Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - NEPARVIS
Παιδιατρική καρδιακή ανεπάρκεια
Το Neparvis ενδείκνυται σε παιδιά κι εφήβους ηλικίας ενός έτους ή μεγαλύτερα για τη θεραπείας της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας με συστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (βλ. παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Γενικές εκτιμήσεις
Το Neparvis δεν πρέπει να συγχορηγείται με αναστολέα μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) ή άλλο ανταγωνιστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARB). Λόγω του δυνητικού κινδύνου εμφάνισης αγγειοοιδήματος κατά την ταυτόχρονη χρήση με αναστολέα ΜΕΑ, η χορήγηση δεν πρέπει να ξεκινάει για τουλάχιστον 36 ώρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).
Η βαλσαρτάνη που περιέχεται στο Neparvis είναι περισσότερο βιοδιαθέσιμη από την βαλσαρτάνη σε άλλα σκευάσματα που κυκλοφορούν σε δισκία (βλ. παράγραφο 5.2).
Εάν παραλειφθεί μια δόση του Neparvis, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει την επόμενη δόση στην προγραμματισμένη ώρα.
Παιδιατρική καρδιακή ανεπάρκεια
Ο Πίνακας 1 δείχνει τη συνιστώμενη δόση για τους παιδιατρικούς ασθενείς. Η συνιστώμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές την ημέρα. Η δόση πρέπει να αυξάνεται κάθε
2-4 εβδομάδες έως ότου να επιτευχθεί η επιθυμητή δόση στόχος ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς.
Η χαμηλότερη συνιστώμενη δόση είναι 6 mg/6 mg. Οι δόσεις μπορούν να στρογγυλοποιηθούν προς τα πάνω ή προς τα κάτω στον πλησιέστερο συνδυασμό των καψακίων 6 mg/6 mg και/ή 15 mg/16 mg. Κατά τη στρογγυλοποίηση της δόσης προς τα πάνω ή προς τα κάτω κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης προς τα πάνω, θα πρέπει να εξετάζεται η εξασφάλιση προοδευτικής αύξησης της δόσης-στόχου.
Για ασθενείς που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg, μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Neparvis.
Πίνακας 1 Συνιστώμενη δόση τιτλοδότησης
| Βάρος ασθενούς | Να λαμβάνεται δύο φορές ημερησίως | |||
| Μισή αρχική δόση* | Αρχική δόση | Ενδιάμεση δόση | Επιθυμητή δόση στόχος | |
| Παιδιατρικοί ασθενείς κάτω από40 kg | 0,8 mg/kg# | 1,6 mg/kg# | 2,3 mg/kg# | 3,1 mg/kg# |
| Παιδιατρικοί ασθενείςτουλάχιστον 40 kg, λιγότερο από 50 kg | 0,8 mg/kg# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg |
| Παιδιατρικοί ασθενείς τουλάχιστον 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
*Η μισή αρχική δόση συνιστάται σε ασθενείς που δεν λάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ ή ARB ή λάμβαναν χαμηλές δόσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, ασθενείς που έχουν νεφρική δυσλειτουργία (Estimated Glomerular Filtration Rate [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) και ασθενείς που έχουν μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλ. ειδικούς πληθυσμούς).
*0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg και 3,1 mg/kg αναφέρονται στο συνδυασμό ποσότητας σακουμπιτρίλης και βαλσαρτάνης και πρέπει να δίνονται χρησιμοποιώντας κοκκία.
Σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αναστολέα ΜΕΑ ή ARB ή λαμβάνουν χαμηλές δόσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, συνιστάται η μισή αρχική δόση. Για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν από 40 kg μέχρι λιγότερα από 50 kg, συνιστάται αρχική δόση 0,8 mg/kg δύο φορές την ημέρα (ως κοκκία). Μετά την έναρξη, η δόση πρέπει να αυξάνεται στη συνήθη αρχική δόση ακολουθώντας τη συνιστώμενη δόση τιτλοδότησης στον Πίνακα 1 και να προσαρμόζεται κάθε 3-4 εβδομάδες.
Για παράδειγμα, ένας παιδιατρικός ασθενής που ζυγίζει 25 kg ο οποίος προηγουμένως δεν λάμβανε κάποιον αναστολέα ΜΕΑ θα πρέπει να αρχίζει με τη μισή συνήθη αρχική δόση, η οποία αντιστοιχεί σε 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) δύο φορές ημερησίως, ως κοκκία. Μετά από στρογγυλοποίηση στον κοντινότερο αριθμό ολόκληρων καψακίων, αυτή αντιστοιχεί σε 2 καψάκια των 6 mg/6 mg σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δύο φορές ημερησίως.
Η θεραπεία δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με επίπεδα καλίου ορού >5,3 mmol/l ή με συστολική αρτηριακή πίεση (SBP) <5ο εκατοστημόριου για την ηλικία του ασθενούς. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν προβλήματα ανεκτικότητας (SBP <5ο εκατοστημόριου για την ηλικία του ασθενούς, συμπτωματική υπόταση, υπερκαλιαιμία, νεφρική δυσλειτουργία), συνιστάται προσαρμογή των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, προσωρινή μείωση-τιτλοδότησης ή διακοπή του Neparvis (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία.
Η μισή αρχική δόση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2). Καθώς η εμπειρία είναι πολύ περιορισμένη στις κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 5.1) το Neparvis θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και συνιστάται η μισή αρχική δόση. Σε παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν από 40 kg έως λιγότερα από 50 kg, συνιστάται η αρχική δόση των 0,8 mg/kg δύο φορές ημερησίως. Μετά την έναρξη, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται μετά την τιτλοποίηση της συνιστώμενης δόσης κάθε 2-4 εβδομάδες.
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφρικής ασθένειας και η χρήση του Neparvis δεν συνιστάται.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη χορήγηση του Neparvis σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh).
Η εμπειρία από κλινικές μελέτες είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή με ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)/αλανίνη αμινοτρανσφεράση (ALT) επίπεδα περισσότερο από διπλάσια του μέγιστου επιπέδου του φυσιολογικού εύρους. Το Neparvis θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και η μισή αρχική δόση συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2). Σε παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν από 40 kg έως λιγότερα από 50 kg, συνιστάται η αρχική δόση των 0,8 mg/kg δύο φορές ημερησίως. Μετά την έναρξη, η δόση πρέπει να αυξάνεται μετά την τιτλοποίηση της συνιστώμενης δόσης κάθε 2-4 εβδομάδες.
Το Neparvis αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Neparvis σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Τα κοκκία Neparvis χορηγούνται ανοίγοντας το καψάκιο και περιχύνοντας το περιεχόμενο σε μικρή ποσότητα μαλακής τροφής (1 έως 2 κουταλάκια του γλυκού). Η τροφή που περιέχει τα κοκκία πρέπει να καταναλώνεται αμέσως. Οι ασθενείς μπορούν να λάβουν είτε τα καψάκια των 6 mg/6 mg (λευκό καπάκι) είτε των 15 mg/16 mg (κίτρινο καπάκι) ή και τα δύο για να φτάσουν στις απαιτούμενες δόσεις (βλ. παράγραφο 6.6). Το καψάκιο δεν πρέπει να καταπίνεται. Τα κενά κελύφη πρέπει να απορρίπτονται μετά τη χρήση και να μην καταπίνονται.
-
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ΜΕΑ (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Το Neparvis δεν πρέπει να χορηγείται για 36 ώρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ.
-
Γνωστό ιστορικό αγγειοοιδήματος που σχετίζεται με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή θεραπεία ARB (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Κληρονομικό ή ιδιοπαθητικό αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και χολόσταση (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.6).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS)
-
Ο συνδυασμός της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αναστολέα ΜΕΑ αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλ. παράγραφο 4.3). Η χορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δεν πρέπει να ξεκινάει για 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ. Εάν η θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη διακοπεί, η θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινήσει για 36 ώρες μετά την τελευταία δόση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).
-
Ο συνδυασμός της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με άμεσους αναστολείς της ρενίνης όπως η αλισκιρένη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Ο συνδυασμός της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
-
Το Neparvis περιέχει βαλσαρτάνη και ως εκ τούτου δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει ARB (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Υπόταση
Η θεραπεία δεν πρέπει να αρχίσει μέχρι το SBP να είναι ≥100 mmHg για τους ενήλικες ασθενείς ή
≥5ο εκατοστημόριο SBP για την ηλικία του παιδιατρικού πληθυσμού. Οι ασθενείς με SBP κάτω από αυτές τις τιμές δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Περιπτώσεις συμπτωματικής υπότασης έχουν αναφερθεί σε ενήλικες ασθενείς που χορηγήθηκε η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών (βλ. παράγραφο 4.8), ειδικά σε ασθενείς ≥65 ετών, ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και ασθενείς με μειωμένο SBP (<112 mmHg). Κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά την διάρκεια τιτλοποίησης της δόσης της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης, η πίεση του αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται συστηματικά. Σε περίπτωση εμφάνισης υπότασης, συνιστάται προσωρινή
καθοδική τιτλοδότησης ή διακοπή της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης των διουρητικών, των συγχορηγούμενων αντιυπερτασικών και η θεραπεία των υπόλοιπων αιτιών της υπότασης (π.χ., υποογκαιμία). Συμπτωματική υπόταση είναι πιο πιθανό να εμφανιστεί εάν ο ασθενής παρουσιάζει υποογκαιμία, π.χ., από θεραπεία με διουρητικά, δίαιτα περιορισμένη σε αλάτι, διάρροια ή έμετο. Η υπονατριαιμία και/ή η υποογκαιμία θα πρέπει να διορθώνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, ωστόσο, μία τέτοια διορθωτική ενέργεια θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι του κινδύνου εμφάνισης υπερφόρτωσης του όγκου.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει πάντα να περιλαμβάνει την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας. Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία υπάρχει περισσότερος κίνδυνος να εμφανισθεί υπόταση (βλ. παράγραφο 4.2). Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένη (εκτιμώμενος GFR <30 ml/min/1,73m2) και αυτοί οι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υπότασης (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφρικής ασθένειας και η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν συνιστάται.
Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας
Η χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί περεταίρω με την αφυδάτωση ή την παράλληλη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονώδων φαρμακευτικών προϊόντων (ΜΣΑΦ) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καθοδική τιτλοποίηση σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικά σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργίας.
Υπερκαλιαιμία
Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με επίπεδα καλίου του ορού >5,4 mmol/l σε ενήλικες ασθνείς και >5,3 mmol/l σε παιδιατρικούς ασθενείς. H χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, ωστόσο υποκαλιαιμία μπορεί επισης να εμφανισθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου όπως νεφρική δυσλειτουργία, σακχαρώδη διαβήτη ή υποαλδοστερονισμό ή σε ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε κάλιο ή με αλατοκορτικοειδής ανταγωνιστές (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν κλινικά σημαντική υπερκαλιαιμία συνιστάται η προσαρμογή των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, ή προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή του Neparvis. Αν τα επίπεδα του καλίου του ορού είναι >5,4 mmol/l η διακοπή θα πρέπει να εξετασθεί.
Αγγειοοίδημα
Αγγειοοίδημα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη. Σε περίπτωση εμφάνισης αγγειοοιδήματος, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να παρέχεται κατάλληλη θεραπεία και παρακολούθηση έως την πλήρη και μόνιμη υποχώρηση των σημείων και συμπτωμάτων. Δεν πρέπει να χορηγηθεί εκ νέου. Σε περιπτώσεις επιβεβαιωμένου αγγειοοιδήματος όπου το οίδημα περιορίζεται στο πρόσωπο και τα χείλη, υπήρξε γενικώς αποκατάσταση του προβλήματος χωρίς αγωγή, παρόλο που η χορήγηση αντιισταμινικών έχει φανεί χρήσιμη στην ανακούφιση των συμπτωμάτων.
Το σχετιζόμενο με οίδημα του λάρυγγα αγγειοοίδημα μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Όπου υπάρχει συμμετοχή της γλώσσας, της επιγλωττίδας ή του λάρυγγα με πιθανότητα πρόκλησης απόφραξης των αεραγωγών, θα πρέπει να χορηγείται αμέσως κατάλληλη θεραπεία, π.χ., χορήγηση διαλύματος αδρεναλίνης 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) και/ή να εφαρμόζονται κατάλληλα μέτρα για τη διασφάλιση ανοικτών αεραγωγών.
Ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αγγειοοιδήματος δεν μελετήθηκαν. Καθώς ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος, συνιστάται προσοχή όταν η
σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό αγγειοοιδήματος σχετιζόμενο με προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ ή θεραπεία με ARB ή κληρονομικό ή ιδιοπαθητικό αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.3).
Οι μαύροι ασθενείς έχουν αυξημένη προδιάθεση στην ανάπτυξη αγγειοοιδήματος (βλ. παράγραφο 4.8).
Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εν λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.
Ασθενείς με στένωση της νεφρικής αρτηρίας
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ουρίας στο αίμα και κρεατινίνης στον ορό σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη ή μονόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με στένωση νεφρικής αρτηρίας και συνιστάται παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας.
Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά New York Heart Association (NYHA)
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά NYHA λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας σε αυτό τον πληθυσμό.
Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο (BNP)
Το BNP δεν είναι κατάλληλος βιοδείκτης της καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη επειδή είναι υπόστρωμα νεπριλυσίνης (βλ. παράγραφο 5.1)
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η εμπειρία από κλινικές μελέτες είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή με AST/ALT επίπεδα περισσότερο από διπλάσια του μέγιστου επιπέδου του φυσιολογικού εύρους. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2). Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 4.3).
Ψυχιατρικές διαταραχές
Ψυχιατρικά συμβάντα όπως ψευδαισθήσεις, παράνοια και διαταραχές του ύπνου, στο πλαίσιο ψυχωτικών συμβάντων, έχουν συσχετιστεί με τη χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει τέτοια συμβάντα, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 97 mg/103 mg δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Aλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε αντένδειξη
Αναστολείς ΜΕΑ
Η ταυτόχρονη χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αναστολείς ΜΕΑ αντενδείκνυται, καθώς η ταυτόχρονη αναστολή της νεπριλυσίνης (NEP) και του ΜΕΑ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος. Η χορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δεν πρέπει να ξεκινάει για 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ. Η θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινάει για 36 ώρες μετά την τελευταία δόση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Αλισκιρένη
Η ταυτόχρονη χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR
<60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με άμεσους αναστολείς της ρενίνης όπως η αλισκιρένη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Ο συνδυασμός της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αλισκιρένη ενδεχομένως να σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Αλληλεπιδράσεις που έχουν ως αποτέλεσμα να μην συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη περιέχει βαλσαρτάνη και ως εκ τούτου δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει ARB (βλ. παράγραφο 4.4).
Αλληλεπιδράσεις που χρειάζονται πρόληψη
OATP1B1 και OATP1B3 υποστρώματα π.χ. στατίνες
Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η σακουμπιτρίλη αναστέλλει τους μεταφορείς OATP1B1 και OATP1B3. Επομένως, το Neparvis μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση των υποστρωμάτων των OATP1B1 και OATP1B3 όπως οι στατίνες. Η συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αύξησε την Cmax της ατορβαστατίνης και των μεταβολιτών της έως και 2 φορές και την AUC έως και 1,3 φορές. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με στατίνες. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση κατά την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και Neparvis.
Σιλδεναφίλη ή άλλος αναστολέας PDE-5
Η συγχορήγηση μιας δόσης σιλδεναφίλης και σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε σταθερή δόση σε ασθενείς με υπέρταση συσχετίστηκε με σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με τη χορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μεμονωμένα. Επομένως, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την έναρξη της σιλδεναφίλης ή άλλου αναστολέα PDE-5 σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη.
Κάλιο
Η ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (τριαμτερένη, αμιλορίδη), ανταγωνιστών μεταλλοκορτικοειδών (π.χ., σπιρονολακτόνη, επλερενόνη), συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλους παράγοντες (όπως η ηπαρίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις των επιπέδων του καλίου στον ορό και σε αυξήσεις των επιπέδων της κρεατινίνης στον ορό.
Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου στον ορό εάν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη συγχορηγείται με αυτούς τους παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.4).
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακας (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2)
Στους ηλικιωμένους ασθενείς, τους ασθενείς με υποογκαιμία (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά) ή στους ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, η ταυτόχρονη
χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας. Επομένως, συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη ή την τροποποίηση της θεραπείας σε ασθενείς που χορηγείται η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και ταυτόχρονα λαμβάνουν ΜΣΑΦ (βλ. παράγραφο 4.4).
Λίθιο
Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων του λιθίου στον ορό και τοξικότητα κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου με αναστολείς του ΜΕΑ ή ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ συμπεριλαμβανομένων των secubitril/βαλσαρτάνης.Ως εκ τούτου, αυτός ο συνδυασμός δεν συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός κριθεί απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου στον ορό. Εάν χρησιμοποιείται και διουρητικό, ο κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας λόγω του λιθίου μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω.
Φουροσεμίδη
Η συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με φουροσεμίδη δεν είχε καμία επίδραση στην φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αλλά υπήρξε μείωση στην Cmax και AUC της φουροσεμίδης κατά 50% και 28% αντίστοιχα. Παρόλο που δεν υπήρξε καμία σχετική μεταβολή του όγκου των ούρων, η απέκκριση του νατρίου μειώθηκε μετά από 4 ώρες και 24 ώρες συγχορήγησης. Η μέση ημερήσια δόση της φουροσεμίδης ήταν αμετάβλητη από την έναρξη μέχρι τη λήξη της μελέτης PARADIGM-HF στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη.
Νιτρικά, π.χ. νιτρογλυκερίνη
Δεν υπήρχε καμία αλληλεπίδραση μεταξύ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και της ενδοφλέβιας χoρήγησης της νιτρογλυκερίνης σε σχέση με την μείωση της αρτηριακής πίεσης. Συγχορήγηση της νιτρογλυκερίνης και της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σχετίστηκε με μια διαφορά θεραπείας 5 bpm στον καρδιακό ρυθμό σε σύγκριση με τη χορήγηση της νιτρογλυκερίνης μόνο. Παρόμοια επίδραση στον καρδιακό ρυθμό μπορεί να παρουσιασθεί όταν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη συγχορηγείται με υπογλώσσια, στοματική ή διαδερμική χρήση νιτρικών. Γενικά δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας.
OATP και MRP2μεταφορείς
Ο ενεργός μεταβολίτης της σακουμπιτρίλης (LBQ657) και της βαλσαρτάνης είναι υποστρώματα των OATP1B1, OATP1B3, OAT1 και OAT3. Η βαλσαρτάνη είναι επίσης υπόστρωμα του MRP2.
Επομένως, η συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αναστολείς των OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (π.χ., ριφαμπικίνη, κυκλοσπορίνη), OAT1 (π.χ., τενοφοβίρη, σιδοφοβίρη) ή του MRP2 (π.χ., ριτοναβίρη) μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση του LBQ657 ή τη βαλσαρτάνη. Η κατάλληλη προσοχή θα πρέπει να δίδεται κατά την έναρξη ή την ολοκλήρωση ταυτόχρονης θεραπείας με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα.
Μετφορμίνη
Η συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με την μετφορμίνη μείωσε 23% τις Cmax και AUC της μετφορμίνης. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Ως εκ τούτου, η κλινική κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται κατά την έναρξη της θεραπείας με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη.
Μη σημαντική αλληλεπίδραση
Μη κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση παρατηρήθηκε κατά τη συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με διγοξίνη, βαρφαρίνη, υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, ομεπραζόλη, καρβεδιλόλη ή με το συνδυασμό λεβονοργεστρέλης/αιθινυλοιστραδιόλης.
Κύηση
Η χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δεν συνιστάται κατά την διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης και αντενδείκνυται κατά την διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).
Βαλσαρτάνη
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς MEA κατά την διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν είναι τεκμηριωμένες. Όμως μια μικρή αύξηση ρίσκου δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Καθώς δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά στοιχεία του κινδύνου με ARBs, υπάρχει το ενδεχόμενο να επικρατεί ένας παρόμοιος κίνδυνος και σε αυτή την κατηγορία φαρμακευτικών προϊόντων. Εκτός εάν θεωρείται αναγκαία η θεραπεία με ARB, οι ασθενείς με προγραμματισμένη κύηση θα πρέπει να μεταφερθούν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν αναγνωρισμένο προφίλ ασφάλειας σε χρήση κατά την διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωσθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ARBs θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και, αν είναι απαραίτητο, εναλλακτική θεραπεία θα πρέπει να χορηγηθεί. Η έκθεση σε θεραπεία ARB κατά την διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης κρανίου) και βρεφική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία).
Αν υπάρχει έκθεση σε ARBs από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, συνιστάται έλεγχος με υπερηχογράφημα της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει ARBs θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παράγραφο 4.3).
Σακουμπιτρίλη
Δεν υπάρχουν στοιχεία από την χρήση σακουμπιτρίλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη
Δεν υπάρχουν στοιχεία από την χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι η σακουμπιτρίλη και ο ενεργός μεταβολίτης της LBQ657 απεκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα σε πολύ μικρές ποσότητες με μια εκτιμώμενη σχετική δόση στο βρέφος 0,01% για τη σακουμπιτρίλη και 0,46% για τον ενεργό μεταβολίτη LBQ657 όταν χορηγούνται σε γυναίκες που θηλάζουν σε δόση 24 mg/26 mg σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης, δύο φορές ημερησίως. Στα ίδια δεδομένα, η βαλσαρτάνη ήταν κάτω από τα όρια ανίχνευσης. Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στα νεογέννητα/βρέφη. Λόγω του πιθανού κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη, το Neparvis δεν συνιστάται σε γυναίκες που θηλάζουν.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Δεν καταδείχθηκε δυσλειτουργία στις μελέτες γονιμότηταςσε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί μερικές φορές να εμφανιστεί ζάλη ή κόπωση.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ενήλικες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν υπόταση (17,6%), υπερκαλιαιμία (11,6%) και νεφρική δυσλειτουργία (10,1%) (βλ. παράγραφο 4.4). Αγγειοοίδημα αναφέρθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (0,5%) (βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου έχουν καταταχθεί ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος και στην συνέχεια σύμφωνα στην συχνότητα, με τις συχνότερες να αναφέρονται πρώτες, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/10.000), πολύ σπάνιες (<1/10,000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2 Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Προτιμώμενος όρος | Κατηγορία συχνότητας |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Αναιμία | Συχνές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Υπερκαλιαιμία* | Πολύ συχνές |
| Υποκαλιαιμία | Συχνές | |
| Υπογλυκαιμία | Συχνές | |
| Υπονατριαιμία | Όχι συχνές | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Ψευδαισθήσεις** | Σπάνιες |
| Διαταραχές του ύπνου | Σπάνιες | |
| Παράνοια | Πολύ σπάνιες | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη | Συχνές |
| Κεφαλαλγία | Συχνές | |
| Συγκοπή | Συχνές | |
| Ζάλη θέσης | Όχι συχνές | |
| Μυόκλονος | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Διαταραχές του ωτός και τουλαβυρίνθου | Ίλιγγος | Συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση* | Πολύ συχνές |
| Ορθοστατική υπόταση | Συχνές | |
| Διαταραχές του αναπνευστικούσυστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | Βήχας | Συχνές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια | Συχνές |
| Ναυτία | Συχνές | |
| Γαστρίτιδα | Συχνές | |
| Εντερικό αγγειοοίδημα | Πολύ σπάνιες | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνησμός | Όχι συχνές |
| Εξάνθημα | Όχι συχνές | |
| Αγγειοοίδημα* | Όχι συχνές |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Νεφρική δυσλειτουργία* | Πολύ συχνές |
| Νεφρική ανεπάρκεια(νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια) | Συχνές | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Κόπωση | Συχνές |
| Εξασθένιση | Συχνές |
*Βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων.
**Συμπεριλαμβανομένων των ακουστικών και οπτικών ψευδαισθήσεων Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Αγγειοοίδημα
Σε ασθένεις που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα. Στην μελέτη PARADIGM-HF, το αγγειοοίδημα σημειώθηκε στο 0,5% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, σε σύγκριση με το 0,2% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με εναλαπρίλη. Μεγαλύτερα ποσοστά αγγειοοιδήματος παρουσιάστηκαν σε μαύρους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (2,4%) και εναλαπρίλης (0,5%) (βλ.
παράγραφο 4.4).
Υπερκαλιαιμία και κάλιο ορού
Στην μελέτη PARADIGM-HF, επίπεδα >5,4 mmol/l υπερκαλιαιμίας και κάλιου ορού έχουν αναφερθεί στο 11,6% και 19,7% των ασθενών που έλαβαν σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και 14,0% και 21,1% των ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη, αντίστοιχα.
Πίεση Αίματος
Στην μελέτη PARADIGM-HF, υπόταση και κλινικά χαμηλή συστολική αρτηριακή πίεση (<90 mmHg και μείωση από την γραμμή αναφοράς >20 mmHg) αναφέρθηκαν σε 17,6% και 4,76% των ασθενών που έλαβαν σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε σύγκριση με 11,9% και 2,67% των ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη, αντίστοιχα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Στην μελέτη PARADIGM-HF, η νεφρική δυσλειτουργία έχει αναφερθεί σε 10,1% των ασθενών που έλαβαν σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και 11,5% των ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στην μελέτη PANORAMA-HF, η ασφάλεια της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία, 52 εβδομάδων μελέτη 375 παιδιατρικών ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια (ΗF) ηλικίας από 1 μηνός έως <18 ετών σε σύγκριση με την εναλαπρίλη. Οι 215 ασθενείς που μεταφέρθηκαν στη μακροπρόθεσμη ανοιχτή μελέτη επέκτασης (PANORAMA-HF OLE) έλαβαν θεραπεία για διάμεσο χρονικό διάστημα 2,5 χρόνια, έως και 4,5 χρόνια. To προφίλ ασφαλείας που παρατηρήθηκε και στις δύο μελέτες ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς. Τα δεδομένα ασφαλείας σε ασθενείς από 1 μηνός εώς <1 έτους ήταν περιορισμένα.
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα ασφαλείας σε παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ή μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο. Σε υγιείς εθελοντές μελετήθηκαν μία εφάπαξ δόση των 583 mg σακουμπιτρίλης/617 mg βαλσαρτάνης και πολλαπλές δόσεις των 437 mg σακουμπιτρίλης/463 mg βαλσαρτάνης (14 ημέρες) και ήταν καλά ανεκτές.
Η υπόταση αποτελεί το πιο πιθανό σύμπτωμα υπερδοσολογίας λόγω της δράσης μείωσης της αρτηριακής πίεσης της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνη. Θα πρέπει να παρέχεται συμπτωματική θεραπεία.
Το φαρμακευτικό προϊόν είναι απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση λόγω της υψηλής σύνδεσης του με πρωτεΐνες (βλ. παράγραφο 5.2).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - NEPARVIS
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs), άλλοι συνδυασμοί, κωδικός ATC: C09DX04
Μηχανισμός δράσης
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη διαθέτει τον μηχανισμό δράσης του αναστολέα της νεπριλυσίνης και των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης αναστέλλοντας ταυτόχρονα τη νεπριλυσίνη (ουδέτερη ενδοπεπτιδάση, NEP) μέσω του LBQ657, τον ενεργό μεταβολίτη του προφαρμάκου σακουμπιτρίλης και τον υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II τύπου-1 (AT1) μέσω της βαλσαρτάνης. Τα συμπληρωματικά καρδιαγγειακά οφέλη της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια οφείλονται στην ενίσχυση των πεπτιδίων που αποικοδομούνται από τη νεπριλυσίνη, όπως τα νατριουρητικά πεπτίδια (NP), από το LBQ657 και την ταυτόχρονη αναστολή των επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II από τη βαλσαρτάνη. Τα NP ασκούν τις δράσεις τους με την ενεργοποίηση των συνδεδεμένων στη μεμβράνη υποδοχέων που είναι συζευγμένοι με γουανυλικές κυκλάσες, οδηγώντας σε αυξημένες συγκεντρώσεις το δεύτερου αγγελιοφόρου, της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP), η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει στην αγγειοδιαστολή, τη νατριούρηση και τη διούρηση, την αύξηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και της νεφρικής αιματικής ροής, την αναστολή της απελευθέρωσης ρενίνης και αλδοστερόνης, τη μείωση της συμπαθητικής δραστηριότητας, καθώς και τις αντι-υπερτροφικές και αντι-ινώδεις επιδράσεις.
Η βαλσαρτάνη αναστέλλει τις βλαβερές καρδιαγγειακές και νεφρικές επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II μέσω του εκλεκτικού αποκλεισμού του υποδοχέα AT1 και αναστέλλει επίσης την εξαρτώμενη από την αγγειοτενσίνη II απελευθέρωση της αλδοστερόνης. Αυτό αποτρέπει την παρατεταμένη ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης οδηγεί σε αγγειοσυστολή, κατακράτηση νατρίου από τους νεφρούς και κατακράτηση υγρών, ενεργοποίηση της κυτταρικής ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού και επακόλουθη δυσπροσαρμοστική καρδιαγγειακή αναδιαμόρφωση.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η φαρμακοδυναμική επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αξιολογήθηκε μετά από χορήγηση εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων σε υγιή άτομα και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και είναι σε συμφωνία με την ταυτόχρονη αναστολή της νεπριλυσίνης και τον αποκλεισμό του RAAS. Σε μία ελεγχόμενη με βαλσαρτάνη μελέτη διάρκειας 7 ημερών σε ασθενείς με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF), η χορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης οδήγησε σε αρχική αύξηση της νατριούρησης, αύξηση της cGMP στα ούρα και μειωμένα επίπεδα του μέσου περιφερειακού προ-κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου (mid-regional pro-atrial natriuretic peptide, MR-proANP) και του
αμινοτελικού άκρου του πρόδρομου εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (N-terminal prohormone brain natriuretic peptide, NT-proBNP) σε σύγκριση με τη βαλσαρτάνη. Σε μία μελέτη διάρκειας
21 ημερών σε ασθενείς με HFrEF, η σακουμπιτρίλη//βαλσαρτάνη αύξησε σημαντικά το ANP και τη cGMP στα ούρα και τη cGMP στο πλάσμα και μείωσε το NT-proBNP, την αλδοστερόνη και την ενδοθηλίνη-1 στο πλάσμα σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα. Ο AT1 υποδοχέας έχει επίσης αποκλειστεί όπως αποδεικνύεται από την αυξημένη δράση της ρενίνης στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις της ρενίνης στο πλάσμα. Στη μελέτη PARADIGM-HF η σακουμπιτρίλη//βαλσαρτάνη μείωσε το NT-proBNP στο πλάσμα και αύξησε το BNP στο πλάσμα και τη cGMP στα ούρα σε σύγκριση με την εναλαπρίλη. Στην μελέτη PANORAMA-HF, μια μείωση στο ΝΤ-proBNP παρατηρήθηκε στις εβδομάδες 4 και 12 για τη σακουμπιτρίληβαλσαρτάνη (40,2% και 49,8%) και για την εναλαπρίλη (18,0% και 44,9%) σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα. Τα επίπεδα NT-proBNP συνέχισαν να μειώνονται κατά τη διάρκεια της μελέτης με μείωση 65,1% για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και 61,6% για την εναλαπρίλη την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα. Το BNP δεν αποτελεί κατάλληλο βιολογικό δείκτη για την παρακολούθηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια που αντιμετωπίζονται με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη επειδή είναι υπόστρωμα της νεπριλυσίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Το NT-proBNP δεν είναι υπόστρωμα της νεπριλυσίνης και ως εκ τούτου αποτελεί ένα πιο κατάλληλο βιολογικό δείκτη.
Σε μία ενδελεχή κλινική μελέτη του QTc σε υγιείς άνδρες εθελοντές, οι εφάπαξ δόσεις των σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης 194 mg σακουμπιτρίλης/206 mg βαλσαρτάνης και 583 mg σακουμπιτρίλης/617 mg βαλσαρτάνης δεν είχαν καμία επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση.
Η νεπριλυσίνη είναι ένα από τα πολλά ένζυμα που συμμετέχουν στην κάθαρση του β-αμυλοειδούς (Aβ) από τον εγκέφαλο και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Η άπαξ ημερησίως χορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης 194 mg σακουμπιτρίλης/206 mg βαλσαρτάνης για δύο εβδομάδες σε υγιείς εθελοντές συσχετίστηκε με αύξηση του Aβ1-38 στο ΕΝΥ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν σημειώθηκαν μεταβολές των συγκεντρώσεων των Aβ1-40 και 1-42 στο ΕΝΥ. Η κλινική σημαντικότητα αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 5.3).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Οι δυνάμεις 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg και 97 mg/103 mg αναφέρονται σε ορισμένα δημοσιεύματα ως 50, 100ή 200 mg.
PARADIGM-HF
Η PARADIGM-HF, η πιλοτική φάσης 3 μελέτη, ήταν μία πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη 8.442 ασθενών στην οποία συγκρίθηκε η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη με την εναλαπρίλη. Και τα δύο φάρμακα χορηγήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, κατηγορίας
II-IV κατά NYHA και μειωμένο κλάσμα εξώθησης (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας [LVEF]
≤40%, τροποποιήθηκε αργότερα σε ≤35%) επιπρόσθετα σε άλλη θεραπεία για την αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός θανάτου καρδιαγγειακής (ΚΑ) αιτιολογίας ή νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (ΚΑ). Οι ασθενείς με SBP <100 mmHg, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αποκλείστηκαν κατά τη διαλογή και ως εκ τούτου δεν μελετήθηκαν.
Πριν από τη συμμετοχή στη μελέτη οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με καλά καθιερωμένη θεραπευτική φροντίδα που περιελάμβανε αναστολείς ΜΕΑ/ARB (>99%), βήτα αποκλειστές (94%), ανταγωνιστές μεταλλοκορτικοειδών (58%) και διουρητικά (82%). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν
27 μήνες και οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν για έως 4,3 έτη.
Οι ασθενείς έπρεπε να διακόψουν την υπάρχουσα θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή με ARB και να ενταχθούν σε μία διαδοχική, μονά τυφλή προκαταρκτική περίοδο κατά τη διάρκεια της οποίας έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη 10 mg χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα, ακολουθούμενη από μία μονά τυφλή θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη 100 mg χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα, η δόση του οποίου αυξήθηκε σε 200 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.8 για διακοπή κατά την διάρκεια αυτής της περιόδου). Εν συνεχεία, τυχαιοποιήθηκαν στη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης, κατά τη διάρκεια της οποίας έλαβαν σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη 200 mg ή εναλαπρίλη 10 mg δύο
φορές την ημέρα [σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (n=4,209), εναλαπρίλη (n=4,233)].
Η μέση ηλικία του πληθυσμού που μελετήθηκε ήταν 64 έτη και το 19% ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω. Κατά την τυχαιοποίηση το 70% των ασθενών ήταν κατηγορίας II κατά NYHA, το 24% ήταν κατηγορίας III και το 0,7% ήταν κατηγορίας IV. Το μέσο LVEF ήταν 29% και 963 (11,4%) ασθενείς με αρχικό LVEF >35% και ≤40%.
Στην ομάδα της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης το 76% των ασθενών παρέμειναν στην επιθυμητή δόση των 200 mg δύο φορές την ημέρα κατά την ολοκλήρωση της μελέτης (μέση ημερήσια δόση 375 mg). Στην ομάδα της εναλαπρίλης το 75% των ασθενών παρέμειναν στην επιθυμητή δόση των 10 mg δύο φορές την ημέρα κατά την ολοκλήρωση της μελέτης (μέση ημερήσια δόση 18,9 mg).
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν ανώτερη από την εναλαπρίλη, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή νοσηλειών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας κατά 21,8% σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν 26,5% εναλαπρίλη. Η μείωση του απόλυτου κινδύνου ήταν 4,7% συνολικά για τον θανάτο καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, 3,1% για θανάτο καρδιαγγειακής αιτιολογίας μόνο και 2,8% για νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας μόνο. Η μείωση του σχετικού κινδύνου ήταν 20% έναντι της εναλαπρίλης (βλ.
Πίνακα 23. Η επίδραση αυτή παρατηρήθηκε νωρίς και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης (βλ. Εικόνα 1). Και τα δυο στοιχεία συνέλαβαν στην μείωση του κινδύνου. Ο αιφνίδιος θάνατος αντιστοιχούσε στο 45% των θανάτων καρδιαγγειακής αιτιολογίας και μειώθηκε κατά 20% στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με εναλαπρίλη (hazard ratio [HR] 0,80, p=0,0082). Η ανεπάρκεια της αντλίας αντιστοιχούσε στο 26% των θανάτων καρδιαγγειακής αιτιολογίας και μειώθηκε κατά 21% στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με εναλαπρίλη (HR 0,79, p=0,0338).
Αυτή η μείωση του κινδύνου παρατηρήθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες συμπεριλαμβανομένων των εξής: φύλο, ηλικία, φυλή, γεωγραφική περιοχή, κατηγορία (ΙΙ/ΙΙΙ) κατά NYHA, κλάσμα εξώθησης, νεφρική λειτουργία, ιστορικό διαβήτη ή υπέρτασης, προηγούμενη θεραπεία για την αντιμετώπιση καρδιακής ανεπάρκειας και κολπική μαρμαρυγή.
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη βελτίωσε την επιβίωση με σημαντική μείωση στη θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας κατά 2,8% (σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη 17%, εναλαπρίλη 19,8%). Η μείωση του σχετικού κινδύνου ήταν 16% σε σύγκριση με την εναλαπρίλη (βλ. Πίνακα 2).
Πίνακας 3 Επίδραση της θεραπείας για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο, τις συνιστώσες τους και τη θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας κατά την διάμεση παρακολούθηση των 27 μηνών
| Σακουμπιτρί λη/βαλσαρτ άνη N=4.187♯n (%) | Εναλαπρίλη N=4.212♯n (%) | Αναλογία κινδύνου (95% CI) | Σχετική μείωση κινδύνου | τιμή p *** | |
| Κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας και νοσηλείες λόγω καρδιακήςανεπάρκειας* | 914 (21,83) | 1.117 (26,52) | 0,80 (0,73, 0,87) | 20% | 0,0000002 |
| Επιμέρους συνιστώσες του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου | |||||
| Θάνατος ΚΑ αιτιολογίας** | 558 (13,33) | 693 (16,45) | 0,80 (0,71, 0,89) | 20% | 0,00004 |
| Πρώτη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας | 537 (12,83) | 658 (15,62) | 0,79 (0,71, 0,89) | 21% | 0,00004 |
| Δευτερεύον καταληκτικό σημείο | |||||
| Θνητότηταοποιασδήποτε αιτιολογίας | 711 (16,98) | 835 (19,82) | 0,84 (0,76, 0,93) | 16% | 0,0005 |
*Το κύριο καταληκτικό σημείο ορίστηκε ως ο χρόνος εμφάνισης του πρώτου θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας..
**Ο θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας συμπεριλαμβάνει όλους τους ασθενείς που κατέληξαν έως την ημερομηνία περικοπής ανεξάρτητα από προηγούμενη νοσηλεία.
***Μονόπλευρη τιμή p
♯ Ομάδα πλήρους ανάλυσης
Εκτίμηση κατά KM του αθροιστικού Ποσοστού αποτυχίας (%)
Εκτίμηση κατά KM του αθροιστικού
ποσοστού αποτυχίας (%)
Εικόνα 1 Καμπύλες Kaplan-Meier για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο και τη συνιστώσα που είναι ο θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας
| Αρ. ασθ. σε | κίνδυνο | Αρ. ασθ. σε | κίνδυνο | ||||||||||||||
| Neparvis | 4187 | 3922 | 3663 | 3018 | 2257 | 1544 | 896 | 249 | Neparvis | 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 |
| Εναλαπρίλη | 4212 | 3883 | 3579 | 2922 | 2123 | 1488 | 853 | 236 | Εναλαπρίλη | 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
0 0
0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (ημέρες) Χρόνος από την τυχαιοποίηση (ημέρες)
Χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ΚΑ θανάτου ή νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας στην PARADIGM-HF40
Χρόνος έως την εμφάνιση ΚΑ θανάτου στην PARADIGM-HF40
30
Εναλαπίλη (N=4212)
Neparvis (N=4187)
30
Εναλαπρίλη (N=4212)
Neparvis (N=4187)
P<0,0001 HR (95%CI):
0,799 (0,715, 0,893)
20 20
10
P<0.0001
HR (95%CI): 0,798 (0,731, 0,871)
10
TITRATION
Η TITRATION ήταν μία μελέτη ασφάλειας και ανοχής διάρκειας 12 εβδομάδων που διεξήχθη σε 538 ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία II–IV κατά NYHA) και συστολική δυσλειτουργία (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας ≤35%) οι οποίοι ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με αναστολέα ΜΕΑ ή με θεραπεία ARB ή λάμβαναν διάφορες δόσεις αναστολέων ΜΕΑ ή ARB πριν από την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς έλαβαν αρχική δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης των
50 mg δύο φορές την ημέρα η οποία τιτλοποιήθηκε προς τα επάνω σε 100 mg δύο φορές την ημέρα και εν συνεχεία έλαβαν την επιθυμητή δόση των 200 mg δύο φορές την ημέρα, με δοσολογικό σχήμα
3 ή 6 εβδομάδων.
Περισσότεροι ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή ARB ή λάμβαναν θεραπεία χαμηλής δόσης (που ισοδυναμεί με <10 mg εναλαπρίλη/ημέρα) πέτυχαν και διατήρησαν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη 200 mg μετά από τιτλοποίηση της δόσης σε διάστημα 6 εβδομάδων (84,8%) έναντι των 3 εβδομάδων (73,6%). Συνολικά, το 76% των ασθενών πέτυχαν
καιδιατήρησαν την επιθυμητή δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης 200 mg δύο φορές την ημέρα χωρίς καμία διακοπή ή τιτλοποίηση της δόσης προς τα κάτω για διάστημα 12 εβδομάδων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
PANORAMA-HF
H PANORAMA-HF, μια μελέτη φάσης 3, ήταν μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη σύγκρισης της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνη και εναλαπρίλης σε 375 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως <18 ετών με καρδιακή ανεπάρκεια λόγω συστηματικής συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤45% ή κλασματική σύμπτυξη ≤22,5%). Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να προσδιοριστεί εάν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν ανώτερο της εναλαπρίλης σε παιδιατρικούς HF ασθενείς σε μια θεραπεία διάρκειας 52-εβδομάδων με βάση ένα συνολικό καταληκτικό σημείο κατάταξης. Το αρχικό καταληκτικό σημείο της παγκόσμιας κατάταξης προέκυψε από την κατάταξη των ασθενών (από το χειρότερο έως το καλύτερο αποτέλεσμα) με βάση κλινικά συμβάντα όπως ο θάνατος, η έναρξη της μηχανικής υποστήριξης ζωής, καταχώρηση για επείγουσα μεταμόσχευση καρδιάς, επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας, μετρήσεις λειτουργικής ικανότητας (βαθμολογίες NYHA/ROSS), και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας που αναφέρθηκαν από ασθενή (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Ασθενείς με συστηματική δεξιά κοιλία ή μονή κοιλία και ασθενείς με περιοριστική ή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η δόση στόχος συντήρησης της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνη ήταν 2,3 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως <1 έτους και 3,1 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας από 1 έτους έως <18 ετών με μέγιστη δόση 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση στόχος συντήρησης για την εναλαπρίλη ήταν 0,15 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως <1 έτους και 0,2 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας από
1 έτους έως <18 ετών με μέγιστη δόση 10 mg δύο φορές ημερησίως.
Στη μελέτη 9 ασθενείς ήταν ηλικίας από 1 μηνός έως <1 έτους, 61 ασθενείς ήταν ηλικίας από 1 έτους έως <2 ετών, 85 ασθενείς ήταν ηλικίας από 2 έως <6 ετών και 220 ασθενείς ήταν ηλικίας από 6 έως
<18 ετών. Κατά την έναρξη, 15,7% των ασθενών ήταν NYHA/ROSS κατηγορίας Ι, 69,3% ήταν κατηγορίας ΙΙ, 14,4% ήταν κατηγορίας ΙΙΙ και 0,5% ήταν κατηγορίας ΙV. Το μέσο LVEF ήταν 32%. Οι πιο κοινές υποκείμενες αιτίες της καρδιακής ανεπάρκειας ήταν οι σχετιζόμενες με την καρδιομυοπάθεια (63,5%). Πριν τη συμμετοχή στη μελέτη, οι ασθενείς λάμβαναν πιο συχνά αναστολείς ACE/ARBs (93%), β-αποκλειστές (70%), ανταγωνιστές αλδοστερόνης (70%), και
διουρητικά (84%).
Οι Πιθανότητες Mann-Whitney του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου της παγκόσμιας κατάταξης ήταν 0,907 (95% CI 0,72, 1,14), αριθμητικά υπέρ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνη (βλ. Πίνακα 4). Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και η εναλαπρίλη έδειξαν συγκρίσιμες κλινικά σχετικές βελτιώσεις στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της κατηγορίας NYHA/ROSS και στη μεταβολή της βαθμολογίας PGIS σε σύγκριση με την έναρξη. Την εβδομάδα 52, οι μεταβολές της λειτουργικής κατηγορίας NYHA/ROSS από την έναρξη ήταν: βελτιωμένες στο 37,7% και 34,0%, αμετάβλητες στο 50,6% και 56,6%, χειρότερες στο 11,7% και 9,4% των ασθενών για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και την εναλαπρίλη αντίστοιχα. Παρόμοια, οι μεταβολές στη βαθμολογία PGIS από την έναρξη ήταν: βελτιωμένες στο 35,5% και 34,8%, αμετάβλητες στο 48,0% και 47,5%, χειρότερες στο 16,5% και 17,7% των ασθενών για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και την εναλαπρίλη αντίστοιχα. Το
NT-proBNP μειώθηκε σημαντικά από τα αρχικά επίπεδα και στις δύο ομάδες θεραπείας. Το μέγεθος της μείωσης του NT-proBNP με το Neparvis ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια στο PARADIGM-HF. Επειδή η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη βελτίωσε τα αποτελέσματα και μείωσε το NT-proBNP στο PARADIGM-HF, οι μειώσεις του NT-proBNP σε συνδυασμό με τις συμπτωματικές και λειτουργικές βελτιώσεις από τα αρχικά επίπεδα που παρατηρήθηκαν στο PANORAMA-HF θεωρήθηκαν εύλογη βάση για την
εξαγωγή κλινικών οφελών σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Υπήρχαν πολύ λίγοι ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.
Πίνακας 4 Επίδραση της θεραπείας για το πρωτεύον τελικό σημείο παγκόσμιας κατάταξης στο PANORAMA-HF
| Σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη N=187 | Eναλαπρίλη N=188 | Επίδραση θεραπείας | |
| Πρωτεύον τελικό σημείο παγκόσμιας κατάταξης | Πιθανότητα ευνοϊκής έκβασης (%)* | Πιθανότητα ευνοϊκής έκβασης(%)* | Πιθανότητες** (95% CI) |
| 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72, 1,14) |
* Η πιθανότητα ευνοϊκής έκβασης ή η πιθανότητα Mann-Whitney (MWP) της λαμβανόμενης θεραπείας υπολογίστηκε με βάση το ποσοστό των νικών στις συγκρίσεις κατά ζεύγη της συνολικής βαθμολογίας κατάταξης μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη έναντι των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη (κάθε υψηλότερη βαθμολογία υπολογίζεται ως μία νίκη και κάθε ίση βαθμολογία υπολογίζεται ως μισή νίκη).
** Οι πιθανότητες Mann Whitney υπολογίστηκαν ως οι υπολογιζόμενες (MWP) για την εναλαπρίλη διαιρούμενες με τις υπολογιζόμενες MWP για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, με απόδοση <1 υπέρ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και >1 υπέρ της εναλαπρίλης.
Η βαλσαρτάνη που περιέχεται στη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη είναι περισσότερο βιοδιαθέσιμη από την βαλσαρτάνη σε άλλα σκευάσματα που κυκλοφορούν σε δισκία. Τα 26 mg, 51 mg και 103 mg βαλσαρτάνης που περιέχεται στη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη είναι ισοδύναμα με τα αντίστοιχα
40 mg, 80 mg και 160 mg βαλσαρτάνης που περιέχεται σε άλλα σκευάσματα που κυκλοφορούν σε δισκία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αξιολογήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ηλικίας από 1 μηνός έως <1 έτους και από 1 έτους έως <18 ετών και έδειξε ότι το φαρμακοκινητικό προφίλ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς είναι παρόμοιο.
Ενήλικες
Απορρόφηση
Μετά την από στόματος χορήγηση, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη διασπάται σε βαλσαρτάνη και το προφάρμακο σακουμπιτρίλης. Η σακουμπιτρίλη μεταβολίζεται περαιτέρω στον ενεργό μεταβολίτη LBQ657. Αυτά επιτυγχάνουν μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε 2 ώρες, 1 ώρα και 2 ώρες, αντίστοιχα. Η από στόματος απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σακουμπιτρίλης και της βαλσαρτάνης εκτιμάται ότι είναι περισσότερη από 60% και 23%, αντίστοιχα.
Μετά από δύο φορές την ημέρα χορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης, τα επίπεδα σταθερής κατάστασης της σακουμπιτρίλης, του LBQ657 και της βαλσαρτάνης επιτυγχάνονται σε τρεις ημέρες. Σε σταθερή κατάσταση, η σακουμπιτρίλη και η βαλσαρτάνη δεν συσσωρεύονται σημαντικά, ενώ το LBQ657 συσσωρεύεται κατά 1,6 φορές. Η χορήγηση με τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στις συστηματικές εκθέσειςσακουμπιτρίλης, LBQ657 και βαλσαρτάνης. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Η σακουμπιτρίλη, το LBQ657 και η βαλσαρτάνη συνδέεται σε μεγάλο ποσοστό με πρωτεΐνες του πλάσματος (94-97%). Με βάση τη σύγκριση των εκθέσεων στο πλάσμα και στο ΕΝΥ, το LBQ657 διαπερνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε περιορισμένο βαθμό (0,28%). Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής της βαλσαρτάνης και της σακουμπιτρίλης ήταν 75 λίτρα έως 103 λίτρα, αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός
Η σακουμπιτρίλη μετατρέπεται άμεσα σε LBQ657 από τις καρβοξυλεστεράσες 1β και 1γ. Το LBQ657 δεν μεταβολίζεται περαιτέρω σε σημαντικό βαθμό. Η βαλσαρτάνη μεταβολίζεται ελάχιστα, καθώς μόνο το 20% της δόσης ανακτάται ως μεταβολίτες. Στο πλάσμα έχει αναγνωριστεί ένας υδροξυλικός μεταβολίτης της βαλσαρτάνης σε χαμηλές συγκεντρώσεις (<10%).
Καθώς ο μεσολαβούμενος από ένζυμα του CYP450 μεταβολισμός της σακουμπιτρίλης και της βαλσαρτάνης είναι ελάχιστος, η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα ένζυμα του CYP450 δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική.
Μελέτες μεταβολισμού in vitro υποδεικνύουν ότι η πιθανότητα φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν στο CYP 450 είναι χαμηλή δεδομένου ότι υφίσταται περιορισμένος μεταβολισμός της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μέσω των ενζύμων CYP450. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν επάγει ούτε αναστέλλει τα ένζυμα του CYP450.
Αποβολή
Μετά την από στόματος χορήγηση, το 52-68% της σακουμπιτρίλης (κυρίως ως LBQ657) και περίπου το 13% της βαλσαρτάνης και των μεταβολιτών απεκκρίνονται στα ούρα. Το 37-48% της σακουμπιτρίλης (κυρίως ως LBQ657) και το 86% της βαλσαρτάνης και των μεταβολιτών απεκκρίνονται στα κόπρανα.
Η σακουμπιτρίλη, το LBQ657 και η βαλσαρτάνη αποβάλλονται από το πλάσμα με μέση ημίσεια ζωή αποβολής (T½) περίπου τις 1,43 ώρες, τις 11,48 ώρες και τις 9,90 ώρες, αντίστοιχα.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης, του LBQ657 και της βαλσαρτάνης ήταν σχεδόν γραμμική σε ένα εύρος δοσολογίας της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης από 24 mg σακουμπιτρίλης/26 mg βαλσαρτάνης σε 97 mg σακουμπιτρίλης/103 mg βαλσαρτάνης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Παρατηρήθηκε συσχετισμός μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της συστηματικής έκθεσης στο LBQ657 σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και της έκθεσης στη βαλσαρτάνη σε ασθενείς με σοβαραή νεφρική δυσλειτουργία. Η έκθεση του LBQ657 σε ασθενείς με μέτρια
(30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
(15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ήταν 1,4 έως και 2,2 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους ασθενείς ήπιας νεφρικής δυσλειτουργίας (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2), η μεγαλύτερη ομάδα ασθενών που έλαβαν μέρος στην μελέτη PARADIGM-HF. Η έκθεση στην βαλσαρτάνη ήταν παρόμοια στους ασθενείς μέτριας και σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με τους ασθενείς ήπιας νεφρικής δυσλειτουργίας. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση. Ωστόσο, το LBQ657 και η βαλσαρτάνη συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες πλάσματος και, επομένως, είναι απίθανη η αποτελεσματική αφαίρεση με διύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργί
Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, οι εκθέσεις της σακουμπιτρίλης αυξήθηκαν κατά 1,5 και 3,4 φορές, του LBQ657 κατά 1,5 και 1,9 φορές και της βαλσαρτάνης κατά 1,2 και
2,1 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους αντίστοιχους υγιείς εθελοντές. Όμως, σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, οι εκθέσεις στις ελεύθερες συγκεντρώσεις του LBQ657 αυξήθηκε κατά 1,47 και 3,08 φορές, αντίστοιχα και οι εκθέσεις στις ελεύθερες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης αυξήθηκαν αντιστίχως κατά 1,09 και 2,20 φορές, σε σύγκριση με παρόμοια υγιή άτομα. Η
σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4).
Επίδραση του φύλου
Η φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (σακουμπιτρίλη, LBQ657 και βαλσαρτάνη) είναι παρόμοια μεταξύ ανδρών και γυναικών.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - NEPARVIS
Πυρήνας του κοκκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Στεατικό μαγνήσιο
Πυρίτιο κολλοειδές άνυδρο Τάλκη
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Βασικό βουτυλιωμένο μεθακρυλικό συμπολυμερές Τάλκη
Στεατικό οξύ
Νάτριο λαουρυλοθειικό Συστατικά κελύφους καψακίου
Neparvis 6 mg/6 mg κοκκία σε ανοιγόμενα καψάκια
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)
Neparvis 15 mg/16 mg κοκκία σε ανοιγόμενα καψάκια
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (Ε171) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο(Ε172)
Μελάνι εκτύπωσης
Κόμμεα λάκκας Προπυλενογλυκόλη
Σιδήρου οξείδιο κόκκινο (Ε172) Αμμωνίας διάλυμα (συμπυκνωμένο) Καλίου υδροξείδιο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Συσκευασίες τύπου blister PA/AL/PVC.
Neparvis 6 mg/6 mg κοκκία σε ανοιγόμενα καψάκια
Συσκευασία: 60 καψακίων
Neparvis 15 mg/16 mg κοκκία σε ανοιγόμενα καψάκια
Συσκευασία: 60 καψακίων
και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό
Οι ασθενείς και οι φροντιστές πρέπει να καθοδηγούνται να ανοίγουν προσεκτικά το(α) καψάκιο(α) για να αποφεύγεται η διαρροή ή η διασπορά του περιεχομένου του καψακίου στον αέρα. Συνιστάται να κρατάτε το καψάκιο σε όρθια θέση με το έγχρωμο καπάκι στο επάνω μέρος και να τραβάτε το καπάκι μακριά από το σώμα του καψακίου
Το περιεχόμενο του καψακίου πρέπει να περιχύνεται σε 1 έως 2 κουταλάκια του γλυκού μαλακής τροφής σε ένα μικρό δοχείο.
Η τροφή που περιέχει τα κοκκία πρέπει να καταναλώνεται αμέσως. Τα κενά κελύφη των καψακίων πρέπει να απορρίπτονται αμέσως.