NEOPHYR MED.GAS.CO 225PPM MOL/MOL

Το Neophyr, σε συνδυασμό με υποστήριξη αερισμού και άλλες κατάλληλες δραστικές ουσίες, ενδείκνυται:

• για τη θεραπεία νεογνών ≥34 μηνών κύησης με υποξική αναπνευστική ανεπάρκεια που συνδέεται με κλινική ή ηχοκαρδιογραφική ένδειξη πνευμονικής υπέρτασης, με σκοπό τη βελτίωση της οξυγόνωσης και τη μείωση της ανάγκης για εξωσωµατική οξυγόνωση μέσω µεµβράνης.

• ως μέρος της θεραπείας της περιεγχειρητικής πνευμονικής υπέρτασης σε ενήλικες και νεογνά, βρέφη και νήπια, παιδιά και έφηβους, ηλικίας 0-17 ετών, σε συνδυασμό με επέμβαση καρδιάς, με σκοπό την επιλεκτική μείωση της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης και τη βελτίωση της δεξιάς κοιλιακής λειτουργίας και οξυγόνωσης.

Επίμονη Πνευμονική Υπέρταση του Νεογνού (PPHN)

Η συνταγογράφηση του μονοξειδίου του αζώτου πρέπει να επιβλέπεται από έναν γιατρό με εμπειρία στη εντατική νεογνική νοσηλεία.

Η συνταγογράφηση πρέπει να περιορίζεται σε εκείνες τις νεογνικές μονάδες που έχουν λάβει κατάλληλη εκπαίδευση στη χρήση συστήματος παροχής μονοξειδίου του αζώτου. Το Neophyr πρέπει να χορηγείται μόνο σύμφωνα με τη συνταγή νεογνολόγου.

Το Neophyr πρέπει να χρησιμοποιείται σε νεογνά που λαμβάνουν αερισμό, τα οποία αναμένεται να χρειαστούν στήριξη >24 ώρες. Το Neophyr πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αφού έχει βελτιστοποιηθεί η αναπνευστική στήριξη. Αυτό συμπεριλαμβάνει τη βελτιστοποίηση του αναπνεόμενου όγκου/των πιέσεων και των εφεδρειών του πνεύμονα (επιφανειοδραστική ουσία, αερισμός υψηλής συχνότητας, και θετική τελοεκπνευστική πίεση).

Πνευμονική υπέρταση συνδεδεμένη με επέμβαση καρδιάς

Η συνταγογράφηση του μονοξειδίου του αζώτου πρέπει να επιβλέπεται από έναν γιατρό με εμπειρία στην καρδιοθωρακική αναισθησία και εντατική νοσηλεία. Η συνταγογράφηση πρέπει να περιορίζεται σε εκείνες τις καρδιο-θωρακικές μονάδες που έχουν λάβει επαρκή κατάλληλη εκπαίδευση στη χρήση συστήματος παροχής μονοξειδίου του αζώτου. Το Neophyr πρέπει να χορηγείται μόνο σύμφωνα με τη συνταγή αναισθησιολόγου ή γιατρού εντατικής θεραπείας.

Δοσολογία

Η δοσολογία θα καθοριστεί σύμφωνα με την ιατρική κατάσταση του ασθενούς.

Λόγω του δυνητικού κινδύνου σχηματισμού NO2, πρέπει να γίνεται συνεχής παρακολούθηση του NO2.

Επίμονη Πνευμονική Υπέρταση του Νεογνού (PPHN)

Νεογνά >34 εβδομάδες κύησης: Η μέγιστη συνιστώμενη δόση του Neophyr είναι 20 ppm και αυτή η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνεται. Ξεκινώντας το συντομότερο δυνατόν, και στις πρώτες 4-24 ώρες θεραπείας, η δόση πρέπει να μειώνεται σταδιακά σε 5 ppm ή λιγότερο, προσαρμόζοντας την στις ανάγκες του κάθε ασθενή, εφόσον οι κλινικές παράμετροι (οξυγόνωση, πνευμονική αρτηριακή πίεση) βρίσκονται εντός των επιθυμητών ορίων. Η θεραπεία με εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου πρέπει να διατηρείται σε 5 ppm μέχρι να παρατηρηθεί βελτίωση στην οξυγόνωση του νεογνού ούτως ώστε το κλάσμα του εισπνεόμενου οξυγόνου να μειωθεί κάτω από 60% (FiO2

<0,60).

Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί έως 96 ώρες ή μέχρι να αποκατασταθεί ο αποκορεσμός του οξυγόνου και μέχρι ο ασθενής να είναι έτοιμος για σταδιακή απόσυρση από τη θεραπεία με Neophyr. Η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να περιορίζεται στο ελάχιστο δυνατό. Η διάρκεια είναι μεταβλητή, αλλά τυπικά, είναι κάτω από 4 μέρες. Εάν δεν υπάρχει ανταπόκριση στο εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου, ανατρέξτε στη παράγραφο 4.4.

Αποδέσμευση

Οι προσπάθειες αποδέσμευσης από τον αναπνευστήρα χορήγησης Neophyr πρέπει να γίνονται αφού η υποστήριξη αερισμού μειωθεί σημαντικά ή μετά από 96 ώρες θεραπείες. Όταν παρθεί η απόφαση να διακοπεί η θεραπεία με εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου, η δόση πρέπει να μειωθεί στο 1 ppm για 30 λεπτά έως μία ώρα. Εάν δεν υπάρχει αλλαγή στην οξυγόνωση κατά τη διάρκεια της χορήγησης του Neophyr σε 1 ppm, το FiO2 πρέπει να αυξηθεί κατά 10%, το Neophyr διακόπτεται, και τα νεογνά παρακολουθούνται στενά για σημάδια υποξαιμίας. Εάν η οξυγόνωση πέσει >20%, η θεραπεία με Neophyr πρέπει να συνεχιστεί στα 5 ppm και πρέπει να εξετασθεί ξανά το ενδεχόμενο της διακοπής της θεραπείας με Neophyr μετά από 12 με 24 ώρες. Τα βρέφη στα οποία δεν μπορεί να γίνει αποδέσμευση από τον αναπνευστήρα χορήγησης Neophyr μέσα σε 4 μέρες θα πρέπει να υποβληθούν σε προσεκτικό διαγνωστικό έλεγχο για άλλες ασθένειες.

Πνευμονική υπέρταση συνδεδεμένη με επέμβαση καρδιάς

Το Neophyr πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αφού έχει βελτιστοποιηθεί η συντηρητική στήριξη. Το Neophyr πρέπει να χορηγείται υπό στενή παρακολούθηση της αιμοδυναμικής και της οξυγόνωσης.

Νεογνά, βρέφη και νήπια, παιδιά και έφηβοι, ηλικίας 0-17 ετών

Η αρχική δόση εισπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου είναι 10 ppm (μέρη στο εκατομμύριο) εισπνεόμενου αερίου. Η δόση μπορεί να αυξηθεί έως 20 ppm εάν η χαμηλότερη δόση δεν παρείχε επαρκή κλινικά αποτελέσματα. Πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και η δόση πρέπει να μειώνεται σε 5 ppm εφόσον η πνευμονική αρτηριακή πίεση και η συστημική αρτηριακή οξυγόνωση παραμένουν επαρκείς σε αυτή τη χαμηλότερη δόση.

Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα που στηρίζουν την προτεινόμενη δόση στις ηλικίες από 12-17 ετών.

Ενήλικες

Η αρχική δόση εισπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου είναι 20 ppm (μέρη στο εκατομμύριο) εισπνεόμενου αερίου. Η δόση μπορεί να αυξηθεί έως 40 ppm εάν η χαμηλότερη δόση δεν παρείχε επαρκή κλινικά αποτελέσματα. Πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και η δόση πρέπει να μειώνεται σε 5 ppm εφόσον η πνευμονική αρτηριακή πίεση και η συστημική αρτηριακή οξυγόνωση παραμένουν επαρκείς σε αυτή τη χαμηλότερη δόση.

Οι επιδράσεις του εισπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου είναι ταχείες, παρατηρείται μείωση της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης και βελτίωση της οξυγόνωσης μέσα σε 5-20 λεπτά. Σε περίπτωση ανεπαρκούς ανταπόκρισης, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί μετά από τουλάχιστον 10 λεπτά.

Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας εάν δεν παρατηρηθούν εμφανείς ευεργετικές φυσιολογικές επιδράσεις μετά από δοκιμή θεραπείας 30 λεπτών.

Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της περιεγχειρητικής πορείας για την μείωση της πνευμονικής πίεσης.

Σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία ξεκινούσε συνήθως πριν από τον διαχωρισμό από την Καρδιοπνευμονική Παράκαμψη.

Το εισπνεόμενο NO έχει δοθεί για περιόδους έως 7 μέρες κατά την περιεγχειρητική ρύθμιση, αλλά οι συνήθεις χρονικές περιόδους θεραπείας είναι 24-48 ώρες.

Αποδέσμευση

Οι προσπάθειες αποδέσμευσης από τον αναπνευστήρα χορήγησης Neophyr πρέπει να ξεκινήσουν μόλις έχει σταθεροποιηθεί η αιμοδυναμική σε συνδυασμό με την αποδέσμευση από την υποστήριξη αερισμού και την ινοτροπική υποστήριξη. Η απόσυρση της θεραπείας με εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου πρέπει να γίνεται σταδιακά. Η δόση πρέπει να μειώνεται σταδιακά σε 1 ppm για 30 λεπτά με στενή επιτήρηση της συστημικής και κεντρικής πίεσης, και μετά να απενεργοποιηθεί.

Η αποδέσμευση από τον αναπνευστήρα πρέπει να επιχειρείται τουλάχιστον κάθε 12 ώρες όταν η κατάσταση του ασθενούς είναι σταθερή σε χαμηλή δόση Neophyr.

Η υπερβολικά γρήγορη αποδέσμευση από την θεραπεία με εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου επιφέρει τον κίνδυνο αύξησης της υποτροπής στην πνευμονική αρτηριακή πίεση με επακόλουθη αστάθεια της κυκλοφορίας.

Επιπρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς:

Δεν έχουν εντοπιστεί σχετικές πληροφορίες για σύσταση προσαρμογής της δοσολογίας σε ειδικούς πληθυσμούς, όπως σε περιπτώσεις νεφρικής/ηπατικής ανεπάρκειας ή στον γηριατρικό πληθυσμό. Επομένως συνιστάται προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του εισπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου σε πρόωρα βρέφη με ηλικία κύησης κάτω από 34 εβδομάδες δεν έχει ακόμα προσδιορισθεί, δεν μπορεί να γίνει καμία σύσταση δοσολογίας.

Τρόπος χορήγησης

Για χρήση δια εισπνοής.

Οι τρόποι χορήγησης του Neophyr μπορούν να αλλάξουν την εικόνα της τοξικότητας του φαρμάκου. Πρέπει να ακολουθούνται οι συστάσεις χορήγησης.

Το μονοξείδιο του αζώτου υπό κανονικές συνθήκες χορηγείται δια εισπνοής στους ασθενείς μέσω μηχανικού συστήματος αερισμού αφού αραιωθεί με μείγμα οξυγόνου/αέρα χρησιμοποιώντας μια συσκευή χορήγησης μονοξειδίου του αζώτου, που είναι εγκεκριμένη για κλινική χρήση σύμφωνα με τα πρότυπα της Ευρωπαϊκής Κοινότητας (με σήμανση CE). Αντενδεικνύεται η άμεση ενδοτραχειακή χορήγηση χωρίς αραίωση λόγω του κινδύνου τοπικού τραύματος της βλεννογόνου μεμβράνης όταν έρχεται σε επαφή με το αέριο.

Το NO πρέπει να αναμειγνύεται σωστά με άλλα αέρια στο κύκλωμα αερισμού. Συνιστάται να διασφαλίζεται το ελάχιστο δυνατό ποσοστό χρόνου επαφής μεταξύ του μονοξειδίου του αζώτου και του οξυγόνου στο αναπνευστικό κύκλωμα ώστε να περιοριστεί ο κίνδυνος σχηματισμού τοξικών παραγώγων οξείδωσης στο εισπνεόμενο αέριο.

Το σύστημα χορήγησης πρέπει να παρέχει συνεχή συγκέντρωση του εισπνεόμενου Neophyr, ανεξαρτήτως του εξοπλισμού αερισμού και της μεθόδου αερισμού που χρησιμοποιείται.

Για να αποφευχθούν σφάλματα δοσολογίας, η συγκέντρωση του εισπνεόμενου Neophyr πρέπει να ρυθμίζεται συνεχώς στο εισπνευστικό σκέλος του κυκλώματος κοντά στον ασθενή, και κοντά στην άκρη του ενδοτραχειακού σωλήνα. Η συγκέντρωση του διοξειδίου του αζώτου (NO2) και του FiO2 πρέπει επίσης να ρυθμίζεται στον ίδιο χώρο χρησιμοποιώντας μια βαθμονομημένη συσκευή παρακολούθησης εγκεκριμένη από την ΕΚ.

Η συγκέντρωση του NO2 στο εισπνεόμενο μείγμα πρέπει να είναι όσο το δυνατό χαμηλότερη. Εάν η συγκέντρωση του NO2 υπερβαίνει το 1 ppm, πρέπει να μειωθεί η δόση του Neophyr και/ή του FiO2, εφόσον έχει αποκλειστεί οποιαδήποτε δυσλειτουργία του συστήματος χορήγησης.

Για την ασφάλεια του ασθενούς, πρέπει να εγκαθίστανται κατάλληλα συστήματα συναγερμού για το Neophyr (± 2 ppm της συνταγογραφημένης δόσης), NO2 (μέγιστο 1 ppm) και FiO2 (± 0,05): το κλάσμα του εισπνεόμενου οξυγόνου δεν πρέπει να διαφέρει περισσότερο από 5%.

Εάν προκύψει κάποια απρόβλεπτη αλλαγή στη συγκέντρωση του Neophyr, ανατρέξτε στις οδηγίες χρήσης της συσκευής χορήγησης.

Η πίεση της οβίδας αερίου Neophyr πρέπει να παρακολουθείται ώστε να επιτρέπεται η αλλαγή της οβίδας αερίων χωρίς διακοπές ή αλλαγές στη θεραπεία. Πρέπει επίσης να υπάρχουν εφεδρικές οβίδες αερίων για να επιτρέπονται αλλαγές την κατάλληλη στιγμή.

Πρέπει να υπάρχει ένα εφεδρικό σύστημα για τη συσκευή παροχής, είτε ως εξωτερική συσκευή είτε ως ενσωματωμένη λειτουργία. Πρέπει να τηρούνται οι οδηγίες χρήσης της συσκευής.

Η θεραπεία με Neophyr πρέπει να είναι διαθέσιμη για μηχανικό και χειροκίνητο αερισμό, κατά τη διάρκεια της μεταφοράς του ασθενούς και κατά την ανάνηψη του ασθενούς. Ο γιατρός πρέπει να έχει πρόσβαση κοντά στο κεφάλι του ασθενούς για τη τοποθέτηση του εφεδρικού συστήματος χορήγησης μονοξειδίου του αζώτου.

Παρακολούθηση του σχηματισμού του διοξείδιο του αζώτου

Το διοξείδιο του αζώτου (NO2) σχηματίζεται γρήγορα σε αέρια μείγματα που περιέχουν μονοξείδιο του αζώτου και O2.

Το μονοξείδιο του αζώτου, σε αντίδραση με το οξυγόνο, θα παράγει διοξείδιο του αζώτου (NO2) σε μεταβλητές ποσότητες ανάλογα με τις συγκεντρώσεις του NO και O2. Το NO2 είναι ένα τοξικό αέριο που μπορεί να προκαλέσει φλεγμονώδη αντίδραση στην αναπνευστική οδό. Για αυτόν τον λόγο η παραγωγή του πρέπει να παρακολουθείται στενά.

Αμέσως πριν την έναρξη της θεραπείας στον κάθε ασθενή, είναι απαραίτητο να εφαρμοστούν οι κατάλληλες διαδικασίες για την εκκένωση NO2 από το σύστημα.

Η συγκέντρωση του NO2 πρέπει να διατηρείται στο χαμηλότερο δυνατό επίπεδο και χαμηλότερη από 0,5 ppm. Εάν το NO2 είναι > 0,5 ppm, το σύστημα χορήγησης πρέπει να ελεγχθεί για τυχόν ελαττώματα, ο αναλυτής NO2 πρέπει να βαθμονομηθεί ξανά, και, εάν είναι δυνατόν, πρέπει να μειωθούν τα επίπεδα του Neophyr και/ή του FiO2.

Εάν υπάρχει απρόβλεπτη αλλαγή στη συγκέντρωση του Neophyr, το σύστημα χορήγησης πρέπει να αξιολογηθεί για τυχόν δυσλειτουργία και ο αναλυτής πρέπει να βαθμονομηθεί ξανά.

Παρακολούθηση του σχηματισμού μεθαιμοσφαιρίνης (MetHb)

Μετά από την εισπνοή του μονοξειδίου του αζώτου, οι τερματικές ενώσεις μονοξειδίου του αζώτου που καταλήγουν στη συστηματική κυκλοφορία είναι κυρίως μεθαιμοσφαιρίνη και νιτρικό. Το νιτρικό αποβάλλεται πρωτίστως μέσα από το ουροποιητικό σύστημα και η μεθαιμοσφαιρίνη μειώνεται με την αναγωγάση της μεθαιμοσφαιρίνης.

Τα νεογνά και τα βρέφη έχουν μειωμένα επίπεδα δραστηριότητας της MetHb ρεδουκτάσης σε σύγκριση με τους ενήλικες. Για αυτόν τον λόγο, οι συγκεντρώσεις μεθαιμοσφαιρίνης στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται. Το επίπεδο MetHb πρέπει να μετρηθεί μέσα σε μία ώρα από την έναρξη της θεραπείας με Neophyr χρησιμοποιώντας αναλυτή που ξεχωρίζει σωστά την εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη από την MetHb. Εάν η MetHb είναι >2,5%, πρέπει να μειωθεί η δόση του Neophyr και να αξιολογηθεί η ανάγκη χορήγησης μειωτικών παραγόντων όπως κυανό του μεθυλενίου.

Παρόλο που δεν είναι συχνές σημαντικές αυξήσεις στο επίπεδο της MetHb, εφόσον το επίπεδο είναι χαμηλό κατά τη διάρκεια του πρώτου προσδιορισμού, συνιστάται εν συνεχεία η επανάληψη των μετρήσεων της MetHb κάθε 12-24 ώρες.

Σε ενήλικες που υποβάλλονται σε επέμβαση καρδιάς, το επίπεδο μεθαιμοσφαιρίνης πρέπει να μετριέται μέσα σε μία ώρα από την έναρξη της θεραπείας με Neophyr. Εάν το κλάσμα της μεθαιμοσφαιρίνης ανεβεί σε ένα επίπεδο που μπορεί δυνητικά να επιβαρύνει την παροχή επαρκούς οξυγόνου, η δόση του Neophyr πρέπει να μειωθεί και μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης μειωτικών φαρμακευτικών προϊόντων όπως κυανό του μεθυλενίου.

Όρια έκθεσης για το νοσοκομειακό προσωπικό

Τα μέγιστα όρια έκθεσης (μέσος όρος έκθεσης) του νοσοκομειακού προσωπικού στο μονοξείδιο του αζώτου έχουν καθοριστεί από την εργασιακή νομοθεσία.

Είναι υποχρεωτική η παρακολούθηση των ατμοσφαιρικών επιπέδων του NO2 σύμφωνα με τους εθνικούς κανονισμούς για την ασφάλεια.

Εκπαίδευση χορήγησης

Το προσωπικό του νοσοκομείου θα πρέπει να εκπαιδεύεται σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσης της συσκευής χορήγησης.

• Τα νεογνά με γνωστή εξάρτηση σε διαφυγή της ροής του αίματος από αριστερά στα δεξιά ή νεογνά με σημαντική διαφυγή της ροής από τα αριστερά στα δεξιά.

• Ασθενείς με συγγενή ή επίκτητη ανεπάρκεια αναγωγάσης της μεθαιμοσφαιρίνης (MetHb ρεδουκτάσης) ή αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G6PD).

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε άλλο έκδοχο που αναφέρεται στη παράγραφο 6.1.

Προφυλάξεις προς αποφυγή εκθέσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εισπνεόμενο Neophyr

• Ακολουθήστε τις Τυποποιημένες Διαδικασίες Λειτουργίας όταν ετοιμάζετε και χρησιμοποιείτε το Neophyr.

• Εγκαταστήστε συστήματα εκκαθάρισης σε συστήματα αερισμού για την περισυλλογή της εκπνοής του ασθενούς.

• Πραγματοποιείτε δειγματοληψίες αέρα κατά την εκπαίδευση θεραπευτών για την χρήση της θεραπείας με iNO.

• Μπορούν να παρασχεθούν κινητές προσωπικές συσκευές συναγερμού, που μπορούν να προειδοποιήσουν το προσωπικό σε περιπτώσεις που τα περιβαλλοντικά επίπεδα του NO ή του NO2 υπερβούν τα όρια επαγγελματικής έκθεσης.

  Προφυλάξεις προς αποφυγή τυχαίας εκκένωσης οβίδας αερίων και περαιτέρω ενέργειες

  Είναι πολύ σπάνια η ακούσια διαρροή μονοξειδίου του αζώτου από οβίδα αερίων λόγω των αυστηρών ελέγχων στους χώρους συμπλήρωσης. Μπορεί να προκύψει τυχαία απελευθέρωση σε περίπτωση βαριάς πτώσης της οβίδας ώστε η βαλβίδα να υποστεί ζημιά και να προκληθεί η απελευθέρωση του περιεχομένου. Προς αποφυγή αυτού:

• Το νοσοκομειακό προσωπικό πρέπει πάντα να τοποθετεί την οβίδα σε ασφαλή και κατακόρυφη θέση και να βεβαιώνεται ότι είναι στερεωμένη με ασφάλεια ώστε να αποτραπεί η πτώση της ή το αναποδογύρισμα της.

• Ο χειρισμός των οβίδων αερίων πρέπει να γίνεται με προσοχή, διασφαλίζοντας ότι δεν υπόκεινται σε ξαφνικούς κραδασμούς ή πτώσεις.

• Μετακινείτε τις οβίδες αερίων μόνο χρησιμοποιώντας κατάλληλο τύπο και μέγεθος οχημάτων και εξοπλισμού για τον συγκεκριμένο σκοπό.

• Εάν προκύψει κάποια τυχαία απελευθέρωση, οι διαρροές αέριου NO μπορούν να εντοπιστούν από το χαρακτηριστικό πορτοκαλί-καφέ χρώμα και την έντονη γλυκιά μεταλλική οσμή. Οι προτεινόμενες ενέργειες είναι η εκκένωση του δωματίου και το άνοιγμα των παραθύρων προς τα έξω.

• Σε ντουλάπι ή ερμάριο αποθήκευσης, πρέπει να εγκαθίσταται ανεμιστήρας εξάτμισης άμεσα προς τα έξω για τη διατήρηση αρνητικής πίεσης εντός της περιοχής αποθήκευσης της οβίδας.

• Θα ήταν χρήσιμη η εγκατάσταση συστημάτων παρακολούθησης NO και N2 για συνεχή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του NO και N2 σε περικλεισμένο χώρο αποθήκευσης οβίδων αερίων NO και χώρους αναπνευστικής θεραπείας για την προειδοποίηση των εργαζομένων σε περίπτωση τυχαίας απελευθέρωσης (το αέριο άζωτο θα μπορούσε να εκτοπίσει τον αέρα του περιβάλλοντος και να μειώσει το επίπεδο του οξυγόνου στο περιβάλλον).

  Αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία

  Σε νεογνά με ηλικία >34 εβδομάδες κύησης με υποξική αναπνευστική ανεπάρκεια συνδεδεμένη με κλινική ή ηχοκαρδιογραφική ένδειξη πνευμονικής υπέρτασης, ένα ποσοστό ασθενών που λαμβάνει θεραπεία με εισπνεόμενο NO δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία. Το εύρος μη ανταποκρινόμενων στη θεραπεία κυμαίνεται μεταξύ 30% και 45% ανάλογα με τις προκαθορισμένες κλινικές τιμές ευνοϊκής ανταπόκρισης. Δείκτες συμβατικής ανταπόκρισης περιλαμβάνουν μια αύξηση του 20% στον δείκτη οξυγόνωσης και/ή μείωση του 20% στην πνευμονική αρτηριακή πίεση. Στα παιδιά, υπάρχουν αναφορές χαμηλότερης ανταπόκρισης στην οξυγόνωση σε νεογνά με σύνδρομο αναρρόφησης μηκωνίου.

  Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα της χρήσης του εισπνεόμενου NO σε ασθενείς με συγγενή διαφραγματοκήλη δεν έχει καταδειχθεί σε κλινικές δοκιμές.

  Εάν η κλινική ανταπόκριση δεν θεωρείται ως κατάλληλη μετά από 4-6 ώρες χορήγησης του Neophyr, πρέπει να εξετασθούν οι παρακάτω πιθανότητες:

• Εάν η κατάσταση του ασθενούς συνεχίζει να επιδεινώνεται ή δεν υπάρχει καμία βελτίωση, αφού η κατάσταση έχει προσδιορισθεί με βάση προκαθορισμένα κριτήρια, θα εξετασθεί το ενδεχόμενο εφαρμογής ενός συστήματος διάσωσης όπως ECMO, εάν ενδείκνυται και εάν είναι δυνατόν. Επίμονα υψηλά επίπεδα του δείκτη οξυγόνωσης (>20) ή κυψελιδικής-αρτηριακής κλίσης οξυγόνου (Aao2>600) μετά από 4 ώρες θεραπείας iNO δείχνουν μια επείγουσα ανάγκη να ξεκινήσει η θεραπεία ECMO.

• Σε μια κατάσταση μη ανταπόκρισης στη χορήγηση του Neophyr, η θεραπεία πρέπει να ανασταλεί, αλλά δεν πρέπει να διακοπεί αιφνίδια καθώς μπορεί να προκαλέσει αύξηση της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης (PAP) και/ή μείωση της οξυγόνωσης του αίματος (PaO2). Και οι δύο περιπτώσεις μπορούν επίσης να προκύψουν σε νεογνά που δεν παρουσιάζουν καμία ανταπόκριση στη θεραπεία με Neophyr. Η σταδιακή απόσυρση εισπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή (βλ. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης: Απόσυρση).

• Σε περίπτωση ασθενών που πρέπει να μεταφερθούν σε άλλο νοσοκομείο, πρέπει να διασφαλιστεί η παροχή μονοξειδίου του αζώτου κατά τη διάρκεια της μεταφοράς του ασθενούς ώστε να αποφευχθεί η οποιαδήποτε επιδείνωση της κατάστασης της υγείας του λόγω μιας απότομης διακοπής της θεραπείας με Neophyr.

Παρακολούθηση της κοιλιακής λειτουργίας

Όσον αφορά στην μεσοκοιλιακή ή μεσοκολπική επικοινωνία, η εισπνοή του Neophyr προκαλεί μια αύξηση της διαφυγής της ροής από τα αριστερά στα δεξιά λόγω της αγγειοδιασταλτικής δράσης του μονοξειδίου του αζώτου στον πνεύμονα.

Η αύξηση της πνευμονικής ροής αίματος σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια και στον σχηματισμό πνευμονικού οιδήματος. Σε αυτή την περίπτωση, είναι σημαντική η προσεκτική παρακολούθηση της καρδιακής παροχής, της αριστερής κοιλιακής πίεσης, ή της πνευμονικής τριχοειδικής πίεσης ενσφήνωσης. Συνιστάται επομένως να γίνεται καθετηριασμός της πνευμονικής αρτηρίας ή ηχοκαρδιογραφική εξέταση της κεντρικής αιμοδυναμικής, πριν από τη χορήγηση του μονοξειδίου του αζώτου.

Το εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με περίπλοκο καρδιακό ελάττωμα, όπου η υψηλή πίεση στην πνευμονική αρτηρία είναι σημαντική για την διατήρηση της κυκλοφορίας.

Το εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με επιβαρυμένη αριστερή κοιλιακή λειτουργία και αυξημένη βασική πνευμονική τριχοειδική πίεση ενσφήνωσης (PCWP) καθώς μπορεί να βρίσκονται σε αυξανόμενο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ. πνευμονικό οίδημα).

Για την ταυτοποίηση των εκδόχων για μεταμόσχευση καρδιάς σε ασθενείς με διατατική μυοκαρδιοπάθεια, η θεραπεία με ενδοφλέβια χορήγηση αγγειοδιασταλτικού και ινοτρόπου συμβάλλει σε μια καλύτερη κοιλιακή ευενδοτότητα και προλαμβάνει περαιτέρω αύξηση σε πιέσεις πλήρωσης της αριστερής κοιλίας που προκύπτουν από ενισχυμένη πνευμονική φλεβική επιστροφή.

Παρακολούθηση της αιμόστασης

Δοκιμές σε ζώα έχουν καταδείξει ότι το NO μπορεί να αλληλεπιδράσει με την αιμόσταση προκαλώντας αύξηση του χρόνου αιμορραγίας. Τα δεδομένα σε ενήλικους ανθρώπους είναι αντιφατικά και δεν έχει σημειωθεί καμία αύξηση σε σημαντικές επιπλοκές αιμορραγίας που παρατηρήθηκαν σε τυχαίες ελεγχόμενες δοκιμές σε νεογνά.

Συνιστάται η παρακολούθηση των χρόνων αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της χορήγησης του Neophyr για μια περίοδο πάνω από 24 ώρες σε ασθενείς που υποφέρουν από αριθμητικές ή λειτουργικές ανωμαλίες των αιμοπεταλίων, μια ανεπάρκεια στους παράγοντες πήξης ή που υποβάλλονται σε αντιπηκτική θεραπεία.

Διακοπή της θεραπείας

Η δόση του Neophyr δεν πρέπει να διακοπεί απότομα καθώς θα μπορούσε να επιφέρει αύξηση στην πνευμονική αρτηριακή πίεση (PAP) και/ή επιδείνωση της οξυγόνωσης του αίματος (PaO2). Η μείωση της οξυγόνωσης και η αύξηση της PAP μπορούν επίσης να προκύψουν σε νεογνά χωρίς καμία εμφανή ανταπόκριση στο Neophyr. Η αποδέσμευση από το εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου πρέπει να γίνεται με προσοχή. Για ασθενείς που μεταφέρονται σε άλλες εγκαταστάσεις για επιπλέον θεραπεία, οι οποίοι χρειάζονται να συνεχίσουν με το εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου, πρέπει να γίνουν ρυθμίσεις ώστε να διασφαλιστεί η συνεχής παροχή εισπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου κατά την μεταφορά. Ο γιατρός θα πρέπει να έχει πρόσβαση σε αποθεματικό σύστημα χορήγησης μονοξειδίου του αζώτου στη νοσηλευτική κλίνη.

Σχηματισμός μεθαιμοσφαιρίνης

Ένα μεγάλο ποσοστό μονοξειδίου του αζώτου για εισπνοή απορροφάται συστηματικά. Τα τελικά φαρμακευτικά προϊόντα μονοξειδίου του αζώτου που εισέρχονται στην συστημική κυκλοφορία είναι πρωτίστως η μεθαιμοσφαιρίνη και το νιτρικό. Οι συγκεντρώσεις της μεθαιμοσφαιρίνης στο αίμα πρέπει να βρίσκονται υπό παρακολούθηση, βλ. παράγραφο 4.2.

Σχηματισμός του NO²

Το NO2 σχηματίζεται γρήγορα σε μείγματα αερίου που περιέχουν μονοξείδιο του αζώτου και O2, και το μονοξείδιο του αζώτου μπορεί με αυτό τον τρόπο να προκαλέσει φλεγμονή του αεραγωγού και βλάβη. Η δόση του μονοξειδίου του αζώτου πρέπει να μειωθεί σε περίπτωση που η συγκέντρωση του διοξειδίου του αζώτου υπερβεί το 0,5 ppm.

Πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσος

Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονικού οιδήματος απειλητικού για τη ζωή μετά τη χορήγηση μονοξειδίου του αζώτου σε ασθενείς που πάσχουν από πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσο.

Συνεπώς, η πιθανότητα φλεβοαποφρακτικής νόσου θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά εάν παρουσιαστούν ενδείξεις πνευμονικού οιδήματος μετά τη χορήγηση μονοξειδίου του αζώτου σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση. Εάν επιβεβαιωθεί, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης. Δεν μπορεί να αποκλειστεί μια κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της υποξικής αναπνευστικής ανεπάρκειας με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα.

Οξυγόνο: Στη παρουσία οξυγόνου, το μονοξείδιο του αζώτου οξειδώνεται γρήγορα σχηματίζοντας παράγωγα που είναι τοξικά για το βρογχικό επιθήλιο και την κυψελο-τριχοειδή μεμβράνη. Το διοξείδιο του αζώτου (NO2) είναι η κύρια ένωση που σχηματίζεται και θα μπορούσε να προκαλέσει φλεγμονή του αεραγωγού και βλάβη. Υπάρχουν επίσης δεδομένα από μελέτες σε ζώα που υποδεικνύουν μια αυξημένη ευαισθησία σε μολύνσεις του αεραγωγού μετά από έκθεση σε χαμηλά επίπεδα NO2. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μονοξείδιο του αζώτου, η συγκέντρωση του NO2 πρέπει να είναι <0,5 ppm στο διάστημα μεταξύ της δόσης <20 ppm μονοξειδίου του αζώτου. Αν σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή, η συγκέντρωση του NO2 υπερβεί το 1 ppm, η δόση του μονοξειδίου του αζώτου πρέπει να μειωθεί αμέσως. Ανατρέξτε στις πληροφορίες για την παρακολούθηση του NO2 στη παράγραφο 4.2.

Δότες NO: Οι ενώσεις δότη μονοξειδίου του αζώτου, συμπεριλαμβανομένου του νιτροπρωσσικού νατρίου και της νιτρογλυκερίνης, μπορούν να έχουν αθροιστικές επιδράσεις στο Neophyr όσον αφορά στον κίνδυνο ανάπτυξης μεθαιμοσφαιριναιμίας.

Επαγωγείς μεθαιμοσφαιρίνης: Υπάρχει υψηλότερος κίνδυνος ανάπτυξης της μεθαιμοσφαιριναιμίας εάν, μαζί με το μονοξείδιο του αζώτου χορηγηθούν φάρμακα που αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της μεθαιμοσφαιριναιμίας (π.χ. νιτρικά αλκύλια, σουλφοναμίδες και πριλοκαΐνη). Ως συνέπεια, τα φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν την μεθαιμοσφαιρίνη πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου.

Η πριλοκαΐνη, είτε χορηγείται δια του στόματος, είτε παρεντερικώς, ή με τοπικά σκευάσματα μπορεί να προκαλέσει μεθαιμοσφαιριναιμία. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το Neophyr χορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν πριλοκαΐνη.

Έχουν αναφερθεί συνεργικά αποτελέσματα με την χορήγηση αγγειοσυσταλτικών (αλμιτρίνη, φαινυλεφρίνη), προστακυκλίνης και αναστολέων φωσφοδιεστεράσης, χωρίς την αύξηση ανεπιθύμητων επιδράσεων.

Έχει χρησιμοποιηθεί εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου ταυτόχρονα με τολαζολίνη, ντοπαμίνη, στεροειδή, επιφανειοδραστικές ουσίες και αερισμό υψηλής συχνότητας, χωρίς να έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις μεταξύ τωνφαρμάκων.

Πειραματικές μελέτες υποδεικνύουν ότι το μονοξείδιο του αζώτου καθώς και το διοξείδιο του αζώτου μπορούν να αντιδράσουν χημικά με την επιφανειοδραστική ουσία και τις πρωτεΐνες της χωρίς αποδεδειγμένες κλινικές συνέπειες.

Η συνδυασμένη χρήση με άλλα αγγειοδιασταλτικά (π.χ. σιλντεναφίλη) δεν έχει μελετηθεί εκτενώς. Διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν αθροιστικές επιδράσεις στην κεντρική κυκλοφορία, πνευμονική αρτηριακή πίεση και απόδοση της δεξιάς κοιλίας. Ο συνδυασμός του εισπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου με άλλα αγγειοδιασταλτικά που επιδρούν στα συστήματα cGMP ή cAMP πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Παρόλο που δεν έχουν πραγματοποιηθεί ελεγχόμενες μελέτες, δεν έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις με τροφές σε κλινικές δοκιμές με παρατεταμένη χορήγηση σε ασθενείς περιπατητικής αγωγής.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη γονιμότητα.

Κύηση

Η επίδραση της χορήγησης του Neophyr σε έγκυες γυναίκες δεν είναι γνωστή. Οι μελέτες σε ζώα δεν παρέχουν επαρκή στοιχεία βλ. παράγραφο 5.3).

Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός.

Το Neophyr δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο, όπως σε περιπτώσεις υποστήριξης ζωτικών λειτουργιών.

Γαλουχία

Δεν είναι γνωστό εάν το Neophyr περνά μέσα στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η έκκριση του Neophyr στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Η έκθεση στο μονοξείδιο του αζώτου σε ανθρώπους κατά τη διάρκεια του θηλασμού πρέπει να αποφεύγεται.

ν

Βρέφη και νοσηλευόμενοι ασθενείς: Δεν υπάρχει συσχέτιση.

Περίληψη προφίλ ασφαλείας

Η απότομη διακοπή της χορήγησης εισπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου θα μπορούσε να προκαλέσει υποτροπή, πτώση της οξυγόνωσης και αύξηση της κεντρικής πίεσης και επακόλουθη μείωση στην συστημική αρτηριακή πίεση. Η υποτροπή είναι η πιο κοινή ανεπιθύμητη ενέργεια όσον αφορά στην κλινική χρήση του Neophyr. Το φαινόμενο της υποτροπής μπορεί να παρατηρηθεί τόσο νωρίς όσο και αργά κατά την διάρκεια της θεραπείας.

Σε μια κλινική μελέτη (NINOS), οι ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοιες όσον αφορά στην συχνότητα και σοβαρότητα της ενδοκρανιακής αιμορραγίας, αιμορραγίας 4ου βαθμού, περικοιλιακής λευκομαλακίας, εγκεφαλικού εμφράκτου, κρίσεων που απαιτούν αντισπασμωδική θεραπεία, πνευμονικής αιμορραγίας ή γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στον πίνακα προέρχονται από την μελέτη CINGRI, από αναθεώρηση επιστημονικής βιβλιογραφίας δημοσίας χρήσης και από την παρακολούθηση της ασφάλειας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά (ο παρακάτω πίνακας δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν σε τουλάχιστον 5% των ασθενών που έλαβαν iNO στη μελέτη CINGRI). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την σύμβαση για τη συχνότητα κατά MedDRA: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 μέχρι <1/10), όχι συχνές (1/1000 μέχρι <1/100), σπάνιες (≥1/10000 μέχρι <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Δεδομένα Παρακολούθησης της Ασφάλειας Μετά την Κυκλοφορία του Προϊόντος στην Αγορά (PMSS), συμπτώματα που παρατηρήθηκαν σε προσωπικό σε σχέση με τυχαία περιβαλλοντική έκθεση

** Δεδομένα PMSS, επιδράσεις που σχετίζονται με οξεία απόσυρση του φαρμακευτικού προϊόντος, και σφάλματα δόσης συνδεδεμένα με το σύστημα χορήγησης. Έχει καταγραφεί ταχεία υποτροπή όπως ενισχυμένη πνευμονική αγγειοσύσπαση μετά από απότομη απόσυρση της θεραπείας με εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου, επισπεύδοντας την καρδιακή καταπληξία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η θεραπεία με εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου μπορεί να προκαλέσει αύξηση της μεθαιμοσφαιρίνης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από την χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

http://www.kitrinikarta.gr

Η υπερδοσολογία του Neophyr θα εμφανιστεί με τις αυξήσεις της μεθαιμοσφαιρίνης και του NO2. Το αυξημένο NO2 μπορεί να προκαλέσει οξεία βλάβη του πνεύμονα. Οι αυξήσεις στην μεθαιμοσφαιριναιμία μειώνουν την ικανότητα παροχής οξυγόνου της κυκλοφορίας. Σε κλινικές μελέτες, τα επίπεδα NO2 >3 ppm ή επίπεδα μεθαιμοσφαιρίνης >7 % θεραπεύτηκαν μειώνοντας τη δόση ή διακόπτοντας το iNO.

Η μεθαιμοσφαιριναιμία η οποία δεν αποκαθίσταται μετά από τη μείωση ή τη διακοπή της θεραπείας μπορεί να θεραπευθεί με ενδοφλέβια χορήγηση βιταμίνης C, ενδοφλέβια χορήγηση

κυανού του μεθυλενίου, ή μετάγγιση αίματος, σύμφωνα με την κλινική κατάσταση.