NEXVIADYME PD.C.S.INF 100MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - NEXVIADYME 100MG/VIAL
Το Nexviadyme (αβαλγλυκοσιδάση άλφα) ενδείκνυται ως μακροχρόνια θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης για την αντιμετώπιση ασθενών με νόσο Pompe (ανεπάρκεια όξινης α-γλυκοσιδάσης).
Η θεραπεία με Nexviadyme θα πρέπει να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση ασθενών με νόσο Pompe ή άλλες κληρονομικές μεταβολικές ή νευρομυϊκές νόσους.
Δοσολογία
Οι ασθενείς μπορούν να λάβουν προκαταρκτική θεραπεία με αντιισταμινικά, αντιπυρετικά και/ή κορτικοστεροειδή για την πρόληψη ή τη μείωση των αλλεργικών αντιδράσεων.
Η συνιστώμενη δόση της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα είναι 20 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενα μία φορά κάθε 2 εβδομάδες.
Τροποποίησης της δόσης για ασθενείς με IOPD
Για ασθενείς με IOPD (νόσος Pompe βρεφικής έναρξης) που παρουσιάζουν έλλειψη βελτίωσης ή ανεπαρκή ανταπόκριση στην καρδιακή, αναπνευστική και/ή κινητική λειτουργία ενώ λαμβάνουν 20 mg/kg, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης στα 40 mg/kg κάθε δεύτερη
εβδομάδα εφόσον δεν υπάρχουν ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια (π.χ., σοβαρή υπερευαισθησία, αναφυλακτικές αντιδράσεις ή κίνδυνος υπερφόρτωσης υγρών).
Στους ασθενείς στους οποίους η αβαλγλυκοσιδάση άλφα δεν είναι ανεκτή στα 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα (π.χ., σοβαρή υπερευαισθησία, αναφυλακτικές αντιδράσεις ή κίνδυνος υπερφόρτωσης με υγρά), εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης στα 20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν αξιολογηθεί και δεν μπορεί να γίνει σύσταση για συγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα για αυτούς τους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν αξιολογηθεί και δεν μπορεί να γίνει σύσταση για συγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα για αυτούς τους ασθενείς. (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός (ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και κάτω)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών και κάτω δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και κάτω.
Τρόπος χορήγησης
Τα φιαλίδια Nexviadyme προορίζονται για εφάπαξ χρήση μόνο και το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση.
Η έγχυση θα πρέπει να χορηγείται σταδιακά ανάλογα με την ανταπόκριση και την άνεση του ασθενούς.
Συνιστάται η έγχυση να ξεκινά με αρχικό ρυθμό 1 mg/kg/ώρα και να αυξάνεται σταδιακά κάθε
30 λεπτά εφόσον δεν υπάρχουν σημεία αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση (IAR), σύμφωνα με τον Πίνακα 1. Σε κάθε βήμα θα πρέπει να πραγματοποιείται μέτρηση των ζωτικών σημείων, πριν από την αύξηση του ρυθμού έγχυσης.
Πίνακας 1 – Πρόγραμμα ρυθμού έγχυσης
| Συνιστώμενη Δόση | Ρυθμός έγχυσης (mg/kg/ώρα) | Κατάπροσέγγιση διάρκεια (ώρες) | |||||
| βήμα 1 | βήμα 2 | βήμα 3 | βήμα 4 | βήμα 5 | |||
| 20 mg/kg | 1 | 3 | 5α | 7α | NA | 4 έως 5 | |
| 40 mg/kg | Διαδικασία 4 βημάτων | 1 | 3 | 5 | 7 | NA | 7 |
| Διαδικασία 5 βημάτων β | 1 | 3 | 6 | 8 | 10β | 5 | |
α Για τους ασθενείς με συνιστώμενη δόση 20 mg/kg και σωματικό βάρος 1,25-5 kg μπορεί να εφαρμοστεί μέγιστος ρυθμός έγχυσης 4,8 mg/kg/ώρα.
β Για τους ασθενείς με IOPD που δεν εμφανίζουν βελτίωση συνιστάται αύξηση της δόσης στα 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα. Για σωματικό βάρος 1,25-5 kg μπορεί να εφαρμοστεί μέγιστος ρυθμός έγχυσης
9,6 mg/kg/ώρα.
Σε περίπτωση εμφάνισης αναφυλαξίας, σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας ή σοβαρών IAR, η χορήγηση του Nexviadyme θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να ξεκινά κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση. Σε περίπτωση εμφάνισης ήπιων ή μέτριων αντιδράσεων υπερευαισθησίας ή IAR, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί προσωρινά και/ή να ξεκινήσει κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση (βλ. παράγραφο 4.4).
Τα συμπτώματα ενδέχεται να επιμένουν παρά την προσωρινή διακοπή της έγχυσης, ως εκ τούτου, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να περιμένει τουλάχιστον 30 λεπτά για να αποδράμουν τα συμπτώματα των αντιδράσεων προτού αποφασίσει να σταματήσει οριστικά την έγχυση για το υπόλοιπο της ημέρας.
Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν, ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να συνεχιστεί για 30 λεπτά στο μισό του ρυθμού έγχυσης με τον οποίο εμφανίστηκαν οι αντιδράσεις, ή σε χαμηλότερο ρυθμό, και στη συνέχεια να γίνει αύξηση του ρυθμού έγχυσης κατά 50% για 15 έως 30 λεπτά. Εάν δεν επανεμφανιστούν συμπτώματα, ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να αυξηθεί στον ρυθμό με τον οποίο εμφανίστηκαν οι αντιδράσεις και να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης της αύξησης του ρυθμού με σταδιακό τρόπο έως ότου επιτευχθεί ο μέγιστος ρυθμός.
Έγχυση κατ’ οίκον
Το ενδεχόμενο έγχυσης του Nexviadyme κατ’ οίκον μπορεί να εξεταστεί για τους ασθενείς που ανέχονται καλά τις εγχύσεις και δεν έχουν ιστορικό μέτριων ή σοβαρών IAR για μερικούς μήνες. Η απόφαση να πραγματοποιείται έγχυση κατ’ οίκον σε έναν ασθενή πρέπει να λαμβάνεται μετά από αξιολόγηση και σύσταση από τον θεράποντα ιατρό. Οι υποκείμενες συννοσηρότητες του ασθενούς και η ικανότητα συμμόρφωσης με τις απαιτήσεις της κατ’ οίκον έγχυσης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν αξιολογείται η καταλληλότητα του ασθενούς για λήψη έγχυσης κατ’ οίκον. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ακόλουθα κριτήρια:
-
Ο ασθενής δεν πρέπει να έχει οποιαδήποτε συνεχιζόμενη συνυπάρχουσα κατάσταση η οποία, κατά την άποψη του ιατρού, μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα του ασθενούς να ανεχθεί την έγχυση.
-
Ο ασθενής θεωρείται ιατρικά σταθερός. Πριν από την έναρξη της κατ’ οίκον έγχυσης πρέπει να πραγματοποιηθεί μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση.
-
Ο ασθενής πρέπει να έχει λάβει εγχύσεις Nexviadyme υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στην αντιμετώπιση ασθενών με νόσο Pompe για μερικούς μήνες σε νοσοκομείο ή σε άλλη κατάλληλη μονάδα εξωνοσοκομειακής φροντίδας. Απαραίτητη προϋπόθεση για την έναρξη της έγχυσης κατ’ οίκον είναι να έχει τεκμηριωθεί ένα μοτίβο καλά ανεκτών εγχύσεων χωρίς IAR, ή με μέτριες IAR που έχουν ελεγχθεί με προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή.
-
Ο ασθενής πρέπει να είναι πρόθυμος και ικανός να συμμορφωθεί με τις διαδικασίες της έγχυσης κατ’ οίκον.
-
Στον επαγγελματία υγείας πρέπει να εξασφαλιστούν και να είναι διαθέσιμα η υποδομή, οι πόροι και οι διαδικασίες της κατ’ οίκον έγχυσης, συμπεριλαμβανομένης της εκπαίδευσης. Ο επαγγελματίας υγείας θα πρέπει να είναι διαθέσιμος ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της έγχυσης κατ’ οίκον, καθώς και για ένα ορισμένο διάστημα μετά την έγχυση, ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς πριν από την έναρξη της έγχυσης κατ’ οίκον.
Εάν ο ασθενής εμφανίσει ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της έγχυσης κατ’ οίκον, η διαδικασία της έγχυσης θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση (βλ. παράγραφο 4.4). Οι επόμενες εγχύσεις ενδέχεται να χρειαστεί να πραγματοποιηθούν σε νοσοκομείο ή σε κατάλληλη μονάδα εξωνοσοκομειακής φροντίδας, έως ότου να μην εμφανίζονται αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Η δόση και ο ρυθμός έγχυσης δεν πρέπει να μεταβάλλονται χωρίς τη συμβουλή του αρμόδιου ιατρού.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης αναφυλαξίας)
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme (βλ. παράγραφο 4.8).
Κατά τη χορήγηση του Nexviadyme θα πρέπει να υπάρχουν άμεσα διαθέσιμα κατάλληλα μέτρα ιατρικής υποστήριξης, συμπεριλαμβανομένου εξοπλισμού καρδιοαναπνευστικής αναζωογόνησης ειδικά για ασθενείς με καρδιακή υπερτροφία και ασθενείς με σημαντική μείωση της πνευμονικής λειτουργίας.
Σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρής υπερευαισθησίας ή αναφυλαξίας, το Nexviadyme θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινά κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση. Θα πρέπει να εξετάζονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη της επανέναρξης της χορήγησης του Nexviadyme μετά από αναφυλαξία ή σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας. Σε ορισμένους ασθενείς έχει πραγματοποιηθεί επανέναρξη της χορήγησης χρησιμοποιώντας βραδύτερους ρυθμούς έγχυσης με δόση χαμηλότερη από τη συνιστώμενη. Σε ασθενείς με σοβαρή υπερευαισθησία μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο της διαδικασίας απευαισθητοποίησης στο Nexviadyme. Εάν ληφθεί η απόφαση για επανέναρξη της χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος, θα πρέπει να επιδεικνύεται εξαιρετικά μεγάλη προσοχή και να υπάρχουν διαθέσιμα κατάλληλα μέτρα ανάνηψης. Εάν ο ασθενής εμφανίσει ανοχή στην έγχυση, η δόση μπορεί να αυξηθεί προκειμένου να επιτευχθεί η εγκεκριμένη δόση.
Σε περίπτωση εμφάνισης ήπιων ή μέτριων αντιδράσεων υπερευαισθησίας, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί προσωρινά.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IAR)
Σε κλινικές μελέτες, IAR αναφέρθηκαν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της έγχυσης του Nexviadyme και/ή εντός μερικών ωρών μετά την έγχυση, ενώ η εμφάνισή τους ήταν πιο πιθανή με τους υψηλότερους ρυθμούς έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς που κατά τον χρόνο έγχυσης του Nexviadyme έχουν οξεία υποκείμενη νόσο φαίνεται ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για IAR. Οι ασθενείς με προχωρημένη νόσο Pompe ενδέχεται να έχουν μειωμένη καρδιακή και αναπνευστική λειτουργία, γεγονός που μπορεί να δημιουργεί προδιάθεση για αυξημένο κίνδυνο σοβαρών επιπλοκών από IAR. Για την πρόληψη ή τη μείωση των IAR μπορούν να χορηγηθούν αντιισταμινικά, αντιπυρετικά και/ή κορτικοστεροειδή. Ωστόσο, εξακολουθεί να υπάρχει πιθανότητα εμφάνισης IAR σε ασθενείς μετά από λήψη προκαταρκτικής θεραπείας.
Αν εμφανιστούν σοβαρές IAR, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσης διακοπής της χορήγησης του Nexviadyme και να ξεκινήσει κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση. Θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι κίνδυνοι της επανέναρξης της χορήγησης του Nexviadyme μετά από σοβαρές IAR. Σε ορισμένους ασθενείς έχει πραγματοποιηθεί επανέναρξη της χορήγησης χρησιμοποιώντας βραδύτερους ρυθμούς έγχυσης με δόση χαμηλότερη από τη συνιστώμενη. Εάν ο ασθενής εμφανίζει ανοχή στην έγχυση, η δόση μπορεί να αυξηθεί προκειμένου να επιτευχθεί η εγκεκριμένη δόση. Εάν εμφανιστούν ήπιες ή μέτριες IAR παρά τη χορήγηση προκαταρκτικής θεραπείας, η μείωση του ρυθμού έγχυσης ή η προσωρινή διακοπή της έγχυσης μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.8).
Ανοσογονικότητα
Εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) αναφέρθηκαν τόσο σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (95%), όσο και σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (62%) (βλ. παράγραφο 4.8).
IAR και αντιδράσεις υπερευαισθησίας ενδέχεται να εμφανιστούν ανεξάρτητα από την ανάπτυξη ADA. Η πλειοψηφία των IAR και των αντιδράσεων υπερευαισθησίας ήταν ήπιες ή μέτριες και αντιμετωπίστηκαν με καθιερωμένες κλινικές πρακτικές. Σε κλινικές μελέτες, η ανάπτυξη ADA δεν επηρέασε την κλινική αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.8).
Μπορεί να εξεταστεί έλεγχος για ADA εάν οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο καθοδηγούμενου από τα ανεπιθύμητα συμβάντα ανοσολογικού ελέγχου, συμπεριλαμβανομένων των ADA τύπου IgG και IgE σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο αλλεργικής αντίδρασης ή έχουν εμφανίσει στο παρελθόν αναφυλακτική αντίδραση στην αλγλυκοσιδάση άλφα.
Επικοινωνήστε με τον τοπικό αντιπρόσωπο της Sanofi ή με το Τμήμα Ιατρικών Υπηρεσιών της Sanofi EU για πληροφορίες σχετικά με τις υπηρεσίες ελέγχων Εξειδικευμένης Φροντίδας της Sanofi.
Κίνδυνος οξείας καρδιοαναπνευστικής ανεπάρκειας
Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του Nexviadyme σε ασθενείς που είναι επιρρεπείς σε υπερφόρτωση με υγρά ή σε ασθενείς με οξεία υποκείμενη αναπνευστική νόσο ή μειωμένη καρδιακή και/ή αναπνευστική λειτουργία, για τους οποίους ενδείκνυται περιορισμός των υγρών. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο σοβαρής επιδείνωσης της καρδιακής ή της αναπνευστικής τους κατάστασης κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Κατά την έγχυση του Nexviadyme θα πρέπει να υπάρχει άμεσα διαθέσιμη κατάλληλη ιατρική υποστήριξη και μέτρα παρακολούθησης και σε ορισμένους ασθενείς ενδέχεται να χρειάζονται παρατεταμένοι χρόνοι παρακολούθησης, με βάση τις ατομικές ανάγκες του ασθενούς.
Καρδιακή αρρυθμία και αιφνίδιος θάνατος κατά τη διάρκεια γενικής αναισθησίας για την τοποθέτηση κεντρικού φλεβικού καθετήρα
Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση γενικής αναισθησίας για την τοποθέτηση κεντρικού φλεβικού καθετήρα ή για άλλες χειρουργικές διαδικασίες σε ασθενείς με IOPD και καρδιακή υπερτροφία.
Η χρήση γενικής αναισθησίας σε ασθενείς με IOPD και υπερτροφία της καρδιάς έχει συσχετιστεί με καρδιακή αρρυθμία, συμπεριλαμβανομένης κοιλιακής μαρμαρυγής, κοιλιακής ταχυκαρδίας και βραδυκαρδίας, που οδηγεί σε καρδιακή ανακοπή ή στον θάνατο ή χρήζει καρδιακής ανάνηψης ή απινίδωσης.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Καθώς πρόκειται για ανασυνδυασμένη ανθρώπινη πρωτεΐνη, η αβαλγλυκοσιδάση άλφα δεν είναι πιθανό να προκαλέσει φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις επαγόμενες από το κυτόχρωμα P450.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Nexviadyme σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Οι έμμεσες επιδράσεις στο έμβρυο σε ποντικούς θεωρήθηκαν σχετιζόμενες με αναφυλακτική αντίδραση στην αβαλγλυκοσιδάση άλφα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός. Δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με το αν το Nexviadyme είναι ασφαλές για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Το Nexviadyme θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
μόνο εάν τα δυνητικά οφέλη για τη μητέρα υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων, συμπεριλαμβανομένων των κινδύνων για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την παρουσία του Nexviadyme στο ανθρώπινο γάλα ή τις επιδράσεις του Nexviadyme στην παραγωγή γάλακτος ή στο βρέφος που θηλάζει. Δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με το αν το Nexviadyme είναι ασφαλές για χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Το Nexviadyme πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού μόνο εάν τα δυνητικά οφέλη για τη μητέρα υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων, συμπεριλαμβανομένων των κινδύνων για το παιδί που θηλάζει (βλ. παράγραφο 5.3).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τις επιδράσεις του Nexviadyme στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ποντικούς δεν κατέδειξαν έκπτωση της γονιμότητας του άρρενος ή του θήλεος (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Nexviadyme ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Επειδή έχουν αναφερθεί ζάλη, υπόταση και υπνηλία ως IAR, αυτές μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων την ημέρα της έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme ήταν αναπνευστική δυσχέρεια και ρίγη στο 1,4% των ασθενών, καθώς και κεφαλαλγία, δύσπνοια, υποξία, οίδημα γλώσσας, ναυτία, κνησμός, κνίδωση, αποχρωματισμός του δέρματος, θωρακική δυσφορία, πυρεξία, αρτηριακή πίεση αυξημένη ή μειωμένη, θερμοκρασία σώματος αυξημένη, αύξηση της καρδιακής συχνότητας και κορεσμός οξυγόνου μειωμένος στο 0,7% των ασθενών η κάθε μία. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αναφέρθηκαν στο 60,6% των ασθενών, αναφυλαξία στο 2,8%, και IAR στο 39,4% των ασθενών. Συνολικά, το 4,9% των ασθενών που έλαβαν Nexviadyme σε κλινικές μελέτες διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία· το 2,8% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω των ακόλουθων ανεπιθύμητων συμβάντων που θεωρήθηκαν σχετιζόμενα με το Nexviadyme: αναπνευστική δυσχέρεια, θωρακική δυσφορία, ζάλη, βήχας, ναυτία, έξαψη, υπεραιμία του οφθαλμού, κνίδωση και ερύθημα.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ADR) (>5%) ήταν κνησμός (13,4%), ναυτία (12%), κεφαλαλγία (10,6%), εξάνθημα (10,6%), κνίδωση (8,5%), ρίγη (7,7%),
κόπωση (7,7%) και ερύθημα (5,6%).
Στη συγκεντρωτική ανάλυση της ασφάλειας από 4 κλινικές μελέτες (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO και LTS13769/NEO-EXT) συμπεριλήφθηκαν συνολικά 142 ασθενείς (118 ενήλικες και 24 παιδιατρικοί ασθενείς (1 παιδιατρικός ασθενής εντάχθηκε απευθείας στην ανοιχτή περίοδο επέκτασης της Μελέτης 1)) που έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme. Οι ADR που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme στη συγκεντρωτική ανάλυση των κλινικών μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Ανεπιθύμητες ενέργειες ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος, οι οποίες παρουσιάζονται κατά κατηγορία συχνότητας: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως
<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Λόγω του μικρού πληθυσμού ασθενών, μία ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρεται σε 2 ασθενείς ταξινομείται ως συχνή. Εντός κάθε ομάδας κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme σε μία συγκεντρωτική ανάλυση κλινικών μελετών (N=142)
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα | Προτιμώμενος όρος |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Όχι συχνές | Επιπεφυκίτιδα |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Πολύ συχνές Συχνές | Υπερευαισθησία Αναφυλαξία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές Συχνές Συχνές Συχνές ΣυχνέςΌχι συχνές | Κεφαλαλγία Ζάλη Τρόμος ΥπνηλίαΑίσθημα καύσου Παραισθησία |
| Οφθαλμικές Διαταραχές | Συχνές Συχνές Συχνές ΣυχνέςΌχι συχνές | Υπεραιμία του οφθαλμού Υπεραιμία του επιπεφυκότα Κνησμός του οφθαλμού Οίδημα βλεφάρουΔακρύρροια αυξημένη |
| Καρδιακές Διαταραχές | Συχνές Όχι συχνές | ΤαχυκαρδίαΚοιλιακές έκτακτες συστολές |
| Αγγειακές Διαταραχές | Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές ΣυχνέςΣυχνές | Υπέρταση Έξαψη Υπόταση Κυάνωση ΕξάψειςΩχρότητα |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνέςΌχι συχνές | Βήχας ΔύσπνοιαΑναπνευστική δυσχέρεια Ερεθισμός του λαιμού Στοματοφαρυγγικό άλγος ΤαχύπνοιαΟίδημα λάρυγγα |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Πολύ συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές ΣυχνέςΌχι συχνέςΌχι συχνές Όχι συχνές | Ναυτία Διάρροια ΈμετοςΟίδημα των χειλιών Οίδημα της γλώσσας Κοιλιακό άλγοςΆλγος άνω κοιλιακής χώρας ΔυσπεψίαΥπαισθησία στόματοςΣτοματική παραισθησία Δυσφαγία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές Πολύ συχνέςΣυχνές Συχνές | Κνησμός ΕξάνθημαΚνίδωση Ερύθημα |
| Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνέςΌχι συχνές | Παλαμιαίο ερύθημα Υπεριδρωσία Ερυθηματώδες εξάνθημα Κνησμώδες εξάνθημα Δερματική πλάκα ΑγγειοοίδημαΔυσχρωματισμός του δέρματος | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Συχνές ΣυχνέςΣυχνές Συχνές | Μυϊκοί σπασμοί ΜυαλγίαΠόνος άκρου Πόνος στα πλευρά |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι συχνέςΌχι συχνές Όχι συχνές | Κόπωση ΡίγηΘωρακική δυσφορία ΆλγοςΓριππώδης συνδρομή Άλγος της θέσης έγχυσης ΠυρεξίαΕξασθένιση Οίδημα προσώπου Αίσθηση ψυχρού Αίσθηση θερμού Νωθρότητα Άλγος προσώπου ΥπερθερμίαΕξαγγείωση της θέσης έγχυσης Άλγος άρθρωσης στη θέση έγχυσης Εξάνθημα της θέσης έγχυσης Αντίδραση της θέσης έγχυσης Κνίδωση της θέσης έγχυσης Εντοπισμένο οίδημαΠεριφερική διόγκωση |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές | Αρτηριακή πίεση αυξημένη Κορεσμός οξυγόνου μειωμένοςΑύξηση της θερμοκρασίας του σώματος Καρδιακή συχνότητα αυξημένηΜη φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμα Αύξηση του παράγοντα συμπληρώματοςΑύξηση του επιπέδου του ανοσοποιητικού συμπλέγματος |
Ο Πίνακας 2 περιλαμβάνει σχετιζόμενα με τη θεραπεία ανεπιθύμητα συμβάντα τα οποία θεωρείται ότι έχουν βιολογικά ευλογοφανή σχέση με την αβαλγλυκοσιδάση άλφα βάσει της ΠΧΠ της αλγλυκοσιδάσης άλφα.
Σε μία συγκριτική μελέτη, την EFC14028/COMET, 100 ασθενείς με LOPD (νόσος Pompe όψιμης έναρξης) ηλικίας 16 έως 78 ετών, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης, έλαβαν 20 mg/kg Nexviadyme (n=51) ή 20 mg/kg αλγλυκοσιδάσης άλφα (n=49). Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με δραστικό παράγοντα περιόδου διάρκειας
49 εβδομάδων, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 2% των ασθενών που έλαβαν Nexviadyme και στο 6,1% των ασθενών που έλαβαν αλγλυκοσιδάση άλφα. Συνολικά, το 8,2% των ασθενών που έλαβαν αλγλυκοσιδάση άλφα στη μελέτη διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Κανένας ασθενής στην ομάδα του Nexviadyme δεν διέκοψε οριστικά τη θεραπεία. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ADR (>5%) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme ήταν κεφαλαλγία, ναυτία, κνησμός, κνίδωση και κόπωση.
Οι 95 ασθενείς που εντάχθηκαν στην ανοιχτή περίοδο επέκτασης της μελέτης EFC14028/COMET περιελάμβαναν 51 ασθενείς που συνέχιζαν τη θεραπεία με Nexviadyme και 44 ασθενείς που μετέβαιναν από αλγλυκοσιδάση άλφα σε Nexviadyme.
Κατά τη διάρκεια της ανοιχτής περιόδου επέκτασης, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν από 3 (5,8%) ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία με Nexviadyme καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης και από 3 (6,8%) ασθενείς που μετέβησαν σε θεραπεία με Nexviadyme. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (>5%) από τους ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία με Nexviadyme καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης ήταν ναυτία, ρίγη, ερύθημα, κνησμός και κνίδωση. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (>5%) από τους ασθενείς που μετέβησαν σε Nexviadyme ήταν κνησμός, εξάνθημα, κεφαλαλγία, ναυτία, ρίγη, κόπωση και κνίδωση.
Δεν αναφέρθηκε καμία ανεπιθύμητη ενέργεια ή IAR από τον επιπλέον παιδιατρικό ασθενή που εντάχθηκε απευθείας στην ανοιχτή περίοδο επέκτασης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης αναφυλαξίας)
Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση της ασφάλειας, 86/142 (60,6%) ασθενείς εμφάνισαν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων 7/142 (4,9%) ασθενών οι οποίοι ανέφεραν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας και 4/142 (2,8%) ασθενών που εμφάνισαν αναφυλαξία. Ορισμένες από τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας οφείλονταν σε IgE αντισώματα. Τα σημεία και τα συμπτώματα της αναφυλαξίας περιελάμβαναν οίδημα γλώσσας, υπόταση, υποξία, αναπνευστική δυσχέρεια, αίσθημα πίεσης στον θώρακα, γενικευμένο οίδημα, γενικευμένη έξαψη, αίσθηση θερμού, βήχα, ζάλη, δυσαρθρία, συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού, δυσφαγία, ναυτία, παλαμιαία ερυθρότητα, οίδημα του κάτω χείλους, μειωμένο αναπνευστικό ψιθύρισμα, ερυθρότητα των κάτω άκρων, οίδημα της γλώσσας, φαγούρα στις παλάμες και τα κάτω άκρα και αποκορεσμό οξυγόνου. Τα συμπτώματα των σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας περιελάμβαναν οίδημα γλώσσας, αναπνευστική ανεπάρκεια, αναπνευστική δυσχέρεια, γενικευμένο οίδημα, ερύθημα, κνίδωση και εξάνθημα.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IAR)
Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση της ασφάλειας, IAR αναφέρθηκαν σε περίπου 56/142 (39,4%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αβαλγλυκοσιδάση άλφα σε κλινικές μελέτες. Σοβαρές IAR αναφέρθηκαν σε 6/142 (4,2%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων αναπνευστικής δυσχέρειας, υποξίας, θωρακικής δυσφορίας, γενικευμένου οιδήματος, οιδήματος γλώσσας, δυσφαγίας, ναυτίας, ερυθήματος, κνίδωσης και αυξημένης ή μειωμένης αρτηριακής πίεσης. Οι IAR που αναφέρθηκαν σε περισσότερους από 1 ασθενείς περιελάμβαναν αναπνευστική δυσχέρεια, θωρακική δυσφορία, δύσπνοια, βήχα, μειωμένο κορεσμό οξυγόνου, ερεθισμό του λαιμού, δυσπεψία, ναυτία, έμετο, διάρροια, οίδημα των χειλιών, οίδημα της γλώσσας, ερύθημα, παλαμιαίο ερύθημα, εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, κνησμό, κνίδωση, υπεριδρωσία, δερματική πλάκα, υπεραιμία του οφθαλμού, οίδημα βλεφάρου, οίδημα προσώπου, αυξημένη ή μειωμένη αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, κεφαλαλγία, ζάλη, τρόμο, αίσθημα καύσου, άλγος (συμπεριλαμβάνει άλγος άκρου, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, στοματοφαρυγγικό άλγος και άλγος στα πλευρά), υπνηλία, νωθρότητα, κόπωση, πυρεξία, γριππώδη συνδρομή, ρίγη, έξαψη, αίσθηση θερμού ή ψυχρού, κυάνωση και ωχρότητα. Η πλειοψηφία των IAR αξιολογήθηκαν ως ήπιες έως μέτριες.
Στη συγκριτική μελέτη EFC14028/COMET, λιγότεροι ασθενείς με LOPD στην ομάδα της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα ανέφεραν τουλάχιστον 1 IAR (13/51 [25,5%]) σε σύγκριση με την ομάδα της αλγλυκοσιδάσης άλφα (16/49 [32,7%]). Σοβαρές IAR δεν αναφέρθηκαν στους ασθενείς της ομάδας της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα ενώ αναφέρθηκαν σε 2 ασθενείς της ομάδας της αλγλυκοσιδάσης άλφα (ζάλη, διαταραχή της όρασης, υπόταση, δύσπνοια, κρύος ίδρωτας και ρίγη). Οι πιο συχνά αναφερόμενες IAR που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία (>2 ασθενείς) στην ομάδα της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα ήταν κνησμός (7,8%) και κνίδωση (5,9%) και στην ομάδα της αλγλυκοσιδάσης άλφα ναυτία (8,2%), κνησμός (8,2%) και έξαψη (6,1%). Η πλειοψηφία των IAR που αναφέρθηκαν σε 7 (13,7%) ασθενείς ήταν ήπιας βαρύτητας στην ομάδα της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα και σε 10 (20,4%) ασθενείς στην ομάδα της αλγλυκοσιδάσης άλφα.
Κατά τη διάρκεια της ανοιχτής περιόδου επέκτασης, IAR αναφέρθηκαν σε 12 (23,5%) ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία με Nexviadyme καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Οι IAR που αναφέρθηκαν σε περισσότερους από 1 ασθενείς ήταν ναυτία, ρίγη, ερύθημα, κνησμός, πυρεξία, κνίδωση, εξάνθημα και υπεραιμία του οφθαλμού. IAR αναφέρθηκαν σε 22 (50%) ασθενείς που μετέβησαν σε θεραπεία με Nexviadyme. Οι IAR που αναφέρθηκαν σε περισσότερους από 1 ασθενείς ήταν κνησμός, κεφαλαλγία, εξάνθημα, ναυτία, ρίγη, κόπωση, κνίδωση, αναπνευστική δυσχέρεια, αίσθηση ψυχρού, θωρακική δυσφορία, ερύθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, δερματική πλάκα, αίσθημα καύσου, πρήξιμο των χειλιών και πρησμένη γλώσσα. Ο αριθμός των IAR και στις δύο ομάδες μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου.
Ανοσογονικότητα
Η επίπτωση της ανταπόκρισης ADA στην αβαλγλυκοσιδάση άλφα σε ασθενείς με νόσο Pompe που έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme παρουσιάζεται στον Πίνακα 3. Ο διάμεσος χρόνος έως την ορομετατροπή ήταν 8,3 εβδομάδες.
Σε πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες ασθενείς, εμφάνιση IAR παρατηρήθηκε τόσο στους ασθενείς που ήταν θετικοί σε ADA όσο και στους ασθενείς που ήταν αρνητικοί σε ADA. Αύξηση στην επίπτωση IAR και υπερευαισθησίας παρατηρήθηκε με τους υψηλότερους τίτλους ADA τύπου IgG. Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, παρατηρήθηκε μία τάση για αύξηση στην επίπτωση των IAR με την αύξηση των τίτλων των ADA. Η πιο υψηλή επίπτωση IAR (69,2%) αναφέρθηκε σε ασθενείς με υψηλό τίτλο ADA ≥12.800, σε σύγκριση με επίπτωση 33,3% σε ασθενείς με ενδιάμεσο τίτλο ADA 1.600-6.400, επίπτωση 14,3% σε ασθενείς με χαμηλό τίτλο ADA 100-800 και επίπτωση 33,3% σε ασθενείς που ήταν αρνητικοί σε ADA. Σε ενήλικες που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ERT), η εμφάνιση IAR και υπεραισθησίας ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που ανέπτυξαν ADA κατά τη θεραπεία, σε σύγκριση με τους ασθενείς που ήταν αρνητικοί σε ADA. Ένας (1) πρωτοθεραπευόμενος ασθενής και 2 ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία εμφάνισαν αναφυλαξία. Τα συμβάντα IAR ήταν παρόμοια μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών που ήταν θετικοί και αρνητικοί σε ADA. Ένας παιδιατρικός ασθενής που είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία εμφάνισε αναφυλαξία (βλ. παράγραφο 4.4).
Στην κλινική μελέτη EFC14028/COMET, 81 από τους 96 (84,4%) ασθενείς ανέπτυξαν ADA συνέπεια της θεραπείας. Η πλειονότητα των ασθενών ανέπτυξε τίτλο ADA στο χαμηλό έως ενδιάμεσο εύρος, με 7 ασθενείς που ανέφεραν παρατεταμένα υψηλούς τίτλους αντισωμάτων (High Sustained Antibody Titers, HSAT) στο Nexviadyme. Η αξιολόγηση της διασταυρούμενης αντιδραστικότητας των ADA την εβδομάδα 49 έδειξε ότι οι ασθενείς παράγουν αντισώματα που εμφανίζουν διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με την αλγλυκοσιδάση άλφα και το Nexviadyme και ανιχνεύτηκαν σε 3 (5,9%) ασθενείς. Παρατηρήθηκε μεταβλητή επίδραση στην PK, PD και στις παραμέτρους της αποτελεσματικότητας μεταξύ των ασθενών υψηλού τίτλου, ωστόσο, στους περισσότερους ασθενείς δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση των ADA στην αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 5.2).
Πίνακας 3 - Επίπτωση εμφανιζόμενων κατά τη θεραπεία ADA στον πληθυσμό ασθενών με LOPD και IOPD
| Nexviadyme | ||
| Πρωτοθεραπ ευόμενοι ασθενείς ADA έναντι της αβαλγλυκοσιδάσης άλφαα | Ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως θεραπείαβ ADA έναντι της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα | |
| Ενήλικες20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα | Ενήλικες20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα | Παιδιατρικοί ασθενείς20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα | Παιδιατρικοί ασθενείς40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα | |
| (N=62)N (%) | (N=58)N (%) | (N=6)N (%) | (N=16)N (%) | |
| ADA στην έναρξη της μελέτης | 2 (3,3) | 43 (74,1) | 1 (16,7) | 2 (12,5) |
| ADA εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία | 59 (95,2) | 36 (62,1) | 1 (16,6) | 9 (56,3) |
| Εξουδετερωτικάαντισώματα | ||||
| Και οι δύο τύποι NAb | 14 (22,6) | 5 (8,6) | 0 | 0 |
| Αναστολή ενζυμικήςδράσης, μόνο | 5 (8,1) | 6 (10,3) | 0 | 0 |
| Αναστολήπρόσληψης ενζύμων, μόνο | 12 (19,4) | 15 (25,9) | 0 | 2 (12,5%) |
α Περιλαμβάνει δύο παιδιατρικούς ασθενείς
β Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία είχαν λάβει αλγλυκοσιδάση άλφα πριν ή κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης εντός 0,9-9,9 ετών για τους ενήλικες ασθενείς και 0,6-11,8 ετών για τους παιδιατρικούς ασθενείς.
γ Δεν έχει προσδιοριστεί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες στον παιδιατρικό πληθυσμό (19 παιδιατρικοί ασθενείς με IOPD ηλικίας 1-12 ετών (μέση ηλικία 6,8 έτη) και δύο παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 9 και 16 ετών) με LOPD) ήταν παρόμοιες με εκείνες που αναφέρθηκαν σε ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Ο υπερβολικός ρυθμός έγχυσης με το Nexviadyme μπορεί να οδηγήσει σε εξάψεις. Σε μία κλινική μελέτη, παιδιατρικοί ασθενείς έλαβαν δόσεις έως 40 mg/kg σωματικού βάρους μία φορά κάθε
2 εβδομάδες και δεν εντοπίστηκαν ειδικά σημεία και συμπτώματα μετά τις υψηλότερες δόσεις. Για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών, βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - NEXVIADYME 100MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Προϊόντα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού - ένζυμα, Κωδικός ATC: A16AB22.
Μηχανισμός δράσης
Η αβαλγλυκοσιδάση άλφα είναι μία ανασυνδυασμένη ανθρώπινη όξινη α-γλυκοσιδάση (rhGAA) που παρέχει μία εξωγενή πηγή GAA. Η αβαλγλυκοσιδάση άλφα αποτελεί μια τροποποίηση της αλγλυκοσιδάσης άλφα κατά την οποία περίπου 7 δομές εξαμαννόζης, καθεμία από τις οποίες περιέχει 2 τερματικά τμήματα 6-φωσφορικής μαννόζης (bis-M6P), συζεύγνυνται σε οξειδωμένα υπολείμματα σιαλικού οξέος στην αλγλυκοσιδάση άλφα. Η αβαλγλυκοσιδάση άλφα έχει 15πλάσια αύξηση στα τμήματα 6-φωσφορικής μαννόζης (M6P) σε σύγκριση με την αλγλυκοσιδάση άλφα. Η σύνδεση στους υποδοχείς της M6P στην κυτταρική επιφάνεια έχει αποδειχθεί ότι πραγματοποιείται μέσω ομάδων υδατανθράκων στο μόριο της GAA, μετά την οποία εσωτερικοποιείται και μεταφέρεται στα λυσοσώματα, όπου υφίσταται πρωτεολυτική διάσπαση που οδηγεί σε αύξηση της ενζυμικής δράσης για την αποικοδόμηση του γλυκογόνου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με LOPD
Η μελέτη 1, EFC14028/COMET, ήταν μία πολυεθνική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σύγκρισης της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Nexviadyme και της αλγλυκοσιδάσης άλφα σε 100 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με LOPD που ήταν ηλικίας 16 έως 78 ετών κατά την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1, βάσει της αρχικής δυναμικής ζωτικής χωρητικότητας (FVC), του φύλου, της ηλικίας και της χώρας, σε λήψη 20 mg/kg Nexviadyme ή αλγλυκοσιδάσης άλφα μία φορά κάθε δεύτερη εβδομάδα για 12 μήνες
(49 εβδομάδες).
Η Μελέτη 1 περιελάμβανε μία ανοιχτή περίοδο επέκτασης της θεραπείας κατά την οποία όλοι οι ασθενείς στο σκέλος της αλγλυκοσιδάσης άλφα μετέβησαν σε Nexviadyme και συνέχισαν τη θεραπεία έως τουλάχιστον την εβδομάδα 145. Συνολικά, 95 ασθενείς εντάχθηκαν στην ανοιχτή περίοδο (51 από το σκέλος του Nexviadyme και 44 από το σκέλος της αλγλυκοσιδάσης άλφα). Ένας επιπλέον παιδιατρικός ασθενής εντάχθηκε απευθείας στην περίοδο επέκτασης της θεραπείας με Nexviadyme.
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης 1 ήταν η μεταβολή της FVC % προβλεπόμενης σε όρθια θέση από την έναρξη της μελέτης έως τους 12 μήνες (εβδομάδα 49). Την εβδομάδα 49, η μέση μεταβολή LS (SE) στο ποσοστό της προβλεπόμενης FVC για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme και αλγλυκοσιδάση άλφα ήταν 2,89% (0,88) και 0,46% (0,93), αντίστοιχα. Η κλινικά σημαντική μέση διαφορά LS 2,43% (95% CI: -0,13, 4,99) στο ποσοστό της προβλεπόμενης FVC μεταξύ του Nexviadyme και της αλγλυκοσιδάσης άλφα υπερέβη το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας της τάξης του -1,1 και πέτυχε στατιστικά σημαντική μη κατωτερότητα (p=0,0074). Η μελέτη δεν κατέδειξε στατιστική σημαντικότητα ως προς την ανωτερότητα (p=0,0626) και ο έλεγχος των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων πραγματοποιήθηκε χωρίς προσαρμογή ως προς την πολλαπλότητα.
Τα αποτελέσματα για το κύριο καταληκτικό σημείο παρουσιάζονται λεπτομερώς στον Πίνακα 4.
Για τους ασθενείς που μετέβησαν από αλγλυκοσιδάση άλφα σε θεραπεία με Nexviadyme μετά την εβδομάδα 49, η μέση μεταβολή LS στο ποσοστό της προβλεπόμενης FVC από την εβδομάδα 49 έως την εβδομάδα 145 ήταν 0,81 (1,08) (95% CI: -1,32, 2,95). Η σταθεροποίηση στο ποσοστό της προβλεπόμενης FVC διατηρήθηκε μετά τη μετάβαση σε Nexviadyme στην ομάδα της αλγλυκοσιδάσης άλφα με τιμές παρόμοιες με εκείνες της ομάδας του Nexviadyme την εβδομάδα 145. Οι ασθενείς που συνέχισαν στο σκέλος του Nexviadyme διατήρησαν τη βελτίωση στο ποσοστό της προβλεπόμενης FVC σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης.
Πίνακας 4 Μέση μεταβολή LS από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 49 στην FVC % προβλεπόμενης σε όρθια θέση
| Nexviadyme (n=51) | Αλγλυκοσιδάση άλφα (n=49) | ||
| Δυναμική Ζωτική Χωρητικότητα % προβλεπόμενης σε όρθια θέση | |||
| Προκαταρκτική αγωγή στην έναρξη της μελέτης | Μέση τιμή (SD) | 62,55 (14,39) | 61,56 (12,40) |
| Εβδομάδα 13 | Μέση μεταβολή LS (SE) από την έναρξη της μελέτης | 3,05 (0,78) | 0,65 (0,81) |
| Εβδομάδα 25 | Μέση μεταβολή LS (SE) από την έναρξη της μελέτης | 3,21 (0,80) | 0,57 (0,84) |
| Εβδομάδα 37 | Μέση μεταβολή LS (SE) από την έναρξη της μελέτης | 2,21 (1,00) | 0,55 (1,05) |
| Εβδομάδα 49Εκτιμώμενη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 49(MMRM) | Μέση τιμή (SD) | 65,49 (17,42) | 61,16 (13,49) |
| Μέση μεταβολή LS (SE) από την έναρξη της μελέτης | 2,89α (0,88) | 0,46α (0,93) | |
| Εκτιμώμενη διαφορά μεταξύ των ομάδων στη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 49(MMRM) | Μέση LS (95% CI)Τιμή p βΤιμή p γ | 2,43α (-0,13,4,99)0,00740,0626 | |
MMRM: μοντέλο μεικτών επιδράσεων για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις.
α Με βάση το μοντέλο MMRM, το μοντέλο περιλαμβάνει ως σταθερές επιδράσεις την FVC στην έναρξη της μελέτης % προβλεπόμενης, (ως συνεχής μεταβλητή), το φύλο, την ηλικία (σε έτη στην έναρξη της μελέτης), την ομάδα θεραπείας, την επίσκεψη και τον όρο αλληλεπίδρασης μεταξύ ομάδας θεραπείας και επίσκεψης.
β Περιθώριο μη κατωτερότητας -1,1%
γ Δεν επετεύχθη ανωτερότητα
Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης 1 ήταν η μεταβολή στη συνολική διανυόμενη απόσταση σε 6 λεπτά (δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, 6MWT) από την έναρξη της μελέτης έως τους 12 μήνες (εβδομάδα 49). Την εβδομάδα 49, η μέση μεταβολή LS από την έναρξη της μελέτης (SE) στην 6MWT για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme και αλγλυκοσιδάση άλφα ήταν 32,21 m (9,93) και 2,19 m (10,40), αντίστοιχα. Η μέση διαφορά LS των 30,01 m (95% CI: 1,33, 58,69) επέδειξε αριθμητική βελτίωση με το Nexviadyme σε σύγκριση με την αλγλυκοσιδάση άλφα. Τα αποτελέσματα για την 6MWT παρουσιάζονται λεπτομερώς στον Πίνακα 5.
Για τους ασθενείς που μετέβησαν από αλγλυκοσιδάση άλφα σε θεραπεία με Nexviadyme μετά την εβδομάδα 49, η μέση μεταβολή LS στην 6MWT (διανυόμενη απόσταση σε μέτρα) από την εβδομάδα 49 έως την εβδομάδα 145 ήταν -2,3 m (10,6), 95% CI: -23,2, 18,7. Την Εβδομάδα 145, παρατηρήθηκε σταθεροποίηση στην 6MWT μετά τη μετάβαση από την ομάδα της αλγλυκοσιδάσης
άλφα στο Nexviadyme. Οι συμμετέχοντες στο σκέλος Nexviadyme διατήρησαν τη βελτίωση σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης.
Πρόσθετα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η μέγιστη εισπνευστική πίεση (MIP), η μέγιστη εκπνευστική πίεση (MEP), η συνοπτική βαθμολογία αξιολόγησης με φορητό δυναμόμετρο (HHD), η συνολική βαθμολογία στον ταχύ έλεγχο της κινητικής λειτουργίας (QMFT) και το SF-12 (έρευνα για τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, βαθμολογίες σωματικής και ψυχικής συνιστώσας). Τα αποτελέσματα για αυτά τα καταληκτικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με LOPD ηλικίας 16 έως 78 ετών, που ξεκίνησαν θεραπεία με Nexviadyme 20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η μέση ποσοστιαία (SD) μεταβολή στους τετρασακχαρίτες εξόζης στα ούρα από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 49 ήταν -53,90% (24,03), η οποία διατηρήθηκε την εβδομάδα 145 στο -53,35% (72,73) στους ασθενείς που συνέχισαν θεραπεία με Nexviadyme. Στους ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με αλγλυκοσιδάση άλφα 20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η μέση ποσοστιαία (SD) μεταβολή στους τετρασακχαρίτες εξόζης στα ούρα από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 49 ήταν -10,8% (32,33) και μειώθηκε περαιτέρω σε - 48,04% (41,97) την εβδομάδα 145 μετά τη μετάβαση από αλγλυκοσιδάση άλφα σε Nexviadyme.
Πίνακας 5 – Μέση μεταβολή LS από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 49 για πρόσθετα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
| Καταληκτικό σημείο | Nexviadyme Μέση μεταβολή LS(SE) | Αλγλυκοσιδάση άλφαΜέση μεταβολή LS (SE) | Μέση διαφορά LS (95% CI) |
| Διανυόμενη απόσταση στη δοκιμασία βάδισης6 λεπτών (6MWT) (μέτρα)α,β | 32,21 (9,93) | 2,19 (10,40) | 30,01 (1,33, 58,69) |
| Μέγιστη εισπνευστική πίεση (MIP) (%προβλεπόμενης)γ | 8,71 (2,09) | 4,33 (2,19) | 4,38 (-1,64, 10,39) |
| Μέγιστη εκπνευστικήπίεση (% προβλεπόμενης) γ | 10,97 (2,84) | 8,35 (2,97) | 2,61 (-5,61, 10,83) |
| Συνοπτικές βαθμολογίες στην αξιολόγηση με φορητό δυναμόμετρο(HHD) | 260,69 (46,07) | 153,72 (48,54) | 106,97 (-26,56, 240,5) |
| Συνολική βαθμολογία στον ταχύ έλεγχο της κινητικής λειτουργίας(QMFT) | 3,98 (0,63) | 1,89 (0,69) | 2,08 (0,22, 3,95) |
| Έρευνα της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητα ζωής (SF-12) | Βαθμολογία PCSδ: 2,37 (0,99)Βαθμολογία MCSε: 2,88 (1,22) | 1,60 (1,07)0,76 (1,32) | 0,77 (-2,13, 3,67)2,12 (-1,46, 5,69) |
α Το μοντέλο MMRM για την απόσταση στη δοκιμασία 6MWT προσαρμόζεται για το % της προβλεπόμενης FVC στην έναρξη της μελέτης και τη δοκιμασία 6MWT στην έναρξη της μελέτης (διανυόμενη απόσταση σε
μέτρα), την ηλικία (σε έτη, στην έναρξη της μελέτης), το φύλο, την ομάδα θεραπείας, την επίσκεψη και την αλληλεπίδραση θεραπείας-επίσκεψης ως σταθερές επιδράσεις.
β Η μέση μεταβολή LS (SE) από την έναρξη της μελέτης τις Εβδομάδες 13, 25 και 37 ήταν 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) και 28,43 (9,06), αντίστοιχα, στην ομάδα της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα και 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) και 15,49 (9,48), αντίστοιχα, στην ομάδα της αλγλυκοσιδάσης άλφα.
γ Post-hoc ανάλυση ευαισθησίας από την οποία εξαιρέθηκαν 4 ασθενείς (2 σε κάθε σκέλος θεραπείας) με υπερ- φυσιολογικές αρχικές τιμές MIP και MEP.
δ Σύνοψη σωματικής συνιστώσας.
ε Σύνοψη ψυχικής συνιστώσας.
Σε μία ανοιχτή, μη ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με LOPD, η FVC % προβλεπόμενης και η 6MWT έδειξαν διατήρηση της επίδρασης κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας με αβαλγλυκοσιδάση άλφα 20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα για έως 6 έτη.
Κλινική μελέτη σε ασθενείς με IOPD
Η μελέτη 2, ACT14132/mini-COMET, ήταν μία πολλών σταδίων, φάσης 2, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, πολυεθνική κοόρτη επαναλαμβανόμενων αυξανόμενων δόσεων του Nexviadyme σε παιδιατρικούς ασθενείς με IOPD (ηλικίας 1-12 ετών) που παρουσίαζαν κλινική επιδείνωση ή ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση κατά τη διάρκεια θεραπείας με αλγλυκοσιδάση άλφα. Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 22 ασθενείς. Η κοόρτη 1 είχε 6 ασθενείς που παρουσίαζαν κλινική επιδείνωση και έλαβαν 20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα για 25 εβδομάδες, η κοόρτη 2 είχε 5 ασθενείς που παρουσίαζαν κλινική επιδείνωση και έλαβαν 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα για 25 εβδομάδες και η κοόρτη 3 είχε 11 ασθενείς που παρουσίαζαν ανεπαρκή ανταπόκριση και έλαβαν Nexviadyme στη δόση των 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα για 25 εβδομάδες (5 ασθενείς) ή αλγλυκοσιδάση άλφα στη σταθερή δόση που λάμβαναν προ της μελέτης (κυμαινόταν από 20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα έως 40 mg/kg εβδομαδιαίως) για 25 εβδομάδες (6 ασθενείς).
Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης 2 ήταν να αξιολογηθούν η ασφάλεια και η ανοχή της χορήγησης Nexviadyme. Ο δευτερεύων στόχος ήταν να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα του Nexviadyme. Τα δεδομένα έδειξαν σταθεροποίηση ή βελτίωση των εκβάσεων αποτελεσματικότητας στο μέτρο ταξινόμησης της αδρής κινητικής λειτουργίας-88 (GMFM-88), στον ταχύ έλεγχο της κινητικής λειτουργίας (QMFT), στον κατάλογο αξιολόγησης της ανικανότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο Pompe (Pompe-PEDI), στη βαθμολογία Z του δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας (LVM) και στις μετρήσεις των θέσεων των βλεφάρων σε ασθενείς οι οποίοι προηγουμένως παρουσίαζαν επιδείνωση ή ανεπαρκή έλεγχο με αλγλυκοσιδάση άλφα. Η επίδραση της θεραπείας ήταν πιο έντονη με τη δόση των 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα σε σύγκριση με τη δόση των 20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα. Σε δύο από τους έξι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme στη δόση των 20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα (κοόρτη 1) εμφανίστηκε περαιτέρω κλινική επιδείνωση και έγινε αύξηση της δόσης από 20 σε 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα την εβδομάδα 55 και 61, αντίστοιχα. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα διατήρησαν αυτή τη δόση καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης χωρίς περαιτέρω κλινική επιδείνωση.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με IOPD (ηλικίας <18 ετών) που έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme στη δόση των 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα και εμφάνισαν κλινική επιδείνωση (κοόρτη 2) ή ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση (κοόρτη 3) κατά τη διάρκεια θεραπείας με αλγλυκοσιδάση άλφα, η μέση ποσοστιαία μεταβολή (SD) στους τετρασακχαρίτες εξόζης στα ούρα από την έναρξη της μελέτης ήταν -40,97% (16,72) και -37,48% (17,16), αντίστοιχα, μετά από 6 μήνες. Στους ασθενείς που είχαν εμφανίσει προηγουμένως επιδείνωση και έλαβαν θεραπεία με Nexviadyme στη δόση των
20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η μέση (SD) ποσοστιαία μεταβολή ήταν 0,34% (42,09).
Οι μακροχρόνιες επιδράσεις της θεραπείας με Nexviadyme αξιολογήθηκαν σε 10 ασθενείς την εβδομάδα 49, 8 ασθενείς την εβδομάδα 73 και 3 ασθενείς την εβδομάδα 97. Σε ασθενείς με IOPD που είχαν εμφανίσει προηγουμένως επιδείνωση με αλγλυκοσιδάση άλφα, η αποτελεσματικότητα σε συγκεκριμένες παραμέτρους της επιδείνωσης, όπως οι μετρήσεις της κινητικής λειτουργίας, τη μάζας της αριστερής κοιλίας της καρδιάς και της θέσης των βλεφάρων, διατηρήθηκε έως τα 2 έτη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεκαεννέα παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 1 έως 12 ετών με IOPD που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αλγλυκοσιδάση άλφα υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Nexviadyme (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.8) και δύο παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 9 και 16 ετών με LOPD έλαβε θεραπεία με Nexviadyme.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Nexviadyme σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της νόσου Pompe (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Μητρώο Pompe
Οι ιατροί και οι λοιποί επαγγελματίες υγείας παροτρύνονται να εγγράφουν τους ασθενείς στους οποίους διαγιγνώσκεται νόσος Pompe στον διαδικτυακό τόπο www.registrynxt.com. Τα δεδομένα των ασθενών θα συλλέγονται ανώνυμα σε αυτό το μητρώο. Σκοπός του «Μητρώου Pompe» είναι ο εμπλουτισμός των γνώσεων για τη νόσο Pompe και η παρακολούθηση των ασθενών και της ανταπόκρισής τους στη θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης με την πάροδο του χρόνου, με απώτερο στόχο τη βελτίωση της κλινικής έκβασης για αυτούς τους ασθενείς.
Ασθενείς με νόσο Pompe όψιμης έναρξης (LOPD)
Η φαρμακοκινητική της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα αξιολογήθηκε σε μία ανάλυση πληθυσμού
75 ασθενών με LOPD ηλικίας 16 έως 78 ετών που έλαβαν 5 έως 20 mg/kg αβαλγλυκοσιδάσης άλφα κάθε δεύτερη εβδομάδα.
Ασθενείς με νόσο Pompe βρεφικής έναρξης (IOPD)
Η φαρμακοκινητική της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα προσδιορίστηκε σε 16 ασθενείς ηλικίας 1 έως 12 ετών που έλαβαν θεραπεία με αβαλγλυκοσιδάση άλφα, στους οποίους συμπεριλήφθηκαν
6 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg/kg και 10 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν.
Απορρόφηση
Σε ασθενείς με LOPD, όσον αφορά την 4ωρη ενδοφλέβια έγχυση 20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η μέση Cmax και η μέση AUC2W ήταν 273 µg/ml (24%) και 1.220 μg∙hr/ml (29%), αντίστοιχα.
Σε ασθενείς με IOPD, όσον αφορά την 4ωρη ενδοφλέβια έγχυση 20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα και την 7ωρη ενδοφλέβια έγχυση 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η μέση Cmax κυμάνθηκε από 175 έως 189 μg/ml για τη δόση των 20 mg/kg και από 205 έως 403 µg/ml για τη δόση των 40 mg/kg. Η μέση AUC2W κυμάνθηκε από 805 έως 923 μg∙hr/ml για τη δόση των 20 mg/kg και από
1.720 έως 2.630 μg∙hr/ml για τη δόση των 40 mg/kg. Κατανομή
Σε ασθενείς με LOPD, το τυπικό μοντέλο πληθυσμιακής PK προέβλεψε ότι ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα ήταν 3,4 l.
Σε ασθενείς με IOPD που έλαβαν θεραπεία με αβαλγλυκοσιδάση άλφα στη δόση των 20 mg/kg και 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα, ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση κυμάνθηκε από 3,5 έως 5,4 l.
Αποβολή
Σε ασθενείς με LOPD, το τυπικό μοντέλο πληθυσμιακής PK προέβλεψε ότι η γραμμική κάθαρση ήταν 0,87 l/h. Μετά τη χορήγηση 20 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η μέση ημίσεια ζωή αποβολής στο πλάσμα ήταν 1,55 ώρες.
Σε ασθενείς με IOPD που έλαβαν θεραπεία με αβαλγλυκοσιδάση άλφα στη δόση των 20 mg/kg και 40 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η μέση κάθαρση στο πλάσμα κυμάνθηκε από 0,53 έως 0,70 l/h και η μέση ημίσεια ζωή αποβολής στο πλάσμα κυμάνθηκε από 0,60 έως 1,19 ώρες.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η έκθεση στην αβαλγλυκοσιδάση άλφα αυξήθηκε κατά τρόπο ανάλογο της δόσης από τα 5 έως τα 20 mg/kg σε ασθενείς με LOPD και από τα 20 έως τα 40 mg/kg σε ασθενείς με IOPD. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση μετά τη χορήγηση κάθε δεύτερη εβδομάδα.
Ανοσογονικότητα
Στη μελέτη 1, EFC14028/COMET, το 95,2% (59 από τους 62 ασθενείς) που έλαβαν Nexviadyme ανέπτυξαν ADA κατά τη θεραπεία. Δεδομένης της μεταβλητότητας στην ανταπόκριση των ADA, δεν ήταν εμφανής η σαφής τάση του μέγιστου τίτλου ADA και της επίδρασης στην PK στους ασθενείς την εβδομάδα 49.
Ειδικοί πληθυσμοί
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με LOPD έδειξαν ότι το σωματικό βάρος, η ηλικία και το φύλο δεν επηρέασαν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν διεξήχθη επίσημη μελέτη για την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της αβαλγλυκοσιδάσης άλφα. Με βάση μία ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής με δεδομένα από 75 ασθενείς με LOPD που λάμβαναν 20 mg/kg, συμπεριλαμβανομένων 6 ασθενών με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης: 60 έως 89 ml/min στην έναρξη), δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην έκθεση στην αβαλγλυκοσιδάση άλφα.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - NEXVIADYME 100MG/VIAL
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μη ανοιγμένα φιαλίδια: 4 χρόνια Ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν
Μετά την ανασύσταση, έχει καταδειχθεί χημική, φυσική και μικροβιολογική σταθερότητα κατά τη χρήση για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C - 8°C.
Από μικροβιολογικής άποψης, το ανασυσταθέν προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως για αραίωση, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση πριν από την αραίωση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις
24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C - 8°C. Αραιωμένο φαρμακευτικό προϊόν
Μετά την αραίωση, έχει καταδειχθεί χημική, φυσική και μικροβιολογική σταθερότητα κατά τη χρήση μεταξύ των 0,5 mg/ml και 4 mg/ml για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C - 8°C και εν συνεχεία για 9 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25°C) για να επιτραπεί η χορήγηση της έγχυσης. Να χρησιμοποιούνται άσηπτες τεχνικές.
Από μικροβιολογικής άποψης, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του
χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C - 8°C και στη συνέχεια τις 9 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25°C) για να επιτραπεί η χορήγηση της έγχυσης.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C).
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος βλ. παράγραφο 6.3.
100 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα (ελαστομερές καουτσούκ), σφράγιση (αλουμίνιο) και αποσπώμενο καπάκι.
Κάθε συσκευασία περιέχει 1, 5, 10 ή 25 φιαλίδια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Τα φιαλίδια προορίζονται για μία μόνο χρήση. Ανασύσταση
Κατά την ανασύσταση πρέπει να εφαρμόζεται άσηπτη τεχνική.
-
Ο αριθμός των φιαλιδίων που πρέπει να ανασυσταθούν πρέπει να καθοριστεί με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς και τη συνιστώμενη δόση των 20 mg/kg ή 40 mg/kg. Σωματικό βάρος ασθενούς (kg) × δόση (mg/kg) = δόση ασθενούς (σε mg). Δόση ασθενούς (σε mg) δια 100 mg/φιαλίδιο = αριθμός φιαλιδίων προς ανασύσταση. Εάν ο αριθμός των φιαλιδίων περιλαμβάνει δεκαδικά ψηφία, θα πρέπει να στρογγυλοποιηθεί στον αμέσως μεγαλύτερο ακέραιο αριθμό.
Παράδειγμα: Σωματικό βάρος ασθενούς (16 kg) × δόση (20 mg/kg) = δόση ασθενούς
(320 mg). 320 mg δια 100 mg/φιαλίδιο = 3,2 φιαλίδια, επομένως θα πρέπει να ανασυσταθούν
4 φιαλίδια.
Παράδειγμα: Σωματικό βάρος ασθενούς (16 kg) × δόση (40 mg/kg) = δόση ασθενούς (640 mg).
640 mg δια 100 mg/φιαλίδιο = 6,4 φιαλίδια, επομένως θα πρέπει να ανασυσταθούν 7 φιαλίδια.
-
Ο αριθμός των φιαλιδίων που απαιτούνται για την έγχυση θα πρέπει να αφαιρεθούν από το ψυγείο και να παραμείνουν στην άκρη για περίπου 30 λεπτά για να επανέλθουν σε θερμοκρασία δωματίου.
-
Κάθε φιαλίδιο πρέπει να ανασυσταθεί ενίοντας αργά 10,0 ml ύδατος για ενέσιμα (WFI) σε κάθε φιαλίδιο. Κάθε φιαλίδιο αποδίδει 100 mg/10 ml (10 mg/ml). Θα πρέπει να αποφεύγεται η βίαιη ρίψη του WFI στην κόνι και ο σχηματισμός αφρού. Αυτό επιτυγχάνεται με βραδεία στάγδην προσθήκη του WFI στα τοιχώματα του φιαλιδίου και όχι απευθείας επάνω στην λυοφιλοποιημένη κόνι. Κάθε φιαλίδιο θα πρέπει να στρέφεται στο πλάι και να κυλίεται απαλά για να διαλυθεί η λυοφιλοποιημένη κόνις. Δεν θα πρέπει να αναστρέφεται, να αναδεύεται ή να ανακινείται.
-
Πρέπει αμέσως να πραγματοποιείται οπτική επιθεώρηση των ανασυσταθέντων φιαλιδίων για την παρουσία σωματιδίων και αποχρωματισμού. Εάν, μετά τον άμεσο έλεγχο, παρατηρηθούν σωματίδια ή το διάλυμα έχει αποχρωματιστεί, το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί. Το διάλυμα θα πρέπει να αφήνεται να διαλυθεί.
Αραίωση
-
Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να αραιώνεται με υδατικό διάλυμα γλυκόζης 5% σε τελική συγκέντρωση 0,5 mg/ml έως 4 mg/ml. Βλ. Πίνακα 6 για το συνιστώμενο συνολικό όγκο έγχυσης με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς.
-
Ο όγκος του ανασυσταθέντος διαλύματος από κάθε φιαλίδιο θα πρέπει να αναρροφάται αργά (υπολογίζεται σύμφωνα με το σωματικό βάρος του ασθενούς).
-
Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να προστίθεται αργά απευθείας μέσα στο διάλυμα γλυκόζης 5%. Θα πρέπει να αποφεύγεται ο σχηματισμός αφρού ή η ανάδευση του ασκού έγχυσης. Θα πρέπει να αποφεύγεται η εισαγωγή αέρα στον ασκό έγχυσης.
-
Αναστρέψτε ή μαλάξτε απαλά τον ασκό έγχυσης για να αναμείξετε το αραιωμένο διάλυμα. Δεν θα πρέπει να ανακινείται.
-
Για να αποφευχθεί η χορήγηση σωματιδίων που έχουν εισαχθεί ακούσια κατά τη διάρκεια της παρασκευής της δόσης IV, συνιστάται η χρήση ενός εν σειρά φίλτρου 0,2 μm χαμηλής πρωτεϊνικής δέσμευσης για τη χορήγηση του Nexviadyme. Μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, θα πρέπει να πραγματοποιείται έκπλυση της ενδοφλέβιας γραμμής με υδατικό διάλυμα γλυκόζης 5%.
-
Η έγχυση του Nexviadyme δεν θα πρέπει να πραγματοποιείται στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Πίνακας 6 – Προβλεπόμενοι όγκοι ενδοφλέβιας έγχυσης για τη χορήγηση του Nexviadyme με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς στη δόση των 20 και των 40 mg/kg
Εύρος σωματικού βάρους ασθενούς(kg) Συνολικός όγκος έγχυσης για τα 20 mg/kg (ml) Συνολικός όγκος έγχυσης για τα40 mg/kg (ml) 1,25 έως 5 50 50 5,1 έως 10 50 100 10,1 έως 20 100 200 20,1 έως 30 150 300 30,1 έως 35 200 400 35,1 έως 50 250 500 50,1 έως 60 300 600 60,1 έως 100 500 1000 100,1 έως 120 600 1200 120,1 έως 140 700 1400 140,1 έως 160 800 1600 160,1 έως 180 900 1800 180,1 έως 200 1000 2000 Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.