOTARG σε θεραπεία συνδυασμού, εφαρμόστε το παρακάτω τροποποιημένο χρονοδιάγραμμα (Πίνακας 2):

Πίνακας 2. Τροποποίηση του χρονοδιαγράμματος για τη θεραπεία της υπερλευκοκυττάρωσης με κυταραβίνη

Κύκλος θεραπείας	MYLOTARG	Δαουνορουβικίνη	Κυταραβίνη	Υδροξυουρία
Έφοδος^α	3 mg/m²/δόση (έως τη μέγιστη δόση του ενός φιαλιδίου των 5 mg) τις Ημέρες 3, 6 και 9	60 mg/m²/ημέρα από την Ημέρα 3 έως την Ημέρα 5	200 mg/m²/ημέρα από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 7	Ημέρα 1 (σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική)

Βλέπε Πίνακα 1 για τις συστάσεις δόσης για τον κύκλο εδραίωσης.

β. Βλέπε Πίνακα 3 και Πίνακα 4 για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με την τροποποίηση της δόσης.

Τροποποίηση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου

Συνιστώνται τροποποιήσεις της δόσης του MYLOTARG, βάσει εξατομικευμένων παραμέτρων ασφάλειας και ανεκτικότητας (βλ. παράγραφο 4.4). Η αντιμετώπιση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου ενδεχομένως απαιτεί προσωρινές διακοπές της χορήγησης της δόσης ή την οριστική διακοπή του MYLOTARG (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Στους Πίνακες 3 και 4 παρουσιάζονται οι κατευθυντήριες οδηγίες για τις τροποποιήσεις της δόσης σε αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες, αντίστοιχα.

Πίνακας 3. Τροποποιήσεις της δόσης για αιματολογικές τοξικότητες

Αιματολογικές τοξικότητες

Τροποποιήσεις της δόσης

Εμμένουσα θρομβοπενία (Αιμοπετάλια < 100.000/mm³ στην προγραμματισμένη ημερομηνία έναρξης του κύκλου εδραίωσης)

≥ 100.000/mm³ εντός 14 ημερών μετά την προγραμματισμένη ημερομηνία έναρξης του κύκλου εδραίωσης: ξεκινήστε τη θεραπεία εδραίωσης (δείτε όσα περιγράφονται στον Πίνακα 1).< 100.000/mm³ και ≥ 50.000/mm³ εντός 14 ημερών μετά την προγραμματισμένη ημερομηνία έναρξης του κύκλου εδραίωσης: Το MYLOTARG δεν θα πρέπει ναχορηγηθεί εκ νέου και η θεραπεία εδραίωσης θα πρέπει να αποτελείται από DNR και AraC μόνο.

Αναβάλλετε την έναρξη του κύκλου εδραίωσης.
Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων ανακάμψει σε τιμή
Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων ανακάμψει σε τιμή

Αιματολογικές τοξικότητες	Τροποποιήσεις της δόσης
	επαναξιολογηθεί και θα πρέπει να πραγματοποιηθεί BMA, για να επαναξιολογηθεί η κατάσταση τωνασθενών.
Εμμένουσα ουδετεροπενία

Εάν η ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων παραμείνει < 50.000/mm³ για περισσότερες από 14 ημέρες, η θεραπεία εδραίωσης θα πρέπει να

Εάν ο αριθμός των ουδετεροφίλων δεν ανακάμψει σε τιμή μεγαλύτερη από 500/mm³ εντός 14 ημερών μετά την προγραμματισμένη ημερομηνία έναρξης του κύκλου εδραίωσης (14 ημέρες κατόπιν αιματολογικής ανάκαμψης μετά τον προηγούμενο κύκλο), διακόψτε οριστικά το MYLOTARG (μη χορηγήσετε το MYLOTARG στους κύκλους εδραίωσης).

Συντμήσεις: ΟΜΛ = οξεία μυελογενής λευχαιμία, AraC = κυταραβίνη, BMA = αναρρόφηση μυελού των οστών, DNR = δαουνορουβικίνη.

Πίνακας 4. Τροποποιήσεις της δόσης για μη αιματολογικές τοξικότητες

Μη αιματολογικές τοξικότητες	Τροποποιήσεις της δόσης
VOD/SOS	Διακόψτε οριστικά το MYLOTARG (βλ. παράγραφο 4.4).
Ολική χολερυθρίνη> 2 × ULN και AST και/ή ALT > 2,5 × ULN	Αναβάλλετε τη χορήγηση του MYLOTARG έως την ανάκαμψη της ολικής χολερυθρίνης σε επίπεδα ≤ 2 × ULN και των AST και ALT σε επίπεδα ≤ 2,5 × ULN πριν από κάθε δόση.Εξετάστε το ενδεχόμενο παράλειψης της προγραμματισμένηςδόσης εάν καθυστερήσει περισσότερο από 2 ημέρες μεταξύ διαδοχικών εγχύσεων.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις	Διακόψτε προσωρινά την έγχυση και εφαρμόστε κατάλληλη ιατρική διαχείριση, με βάση τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι να υποχωρήσουν πλήρως τα σημεία και τα συμπτώματα και να μπορεί να συνεχιστεί η έγχυση.Εξετάστε το ενδεχόμενο μόνιμης διακοπής της θεραπείας για σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις στην έγχυση (βλ.παράγραφο 4.4).
Άλλες σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή μη αιματολογικές τοξικότητες	Καθυστερήστε την θεραπεία με MYLOTARG έως την ανάκαμψη σε σοβαρότητα όχι περισσότερο από ήπια. Εξετάστε το ενδεχόμενο παράλειψης της προγραμματισμένης δόσης εάν καθυστερήσει περισσότερο από 2 ημέρες μεταξύδιαδοχικών εγχύσεων.

Συντμήσεις: ALT = αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση,

SOS = σύνδρομο απόφραξης ηπατικών κολποειδών (sinusoidal obstruction syndrome), ULN = ανώτατο όριο των φυσιολογικών τιμών (upper limit of normal), VOD = φλεβοαποφρακτική νόσος (venoocclusive disease).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, όπως ορίζεται από επίπεδα ολικής χολερυθρίνης ≤ 2 × του ανώτατου ορίου των φυσιολογικών τιμών (ULN) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)/αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ≤ 2,5 × ULN. Αναβάλλετε τη χορήγηση του MYLOTARG έως την ανάκαμψη της ολικής χολερυθρίνης σε επίπεδα

≤ 2 × ULN και των AST και ALT σε επίπεδα ≤ 2,5 × ULN πριν από κάθε δόση (βλ. Πίνακα 4, παραγράφους 4.4 και 5.2).

Nεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το MYLOTARG δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Το MYLOTARG δεν υπόκειται σε νεφρική κάθαρση, η φαρμακοκινητική σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του MYLOTARG σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 15 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1, και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Το MYLOTARG προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση και πρέπει να ανασυσταθεί και να αραιωθεί πριν από τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 6.6). Όταν ανασυσταθεί σε συγκέντρωση 1 mg/ml, το εξαγώγιμο περιεχόμενο ενός φιαλιδίου είναι 4,5 mg (4,5 mL). Το ανασυσταθέν και αραιωμένο διάλυμα θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως μέσω έγχυσης σε χρονική περίοδο διάρκειας 2 ωρών, υπό στενή κλινική παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένων του σφυγμού, της αρτηριακής πίεσης και της θερμοκρασίας. Το MYLOTARG δεν θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια άπαξ δόση ή bolus δόση (βλ. παράγραφο 6.6).

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Ηπατοτοξικότητα, περιλαμβανομένης της φλεβοαποφρακτικής ηπατοπάθειας/του συνδρόμου απόφραξης ηπατικών κολποειδών (VOD/SOS)

Ηπατοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της απειλητικής για τη ζωή, και ορισμένες φορές θανατηφόρας, ηπατικής ανεπάρκειας και VOD/SOS έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με MYLOTARG (βλ. παράγραφο 4.8).

Με βάση την ανάλυση των πιθανών παραγόντων κινδύνου, οι ενήλικοι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν MYLOTARG ως μονοθεραπεία, είτε πριν είτε μετά από μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (haemopoietic stem cell transplant, HSCT), καθώς και οι ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης VOD (βλ. παράγραφο 4.8).

Λόγω του κινδύνου VOD/SOS, τα σημεία και τα συμπτώματα VOD/SOS θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Σε αυτά μπορεί να συγκαταλέγονται αυξήσεις στις ALT, AST, την ολική χολερυθρίνη και την αλκαλική φωσφατάση, οι οποίες θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από κάθε δόση MYLOTARG, ηπατομεγαλία (η οποία μπορεί να είναι επώδυνη), ταχεία αύξηση του σωματικού βάρους και ασκίτης. Με την παρακολούθηση της ολικής χολερυθρίνης μόνο, ενδεχομένως δεν θα εντοπιστούν όλοι οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο για VOD/SOS. Για τους ασθενείς που εμφανίζουν παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες, συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση των ηπατικών δοκιμασιών, καθώς και των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων ηπατοτοξικότητας. Για ασθενείς που προχωρούν σε HSCT, συνιστάται στενή παρακολούθηση των ηπατικών δοκιμασιών κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την HSCT, ανάλογα με την περίπτωση. Δε βρέθηκε καμία οριστική συσχέτιση μεταξύ VOD και του χρόνου της HSCT σε σχέση με τις υψηλότερες δόσεις της μονοθεραπείας με MYLOTARG, ωστόσο στη μελέτη ALFA-0701 προτείνεται ένα μεσοδιάστημα 2 μηνών μεταξύ της τελευταίας δόσης του MYLOTARG και της HSCT.

Η διαχείριση των σημείων και των συμπτωμάτων ηπατικής τοξικότητας μπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή της χορήγησης δόσης ή οριστική διακοπή του MYLOTARG (βλ. παράγραφο 4.2). Σε ασθενείς που εκδηλώνουν VOD/SOS, το MYLOTARG θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά και οι ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική.

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας)

Σε κλινικές μελέτες, αναφέρθηκαν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν υπάρξει αναφορές θανατηφόρων αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Στα σημεία και συμπτώματα σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων μπορεί να συγκαταλέγονται ο πυρετός και τα ρίγη, και λιγότερο συχνά υπόταση, ταχυκαρδία και αναπνευστικά συμπτώματα, τα οποία μπορεί να παρουσιαστούν κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 ωρών μετά τη χορήγηση. Η έγχυση του MYLOTARG θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό στενή κλινική παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένων του σφυγμού, της αρτηριακής πίεσης και της θερμοκρασίας. Συνιστάται προκαταρκτική αγωγή με κορτικοστεροειδές, αντιισταμινικό και ακεταμινοφαίνη (ή παρακεταμόλη) 1 ώρα πριν από τη χορήγηση της δόσης του MYLOTARG (βλ. παράγραφο 4.2). Η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως για ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν ενδείξεις σοβαρών αντιδράσεων, ειδικά

δύσπνοια, βρογχόσπασμο ή κλινικά σημαντική υπόταση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι να υποχωρήσουν πλήρως τα σημεία και τα συμπτώματα. Θα πρέπει να εξετάζεται ιδιαίτερα το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας για ασθενείς οι οποίοι εκδηλώνουν σημεία ή συμπτώματα αναφυλαξίας, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών αναπνευστικών συμπτωμάτων ή κλινικά σημαντικής υπότασης (βλ. παράγραφο 4.2).

Μυελοκαταστολή

Σε κλινικές μελέτες, έχουν αναφερθεί ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, λεμφοπενία και πανκυτταροπενία, ορισμένες από τις οποίες ήταν απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες (βλ. παράγραφο 4.8). Στις επιπλοκές που σχετίζονται με ουδετεροπενία και θρομβοπενία μπορεί να συγκαταλέγονται λοιμώξεις και αιμορραγία/αιμορραγικά συμβάντα, αντίστοιχα. Αναφέρθηκαν λοιμώξεις και αιμορραγία/αιμορραγικά συμβάντα, ορισμένα από τα οποία ήταν απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα.

Θα πρέπει να γίνεται πλήρης αιματολογικός έλεγχος πριν από κάθε δόση του MYLOTARG. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης, αιμορραγίας ή άλλων επιπτώσεων της μυελοκαταστολής. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά από αυτήν, ενδείκνυνται τακτικοί κλινικοί και εργαστηριακοί έλεγχοι παρακολούθησης.

Η αντιμετώπιση ασθενών με σοβαρή λοίμωξη, αιμορραγία ή άλλων επιπτώσεων της μυελοκαταστολής, συμπεριλαμβανομένων της σοβαρής ουδετεροπενίας ή της εμμένουσας θρομβοπενίας, ενδεχομένως απαιτεί καθυστέρηση χορήγησης δόσης ή οριστική διακοπή του MYLOTARG (βλ. παράγραφο 4.2).

Σύνδρομο λύσης όγκου (Tumour lysis syndrome, TLS)

Σε κλινικές μελέτες, αναφέρθηκε TLS (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες αναφορές TLS, επιπλεγμένου με οξεία νεφρική ανεπάρκεια, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Σε ασθενείς με υπερλευκοκυτταρική ΟΜΛ, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης του αριθμού των λευκοκυττάρων με υδροξυουρία ή λευκαφαίρεσης για τη μείωση του αριθμού των WBC στο περιφερικό αίμα σε τιμή χαμηλότερη από 30.000/mm³ πριν από τη χορήγηση του MYLOTARG, για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης TLS (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα TLS και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική. Πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα που συμβάλλουν στην αποτροπή της εκδήλωσης υπερουριχαιμίας που σχετίζεται με τη λύση του όγκου, όπως ενυδάτωση, χορήγηση αντιυπερουριχαιμικών (π.χ. αλλοπουρινόλη) ή άλλων παραγόντων για την αντιμετώπιση της υπερουριχαιμίας (π.χ. ρασβουρικάση).

ΟΜΛ με κυτταρογενετική δυσμενούς κινδύνου

Η αποτελεσματικότητα του MYLOTARG έχει καταδειχθεί σε ασθενείς με OΜΛ με κυτταρογενετική ευνοϊκού και ενδιάμεσου κινδύνου, με αβεβαιότητα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με κυτταρογενετική δυσμενούς κινδύνου (βλ. παράγραφο 5.1). Για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MYLOTARG σε συνδυασμό με δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη για νεοδιαγνωσθείσα de novo ΟΜΛ, όταν καταστούν διαθέσιμα τα αποτελέσματα των κυτταρογενετικών εξετάσεων θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αν το δυνητικό όφελος από τη συνέχιση της θεραπείας με MYLOTARG υπερτερεί των κινδύνων για τον εκάστοτε ασθενή (βλ. παράγραφο 5.1).

Αντισύλληψη

Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή στους συντρόφους γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν 2 μεθόδους αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MYLOTARG για τουλάχιστον 7 μήνες (γυναίκες) ή 4 μήνες (άνδρες) μετά την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.6).

Έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόνπεριέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να παρασκευαστεί περαιτέρω για χορήγηση με διαλύματα που περιέχουν νάτριο (βλ. παραγράφους 4.2 και 6.6), και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε σχέση με τη συνολική ποσότητα νατρίου που θα χορηγηθεί στον ασθενή από όλες τις πηγές.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με το MYLOTARG. Βλ. παράγραφο 5.2 για τα διαθέσιμα δεδομένα από in vitro μελέτες.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενόσω λαμβάνουν το MYLOTARG.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Το MYLOTARG δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο. Οι έγκυες γυναίκες ή οι ασθενείς που μένουν έγκυες ενόσω λαμβάνουν γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη ή οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ενόσω είναι σύντροφοι εγκύων γυναικών πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την παρουσία γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα, σχετικά με τις επιδράσεις στο θηλάζον παιδί ή με τις επιδράσεις στην παραγωγή γάλακτος. Εξαιτίας της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου στα θηλάζοντα παιδιά, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το MYLOTARG και τουλάχιστον για 1 μήνα μετά την τελική δόση (βλ. παράγραφο 5.3).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα σε ασθενείς. Σύμφωνα με μη κλινικά ευρήματα, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα ενδέχεται να επηρεαστούν δυσμενώς από τη θεραπεία με γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (βλ. παράγραφο 5.3). Πριν από τη θεραπεία, τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες θα πρέπει να αναζητούν συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση της γονιμότητας.

Οδήγηση

Το MYLOTARG έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν ότι μπορεί να παρουσιάσουν κόπωση, ζάλη και κεφαλαλγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MYLOTARG (βλ. παράγραφο 4.8). Συνεπώς, χρειάζεται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του MYLOTARG βασίζεται σε δεδομένα από ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία από τη μελέτη θεραπείας συνδυασμού ALFA-0701, μελέτες μονοθεραπείας και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Στη μελέτη θεραπείας συνδυασμού, τα δεδομένα ασφάλειας που αποτελούνταν από επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν κατά τη θεραπεία (treatment emergent adverse events, TEAE) θεωρούνται πιο σημαντικά για την κατανόηση του προφίλ ασφάλειας του MYLOTARG, και αποτελούνταν από αιμορραγίες όλων των βαθμών, όλων των βαθμών VOD και σοβαρές λοιμώξεις. Όλες αυτές TEAEs προσδιορίστηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου. Λόγω αυτής της περιορισμένης συλλογής δεδομένων στον Πίνακα 5 περιλαμβάνονται τα εργαστηριακά δεδομένα από τη μελέτη θεραπείας συνδυασμού. Στον Πίνακα 6 παρουσιάζονται οι πληροφορίες σχετικά με ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου από μελέτες μονοθεραπείας με τη χρήση του μη κλασματοποιημένου σχήματος (Μελέτες 201/202/203) και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά και στην παρακάτω παράγραφο παρουσιάζεται η μελέτη μονοθεραπείας B1761031 με τη χρήση του κλασματοποιημένου σχήματος, προκειμένου να αποδοθεί ένας πλήρης χαρακτηρισμός των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Στη μελέτη θεραπείας συνδυασμού ALFA-0701, οι κλινικά σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν η ηπατοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων των VOD/SOS (3,8%), η

αιμορραγία (9,9%), η σοβαρή λοίμωξη (41,2%) και το σύνδρομο λύσης του όγκου (1,5%). Σε μελέτες μονοθεραπείας (Μελέτες 201/202/203), οι κλινικά σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου περιελάμβαναν επίσης σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (2,5%), θρομβοπενία (21,7%) και ουδετεροπενία (34,3%). Στη μελέτη μονοθεραπείας B1761031, οι κλινικά σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου περιελάμβαναν λοίμωξη (30,0%), εμπύρετη ουδετεροπενία (22,0%), πυρεξία (6,0%), αιμορραγία (4,0%), θρομβοκυτταροπενία (4,0%), αναιμία

(2,0%) και ταχυκαρδία (2,0%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (> 30%) στη μελέτη θεραπείας συνδυασμού ήταν η αιμορραγία και η λοίμωξη. Σε μελέτες μονοθεραπείας (Μελέτες 201/202/203), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (> 30%) περιελάμβαναν πυρεξία, ναυτία, λοίμωξη, ρίγη, αιμορραγία, έμετο, θρομβοπενία, κόπωση, κεφαλαλγία, στοματίτιδα, διάρροια, κοιλιακό άλγος και ουδετεροπενία. Στη μελέτη μονοθεραπείας B1761031, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (> 30%) περιελάμβαναν λοίμωξη (50,0%), εμπύρετη ουδετεροπενία (40,0%), και αιμορραγία (32,0%).

Οι πιο συχνές (≥ 1%) ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή στη μελέτη θεραπείας συνδυασμού ήταν θρομβοπενία, VOD, αιμορραγία και λοίμωξη. Οι πιο συχνές (≥ 1%) ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή στις μελέτες μονοθεραπείας (Μελέτες 201/202/203) ήταν λοίμωξη, αιμορραγία, πολυοργανική ανεπάρκεια και VOD. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της μελέτης μονοθεραπείας B1761031 ήταν η λοίμωξη και η πυρεξία.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) και κατηγορία συχνότητας και ορίζονται με βάση την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 5. Επιλεγμένες^** ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν MYLOTARG σε μελέτη θεραπείας συνδυασμού (ALFA-0701)

MYLOTARG + ΔαουνορουβικίνηΚατηγορία/οργανικό σύστημα Δαουνορουβικίνη + Κυταραβίνη (N = 137)Συχνότητα + Κυταραβίνη (N = 131) Προτιμώμενος όρος Όλοι οι Βαθμός 3/4 Όλοι οι Βαθμός 3/4βαθμοί % βαθμοί %% %
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές
Λοίμωξη^*α	77,9	76,3	77,4	74,4
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές
Αιμορραγία^*β	90,1	20,6	78,1	8,8
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Συχνές
Φλεβοαποφρακτική	4,6	2,3	1,5	1,5
ηπατοπάθεια^*γ
Παρακλινικές εξετάσεις ***
Πολύ Συχνές
Αιμοσφαιρίνη μειωμένη	100	86,2	100	89,7
Αιμοπετάλια μειωμένα	100	100	100	100
Λευκά αιμοσφαίρια μειωμένα	100	100	99,3	99,3
Λεμφοκύτταρα (απόλυτοςαριθμός) μειωμένα	98,5	90,7	97,8	89,6
Ουδετερόφιλα μειωμένα	97,7	96,1	98,5	97,0
Υπεργλυκαιμίαa	92,0	19,2	91,1	17,8
Ασπαρτική	89,2	14,0	73,9	9,0
αμινοτρανσφεράση (AST)
αυξημένη
Χρόνος προθρομβίνηςαυξημένος	84,8	3,3	89,1	0
Χρόνος ενεργοποιημένης	80,0	6,4	57,5	5,5
μερικής θρομβοπλαστίνης
παρατεταμένος
Αλκαλική φωσφατάσηαυξημένη	79,7	13,3	68,9	5,3
Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη	78,3	10,9	81,3	15,7
Χολερυθρίνη αίματοςαυξημένη	51,6	7,1	50,8	3,8
Υπερουριχαιμία	32,5	2,6	28,5	0

Συντμήσεις: N = αριθμός ασθενών. PT=προτιμώμενος όρος

*Συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρας έκβασης.

** Συλλέχθηκαν μόνον επιλεγμένα δεδομένα ασφάλειας σε αυτήν τη μελέτη νεοδιαγνωσθείσας ΟΜΛ.

***Η συχνότητα βασίζεται σε εργαστηριακές τιμές (Βαθμός κατά NCI CTCAE v4.03)

α. Η λοίμωξη περιλαμβάνει Σήψη και Βακτηριαιμία (53,4%), Μυκητίαση (15,3%), Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (5,3%), Βακτηριακή λοίμωξη (9,2%), Γαστρεντερική λοίμωξη (8,4%), Δερματική λοίμωξη (2,3%) και Άλλες λοιμώξεις (28,4%).

β. Η αιμορραγία περιλαμβάνει Αιμορραγία του κεντρικού νευρικού συστήματος (3,1%), Αιμορραγία ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (33,6%), Αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (17,6%), Αιμορραγία υποδόρια (60,3%), Άλλη αιμορραγία (64,9%) και Επίσταξη (62,6%)

^γ. Η φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια περιλαμβάνει τους παρακάτω αναφερόμενους PTs: Φλεβοαποφρακτική νόσος και Φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια^*.

Πίνακας 6. Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν MYLOTARG σε μελέτες μονοθεραπείας^*** και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά

Κατηγορία/οργανικό σύστημαΣυχνότηταΠροτιμώμενος όρος	Όλοι οι βαθμοί%	Βαθμός 3/4%
Λοιμώξεις και παρασιτώσειςΠολύ συχνέςΛοίμωξη^αΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματοςΠολύ συχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία Θρομβοπενία^β Ουδετεροπενία^γ Αναιμία^δΛευκοπενία^εΣυχνέςΠανκυτταροπενία^στ Λεμφοπενία^ζΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματοςΣυχνέςΣχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση^ηΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψηςΠολύ συχνές Υπεργλυκαιμία^θ Μειωμένη όρεξηΣυχνέςΣύνδρομο λύσης όγκου^** Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνέςΚεφαλαλγία Καρδιακές διαταραχές Πολύ συχνέςΤαχυκαρδία^ι Αγγειακές διαταραχές Πολύ συχνέςΑιμορραγία^ια Υπόταση^ιβ Υπέρταση^ιγΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίουΠολύ συχνέςΔύσπνοια^ιδΜη γνωστέςΔιάμεση πνευμονία^ Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνέςΈμετος Διάρροια Κοιλιακό άλγος^ιε Ναυτία Στοματίτιδα^ιστ ΔυσκοιλιότηταΣυχνέςΑσκίτης ΔυσπεψίαΟισοφαγίτιδα	68,2	32,8
	19,1	11,6
	48,4	48,0
	30,3	29,2
	27,1	24,2
	26,7	26,7
	5,0	4,3
	3,6	3,2
	7,6	3,6
	11,2	6,9
	27,1	6,1
	2,5	1,8
	38,3	12,3
	13,0	4,3
	67,1	23,8
	20,2	14,8
	17,3	10,5
	27,4	12,6
	60,6	33,6
	33,9	14,8
	33,2	7,2
	71,1	39,3
	36,1	12,3
	25,3	5,0
	2,9	0,4
	8,7	1,1
	1,8	0,7

Κατηγορία/οργανικό σύστημαΣυχνότηταΠροτιμώμενος όρος	Όλοι οι βαθμοί%	Βαθμός 3/4%
Μη γνωστέςΟυδετεροπενική κολίτιδα^* Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρωνΠολύ συχνέςΤρανσαμινάσες αυξημένες^ιζ Υπερχολερυθριναιμία^ιηΣυχνέςΦλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια^ιθ ΗπατομεγαλίαΊκτεροςΗπατική λειτουργία μη φυσιολογική^κ γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένηΌχι συχνέςΗπατική ανεπάρκεια^# Σύνδρομο Budd-Chiari^#Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστούΠολύ συχνέςΕξάνθημα^καΣυχνέςΕρύθημα^κβ ΚνησμόςΔιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδώνΜη γνωστέςΑιμορραγική κυστίτιδα^Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησηςΠολύ συχνές Πυρεξία^κγ Οίδημα^κδ Κόπωση^κε ΡίγηΣυχνέςΠολυοργανική ανεπάρκεια^Παρακλινικές εξετάσειςΠολύ συχνέςΓαλακτική αφυδρογονάση αίματος αυξημένηΣυχνέςΑλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη	24,5	18,8
	13,0	10,5
	2,9	1,1
	2,5	0,7
	2,2	1,1
	2,5	1,4
	1,8	0,7
	0,4	0,4
	0,4	0,4
	19,9	5,8
	9,4	2,2
	5,4	0,4
	82,7	52,3
	21,3	3,2
	41,2	11,2
	67,9	17,3
	2,2	0,7
	16,6	7,2
	8,7	6,1

*Συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρας έκβασης.

**Συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.

^***Το MYLOTARG στη θεραπεία υποτροπιάζουσας ΟΜΛ (9 mg/m²) (Μελέτες 201/202/203).

#Μεμονωμένα περιστατικά. Σύντμηση: PT = Προτιμώμενος όρος.

^α. Η λοίμωξη περιλαμβάνει Σήψη και Βακτηριαιμία (25,6%), Μυκητίαση (10,5%), Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (13,0%), Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (4,3%), Βακτηριακή λοίμωξη (3,6%), Ιογενής λοίμωξη (24,2%), Γαστρεντερική λοίμωξη (3,3%), Δερματική λοίμωξη (7,9%) και Άλλες λοιμώξεις (19,5%). Αναφέρθηκαν επίσης μυκητιασικές λοιμώξεις του πνεύμονα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά (κατηγορία συχνότητας μη γνωστή), συμπεριλαμβανομένης της Μυκητίασης του πνεύμονα και της Πνευμονίας από πνευμονοκύστη jirovecii^*, καθώς και βακτηριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης από Stenotrophomonas.

^β. Η θρομβοπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος και Θρομβοπενία^*.

γ. Η ουδετεροπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Ουδετεροπενία, Κοκκιοκυτταροπενία και Αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος.

δ. Η αναιμία περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Αναιμία και Αιμοσφαιρίνη μειωμένη.

ε. Η λευκοπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Λευκοπενία και Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος.

στ. Η πανκυτταροπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Πανκυτταροπενία και Ανεπάρκεια μυελού των οστών.

ζ. Η λεμφοπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Λεμφοπενία και Αριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος.

^η. Η σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση περιλαμβάνει τους παρακάτω αναφερόμενους PTs: Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση, Κνίδωση, Υπερευαισθησία, Βρογχόσπασμος, Υπερευαισθησία σε φάρμακο και Κνίδωση της θέσης ένεσης^#.

^θ. Η υπεργλυκαιμία περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Υπεργλυκαιμία και Γλυκόζη αίματος αυξημένη^#.

^ι. Η ταχυκαρδία περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Ταχυκαρδία, Φλεβοκομβική ταχυκαρδία, Καρδιακός ρυθμός αυξημένος^# και Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία^#.

ια. Η αιμορραγία περιλαμβάνει Αιμορραγία του κεντρικού νευρικού συστήματος (5,1%), Αιμορραγία ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (21,3%), Αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (15,2%), Αιμορραγία υποδόρια (28,5%), Άλλη αιμορραγία (32,9%) και Επίσταξη (28,5%).

ιβ. Η υπόταση περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Υπόταση και Αρτηριακή πίεση μειωμένη.

ιγ. Η υπέρταση περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Υπέρταση και Αρτηριακή πίεση αυξημένη.

ιδ. Η δύσπνοια περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Δύσπνοια και Δύσπνοια μετά από κόπωση.

ιε. Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Κοιλιακό άλγος, Άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, Κοιλιακή δυσφορία και Κοιλιακή ευαισθησία.

^ιστ. Η στοματίτιδα περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Φλεγμονή βλεννογόνου, Πόνος στοματοφάρυγγα, Στοματίτιδα, Εξέλκωση του στόματος, Άλγος του στόματος, Φλύκταινες του στοματικού βλεννογόνου, Αφθώδης στοματίτιδα, Εξέλκωση της γλώσσας, Γλωσσοδυνία, Ερύθημα στοματικού βλεννογόνου, Γλωσσίτιδα^# και Φλύκταινες του στοματοφάρυγγα^#.

ιζ. Οι τρανσαμινάσες αυξημένες περιλαμβάνουν τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Τρανσαμινάσες αυξημένες, Ηπατοκυτταρική κάκωση, Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη και Ηπατικά ένζυμα αυξημένα.

ιη. Η υπερχολερυθριναιμία περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Χολερυθρίνη αίματος αυξημένη και Υπερχολερυθριναιμία.

^ιθ. Η φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια περιλαμβάνει τους παρακάτω αναφερόμενους PTs: Φλεβοαποφρακτική νόσος και Φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια^*#.

κ. Η ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική περιλαμβάνει τους παρακάτω αναφερόμενους PTs: Δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογική και ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική.

^κα. Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Εξάνθημα, Δερματίτιδα^#, Δερματίτιδα αλλεργική^#, Δερματίτιδα πομφολυγώδης, Δερματίτιδα από επαφή, Δερματίτιδα αποφολιδωτική^#, Φαρμακευτικό εξάνθημα, Κνησμός αλλεργικός^# και Εξάνθημα ερυθηματώδες^#, Εξάνθημα κηλιδώδες^#, Εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, Εξάνθημα βλατιδώδες, Εξάνθημα κνησμώδες, Εξάνθημα φλυκταινώδες^#.

^κβ. Το ερύθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Ερύθημα στη θέση του καθετήρα, Ερύθημα και Ερύθημα στη θέση έγχυσης^#.

κγ. Η πυρεξία περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Πυρεξία, Θερμοκρασία του σώματος αυξημένη και Υπερθερμία.

κδ. Το οίδημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Οίδημα, Οίδημα προσώπου, Οίδημα περιφερικό, Διόγκωση προσώπου, Γενικευμένο οίδημα και Περικογχικό οίδημα.

κε. Η κόπωση περιλαμβάνει τους ακόλουθους αναφερόμενους PTs: Κόπωση, Εξασθένιση, Λήθαργος και Αίσθημα κακουχίας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ηπατοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων ηπατικής VOD/SOS

Στη μελέτη θεραπείας συνδυασμού, συλλέχθηκαν VOD και παθολογικές τιμές εργαστηριακών εξετάσεων του ήπατος. Πρόσθετος χαρακτηρισμός των ανεπιθύμητων ενεργειών ηπατοτοξικότητας παρέχεται από τις μελέτες μονοθεραπείας.

Στη μελέτη της θεραπείας συνδυασμού (N = 131), συμβάντα VOD αναφέρθηκαν σε 6 (4,6%) ασθενείς κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία, 2 (1,5%) από αυτά τα συμβάντα ήταν θανατηφόρα (βλ.

Πίνακα 5). Πέντε (3,8%) από αυτά τα συμβάντα VOD εμφανίστηκαν εντός 28 ημερών από οποιαδήποτε δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης. Ένα συμβάν VOD εμφανίστηκε περισσότερες από 28 ημέρες μετά την τελευταία δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης, με 1 από αυτά τα συμβάντα να παρουσιάζεται λίγες ημέρες μετά την έναρξη του σχήματος προετοιμασίας για HSCT. Ο διάμεσος χρόνος από την τελευταία δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης έως την έναρξη της VOD ήταν

9 ημέρες (εύρος τιμών: 2-298 ημέρες). VOD αναφέρθηκε επίσης σε 2 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν MYLOTARG ως επακόλουθη θεραπεία μετά από υποτροπή ΟΜΛ μετά από χημειοθεραπεία, στο σκέλος ελέγχου της μελέτης θεραπείας συνδυασμού. Και οι δύο αυτοί ασθενείς παρουσίασαν VOD περισσότερες από 28 ημέρες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας με γεμτουζουμάμπη

οζογαμικίνη. Ένας από αυτούς τους ασθενείς παρουσίασε VOD 25 ημέρες μετά την επακόλουθη HSCT.

Στη μελέτη μονοθεραπείας B1761031, δεν αναφέρθηκαν καθόλου συμβάντα VOD για κανέναν ασθενή. Ωστόσο, 1 (2,0%) ασθενής είχε θανατηφόρο σύνδρομο διαρροής τριχοειδών αγγείων με συμπτώματα που συνάδουν με VOD (ασκίτης και υπερχολερυθριναιμία). Τα συμβάντα ηπατοτοξικότητας Βαθμού 3 περιελάμβαναν αυξημένη γάμμα-γλουταμυλοτρανσφεράση (4,0%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (2,0%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (2,0%), υποαλβουμιναιμία (2,0%) και αυξημένες τρανσαμινάσες (2,0%). Κανένας ασθενής δεν είχε ηπατοτοξικότητα Βαθμού 4 ή Βαθμού 5.

Με βάση την ανάλυση των δυνητικών παραγόντων κινδύνου, οι ενήλικες ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν μη κλασματοποιημένο MYLOTARG ως μονοθεραπεία και είχαν λάβει HSCT πριν από την έκθεση στη γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη ήταν 2,6 φορές πιο πιθανό (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 1,448, 4,769) να εκδηλώσουν VOD συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν είχαν λάβει HSCT πριν από τη θεραπεία με γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη. Οι ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει HSCT μετά από θεραπεία με γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη ήταν 2,9 φορές πιο πιθανό (95% CI: 1,502, 5,636) να εκδηλώσουν VOD συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν είχαν λάβει HSCT μετά τη θεραπεία με γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη, ενώ οι ασθενείς με μέτρια/σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 8,7 φορές πιο πιθανό (95% CI: 1,879, 39,862) να εκδηλώσουν VOD συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς μέτρια/σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία κατά την αρχική αξιολόγηση.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν ηπατοτοξικότητα, όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.4. Η διαχείριση των σημείων και των συμπτωμάτων ηπατικής τοξικότητας μπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή της χορήγησης δόσης ή διακοπή του MYLOTARG (βλ. παράγραφο 4.2).

Μυελοκαταστολή

Στη μελέτη θεραπείας συνδυασμού, σε ασθενείς με de novo ΟΜΛ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και έλαβαν κλασματοποιημένες δόσεις γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, παρατηρήθηκαν μειώσεις Bαθμού 3/4 στα λευκοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια σε 131 (100%), 124 (96,1%) και 131 (100%) ασθενείς, αντίστοιχα.

Κατά τη διάρκεια της φάσης εφόδου, 109 (83,2%) και 99 (75,6%) ασθενείς παρουσίασαν ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων σε τιμή 50.000/mm³ και 100.000/mm³, αντίστοιχα. Οι διάμεσοι χρόνοι έως την ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων στα 50.000/mm³ και 100.000/mm³ ήταν 34 και

35 ημέρες, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της φάσης εδραίωσης 1, 92 (94,8%) και 71 (73,2%) ασθενείς παρουσίασαν ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων σε τιμή 50.000/mm³ και 100.000/mm³, αντίστοιχα. Οι διάμεσοι χρόνοι έως την ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων στα 50.000/mm³ και 100.000/mm³ ήταν 32 και 35 ημέρες, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της φάσης εδραίωσης 2,

80 (97,6%) και 70 (85,4%) ασθενείς παρουσίασαν ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων σε τιμή 50.000/mm³ και 100.000/mm³, αντίστοιχα. Οι διάμεσοι χρόνοι έως την ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων στα 50.000/mm³ και 100.000/mm³ ήταν 36,5 και 43 ημέρες, αντίστοιχα.

Θρομβοπενία με αριθμούς αιμοπεταλίων < 50.000/mm³ που εμμένουν 45 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας για ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία (CR και ατελής ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων [CRp]) παρουσιάστηκε σε 22 (20,4%) ασθενείς. Ο αριθμός των ασθενών με εμμένουσα θρομβοπενία παρέμεινε παρόμοιος σε όλους τους κύκλους θεραπείας (8 [7,4%] ασθενείς στη φάση εφόδου και 8 [8,5%] ασθενείς στη φάση εδραίωσης 1 και 10 [13,2%] ασθενείς στη φάση εδραίωσης 2).

Κατά τη διάρκεια της φάσης εφόδου, 121 (92,4%) και 118 (90,1%) ασθενείς παρουσίασαν τεκμηριωμένη ανάκαμψη του αριθμού των ουδετερόφιλων σε τιμή ANC 500/mm³ και 1.000/mm³, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανάκαμψη του αριθμού των ουδετερόφιλων σε τιμή

ANC 500/mm³ και 1.000/mm³ ήταν 25 ημέρες. Στη θεραπεία φάσης εδραίωσης 1, 94 (96,9%) ασθενείς παρουσίασαν ανάκαμψη ουδετερόφιλων σε τιμές 500/mm³ και 91 (94%) ασθενείς

παρουσίασαν ανάκαμψη σε τιμές 1.000/mm³. Οι διάμεσοι χρόνοι έως την ανάκαμψη του αριθμού των ουδετερόφιλων σε τιμή ANC 500/mm³ και 1.000/mm³ ήταν 21 και 25 ημέρες, αντίστοιχα. Στη θεραπεία φάσης εδραίωσης 2, 80 (97,6%) ασθενείς παρουσίασαν ανάκαμψη ουδετερόφιλων σε τιμές 500/mm³ και 79 (96,3%) ασθενείς παρουσίασαν ανάκαμψη σε τιμές 1.000/mm³. Οι διάμεσοι χρόνοι έως την ανάκαμψη του αριθμού των ουδετερόφιλων σε τιμή ANC 500/mm³ και 1.000/mm³ ήταν 22 και 27 ημέρες, αντίστοιχα.

Στη μελέτη θεραπείας συνδυασμού, σε ασθενείς με de novo ΟΜΛ που έλαβαν κλασματοποιημένες δόσεις γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (N = 131),

102 (77,9%) ασθενείς παρουσίασαν σοβαρές λοιμώξεις (Βαθμού ≥ 3) κάθε αιτιολογίας. Αναφέρθηκε θάνατος σχετιζόμενος με τη θεραπεία λόγω σηπτικής καταπληξίας σε 1 (0,8%) ασθενή. Θανατηφόρα σοβαρή λοίμωξη αναφέρθηκε σε 2 (1,53%) ασθενείς στο σκέλος του MYLOTARG και σε 4 (2.92%) ασθενείς στο σκέλος ελέγχου.

Στη μελέτη θεραπείας συνδυασμού (N = 131), συμβάντα αιμορραγίας όλων των βαθμών και Βαθμού 3/4 αναφέρθηκαν σε 118 (90,1%) και 27 (20,6%) ασθενείς, αντίστοιχα. Τα πιο συχνά

αιμορραγικά συμβάντα Βαθμού 3 ήταν αιματέμεση (3,1%), αιμόπτυση (3,1%) και αιματουρία (2,3%). Αιμορραγικά συμβάντα Βαθμού 4 αναφέρθηκαν σε 4 (3,1%) ασθενείς (αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, αιμορραγία και κυψελιδική αιμορραγία πνεύμονα [2 ασθενείς]).

Θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα αναφέρθηκαν σε 3 (2,3%) ασθενείς (εγκεφαλικό αιμάτωμα, ενδοκρανιακό αιμάτωμα και υποσκληρίδιο αιμάτωμα).

Στη μελέτη μονοθεραπείας B1761031 (N=50), αναφέρθηκαν λοιμώξεις Bαθμού 3/4 σε 10 ασθενείς (20%). Οι λοιμώξεις Βαθμού 3/4 που αναφέρθηκαν συχνότερα (≥ 5,0%) ήταν η σηψαιμία και η πνευμονία σε 3 ασθενείς (6,0%), η καθεμία. Έξι (6) ασθενείς (12,0%) είχαν λοίμωξη Βαθμού 5 (σηψαιμία σε 4 [8,0%], άτυπη πνευμονία και πνευμονία από COVID-19 σε 1 ασθενή [2,0%], η καθεμία). Αναφέρθηκαν αιμορραγικά συμβάντα όλων των βαθμών σε 16 ασθενείς (32,0%).

Αιμορραγικά συμβάντα Βαθμού 3/4 εμφανίστηκαν σε 2 ασθενείς (4,0%) (γαστρική αιμορραγία Βαθμού 3 και τραυματική ενδοκρανιακή αιμορραγία Βαθμού 4 σε 1 ασθενή, η καθεμία). Δεν αναφέρθηκαν καθόλου θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα.

Η αντιμετώπιση ασθενών με σοβαρή λοίμωξη, αιμορραγία ή άλλες επιπτώσεις της μυελοκαταστολής, συμπεριλαμβανομένων της σοβαρής ουδετεροπενίας ή της επίμονης θρομβοπενίας, ενδεχομένως απαιτεί καθυστέρηση χορήγησης δόσης ή οριστική διακοπή του MYLOTARG (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4). Ανοσογονικότητα

Όπως ισχύει με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει ενδεχόμενο ανοσογονικότητας.

Tο αντίσωμα κατά του φαρμάκου (antidrug antibody, ADA) έναντι του MYLOTARG αξιολογήθηκε με χρήση της μεθόδου ηλεκτροχημειοφωταύγειας (electrochemiluminescence, ECL). Για τους ασθενείς των οποίων τα δείγματα αντισωμάτων κατά του φαρμάκου (antidrug antibodies, ADA) απέδωσαν θετικά αποτελέσματα κατά την εξέταση, αναπτύχθηκε μια μέθοδος προσδιορισμού βασισμένη στα κύτταρα για τη μέτρηση του αντισώματος εξουδετέρωσης (NΑb) έναντι του MYLOTARG.

Στη μελέτη μονοθεραπείας B1761031 σε 50 ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική CD33 θετική ΟΜΛ, η επίπτωση ADA και NAb ήταν 12,0% (6/50) και 2,0% (1/50), αντίστοιχα. Η παρουσία ADA δεν είχε στατιστικά σημαντικές ή κλινικά σχετικές επιπτώσεις στην PK του ολικού αντισώματος hP67.6 ή της συζευγμένης καλιχεαμυκίνης. Κανένας από τους ασθενείς δεν παρουσίασε αναφυλαξία, υπερευαισθησία ή άλλες κλινικές επιπλοκές που σχετίζονται με ADA. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ότι η παρουσία ADA σχετιζόταν άμεσα με οποιαδήποτε θέματα ασφάλειας.

Στο τμήμα εύρεσης της δόσης της μελέτης MyeChild 01 σε 54 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας

≥ 12 μηνών που έλαβαν θεραπεία με νεοδιαγνωσμένη ΟΜΛ, η συνολική επίπτωση ADA σε όλες τις

κοόρτεις ήταν 2% (1/49). Δεν αναφέρθηκαν αντιδράσεις που να σχετίζονται με την έγχυση AESI για τον ασθενή που ήταν θετικός για ADA.

Ο εντοπισμός ADA εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ευαισθησία και την ειδικότητα της μεθόδου προσδιορισμού. Η επίπτωση θετικού αποτελέσματος για αντισώματα σε έναν προσδιορισμό μπορεί να επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων της μεθοδολογίας του προσδιορισμού, των συγκεντρώσεων της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης στην κυκλοφορία, του χειρισμού του δείγματος, του χρόνου συλλογής του δείγματος, των συγχορηγούμενων φαρμάκων και της υποκείμενης νόσου. Για αυτούς τους λόγους, η σύγκριση της επίπτωσης αντισωμάτων κατά της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης με την επίπτωση αντισωμάτων κατά άλλων προϊόντων μπορεί να είναι παραπλανητική.

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΟΜΛ για την οποία δεν έχει ληφθεί προηγούμενη θεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του MYLOTARG σε παιδιά και εφήβους με ΟΜΛ για την οποία δεν έχει ληφθεί προηγούμενη θεραπεία, κάτω των 15 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Στην ολοκληρωμένη, τυχαιοποιημένη παιδιατρική Μελέτη Φάσης 3 AAML0531 (βλ. παράγραφο 5.1) της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε συνδυασμό με εντατική θεραπεία πρώτης γραμμής σε 1.063 νεοδιαγνωσθέντα παιδιά (93,7% των ασθενών < 18 ετών) και νεαρούς ενήλικες (6,3% των ασθενών) με de novo ΟΜΛ ηλικίας 0 έως 29 ετών, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε συνδυασμό με εντατική χημειοθεραπεία σε ενήλικες ασθενείς με de novo ΟΜΛ. Ωστόσο, η βέλτιστη δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης για τους παιδιατρικούς ασθενείς δεν καθορίστηκε, καθώς στη Μελέτη AAML0531 κατά τη διάρκεια της δεύτερης περιόδου εντατικοποίησης μετά τη δεύτερη δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στο σκέλος της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης παρουσίασε παρατεταμένο χρόνο ανάκαμψης του αριθμού των ουδετερόφιλων (> 59 ημέρες) σε σύγκριση με το συγκριτικό σκέλος (21,0% έναντι 11,5%) και περισσότεροι ασθενείς απεβίωσαν κατά τη διάρκεια ύφεσης (5,5% έναντι 2,8%).

Στο τμήμα εύρεσης της δόσης της παιδιατρικής μελέτης MyeChild 01 (βλ. παράγραφο 5.1) της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε συνδυασμό με θεραπεία εφόδου (κυταραβίνη συν είτε μιτοξαντρόνη είτε λιποσωμιακή δαουνορουβικίνη) σε 54 παιδιά ηλικίας ≥ 12 μηνών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις άλλες μελέτες της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε συνδυασμό με εντατική χημειοθεραπεία σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με de novo ΟΜΛ. Το ποσοστό λοίμωξης για όλους τους βαθμούς ήταν 57,4%. Οι συχνότερα αναφερθείσες ADR ≥ Βαθμού 3 για όλες τις κοόρτεις ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία (92,6%), η θρομβοκυτταροπενία (90,7%), η ουδετεροπενία (87,0%) και η αναιμία (83,3%). Οι συχνότερα αναφερθείσες σοβαρές ADR για όλες τις κοόρτεις ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία (29,6%) και η λοίμωξη (14,8%). Σοβαρή εμπύρετη ουδετεροπενία παρουσιάστηκε στο 13,3%, 15,0% και 57,9% των ασθενών στις κοόρτεις 1, 2 και 3, αντίστοιχα. Έως την ημέρα 45 μετά τον Κύκλο 1 ή 2, 27,8% των ασθενών δεν επανέφεραν τον αριθμό ουδετερόφιλων στα 1.000/mm³ και 11,1% των ασθενών δεν επανέφεραν τον μη εξαρτώμενο από μετάγγιση αριθμό αιμοπεταλίων στα 80.000/mm³ λόγω τεκμηριωμένης απλασίας/υποπλασίας του μυελού των οστών. VOD παρουσιάστηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά τη μεταμόσχευση στο 13% των ασθενών. Θανατηφόρος VOD παρατηρήθηκε στο 1,9% των ασθενών.

Υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του MYLOTARG σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παραγράφους 4.1 και 4.2).

Τα αποτελέσματα αναφορικά με την ασφάλεια που παρατηρήθηκαν σε συστηματικό βιβλιογραφικό έλεγχο μελετών που αξιολογούν το MYLOTARG σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1) παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7. Αποτελέσματα αναφορικά με την ασφάλεια από συστηματικό βιβλιογραφικό έλεγχο σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ που έλαβαν MYLOTARG

	Μονοθεραπεία						Θεραπεία συνδυασμούα
	Κλασματοποιημένοβ MYLOTARG			Μη κλασματοποιημένοβ MYLOTARG			Κλασματοποιημένοβ MYLOTARG			Μη κλασματοποιημένοβ MYLOTARG
	Αριθμός μελετών	N ανάμελέτη (εύρος)	Ποσοστό^γ (%)	Αριθμός μελετών	N ανάμελέτη (εύρος)	Ποσοστό (%)	Αριθμός μελετών	N ανάμελέτη (εύρος)	Ποσοστό (%)	Αριθμός μελετών	N ανάμελέτη (εύρος)	Ποσοστό (%)
VOD	1	6	0	10	5, 30	6,8	2	3, 17	0	5	5, 84	4,4
VOD μετά από HSCT	Δεν αναφέρθηκε			5	4, 14	19,1	2	3, 8	0	2	12, 28	14,7
Θάνατοςδ	1	6	0	4	6, 29	10,8	Δεν αναφέρθηκε			3	5, 45	6,5
Λοίμωξη	5 μελέτες, N ανά μελέτη (εύρος) 12-30, 28,4%						4 μελέτες, N ανά μελέτη (εύρος) 12-84, 42,2%
Μυελοκαταστολήε	Σχεδόν όλοι οι ασθενείς (> 90%) παρουσίασαν μυελοκαταστολή σε όλες τις μελέτες
α: Όταν το MYLOTARG χορηγήθηκε συνδυαστικά, η κυταραβίνη αποτελούσε μέρος του συνδυασμού που μελετήθηκε σε 8 από τις 9 μελέτες.β: Η κλασματοποιημένη δοσολογία αναφέρεται σε δόση MYLOTARG 3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 7. Η μη κλασματοποιημένη δοσολογία αναφέρεται σε λήψη του MYLOTARG (συνολική δόση που κυμαίνεται μεταξύ 1,8 mg/m² – 9 mg/m²) 2 φορές κατά τη διάρκεια ενός κύκλου σε διάστημα τουλάχιστον 14 ημερών.γ: Τα ποσοστά σε όλες τις μελέτες εκτιμήθηκαν με τη χρήση της μεθόδου αντίστροφης διακύμανσης σταθμισμένη με σταθερές επιδράσεις. Οι αναλογίες μετασχηματίστηκαν με τη χρήση της μεθόδου διπλού μετασχηματισμού τόξου ημιτόνου Freeman-Tukey πριν από μελέτες συνδυασμού και το εκτιμώμενο συνδυασμένο ποσοστό μετασχηματίστηκε αντίστροφα με τη χρήση της αρμονικής μέσης τιμής των μεγεθών των δειγμάτων της μελέτης.δ: Εντός 30 ημερών από την τελευταία δόση του MYLOTARG.ε: Όταν αναλύθηκε, η διάμεση ανάκαμψη (ορίζεται ως 20 x 10⁹/L ή 50 x 10⁹/L για τα αιμοπετάλια και 0,5 x 10⁹/L για τα ουδετερόφιλα) κυμαινόταν μεταξύ 42- 48 ημερών για τα αιμοπετάλια και 30-37 ημερών για τα ουδετερόφιλα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν αναφέρθηκε κανένα περιστατικό υπερδοσολογίας με το MYLOTARG στην κλινική εμπειρία. Δεν δοκιμάστηκαν μεμονωμένες δόσεις υψηλότερες από 9 mg/m² σε ενήλικες. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με MYLOTARG θα πρέπει να αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - MYLOTARG 5MG/VIAL

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος- φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX02

Μηχανισμός δράσης

Η γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη είναι ένα ADC που έχει ως στόχο το CD33. Η γεμτουζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης τάξης G υποτύπου 4 (IgG4), το οποίο αναγνωρίζει ειδικά το ανθρώπινο CD33. Το τμήμα του αντισώματος προσδένεται ειδικά στο αντιγόνο CD33, μια πρωτεΐνη προσκόλλησης που εξαρτάται από το σιαλικό οξύ και ανευρίσκεται στην επιφάνεια βλαστών μυελογενούς λευχαιμίας και ανώριμων φυσιολογικών κυττάρων της μυελομονοκυτταρικής σειράς, αλλά όχι στα φυσιολογικά αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα. Το μικρό μόριο, η

N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνη, είναι ένα κυτταροτοξικό, ημισυνθετικό φυσικό προϊόν. Η

N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνη συνδέεται με ομοιοπολικό δεσμό με το αντίσωμα μέσω ενός συνδέτη AcBut (4-(4-ακετυλοφαινοξυ) βουτανοϊκό οξύ). Μη κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η

αντικαρκινική δράση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης οφείλεται στη δέσμευση του ADC σε καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν το CD33, η οποία ακολουθείται από την είσοδο του συμπλέγματος ADC-CD33 στο εσωτερικό του κυττάρου και από την ενδοκυττάρια απελευθέρωση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης μέσω της υδρολυτικής διάσπασης του συνδέτη. Η ενεργοποίηση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης επάγει θραύσεις του δίκλωνου DNA, προκαλώντας ακολούθως τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και τον αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο.

Ο κορεσμός ενός υψηλού ποσοστού αντιγονικών θέσεων του CD33 θεωρείται ότι απαιτείται για τη μέγιστη χορήγηση καλιχεαμυκίνης στα λευχαιμικά βλαστοκύτταρα. Αρκετές μελέτες με έναν παράγοντα μέτρησαν τον κορεσμό του CD33 μετά τη δόση του MYLOTARG σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα και ανθεκτική ΟΜΛ. Σε όλες τις μελέτες, ο μέγιστος σχεδόν περιφερικός κορεσμός του CD33 παρατηρήθηκε μετά τη χορήγηση της δόσης του MYLOTARG σε όλα τα επίπεδα δόσης από 2 mg/m² και άνω, υποδηλώνοντας ότι μια χαμηλή δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης είναι επαρκής για την πρόσδεση όλων των διαθέσιμων θέσεων του CD33.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτη ALFA-0701 ασθενών με de novo ΟΜΛ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του MYLOTARG αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη Φάσης 3 που συνέκρινε την προσθήκη MYLOTARG σε τυπικό σχήμα χημειοθεραπείας εφόδου με δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη (DA) έναντι DA μόνο.

Επιλέξιμοι ήταν ασθενείς μεταξύ 50 και 70 ετών με de novo ΟΜΛ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή (Μελέτη ALFA-0701). Οι ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL, AML3) και ασθενείς με ΟΜΛ προερχόμενη από μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο ( ΜΔΣ ), ή με δευτερογενή ΟΜΛ, αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη συμβάντων επιβίωση (event-free survival, EFS). Στα δευτερεύοντα τελικά σημεία συγκαταλέγονταν τα ποσοστά CR και CRp, η ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (relapse-free survival, RFS), η συνολική επιβίωση (overall survival, OS) και η ασφάλεια του συνδυασμού DA, με ή χωρίς MYLOTARG.

Συνολικά, 271 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αυτήν τη μελέτη με 135 σε θεραπεία επαγωγής 3+7 DA και κλασματοποιημένες δόσεις MYLOTARG 3 mg/m² × 3 και 136 σε 3+7 DA μόνο (βλ.

παράγραφο 4.2). Επιτρεπόταν ένας δεύτερος κύκλος θεραπείας επαγωγής με DA αλλά χωρίς MYLOTARG, ανεξάρτητα από το σκέλος τυχαιοποίησης. Οι ασθενείς σε οποιοδήποτε σκέλος οι οποίοι δεν έλαβαν τον δεύτερο κύκλο θεραπείας εφόδου και δεν πέτυχαν CR μετά τη θεραπεία εφόδου μπορούσαν να λάβουν έναν κύκλο θεραπείας διάσωσης που αποτελούνταν από ιδαρουβικίνη, AraC και παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF).

Οι ασθενείς με CR ή CRp έλαβαν θεραπεία εδραίωσης με 2 κύκλους θεραπείας που περιελάμβαναν DNR και AraC, με ή χωρίς MYLOTARG, ανάλογα με την αρχική τους τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς που παρουσίασαν ύφεση ήταν επίσης επιλέξιμοι για αλλογενή μεταμόσχευση. Η σύσταση ήταν να υπάρχει ένα μεσοδιάστημα τουλάχιστον 2 μηνών μεταξύ της τελευταίας δόσης MYLOTARG και της μεταμόσχευσης.

Συνολικά, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 62 έτη (εύρος 50 έως 70 ετών) και οι περισσότεροι ασθενείς (87,8%) είχαν κατάσταση λειτουργικότητας της Ομάδας Συνεργασίας Ογκολόγων των Ανατολικών Ηνωμένων Πολιτειών (Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS) από 0 έως 1 κατά την αρχική αξιολόγηση. Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας, με εξαίρεση το φύλο, καθώς υψηλότερο ποσοστό αντρών εγγράφηκε στο σκέλος MYLOTARG (54,8%) από ό,τι στο σκέλος DA μόνο (44,1%). Συνολικά, το 59,0% και το 65,3% των ασθενών είχαν τεκμηριωμένη ευνοϊκή νόσο/νόσο ενδιάμεσου κινδύνου βάσει των ταξινομήσεων κινδύνου του Εθνικού Γενικού Αντικαρκινικού Δικτύου των Η.Π.Α. (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) και του Ευρωπαϊκού Δικτύου LeukaemiaNet (ELN) 2010,

αντίστοιχα. Η έκφραση του CD33 σε βλάστες ΟΜΛ βάσει κυτταρομετρίας ροής εναρμονισμένης από τα αποτελέσματα του τοπικού εργαστηρίου προσδιορίστηκε σε 194/271 (71,6%) ασθενείς συνολικά. Λίγοι ασθενείς (13,7%) είχαν χαμηλή έκφραση CD33 (λιγότερο από το 30% των βλαστών).

Η μελέτη πέτυχε τον κύριο στόχο της να καταδείξει ότι η προσθήκη MYLOTARG σε κλασματοποιημένες δόσεις (3 mg/m² × 3 δόσεις) στην τυπική χημειοθεραπεία εφόδου για ασθενείς με de novo ΟΜΛ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά και κλινικά σημαντική βελτίωση στην EFS. Η διάμεση EFS ήταν 17,3 μήνες (95% CI: 13,4, 30,0) στο σκέλος MYLOTARG έναντι 9,5 μηνών (95% CI: 8,1, 12,0) στο σκέλος DA μόνο, λόγος κινδύνου (hazard ratio, HR) 0,562 (95% CI: 0,415, 0,762), αμφίπλευρη δοκιμασία p = 0,0002 με δοκιμασία log- rank. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ALFA-0701 συνοψίζονται στον Πίνακα 8 και το γράφημα Kaplan-Meier για την EFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Πίνακας 8. Δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ALFA-0701 (πληθυσμός mITT)

	MYLOTARG +Δαουνορουβικίνη + Κυταραβίνη	Δαουνορουβικίνη + Κυταραβίνη
Ελεύθερη συμβάντων επιβίωση (από τον Ερευνητή)	N = 135	N = 136
Αριθμός συμβάντων, n (%)	73 (54,1)	102 (75,0)
Διάμεση EFS σε μήνες [95% CI]^α,	17,3 [13,4, 30,0]	9,5 [8,1, 12,0]
Πιθανότητα EFS στα 2 έτη [95% CI]^β	42,1 [32,9, 51,0]	18,2 [11,1, 26,7]
Πιθανότητα EFS στα 3 έτη [95% CI]^β	39,8 [30,2, 49,3]	13,6 [5,8, 24,8]
Λόγος κινδύνου [95% CI]^γ	0,562 [0,415, 0,762]
τιμή p^δ	0,0002
Ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (από τον Ερευνητή)	N = 110	N = 100
Αριθμός συμβάντων, n (%)	49 (44,5)	66 (66,0)
Διάμεση RFS σε μήνες [95% CI]^α	28,0 [16,3,NE]	11,4 [10,0, 14,4]
Λόγος κινδύνου [95% CI]^γ	0,526 [0,362,0,764]
τιμή p^δ	0,0006
Συνολική επιβίωση	N = 135	N = 136
Αριθμός θανάτων, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]^α	27,5 [21,4, 45,6]	21,8 [15,5, 27,4]
Λόγος κινδύνου [95% CI]^γ	0,807 [0,596, 1,093]
τιμή p^δ	0,1646
Ποσοστό ανταπόκρισης (από τον Ερευνητή)	N = 135	N = 136
Συνολική ανταπόκρισης % [95% CI]^ε	81,5 [73,89, 87,64]	73,5 [65,28, 80,72]
CR	70,4	69,9
CRp	11,1	3,7
Λόγος κινδύνου [95% CI]^στ	7,95 [-3,79, 19,85]
τιμή p^ζ	0,1457

Βάσει του κύριου ορισμού της EFS: οι ημερομηνίες των συμβάντων (αποτυχία επαγωγής, υποτροπή ή θάνατος) καθορίζονταν βάσει της αξιολόγησης του ερευνητή.

Στον πληθυσμό mITT συγκαταλέγονταν όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, εκτός εάν απέσυραν τη συγκατάθεσή τους πριν από την έναρξη της θεραπείας, και αναλύθηκαν σύμφωνα με το αρχικό σκέλος τυχαιοποίησης.

Συντμήσεις: CR = πλήρης ύφεση, CRp = πλήρης ύφεση με ατελή ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, EFS = ελεύθερη συμβάντων επιβίωση , mITT = τροποποιημένος με πρόθεση για θεραπεία, n = αριθμός,

N = αριθμός, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, OS = συνολική επιβίωση, RFS = ελεύθερη υποτροπής επιβίωση.

α. Η διάμεση τιμή εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, το CI βασίστηκε στη μέθοδο Brookmeyer-Crowley με μετασχηματισμό log-log.

β. Εκτιμώμενη από την καμπύλη Kaplan-Meier. Η πιθανότητα (%) υπολογίστηκε με τη μέθοδο γινομένου ορίου. Το CI υπολογίστηκε με μετασχηματισμό log-log της πιθανότητας επιβίωσης, χρησιμοποιώντας μια κανονική προσέγγιση και τον τύπο Greenwood.

MYLOTARG +Δαουνορουβικίνη + Κυταραβίνη

Δαουνορουβικίνη + Κυταραβίνη

γ. Βάσει του μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox έναντι δαουνορουβικίνης + κυταραβίνης.

δ. Αμφίπλευρη τιμή p από τη δοκιμασία log-rank.

ε. Ως ανταπόκριση ορίζεται η CR+CRp.

στ. Συνολική διαφορά στην ανταπόκριση. Το CI βασίστηκε στη μέθοδο Santner και Snell.

ζ. Βασίστηκε στην ακριβή δοκιμασία κατά Fisher.

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

#Σε κίνδυνο GO + D+ C

Σημειώσεις: Οι κύκλοι υποδεικνύουν τις παρατηρήσεις που αφαιρέθηκαν Το D+ C αντιστοιχεί σε Δαουνορουβικίνη + Κυταραβίνη

Χρόνος επιβίωσης (μήνες)

GO + Δαουνορουβικίνη + Κυταραβίνη Δαουνορουβικίνη + Κυταραβίνη

Πιθανότητα επιβίωσης

Εικόνα 1. Γράφημα Kaplan-Meier της ελεύθερης συμβάντων επιβίωσης, βάσει της αξιολόγησης από τον ερευνητή, από τη μελέτη ALFA-0701 (πληθυσμός mITT)

Συντμήσεις: C = κυταραβίνη, D = δαουνορουβικίνη, GO = γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη, mITT = τροποποιημένος με πρόθεση για θεραπεία.

Χρήση σε ΟΜΛ με κυτταρογενετική δυσμενούς κινδύνου

Σε αναλύσεις υποομάδων στη μελέτη ALFA-0701, η προσθήκη του MYLOTARG στην καθιερωμένη χημειοθεραπεία συνδυασμού δεν βελτίωσε την EFS στην υποομάδα ασθενών που είχαν κυτταρογενετική δυσμενούς κινδύνου (HR 1,11, 95% CI: 0,63, 1,95). Τα EFS και OS που αναλύθηκαν με βάση την κυτταρογενετική ταξινόμηση κινδύνου και την κυτταρογενετική /μοριακή ταξινόμηση κινδύνου παρουσιάζονται στον Πίνακα 9 και Πίνακα 10 παρακάτω.

Πίνακας 9. Ελεύθερη συμβάντων επιβίωση βάσει της αξιολόγησης του ερευνητή ανά ταξινόμηση κινδύνου ΟΜΛ από τη μελέτη ALFA-0701 (Πληθυσμός mITT)

	MYLOTARG +δαουνορουβικίνη+ κυταραβίνη	δαουνορουβικίνη+ κυταραβίνη
Κυτταρογενετική (ευνοϊκού/ενδιάμεσου κινδύνου), N	94	95
Αριθμός συμβάντων, n (%)	44 (46,8)	68 (71,6)
Διάμεση EFS σε μήνες [95% CI]^α	22,5 [15,5-NE]	11,6 [8,3-13,7]
Λόγος κινδύνου [95% CI]^β	0,460 [0,313-0,676]
τιμή p^γ	< 0,0001
Κυτταρογενετική (δυσμενούς κινδύνου), N	27	30
Αριθμός συμβάντων, n (%)	23 (85,2)	26 (86,7)
Διάμεση EFS σε μήνες [95% CI]^α	4,5 [1,1-7,4]	2,8 [1,6-8,7]
Λόγος κινδύνου [95% CI]^β	1,111 [0,633-1,949]

	MYLOTARG +δαουνορουβικίνη+ κυταραβίνη	δαουνορουβικίνη+ κυταραβίνη
τιμή p^γ	0,7151
ELN (ευνοϊκού/ενδιάμεσου κινδύνου), N	86	91
Αριθμός συμβάντων, n (%)	40 (46,5)	63 (69,2)
Διάμεση EFS σε μήνες [95% CI]^α	22,5 [15,5-NE]	12,2 [8.5-14,3]
Λόγος κινδύνου [95% CI]^β	0,485 [0,325-0,724]
τιμή p^γ	0,0003
ELN (πτωχού/ανεπιθύμητου κινδύνου), N	37	36
Αριθμός συμβάντων, n (%)	27 (73,0)	32 (88,9)
Διάμεση EFS σε μήνες [95% CI]^α	7,4 [3,7-14,3]	4,0 [1,7-8,6]
Λόγος κινδύνου [95% CI]^β	0,720 [0,430-1,205]
τιμή p^γ	0,2091

Η μελέτη ALFA-0701 δε σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει προοπτικά το όφελος του MYLOTARG σε υποομάδες, οι αναλύσεις παρουσιάζονται για περιγραφικούς μόνο σκοπούς.

Συντμήσεις: ΟΜΛ=οξεία μυελογενής λευχαιμία, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, EFS=ελεύθερη συμβάντων επιβίωση, ELN= Ευρωπαϊκό Δίκτυο LeukaemiaNet; mITT= τροποποιημένος με πρόθεση για θεραπεία, n=αριθμός, N=αριθμός, NE= δεν μπορεί να εκτιμηθεί.

α. Η διάμεση τιμή εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, το CI βασίστηκε στη μέθοδο Brookmeyer-Crowley με μετασχηματισμό log-log.

β. Βάσει του Μοντέλου Αναλογικών Κινδύνων Cox ΄Εναντι δαουνορουβικίνης + κυταραβίνης. γ. Αμφίπλευρη τιμή p από τη δοκιμασία log-rank.

Πίνακας 10. Συνολική επιβίωση βάσει ΟΜΛ ταξινομήσεων κινδύνου από τη μελέτη ALFA-0701 (Πληθυσμός mITT)

	MYLOTARG +δαουνορουβικίνη+ κυταραβίνη	δαουνορουβικίνη+ κυταραβίνη
Κυτταρογενετική (ευνοϊκού/ενδιάμεσου κινδύνου), N	94	95
Αριθμός θανάτων, n (%)	51 (54,3)	57 (60,0)
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]^α	38,6 [24,4, NE]	26,0 [18,9, 39,7]
Λόγος κινδύνου [95% CI]^β	0,747 [0,511,1,091]
Τιμή p^γ	0,1288
Κυτταρογενετική (δυσμενούς κινδύνου), N	27	30
Αριθμός θανάτων, n (%)	24 (88,9)	24 (80,0)
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]^α	12,0 [4,2, 14,2]	13,5 [9,4, 27,3]
Λόγος Κινδύνου [95% CI]^β	1,553 [0,878, 2,748]
Τιμή p^γ	0,1267
ELN (ευνοϊκού/ενδιάμεσου κινδύνου), N	86	91
Αριθμός θανάτων, n (%)	44 (51,2)	53 (58,2)
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]^α	45,6 [25,5, NE]	26,9 [19,3,46,5]
Λόγος κινδύνου [95% CI]^β	0,730 [0,489, 1,089]
Τιμή p^γ	0,1216
ELN (πτωχού/ανεπιθύμητου κινδύνου), N	37	36
Αριθμός θανάτων, n (%)	31 (83,8)	29 (80,6)
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]^α	13,2 [7,0, 18,5]	13,5 [10,8, 19,8]
Λόγος κινδύνου [95% CI]^β	1,124 [0,677, 1,867]
Τιμή p^γ	0,6487

MYLOTARG +δαουνορουβικίνη+ κυταραβίνη

δαουνορουβικίνη+ κυταραβίνη

Συντμήσεις: ΟΜΛ=οξεία μυελογενής λευχαιμία, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, Ευρωπαϊκό Δίκτυο LeukaemiaNet, mITT= τροποποιημένος με πρόθεση θεραπείας, n=αριθμός, N=αριθμός, NE= δεν μπορεί να εκτιμηθεί, OS=Συνολική Επιβίωση

α. Η διάμεση τιμή εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, το CI βασίστηκε στη μέθοδο Brookmeyer-Crowley με μετασχηματισμό log-log.

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΟΜΛ για την οποία δεν έχει ληφθεί προηγούμενη θεραπεία

COG AAML0531

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη (COG AAML0531) που αξιολόγησε την κλασική χημειοθεραπεία μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με το MYLOTARG σε 1.063 νεοδιαγνωσθέντα παιδιά με ΟΜΛ (93,7% των ασθενών < 18 ετών) και νεαρούς ενήλικες (6,3% των ασθενών), η μέση ηλικία ήταν 8,9 έτη (εύρος: 0-29 έτη), οι ασθενείς με de novo ΟΜΛ κατανεμήθηκαν τυχαία είτε στην κλασική χημειοθεραπεία 5 κύκλων μόνο είτε στην ίδια χημειοθεραπεία μαζί με 2 δόσεις MYLOTARG

(3 mg/m²/δόση) χορηγούμενες μία φορά στον Κύκλο εφόδου 1 και μία φορά στον Κύκλο εντατικοποίησης 2. Η μελέτη κατέδειξε ότι η προσθήκη MYLOTARG στην εντατική χημειοθεραπεία βελτίωσε την EFS (3 έτη: 50,6% έναντι 44,0%, HR 0,838, 95% CI: 0,706, 0,995, p = 0,0431) σε

de novo ΟΜΛ λόγω του μειωμένου κινδύνου υποτροπής, με τάση προς μεγαλύτερη OS στο σκέλος MYLOTARG, η οποία δεν ήταν στατιστικά σημαντική (3 έτη: 72,4% έναντι 67,6%, HR 0,904, 95% CI: 0,721, 1,133, p = 0,3799). Ωστόσο, διαπιστώθηκε επίσης ότι παρατηρήθηκε αυξημένη τοξικότητα (τοξική θνησιμότητα μετά την ύφεση) σε ασθενείς με χαμηλού κινδύνου ΟΜΛ, η οποία αποδόθηκε στην παρατεταμένη ουδετεροπενία που εμφανίστηκε μετά τη λήψη γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης κατά τη διάρκεια του Κύκλου εντατικοποίησης 2 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Συνολικά, 29 (5,5%) ασθενείς στο σκέλος του MYLOTARG και 15 (2,8%) ασθενείς στο συγκριτικό σκέλος απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της ύφεσης. Συνεπώς, η βέλτιστη δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης για παιδιατρικούς ασθενείς δεν καθιερώθηκε (βλ. παράγραφο 4.2).

MyeChild 01

Το μείζον τμήμα εύρεσης της δόσης της παιδιατρικής μελέτης MyeChild 01 διερεύνησε τον αριθμό των δόσεων του MYLOTARG 3 mg/m² (έως 3 δόσεις το μέγιστο, με κάθε δόση να έχει μέγιστο όριο ένα φιαλίδιο των 5 mg/δόση) που μπορούν να συνδυαστούν με ασφάλεια με κυταραβίνη συν είτε μιτοξαντρόνη είτε λιποσωμιακή δαουνορουβικίνη σε θεραπεία εφόδου. Τα βασικά κριτήρια εισαγωγής περιελάμβαναν ασθενείς ηλικίας ≥ 12 μηνών και < 18ετών κατά την είσοδο στη δοκιμή και διάγνωση ΟΜΛ/υψηλού κινδύνου ΜΔΣ (> 10% βλαστών στον μυελό των οστών)/απομονωμένο μυελοειδές σάρκωμα χωρίς προηγούμενη θεραπεία. Υπήρξαν 3 κοόρτεις οι οποίες διέφεραν ως προς τον αριθμό των εγχύσεων MYLOTARG κατά τη διάρκεια της φάσης εφόδου: Κοόρτη 1 (n=15): Οι ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ δόση MYLOTARG (3 mg/m²) την ημέρα 4 του Κύκλου 1 της χημειοθεραπείας εφόδου. Κοόρτη 2 (n=20): Οι ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ δόση MYLOTARG

(3 mg/m²) τις ημέρες 4 και 7 του Κύκλου 1 της χημειοθεραπείας εφόδου. Κοόρτη 3 (n=19): Οι ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ δόση MYLOTARG (3 mg/m²) τις ημέρες 4, 7 και 10 του Κύκλου 1 της χημειοθεραπείας εφόδου. Μεταξύ 55 ενταγμένων ασθενών, 30 (54,5%) ασθενείς ήταν ηλικίας 2 ετών έως < 12 ετών, 32 (58,2%) ασθενείς ήταν άρρενες και η διάμεσος ηλικία όλων των ασθενών ήταν 7,0 (εύρος: 1, 17) έτη. Παρότι η αποτελεσματικότητα αποτελούσε δευτερεύον τελικό σημείο, η βέλτιστη συνολική απόκριση (CR+CRi) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία (n=54) επιτεύχθηκε σε 49 (90,7%, 95% CI: 79,7%, 96,9%) ασθενείς (κοόρτη 1, 80,0%, κοόρτη 2, 95,0%, κοόρτη 3, 94,7%).

Αρνητικότητα σε MRD αναφέρθηκε σε 35 (71,4%) ασθενείς μετά τον Κύκλο 2 της θεραπείας

(κοόρτη 1, 58,3%, κοόρτη 2, 78,9%, κοόρτη 3, 72,2%). Η μελέτη MyeChild 01 βρίσκεται σε εξέλιξη. Η βέλτιστη δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης για τους παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ

Πραγματοποιήθηκε συστηματικός βιβλιογραφικός έλεγχος των μελετών για την αξιολόγηση του MYLOTARG σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ, που περιλάμβανε 454 ασθενείς που λάμβαναν MYLOTARG είτε ως μονοθεραπεία (άπαξ ή κλασματοποιημένη δοσολογία) είτε ως θεραπεία συνδυασμού από 16 δημοσιευμένες εργασίες και τη μελέτη διευρυμένης πρόσβασης των Η.Π.Α. (βλ. παράγραφο 4.8). Το διάμεσο μέγεθος δείγματος των μελετών ήταν

15 ασθενείς, με εύρος 5-105 ασθενείς. Οι συνολικές ελάχιστες και μέγιστες ηλικίες κυμαίνονται από τα 0 έτη έως τα 22,3 έτη, με συνολική διάμεση ηλικία 8,7 έτη κατά τον χρόνο της θεραπείας.

Οι περισσότερες μελέτες διενεργήθηκαν στο πλαίσιο παρηγορητικής χορήγησης (70,6%). Το MYLOTARG χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία σε ποσοστό 47,1%, μέρος συνδυασμού σε 23,5%, και στα δύο σχήματα σε 29,4% των μελετών. Η συνολική δοσολογία του MYLOTARG κυμαινόταν από 1,8 mg/m² έως 9 mg/m². Όταν το MYLOTARG χορηγήθηκε ως θεραπεία συνδυασμού, χρησιμοποιήθηκε σχήμα με βάση την κυταραβίνη σε 8 από τις 9 μελέτες. Στο 23,5% των μελετών, η πλειονότητα των ασθενών έλαβε κλασματοποιημένες (3 mg/m² τις Ημέρες 1, 4, 7) δόσεις του MYLOTARG, ενώ στο 35,3% των μελετών χορηγήθηκαν δόσεις υψηλότερες από 3 mg/m². Το MYLOTARG χορηγήθηκε ως θεραπεία εφόδου στις περισσότερες μελέτες (82,4%).

Με τη μονοθεραπεία με το MYLOTARG, το ποσοστό ανταπόκρισης (CR/CRp/Cri, σταθμισμένος μέσος όρος σε όλες τις μελέτες) ήταν 33,3% με κλασματοποιημένη δοσολογία (1 μελέτη) και 24,3% με μη κλασματοποιημένη δοσολογία (9 μελέτες). Στο σχήμα συνδυασμού, το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 49,0% με μη κλασματοποιημένο MYLOTARG (3 μελέτες) και 38,8% με κλασματοποιημένο MYLOTARG (2 μελέτες).

Από τη βιβλιογραφία λήφθηκαν πληροφορίες ασφαλείας σχετικά με τη μυελοκαταστολή, τις λοιμώξεις, τη VOD συνολικά και τη VOD μετά τη HSCT και τον θάνατο, τα οποία αποτελούν γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες του MYLOTARG (βλ. παράγραφο 4.8 και Πίνακα 7).

Στους περιορισμούς αυτής της ανάλυσης περιλαμβάνεται το μικρό μέγεθος δείγματος ορισμένων μελετών, η ετερογένεια των μελετών και η έλλειψη δεδομένων ελέγχου σε αυτό το σχήμα.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση του MYLOTARG στο διορθωμένο διάστημα QT αξιολογήθηκε στη μελέτη μονοθεραπείας B1761031, σε 50 ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική CD33 θετική ΟΜΛ. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα, η μεγαλύτερη μέση μεταβολή του διαστήματος QTcF από την αρχική τιμή ήταν 5,10 msec (90% CI: 2,15, 8,06 msec). Δεν υπήρξαν καθόλου ασθενείς με μέγιστη αύξηση QTcF από την αρχική τιμή > 60 msec και κανένας ασθενής δεν είχε QTcF

> 480 msec. Ένα (1) συμβάν κολπικής μαρμαρυγής (Βαθμού 3) και ένα υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας (Βαθμού 3) εμφανίστηκαν στον ίδιο ασθενή. Δεν αναφέρθηκαν καθόλου ανεπιθύμητα συμβάντα καρδιακής αγωγής Βαθμού 4 ή Βαθμού 5.

Με βάση την ανάλυση συγκέντρωσης-διαστήματος QTc, η αναμενόμενη διάμεση μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή για το ολικό αντίσωμα hP67.6 ήταν 0,842 msec (95% CI: -1,93, 3,51 msec) σε μέση παρατηρούμενη τιμή πλάσματος Cmax. Για τη μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη, η αναμενόμενη διάμεση μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή ήταν 0,602 msec (95% CI: -2,17, 2,72 msec) σε κατά προσέγγιση παρατηρούμενη τιμή πλάσματος Cmax μετά από χορήγηση στο συνιστώμενο σχήμα δοσολογίας του MYLOTARG.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη είναι μια συζευγμένη ένωση αντισώματος-φαρμάκου (antibody-drug conjugate, ADC) που συντίθεται από μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται κατά του CD33 (hP67.6) το οποίο συνδέεται με ομοιοπολικό δεσμό με τον κυτταροτοξικό παράγοντα N-

ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνη. Η φαρμακοκινητική (PK) της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης περιγράφεται από τη μέτρηση των PK χαρακτηριστικών του αντισώματος (hP67.6), καθώς επίσης και από τα συζευγμένα και τα μη συζευγμένα παράγωγα καλιχεαμυκίνης.

Κλινικά PK δεδομένα συλλέχθηκαν μετά από ένα σχήμα δοσολογίας μονοθεραπείας (3 mg/m² έως ένα φιαλίδιο 5 mg τις Ημέρες 1, 4, 7) του MYLOTARG σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΟΜΛ. Οι τιμές έκθεσης όπως μετρώνται με τη γεωμετρική μέση τιμή AUC336 και Cmax έπειτα από πολλαπλές δόσεις για τη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη και το ολικό αντίσωμα hP67.6 ήταν 461.500 pg∙hr/ml και 11.740 pg/ml, 26.820 ng∙hr/ml και 585,6 ng/ml, αντίστοιχα. Τα PK δεδομένα για τη μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη δεν παρουσιάζονται λόγω ζητημάτων αστάθειας στο πλάσμα.

Κατανομή

In vitro, η δέσμευση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης σε πρωτεΐνες πλάσματος ανθρώπου είναι περίπου 97%. In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της

N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Σε ασθενείς, ο συνολικός όγκος κατανομής του αντισώματος hP67.6 (άθροισμα του V1 [13,0 l] και του V2 [6,91 l]) διαπιστώθηκε ότι ήταν περίπου 20 l.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια μεταβολική οδός της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης αναμένεται να είναι η υδρολυτική απελευθέρωση του διμεθυλυδραζιδίου της N ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης. In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι το διμεθυλυδραζίδιο N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως μέσω μη ενζυμικής αναγωγής της δισουλφιδικής ομάδας. Η δραστικότητα (κυτταροτοξικότητα) των παραγόμενων μεταβολιτών αναμένεται να είναι σημαντικά μειωμένη.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης μεταβολίζεται κυρίως μέσω μη ενζυμικής αναγωγής. Συνεπώς, η συγχορήγηση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης με αναστολείς ή επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή των ενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων ουριδινο- διφωσφορικών γλυκουρονοσυλτρανσφερασών (uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) δεν είναι πιθανό να μεταβάλλει την έκθεση στο διμεθυλυδραζίδιο της

N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης.

Βάσει των αναλύσεων πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (PK), ο συνδυασμός της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης με υδροξυουρία, DNR, και AraC δεν προβλέπεται να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλλαγές στη PKτου hP67.6 ή στη μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη.

Επίδραση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Επίδραση στα υποστρώματα CYP

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης και η γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη είχαν χαμηλή πιθανότητα αναστολής των δραστικοτήτων των CYP1A2, CYP2A6 (δοκιμάστηκαν μόνο με χρήση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4/5, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. In vitro, το

διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είχε χαμηλή πιθανότητα επαγωγής των δραστικοτήτων των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Επίδραση στα υποστρώματα UGT

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είχε χαμηλή πιθανότητα αναστολής των δραστικοτήτων των UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 και UGT2B7, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Επίδραση στα υποστρώματα των μεταφορέων φαρμάκων

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είχε χαμηλή πιθανότητα αναστολής των δραστικοτήτων των P-gp, της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP), της αντλίας εξόδου χολικών αλάτων (BSEP), της σχετιζόμενης με την αντίσταση σε πολλά φάρμακα πρωτεΐνης MRP2, της πρωτεΐνης πολυφαρμακευτικής εξώθησης τοξινών MATE1 και MATE2K, των μεταφορέων οργανικών ανιόντων OAT1 και ΟΑΤ3, του μεταφορέα οργανικών κατιόντων OCT1 και OCT2 και του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων OATP1B1 και OATP1B3, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Επίδραση στη συγχορήγηση χημειοθεραπευτικών παραγόντων

Βάσει των αναλύσεων πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (PK), ο συνδυασμός της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης με DNR και AraC δεν προβλέπεται να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλλαγές στη PK αυτών των παραγόντων.

Αποβολή

Η PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης ήταν καλώς χαρακτηρισμένη από ένα μοντέλο 2 μερών, με γραμμικό και χρονο-εξαρτώμενο μέρος αποβολής. Σε 50 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ μετά από ένα σχήμα δοσολογίας μονοθεραπείας (3 mg/m² έως ένα φιαλίδιο 5 mg τις Ημέρες 1, 4, 7) του MYLOTARG, η αποβολή του ολικού αντισώματος hP67.6 ήταν 0,288 l/h και ο τελικός ^{χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t}½^{) εκτιμήθηκε ότι ήταν 96,6 h.}

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ατόμων ή ασθενών

Ηλικία, φυλή και φύλο

Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής PK, η ηλικία, η φυλή και το φύλο δεν επηρέασαν σημαντικά τη διάθεση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Βάσει των αναλύσεων πληθυσμιακής PK, η κάθαρση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης (αντίσωμα hP67.6 και μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη) δεν αναμένεται να επηρεαστεί από την κατάσταση ήπιας ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ορίζεται από την Ομάδα Εργασίας Δυσλειτουργίας Οργάνων του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG). Η ανάλυση συμπεριέλαβε 405 ασθενείς στις παρακάτω κατηγορίες κατάστασης δυσλειτουργίας NCI ODWG: ήπια (B1, n = 58 και B2, n = 19), μέτρια (C, n = 6) και φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n = 322) (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής PK σε 406 ασθενείς, η κάθαρση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] 60-89 ml/min, n = 149) ή με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30-59 ml/min, n = 47) ήταν παρόμοια με αυτή ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 209). Η PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Κλινικά δεδομένα ΦΚ συλλέχθηκαν μετά από ένα δοσολογικό σχήμα (3 mg/m² έως ένα φιαλίδιο των 5 mg τις Ημέρες 4, 7 και 10) MYLOTARG με θεραπεία εφόδου σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας

≥ 12 μηνών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ. Οι τιμές έκθεσης, όπως μετρήθηκαν από τις γεωμετρικές μέσες τιμές AUCtau και Cmax μετά την τρίτη δόση για τη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη και το συνολικό αντίσωμα hP67,6 ήταν 777.300 pg.hr/ml και 24.340 pg/ml, 46.500 ng.hr/ml και 1.336 ng/ml, αντίστοιχα.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - MYLOTARG 5MG/VIAL

Κατάλογος εκδόχων

Δεξτράνη 40 Σακχαρόζη Νάτριο χλωριούχο

Νάτριο φωσφορικό δισόξινο, μονοϋδρικό Δινάτριο φωσφορικό μονόξινο, άνυδρο

Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

5 χρόνια

Ανασυσταθέν και αραιωμένο διάλυμα

Προστατεύστε τα ανασυσταθέντακαι αραιωμένα διαλύματα MYLOTARG από το φως. Τα διαλύματα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αμέσως. Μην καταψύχετε το ανασυσταθέν ή αραιωμένο διάλυμα.

Εάν το προϊόν δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί αμέσως:

Μετά την ανασύσταση, το αρχικό φιαλίδιο μπορεί να φυλαχθεί για έως και 16 ώρες σε ψυγείο (2°C–8°C) ή για έως και 3 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 30°C).
Το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να φυλαχθεί για έως και 18 ώρες σε ψυγείο (2°C–8°C) και έως και 6 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 30°C). Ο επιτρεπόμενος χρόνος παραμονής σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 30°C) περιλαμβάνει τον χρόνο που απαιτείται για την προετοιμασία του αραιωμένου διαλύματος, την εξισορρόπηση, εάν απαιτείται, και τη χορήγηση στον ασθενή. Ο μέγιστος χρόνος από την προετοιμασία του αραιωμένου διαλύματος μέχρι τη χορήγηση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C-8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου 1, φαιοκίτρινου χρώματος, με ελαστικό πώμα εισχώρησης βουτυλίου και πτυχωτή σφράγιση με αποσπώμενο πώμα που περιέχει 5 mg γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης.

Κάθε κουτί περιέχει 1 φιαλίδιο.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Να χρησιμοποιείτε την κατάλληλη άσηπτη τεχνική για τις διαδικασίες ανασύστασης και αραίωσης. Το MYLOTARG είναι ευαίσθητο στο φως και θα πρέπει να προστατεύεται από την υπεριώδη ακτινοβολία κατά τη διάρκεια της ανασύστασης, της αραίωσης και της χορήγησης.

Ανασύσταση

Υπολογίστε τη δόση (mg) MYLOTARG που απαιτείται.
Πριν από την ανασύσταση, αφήστε τo φιαλίδιo να αποκτήσει θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 30°C) για περίπου 5 λεπτά. Προχωρήστε στην ανασύσταση καθενός φιαλιδίου των 5 mg με 5 ml ύδατος για ενέσιμα, για να παραλάβετε ένα διάλυμα μίας χρήσης με 1 mg/ml γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης.
Αναμίξτε το περιεχόμενο του φιαλιδίου με ήπιες περιστροφικές κινήσεις για να διευκολύνετε τη διάλυση. Μην ανακινείτε.
Επιθεωρήστε το ανασυσταθέν διάλυμα για σωματίδια και αποχρωματισμό. Το ανασυσταθέν διάλυμα μπορεί να περιλαμβάνει μικρά λευκά έως υπόλευκα, αδιαφανή έως ημιδιαφανή και άμορφα έως ινόμορφα σωματίδια.
Το MYLOTARG δεν περιέχει βακτηριοστατικά συντηρητικά.
Εάν το ανασυσταθέν διάλυμα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί αμέσως, μπορεί να φυλαχθεί στο αρχικό φιαλίδιο για έως και 16 ώρες σε ψυγείο (2°C–8°C) ή έως και 3 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 30°C). Να προστατεύεται από το φως και να μην καταψύχεται.

Αραίωση
Υπολογίστε τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος που απαιτείται για να επιτευχθεί η κατάλληλη δόση, σύμφωνα με το εμβαδόν επιφάνειας σώματος του ασθενούς. Αναρροφήστε αυτή την ποσότητα από το φιαλίδιο χρησιμοποιώντας μια σύριγγα. Τα φιαλίδια MYLOTARG περιέχουν 5 mg του φαρμακευτικού προϊόντος χωρίς υπερπλήρωση. Όταν ανασυσταθεί σε συγκέντρωση 1 mg/ml σύμφωνα με τις οδηγίες, το εξαγώγιμο περιεχόμενο του φιαλιδίου είναι 4,5 mg (4,5 ml). Να προστατεύεται από το φως. Απορρίψτε οποιαδήποτε ποσότητα αχρησιμοποίητου ανασυσταθέντος διαλύματος έχει απομείνει στο φιαλίδιο.
Οι δόσεις πρέπει να αναμιγνύονται σε συγκέντρωση μεταξύ 0,075 mg/ml και 0,234 mg/ml, σύμφωνα με τις ακόλουθες οδηγίες:
- Δόσεις μικρότερες από 3,9 mg, πρέπει να προετοιμάζονται για χορήγηση με σύριγγα. Προσθέστε το ανασυσταθέν διάλυμα MYLOTARG σε σύριγγα με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), σε τελική συγκέντρωση μεταξύ 0,075 mg/ml έως 0,234 mg/ml. Να προστατεύεται από το φως.
- Δόσεις υψηλότερες από ή ίσες με 3,9 mg, να αραιώνονται σε σύριγγα ή σε ένα σάκο ενδοφλέβιας χορήγησης μέσα σε κατάλληλο όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0.9%) ώστε να διασφαλιστεί τελική συγκέντρωση μεταξύ 0,075 mg/ml και 0,234 mg/ml. Να προστατεύεται από το φως.
Αναστρέψτε με ήπιες κινήσεις τον περιέκτη έγχυσης για να αναμειχθεί το αραιωμένο διάλυμα. Μην ανακινείτε.
Μετά την αραίωση με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), το διάλυμα MYLOTARG θα πρέπει να εγχύεται αμέσως. Εάν δε χρησιμοποιηθεί αμέσως, το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να φυλαχθεί για έως και 18 ώρες σε ψυγείο (2°C–8°C) και για έως και 6 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 30°C). Ο επιτρεπόμενος χρόνος παραμονής σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 30°C) περιλαμβάνει τον χρόνο που απαιτείται για την προετοιμασία του αραιωμένου διαλύματος, την εξισορρόπηση, εάν απαιτείται, και τη χορήγηση στον ασθενή. Ο μέγιστος χρόνος από την προετοιμασία του αραιωμένου διαλύματος μέχρι τη χορήγηση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες. Να προστατεύεται από το φως και να μην καταψύχεται.
Συνιστάται ο περιέκτης έγχυσης να είναι κατασκευασμένος από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) με DEHP, οξικό αιθυλενοβινύλιο (EVA) ή πολυολεφίνη (πολυπροπυλένιο και/ή πολυαιθυλένιο).

Χορήγηση
Απαιτείται διήθηση του αραιωμένου διαλύματος. Πρέπει να χρησιμοποιείται εντός της γραμμής φίλτρο χαμηλής πρόσδεσης πρωτεϊνών 0,2 μικρομέτρων από πολυαιθεροσουλφόνη (polyethersulphone, PES) για την έγχυση του MYLOTARG.
Οι δόσεις που χορηγούνται με σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιούν γραμμές έγχυσης μικρής διαμέτρου (μικρού διαμετρήματος), με εντός της γραμμής φίλτρο χαμηλής πρόσδεσης πρωτεϊνών 0,2 μικρομέτρων από πολυαιθεροσουλφόνη (PES).
Κατά τη διάρκεια της έγχυσης, ο ενδοφλέβιος σάκος ή οι σύριγγες πρέπει να προστατεύονται από το φως με χρήση καλύμματος αποκλεισμού φωτός (συμπεριλαμβανομένου υπεριώδους φωτός). Η γραμμή έγχυσης δεν χρειάζεται να προστατεύεται από το φως.
Εγχύστε το αραιωμένο διάλυμα για 2 ώρες. Η έγχυση πρέπει να ολοκληρωθεί πριν από το τέλος του επιτρεπόμενου χρόνου φύλαξης των 6 ωρών του αραιωμένου διαλύματος σε θερμοκρασία δωματίου (μικρότερη των 30°C).
Συνιστώνται γραμμές έγχυσης που να είναι κατασκευασμένες από PVC (που να περιέχει DEHP ή να μην περιέχει DEHP), πολυουρεθάνη ή πολυαιθυλένιο.

Μην αναμειγνύετε και μη χορηγείτε το MYLOTARG μαζί με ή ως έγχυση μαζί με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Βλέπε επίσης παράγραφο 6.3 για πληροφορίες αραίωσης, φύλαξης και έγχυσης.

Απόρριψη

Πρέπει να χρησιμοποιούνται διαδικασίες απόρριψης τοξικών αποβλήτων που συνιστώνται για αντικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα.