NERLYNX F.C.TAB 40MG/TAB

Το Nerlynx ενδείκνυται για την παρατεταμένη ενισχυτική θεραπεία ενήλικων ασθενών με θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς καρκίνο του μαστού αρχικού σταδίου με υπερέκφραση/ενίσχυση του HER2, οι οποίοι έχουν ολοκληρώσει ενισχυτική θεραπεία με βάση την τραστουζουμάμπη μέσα στο προηγούμενο έτος.

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με Nerlynx πρέπει να πραγματοποιείται από γιατρό με εμπειρία στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Nerlynx είναι 240 mg (έξι δισκία των 40 mg) και λαμβάνεται από το στόμα μία φορά την ημέρα, επί ένα έτος. Το Nerlynx πρέπει να λαμβάνεται με τροφή, κατά προτίμηση το πρωί. Οι ασθενείς πρέπει να ξεκινούν τη θεραπεία εντός 1 έτους από την ολοκλήρωση της θεραπείας με τραστουζουμάμπη.

Τροποποίηση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Η τροποποίηση της δόσης του Nerlynx συνιστάται βάσει της ατομικής ασφάλειας και ανεκτικότητας. Η αντιμετώπιση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να απαιτεί διακοπή της δόσης ή/και μείωση της δόσης, όπως αναφέρεται στον Πίνακα 1, Πίνακα 2, Πίνακα 3 και Πίνακα 4.

H θεραπεία με Nerlynx πρέπει να διακόπτεται για τους ασθενείς οι οποίοι:

• Δεν κατάφεραν να επανέλθουν στον βαθμό 0 από τον βαθμό 1 σε ό,τι αφορά την τοξικότητα της θεραπείας,

• Εμφάνισαν τοξικότητα που προκάλεσε καθυστέρηση της θεραπείας > 3 εβδομάδων, ή

• Έχουν δυσανεξία στη δόση των 120 mg ημερησίως.

Υπάρχουν και άλλες κλινικές καταστάσεις που μπορεί να οδηγήσουν στην προσαρμογή της δόσης (π.χ. μη ανεκτές τοξικότητες, επίμονες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 2, κ.λπ.)

Πίνακας 1: Τροποποίηση της δόσης Nerlynx λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Πίνακας 2: Τροποποιήσεις της δόσης Nerlynx και διαχείριση – γενικές τοξικότητες^*

* Ανατρέξτε στον Πίνακα 3 και Πίνακα 4 παρακάτω για τη διαχείριση της διάρροιας και της ηπατοτοξικότητας

† Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Προσδιορισμού Ανεπιθύμητων Ενεργειών έκδοση 4.0 (CTCAE)

Τροποποιήσεις της δόσης λόγω διάρροιας

Η διαχείριση της διάρροιας απαιτεί την ορθή χρήση αντιδιαρροϊκού φαρμακευτικού προϊόντος, αλλαγές στη διατροφή και κατάλληλη τροποποίηση της δόσης του Nerlynx. Οι κατευθυντήριες γραμμές για την προσαρμογή της δόσης του Nerlynx σε περιπτώσεις διάρροιας αναφέρονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Τροποποιήσεις δόσης λόγω διάρροιας

• Διάρροια βαθμού 1 [αύξηση

• Διάρροια βαθμού 2 [αύξηση

• Διάρροια βαθμού 3 [αύξηση

• Προσαρμογή της αντιδιαρροϊκής θεραπείας

• Αλλαγές στη διατροφή

• Για την αποφυγή αφυδάτωσης, η πρόσληψη υγρών πρέπει να διατηρείται σε περίπου 2 λίτρα ημερησίως

• Μόλις το συμβάν υποχωρήσει σε βαθμού ≤ 1 ή στις αρχικές τιμές, εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης της αντιδιαρροϊκής προφύλαξης, μετά από κάθε επακόλουθη χορήγηση του Nerlynx (ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4).

• Οποιοσδήποτε βαθμός με επιπλεγμένα χαρακτηριστικά^†

• Διάρροια βαθμού 2 που διαρκεί επί 5 ημέρες ή περισσότερο^‡

• Διάρροια βαθμού 3 που διαρκεί από 2 ημέρες έως 3 εβδομάδες^‡

• Διακόψτε τη θεραπεία με Nerlynx

• Αλλαγές στη διατροφή

• Για την αποφυγή αφυδάτωσης, η πρόσληψη υγρών πρέπει να διατηρείται σε περίπου 2 λίτρα ημερησίως

• Εάν η διάρροια υποχωρήσει σε βαθμού ≤ 1 εντός μίας εβδομάδας ή νωρίτερα, τότε ξαναρχίστε τη θεραπεία με την ίδια δόση Nerlynx.

• Εάν η διάρροια υποχωρήσει σε βαθμού ≤ 1 σε περισσότερο από μία εβδομάδα, τότε ξαναρχίστε τη θεραπεία με μειωμένη δόση Nerlynx (βλ. Πίνακα 1).

• Μόλις το συμβάν υποχωρήσει σε βαθμού ≤ 1 ή στις αρχικές τιμές, εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης της αντιδιαρροϊκής προφύλαξης, μετά από κάθε επακόλουθη χορήγηση του Nerlynx (ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4).

• Εάν η διάρροια βαθμού 3 επιμείνει για περισσότερο από 3 εβδομάδες, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx.

• Διάρροια βαθμού 4 [απειλητικές για τη ζωή συνέπειες, ενδείκνυται επείγουσα παρέμβαση]

• Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx

• Η διάρροια επανεμφανίζεται με τη δόση των 120 mg την ημέρα σε βαθμού 2 ή μεγαλύτερου

• Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx

• Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Προσδιορισμού Ανεπιθύμητων Ενεργειών έκδοση 4.0 (CTCAE)

  † Στα επιπλεγμένα χαρακτηριστικά περιλαμβάνονται αφυδάτωση, πυρετός, υπόταση, νεφρική ανεπάρκεια ή ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4

  ‡ Παρά τη χορήγηση αγωγής με τη βέλτιστη ιατρική θεραπεία

  Τροποποιήσεις δόσης λόγω ηπατοτοξικότητας

  Οι κατευθυντήριες γραμμές για την τροποποίηση της δόσης του Nerlynx σε περιπτώσεις ηπατικής τοξικότητας αναφέρονται στον Πίνακα 4. (βλ. παράγραφο 4.4).

  Πίνακας 4: Τροποποιήσεις δόσης λόγω ηπατοτοξικότητας

  Βαρύτητα ηπατοτοξικότητας*	Μέτρα

  • ALT Βαθμού 3 (>5-20 x ULN) Ή

  • χολερυθρίνη βαθμού 3 (>3-10 x ULN)

  • Διακόψτε τη θεραπεία με Nerlynx έως την υποχώρηση σε βαθμού ≤ 1

  • Αξιολογήστε εναλλακτικές αιτίες

  • Συνεχίστε τη θεραπεία με Nerlynx με την επόμενη χαμηλότερη δόση, εφόσον η υποχώρηση σε βαθμού ≤ 1 παρατηρηθεί εντός 3 εβδομάδων. Εάν ο βαθμός 3 ALT ή χολερυθρίνης εμφανιστεί ξανά παρά τη μείωση της δόσης, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx.

  • Εάν η ηπατοτοξικότητα βαθμού 3 επιμείνει για περισσότερο από 3 εβδομάδες, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx.

  Βαρύτητα ηπατοτοξικότητας*	Μέτρα

  • ALT βαθμού 4 (>20 x ULN) Ή

  • χολερυθρίνη βαθμού 4 (>10 x ULN)

  • Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Nerlynx

  • Αξιολογήστε εναλλακτικές αιτίες

  ULN=ανώτερο φυσιολογικό όριο, ALT= αμινοτρανσφεράση αλανίνης

• Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Προσδιορισμού Ανεπιθύμητων Ενεργειών έκδοση 4.0 (CTCAE)

Παράλειψη δόσης

Οι δόσεις που παραλείπονται δεν πρέπει να αντικαθίστανται και η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται με την επόμενη προγραμματισμένη ημερήσια δόση (βλ. παράγραφο 4.9).

Γκρέιπφρουτ και ρόδι

Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση νερατινίμπης με γκρέιπφρουτ ή ρόδι / χυμό γκρέιπφρουτ ή ροδιού (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Χρήση αναστολέων CYP3A4/Pgp

Εάν ο αναστολέας δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε τη δόση του Nerlynx:

• σε 40 mg (ένα δισκίο των 40 mg) μία φορά την ημέρα με ισχυρό αναστολέα CYP3A4/Pgp.

• σε 40 mg (ένα δισκίο) μία φορά την ημέρα με μέτριο αναστολέα CYP3A4 / P-gp. Εάν είναι καλά ανεκτή, αυξήστε σε 80 mg για τουλάχιστον 1 εβδομάδα, στη συνέχεια σε 120 mg για τουλάχιστον 1 εβδομάδα και σε 160 mg ως μέγιστη ημερήσια δόση. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά, ειδικά οι επιδράσεις στο ΓΕ, περιλαμβανομένων της διάρροιας και της ηπατοτοξικότητας.

Μετά τη διακοπή ενός ισχυρού ή μέτριου αναστολέα CYP3A4/Pgp, συνεχίστε με την προηγούμενη δόση Nerlynx των 240 mg (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

Ανταγωνιστές υποδοχέων^H2 και αντιόξινα

Εάν χρησιμοποιούνται ανταγωνιστές υποδοχέων ^H2, το Nerlynx πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά τη λήψη του ανταγωνιστή υποδοχέα ^H2. Πρέπει να εφαρμόζεται μεσολάβηση τουλάχιστον 3 ωρών μεταξύ της δόσης Nerlynx και των αντιόξινων (βλ.

παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Το Nerlynx δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Δεν συνιστάται χορήγηση της θεραπείας σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σταδίου Α ή Β κατά Child Pugh (ήπια έως μέτρια) δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς ηλικίας ≥85 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Nerlynx στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του καρκίνου του μαστού.

Τρόπος χορήγησης

Το Nerlynx προορίζεται για χρήση από το στόμα. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα κατά προτίμηση με νερό, δεν πρέπει να θρυμματίζονται ή να διαλύονται. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με τροφή, κατά προτίμηση το πρωί (βλ. παράγραφο 5.2).

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Συγχορήγηση με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα που αποτελούν ισχυρούς επαγωγείς των ισομορφών CYP3A4/Pgp του κυτοχρώματος P450, όπως (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2):

• καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη (αντιεπιληπτικά)

• λειχηνόχορτο ή υπερικόν το διάτρητον (St John’s wort) (Hypericum perforatum) (φυτικό προϊόν)

• ριφαμπικίνη (φάρμακο κατά του μυκοβακτηριδίου)

  Βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Kατηγορίας C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 5.2).

Διάρροια

Διάρροια έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Nerlynx (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Η διάρροια μπορεί να είναι βαριάς μορφής και να σχετίζεται με αφυδάτωση.

Η διάρροια παρατηρείται γενικά κατά την πρώτη ή δεύτερη εβδομάδα της θεραπείας με Nerlynx και μπορεί να είναι υποτροπιάζουσα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να ξεκινούν προφυλακτική θεραπεία με αντιδιαρροϊκό φαρμακευτικό προϊόν από την πρώτη δόση του Nerlynx και να διατηρούν τη συνήθη δοσολογία του αντιδιαρροϊκού φαρμακευτικού προϊόντος κατά τους πρώτους 1-2 μήνες της θεραπείας με Nerlynx, τιτλοποιώντας τη δόση ώστε να επιτυγχάνονται 1-2 κινήσεις του εντέρου την ημέρα.

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών) διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας και αφυδάτωσης ως επιπλοκές της διάρροιας και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Ασθενείς με σημαντική χρόνια γαστρεντερική διαταραχή

Οι ασθενείς με σημαντική χρόνια γαστρεντερική διαταραχή με διάρροια ως μείζον σύμπτωμα δεν συμπεριλήφθηκαν στη βασική μελέτη και πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο επιπλοκών αφυδάτωσης σε περίπτωση που εμφανίσουν διάρροια, και αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ηπατική λειτουργία

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας σε ασθενείς που έλαβαν Nerlynx. Οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας, στις οποίες περιλαμβάνονται δείκτες όπως η αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT), η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και η συνολική χολερυθρίνη, πρέπει να διενεργούνται την εβδομάδα 1, έπειτα σε μηνιαία βάση για τους πρώτους 3 μήνες και, στη συνέχεια, κάθε 6 εβδομάδες για όσο χρονικό διάστημα χορηγείται η θεραπεία ή ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια ≥ βαθμού 3 που χρήζει ενδοφλέβιας θεραπείας με υγρά ή παρουσιάζουν οιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ηπατοτοξικότητας, όπως επιδείνωση της κόπωσης, ναυτία, έμετο, ίκτερο, πόνο ή ευαισθησία στο άνω δεξιά τεταρτημόριο της κοιλίας, πυρετό, εξάνθημα ή ηωσινοφιλία, πρέπει να αξιολογούνται για τυχόν αλλαγές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας. Στο πλαίσιο της αξιολόγησης της ηπατοτοξικότητας πρέπει επίσης να συλλέγονται δεδομένα σχετικά με τον χρόνο κλασματοποιημένης χολερυθρίνης και προθρομβίνης.

Λειτουργία αριστερής κοιλίας

Η δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας έχει συσχετισθεί με την αναστολή του HER2. Το Nerlynx δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) μικρότερο από το κατώτατο όριο ή με σημαντικό καρδιακό ιστορικό. Οι ασθενείς με γνωστούς παράγοντες καρδιακού κινδύνου πρέπει να υποβάλλονται σε παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας, περιλαμβανομένου του LVEF, ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις.

Αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές H2 υποδοχέων και αντιόξινα

Θεραπείες που αυξάνουν το γαστρεντερικό pH μπορεί να μειώσουν την απορρόφηση της νερατινίμπης, μειώνοντας έτσι τη συστηματική έκθεση. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση με αναστολείς αντλίας πρωτονίων (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Σε περίπτωση ανταγωνιστών υποδοχέων H2 ή αντιόξινων, ωνοι τρόποι χορήγησης πρέπει να προσαρμοστούν (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2).

Κύηση

Η νερατινίμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο κύημα όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.6).

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Το Nerlynx σχετίζεται με διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού. Οι ασθενείς με συμπτωματικές διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.8).

Συντρέχουσα θεραπεία με αναστολείς του CYP3A4 και P-gp

Η συντρέχουσα θεραπεία με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 και P-gp δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου αυξημένης έκθεσης στη νερατινίμπη. Εάν ο αναστολέας δεν μπορεί να αποφευχθεί, πρέπει να γίνει προσαρμογή της δόσης του Nerlynx (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2).

Χυμός γκρέιπφρουτ και ροδιού

Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ ή ροδιού μπορεί να αναστείλει το CYP3A4 ή/και το P-gp και πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Nerlynx (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Συντρέχουσα θεραπεία με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 και P-gp

Η συντρέχουσα θεραπεία με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 και P-gp δεν συνιστάται καθώς μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητας της νερατινίμπης (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Ταυτόχρονη θεραπεία με υποστρώματα P-gp

Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπευτικούς παράγοντες με στενό θεραπευτικό παράθυρο των οποίων η απορρόφηση περιλαμβάνει P-gp μεταφορείς στο γαστρεντερικό σωλήνα, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Επιδράσεις άλλων ουσιών στη νερατινίμπη

Η νερατινίμπη μεταβολίζεται πρωτίστως από το CYP3A4 και είναι υπόστρωμα του P-gp.

Επαγωγείς CYP3A4 / P-gp

Μια κλινική μελέτη έχει δείξει ότι η συντρέχουσα χρήση ισχυρών επαγωγέων CYP3A4 / P-gp μείωσε σημαντικά την έκθεση σε νερατινίμπη, συνεπώς ταυτόχρονη χρήση νερατινίμπης με

ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4/P-gp (π.χ. ισχυροί επαγωγείς: φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν λειχηνόχορτο (Υπερικόν το διάτρητον (St John’s wort)) αντενδείκνυται. Η ταυτόχρονη χρήση νερατινίμπης με μέτριους επαγωγείς CYP3A4 / P-gp δεν συνιστάται, καθώς μπορεί επίσης να οδηγήσει σε απώλεια αποτελεσματικότητας (π.χ. μέτριοι επαγωγές: βοσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη, δεξαμεθαζόνη) (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Αναστολείς CYP3A4/Pgp

Μια κλινική μελέτη και προβλέψεις βάσει μοντέλου έχουν δείξει ότι η συντρέχουσα χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων CYP3A4/P-gp αύξησε σημαντικά τη συστημική έκθεση σε νερατινίμπη, συνεπώς η ταυτόχρονη χρήση της νερατινίμπης με ισχυρούς και μέτριους αναστολείς του CYP3A4/P-gp (π.χ. ισχυροί αναστολείς: αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, λοπιναβίρη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη και κομπισιστάτη· μέτριοι αναστολείς: σιπροφλοξασίνη, κυκλοσπορίνη, διλτιαζέμη, φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, φλουβοξαμίνη και βεραπαμίλη) δεν συνιστάται. Εάν ο αναστολέας δεν μπορεί να αποφευχθεί, πρέπει να γίνει προσαρμογή της δόσης του Nerlynx (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

Το γκρέιπφρουτ/το ρόδι ή ο χυμός γκρέιπφρουτ/ροδιού ενδέχεται επίσης να αυξάνουν τη συγκέντρωση της νερατινίμπης στο πλάσμα και πρέπει να αποφεύγονται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές H2 υποδοχέων και αντιόξινα

Η in vitro διαλυτότητα της νερατινίμπης εξαρτάται από το pH. Η συντρέχουσα θεραπεία με ουσίες που αυξάνουν το γαστρικό pH μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της νερατινίμπης ελαττώνοντας έτσι τη συστηματική έκθεση. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση με αναστολείς αντλίας πρωτονίων (π.χ. ομεπραζόλη ή λανσοπραζόλη) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Το Nerlynx πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά τη λήψη του ανταγωνιστή υποδοχέα H2 (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

Μεταξύ της δόσης του Nerlynx και του αντιόξινου πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 3 ώρες (βλ.

παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

Αντιδιαρροϊκή λοπεραμίδη

Μια κλινική μελέτη έχει δείξει ότι δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση των ατόμων στη νερατινίμπη με ή χωρίς ταυτόχρονη θεραπεία με λοπεραμίδη (βλ. παράγραφο 5.2).

Επιδράσεις της νερατινίμπης σε άλλες ουσίες

Ορμονικά αντισυλληπτικά

Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν το Nerlynx μειώνει την αποτελεσματικότητα των συστημικών ορμονικών αντισυλληπτικών. Ως εκ τούτου, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν συστημικά ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει να προσθέσουν και μέθοδο φραγμού (βλ. παράγραφο 4.6).

Διαβιβαστές εκροής της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης

InI-vitro μελέτες έδειξαν ότι η νερατινίμπη αποτελεί αναστολέα των διαβιβαστών εκροής της P- γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Αυτό έχει επιβεβαιωθεί από μια κλινική μελέτη που χρησιμοποίησε διγοξίνη ως υπόστρωμα ανιχνευτή που οδήγησε σε αύξηση κατά 54% και 32% της Cmax και της AUC αντίστοιχα. Αυτό ενδέχεται να είναι κλινικά σημαντικό γιαασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπευτικούς παράγοντες με στενό θεραπευτικό παράθυρο τωνΤ οποίων η απορρόφηση περιλαμβάνει διαβιβαστές της P-gp στη γαστρεντερική οδό (π.χ. διγοξίνη, κολχικίνη, δαμπιγκατράνη, φαινυτοΐνη, στατίνες, κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους, τακρόλιμους). Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Διαβιβαστές εκροής πρωτεΐνης αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP)

Η νερατινίμπη μπορεί να αναστέλλει μετρίως την πρωτεΐνη αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP) στο εντερικό επίπεδο όπως υποδηλώνεται σε μελέτες in vitro. Δεν έχει διεξαχθεί κλινική

μελέτη με BCRP υποστρώματα. Καθώς η συγχορήγηση της νερατινίμπης με υποστρώματα BCRP μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της έκθεσής τους, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υποστρώματα BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη και ιρινοτεκάνη) πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 5.2).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες και άνδρες

Βάσει ευρημάτων σε ζώα, η νερατινίμπη ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο κύημα όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν να μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της λήψης του Nerlynx και για έως και 1 μήνα μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Ως εκ τούτου, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της λήψης του Nerlynx και για 1 μήνα μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν η νερατινίμπη ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των συστημικών ορμονικών αντισυλληπτικών και επομένως, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν συστημικά ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού.

Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης φραγμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά τη διακοπή της.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του Nerlynx σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν εμβρυική θνησιμότητα και μορφολογικές ανωμαλίες στο κύημα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Nerlynx δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με νερατινίμπη.

Εάν η νερατινίμπη χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει Nerlynx, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το κύημα.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η νερατινίμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος για το θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η απόφαση για το εάν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή να διακοπεί η θεραπεία με Nerlynx λαμβάνεται κατόπιν αξιολόγησης της σημασίας της θεραπείας με Nerlynx για τη γυναίκα και του οφέλους του θηλασμού για το παιδί.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες γονιμότητας σε γυναίκες ή άνδρες. Καμία σημαντική αλλαγή στις παραμέτρους γονιμότητας δεν παρατηρήθηκε σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους με δόση έως 12 mg/kg/ημέρα (βλ. παράγραφο 5.3).

Το Nerlynx έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί με τη νερατινίμπη περιλαμβάνονται κόπωση, ζάλη, αφυδάτωση και συγκοπή. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση της ικανότητάς του να εκτελεί δραστηριότητες που απαιτούν κρίση, κινητικές ή γνωστικές δεξιότητες.

Σύνοψη της εικόνας ασφάλειας

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ανεξαρτήτως βαθμού ήταν διάρροια (93,6%), ναυτία (42,5%), κόπωση (27,3%), έμετος (26,8%), κοιλιακό άλγος (22,7%), εξάνθημα (15,4%), μειωμένη όρεξη

(13,7%), άλγος άνω κοιλιακής χώρας (13,2%), στοματίτιδα (11,2%) και μυικοί σπασμοί (10,0%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4 ήταν διάρροια (36,9% βαθμού 3 και 0,2% βαθμού 4) και έμετος (3,4% βαθμού 3 και 0,1% βαθμού 4).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές ήταν διάρροια (1,9%), έμετος (1,3%), αφυδάτωση (1,1%), ναυτία (0,5%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (0,4%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (0,4%), κοιλιακό άλγος (0,3%), κόπωση (0,3%) και μειωμένη όρεξη (0,2%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο πίνακας που ακολουθεί παραθέτει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη νερατινίμπη, με βάση την αξιολόγηση των δεδομένων που συγκεντρώθηκαν από 1.710 ασθενείς.

Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τη συχνότητά τους, χρησιμοποιήθηκε η συνθήκη συχνότητας σύμφωνα με το MedDRA και η βάση δεδομένων κατάταξης ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα:

Πολύ συχνές (≥ 1/10) Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται στο Nerlynx σε μελέτες μονοθεραπείας για τον καρκίνο του μαστού

1 Περιλαμβάνονται ανεπιθύμητες ενέργειες όπως στοματίτιδα, αφθώδης στοματίτιδα, στοματικά έλκη, φλύκταινες στον στοματικό βλεννογόνο και φλεγμονή των βλεννογόνων.

2 Περιλαμβάνονται εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, θυλακιώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα και φλυκταινώδες εξάνθημα.

3 Περιλαμβάνονται διαταραχές στα νύχια, παρονυχία, ονυχοκλασία και αποχρωματισμός των νυχιών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διάρροια

Από τους 1.660 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Nerlynx χωρίς προφύλαξη με λοπεραμίδη, το 94,6% εμφάνισαν τουλάχιστον 1 επεισόδιο διάρροιας. Στο 37,5% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx αναφέρθηκε διάρροια βαθμού 3. Ποσοστό 0,2% των ασθενών εμφάνισαν διάρροια βαθμού 4. Η διάρροια οδήγησε σε νοσηλεία το 1,9% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx.

Η διάρροια παρατηρείται εν γένει κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας, με το 83,6% των ασθενών να αναφέρουν την εν λόγω τοξικότητα κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας, το 46,9% κατά τη δεύτερη εβδομάδα, το 40,2% κατά την τρίτη και το 43,2% κατά την τέταρτη εβδομάδα (ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 2 ημέρες).

Η διάμεση διάρκεια ενός μεμονωμένου επεισοδίου διάρροιας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 2 ημέρες. Η διάμεση αθροιστική διάρκεια της διάρροιας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 59 ημέρες και η διάμεση αθροιστική διάρκεια της διάρροιας βαθμού 3 ήταν 5 ημέρες.

Η διάρροια ήταν επίσης η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας, με ποσοστό 14,4 % των ασθενών που έλαβαν Nerlynx χωρίς προφύλαξη λοπεραμίδης να διακόπτουν τη θεραπεία λόγω διάρροιας. Μείωση της δόσης παρατηρήθηκε στο 24,7% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx.

Εξάνθημα

Στην ομάδα που έλαβε μονοθεραπεία με Nerlynx, το 16,7% των ασθενών εμφάνισαν εξάνθημα. Η συχνότητα εμφάνισης εξανθήματος βαθμού 1 και βαθμού 2 ήταν 13,3% και 2,9% αντίστοιχα.

Ποσοστό 0,4% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx εμφάνισαν εξάνθημα βαθμού 3.

Διαταραχές των ονύχων

Στην ομάδα που έλαβε μονοθεραπεία με Nerlynx το 7,8% των ασθενών εμφάνισαν διαταραχές των ονύχων. Η συχνότητα εμφάνισης διαταραχών βαθμού 1 και βαθμού 2 ήταν 6,2% και 1,4% αντίστοιχα. Ποσοστό 0,2% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx εμφάνισαν διαταραχές των ονύχων βαθμού 3.

Αμφότερες οι ανεπιθύμητες ενέργειες του εξανθήματος και των διαταραχών των ονύχων οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ποσοστό 0,6% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx.

Ηπατοτοξικότητα

Στο πλαίσιο της βασικής μελέτης φάσης ΙΙΙ, της ExteNET (3004), οι σχετιζόμενες με το ήπαρ ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν συχνότερα στο σκέλος Nerlynx σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου (12,4% έναντι 6,6%), λόγω κυρίως της αυξημένης αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) (8,5% έναντι 3,2%), της αυξημένης ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) (7,4 έναντι 3,3%) και της αυξημένης αλκαλικής φωσφατάσης (2,1% έναντι 1,1%). Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 1,6% έναντι 0,5% και ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 4

αναφέρθηκαν στο 0,2% έναντι 0,1% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Αυξημένη ALT βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 1,1% έναντι 0,2% των ασθενών και αυξημένη ALT βαθμού 4 αναφέρθηκε στο 0,2% έναντι 0,0% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Αυξημένη AST βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 0,5% έναντι 0,3% των ασθενών και αυξημένη AST βαθμού 4 αναφέρθηκε στο 0,2% έναντι 0,0% των ασθενών που έλαβαν Nerlynx και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες αυξημένης χολερυθρίνης αίματος βαθμού 3 ή 4.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στη βασική μελέτη φάσης III, την ExteNET (3004), ο μέσος όρος ηλικίας των ασθενών στο σκέλος του Nerlynx ήταν 52 έτη, 1236 ασθενείς ήταν <65 ετών, 172 ήταν ≥65 ετών, εκ των οποίων 25 ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι.

Η συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν μεγαλύτερη στην ηλικιακή ομάδα ασθενών ≥65 σε σύγκριση με την ηλικιακή ομάδα ασθενών <65 ετών. Στο σκέλος Nerlynx, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 44,8% έναντι 25,2%.

Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7,0% στο σκέλος Nerlynx έναντι 5,7% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου (<65 ετών) και 9,9% έναντι 8,1% (≥65 ετών) αντίστοιχα. Οι συχνότερα αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ηλικιακή ομάδα ≥65 ετών ήταν έμετος (2,3%), διάρροια (1,7%), αφυδάτωση (1,2%) και νεφρική ανεπάρκεια (1,2%).

Οι οφειλόμενες στη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε νοσηλεία στο σκέλος θεραπείας με Nerlynx έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 6,3% έναντι 4,9% για την ηλικιακή ομάδα <65 ετών και 8,7% έναντι 8,1% για την ηλικιακή ομάδα ≥65 ετών.

Επίδραση της φυλής

Στη βασική μελέτη φάσης III, την ExteNET (3004), η συχνότητα των οφειλόμενων στη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών στην κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) Διαταραχές του Δέρματος και του Υποδόριου Ιστού σε Ασιάτες που έλαβαν θεραπεία με Nerlynx ήταν μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς (56,4% έναντι 34,5%) αλλά συγκρίσιμη στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (24,9% έναντι 22,8%). Τα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από 1710 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Nerlynx έδειξαν μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης δερματολογικής τοξικότητας σε Ασιάτες ασθενείς (57,1%) έναντι των Καυκάσιων ασθενών (34,6%).

Στην ανάλυση των συγκεντρωτικών δεδομένων ασφάλειας, η πλειονότητα των οφειλόμενων στη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών στην κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) Διαταραχές του Δέρματος και του Υποδόριου Ιστού σε Ασιάτες ήταν βαθμού 1 (43,3%) και βαθμού 2 (12,3%). Σε Καυκάσιους, η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων βαθμού 1 και βαθμού 2 ήταν 25,6% και 7,8% αντίστοιχα. Η συχνότητα συμβάντων βαθμού 3 ήταν παρόμοια σε Ασιάτες και Καυκάσιους (1,6% έναντι 1,0%). Δεν υπήρξε διαφορά στη συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στην κατηγορία/οργανικό σύστημα Διαταραχές του Δέρματος μεταξύ των Ασιατών και των Καυκάσιων. Οι συχνότερες οφειλόμενες στη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες στην κατηγορία /οργανικό σύστημα Διαταραχές του Δέρματος που παρατηρήθηκαν συχνότερα σε Ασιάτες ασθενείς απ' ό,τι σε Καυκάσιους ήταν εξάνθημα (29,4% έναντι 13,5%), σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (9,9% έναντι 1,0%) και δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή (6,0 έναντι 1,0%).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο, το δε όφελος της αιμοκάθαρσης για τη θεραπεία της υπερδοσολογίας του Nerlynx είναι άγνωστο. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η χορήγηση πρέπει να αναστέλλεται και να λαμβάνονται γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

Σε περιβάλλον κλινικών δοκιμών, οι σχετιζόμενες με την υπερδοσολογία ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνότερα διάρροια, με ή χωρίς ναυτία, έμετος και αφυδάτωση.

Σε μια μελέτη κλιμακούμενης δοσολογίας σε υγιείς εθελοντές, χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις Nerlynx από το στόμα έως και 800 mg. Η συχνότητα και η σοβαρότητα των γαστρεντερικών διαταραχών (διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετος) φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενες. Εφάπαξ δόσεις Nerlynx άνω των 800 mg δεν έχουν χορηγηθεί στο πλαίσιο κλινικών μελετών.