NORDELOZ C/S.SOL.IN 4MG/5ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - NORDELOZ 4MG/5ML
-
Πρόληψη των συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό (παθολογικά κατάγματα, συμπίεση του νωτιαίου μυελού, ακτινοβολία ή εγχείρηση στα οστά ή υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο) σε ενήλικους ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά.
-
Θεραπεία ενήλικων ασθενών με υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο (TIH).
Το Nordeloz πρέπει να συνταγογραφείται και να χορηγείται στους ασθενείς μόνο από επαγγελματίες υγείας με εμπειρία στη χορήγηση ενδοφλέβιων διφωσφονικών. Στους ασθενείς υπό θεραπεία με Nordeloz θα πρέπει να δίνονται το φύλλο οδηγιών χρήσης και η κάρτα υπενθύμισης του ασθενούς.
Δοσολογία
Πρόληψη των συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά
Ενήλικες και ηλικιωμένοι
Η συνιστώμενη δόση στη πρόληψη των συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά είναι 4 mg ζολεδρονικού οξέος κάθε 3 με 4 εβδομάδες.
Στους ασθενείς θα πρέπει επίσης να χορηγείται ένα, από του στόματος, συμπλήρωμα ασβεστίου των 500 mg και 400 IU βιταμίνης D ημερησίως.
Για τη λήψη της απόφασης για τη θεραπεία ασθενών με οστικές μεταστάσεις για την πρόληψη συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη ότι η έναρξη της επίδρασης της θεραπείας είναι 2-3 μήνες.
Θεραπεία της ΤΙΗ Ενήλικες και ηλικιωμένοι
Η συνιστώμενη δοσολογία σε υπερασβεστιαιμία (ασβέστιο ορού μετά από διόρθωση λευκωματίνης > 12,0 mg/dl ή 3,0 mmol/l) είναι μία εφάπαξ δόση 4 mg ζολεδρονικού οξέος.
Νεφρική ανεπάρκεια
ΤΙΗ:
Η θεραπεία με Nordeloz σε ασθενείς με TIH οι οποίοι είχαν επίσης σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί μόνο μετά από αξιολόγηση των κινδύνων και ωφελειών της θεραπείας. Σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 400 μmol/l ή 4,5 mg/dl εξαιρέθηκαν. Η ρύθμιση της δόσης δεν είναι απαραίτητη σε ασθενείς με ΤΙΗ και κρεατινίνη ορού < 400 μmol/l ή 4,5 mg/dl (βλ. παράγραφο 4.4 ).
Πρόληψη των συμβαμάτων σχετιζομένων με το σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά:
Κατά την έναρξη θεραπείας με Nordeloz σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα ή με μεταστατικές οστικές αλλοιώσεις από συμπαγείς όγκους, θα πρέπει να καθορίζεται η κρεατινίνη του ορού και η κάθαρση της κρεατινίνης (CLcr). Η κάθαρση κρεατινίνης υπολογίζεται από την κρεατινίνη του ορού χρησιμοποιώντας την εξίσωση Cockcroft-Gault. Το Nordeloz δεν συνιστάται στους ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια η οποία καθορίζεται γι’ αυτόν τον πληθυσμό ως CLcr < 30 ml/min πριν την έναρξη της θεραπείας. Σε κλινικές μελέτες με ζολεδρονικό οξύς, οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 265 μmol/l ή 3,0 mg/dl εξαιρέθηκαν.
Σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις που παρουσιάζουν ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια η οποία καθορίζεται για τον πληθυσμό αυτόν ως CLcr 30–60 ml/min, πριν την έναρξη της θεραπείας συνιστάται η ακόλουθη δόση Nordeloz (βλ. επίσης παράγραφο 4.4):
Τιμή αναφοράς κάθαρσης κρεατινίνης (ml/min)
Συνιστώμενη Δόση Nordeloz*
> 60 4,0 mg ζολεδρονικού οξέος
50–60 3,5 mg* ζολεδρονικού οξέος
40–49 3,3 mg* ζολεδρονικού οξέος
30–39 3,0 mg* ζολεδρονικού οξέος
*Οι δόσεις έχουν υπολογιστεί με την υπόθεση ότι ο στόχος AUC είναι 0,66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min). Οι μειωμένες δόσεις για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια αναμένεται να επιτύχουν την ίδια AUC όπως αυτή που παρατηρείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 75 ml/min.
Μετά την έναρξη της θεραπείας, η κρεατινίνη του ορού θα πρέπει να υπολογίζεται πριν από κάθε δόση Nordeloz και η θεραπεία θα πρέπει να μην χορηγείται εάν η νεφρική λειτουργία επιδεινωθεί. Σε κλινικές μελέτες επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας καθορίστηκε ως εξής:
-
Για ασθενείς με φυσιολογική τιμή αναφοράς κρεατινίνης ορού (<1,4 mg/dl ή <124 μmol/l), αύξηση κατά 0,5 mg/dl ή 44 μmol/l.
-
Για ασθενείς με παθολογική τιμή αναφοράς κρεατινίνης ορού (>1,4 mg/dl ή >124 μmol/l), αύξηση κατά 1,0 mg/dl ή 88 μmol/l.
Σε κλινικές μελέτες, η αγωγή με ζολεδρονικό οξύ συνεχίστηκε μόνο όταν τα επίπεδα κρεατινίνης επανήλθαν σε εύρος 10% της βασικής τιμής αναφοράς (βλ. παράγραφο 4.4). Η αγωγή με Nordeloz θα πρέπει να συνεχιστεί στην ίδια δόση με αυτήν που χορηγούνταν πριν την διακοπή της αγωγής.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ζολεδρονικού οξέος σε παιδιά ηλικίας 1 έτους έως 17 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δε μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης Ενδοφλέβια χρήση.
Το Nordeloz 4 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, περαιτέρω αραιωμένο σε 100 ml (βλ. παράγραφο 6.6), θα πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα όχι μικρότερο των 15 λεπτών.
Σε ασθενείς με ήπια ως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, συνιστώνται μειωμένες δόσεις Nordeloz (βλ. παράγραφο «Δοσολογία» παραπάνω και παράγραφο 4.4).
Οδηγίες για παρασκευή μειωμένων δόσεων Nordeloz
Ανασύρατε έναν καθορισμένο όγκο του πυκνού διαλύματος, όπως παρακάτω: 4,4 ml για δόση 3,5 mg
4,1 ml για δόση 3,3 mg
3,8 ml για δόση 3,0 mg
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6. Η ανασυρθείσα ποσότητα του πυκνού διαλύματος πρέπει να διαλύεται περαιτέρω σε 100 ml στείρου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9% w/v (9 mg/ml) ή σε διάλυμα γλυκόζης 5% w/v. Η δόση θα πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα όχι μικρότερο των 15 λεπτών.
Το πυκνό διάλυμα Nordeloz δεν πρέπει να αναμιγνύεται με διαλύματα προς έγχυση που περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή κατιόντα, όπως το γαλακτικό διάλυμα Ringer, και θα πρέπει να χορηγείται μόνο του ως ενδοφλέβιο διάλυμα σε μια ξεχωριστή γραμμή έγχυσης.
Οι ασθενείς πρέπει να διατηρούνται καλά ενυδατωμένοι πριν από και μετά τη χορήγηση του Nordeloz.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλα διφωσφονικά ή σε κάποιο από τα έκδοχα που παρατίθενται στην παράγραφο 6.1
-
Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6)
Γενικά
Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται επαρκώς πριν τη χορήγηση Nordeloz, ώστε να επιβεβαιωθεί ότι είναι επαρκώς ενυδατωμένοι.
Θα πρέπει να αποφευχθεί η υπερυδάτωση των ασθενών που έχουν κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας.
Μετά την έναρξη θεραπείας με Nordeloz, θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά οι συνήθεις μεταβολικοί παράγοντες, που σχετίζονται με την υπερασβεστιαιμία, όπως επίπεδα ασβεστίου, φωσφορικών και μαγνησίου στον ορό. Εάν παρουσιαστεί υπασβεστιαιμία, υποφωσφαταιμία ή υπομαγνησιαιμία, μπορεί να απαιτηθεί μικρής διάρκειας συμπληρωματική αγωγή. Ασθενείς με
υπερασβεστιαιμία που δεν υπόκεινται σε θεραπεία, έχουν γενικώς νεφρική ανεπάρκεια κάποιου βαθμού, για αυτό το λόγο ο έλεγχος της νεφρικής τους λειτουργίας θα πρέπει να προβλεφθεί.
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Nordeloz, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν παράλληλα θεραπεία με άλλα φάρμακα που περιέχουν ζολεδρονικό οξύ ή οποιοδήποτε άλλο διφωσφονικό, καθώς οι συνδυασμένες επιδράσεις αυτών των παραγόντων είναι άγνωστες.
Νεφρική ανεπάρκεια
Ασθενείς με ΤΙΗ και με ένδειξη επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογηθούν καταλλήλως και να δοθεί προσοχή στο εάν το πιθανό όφελος της αγωγής με Nordeloz υπερτερεί του πιθανού κινδύνου.
Στην απόφαση να δοθεί αγωγή σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις για τη πρόληψη των συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι για την έναρξη του θεραπευτικού αποτελέσματος απαιτούνται 2–3 μήνες.
Το ζολεδρονικό οξύ έχει σχετιστεί με αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας. Στους παράγοντες οι οποίοι πιθανόν αυξάνουν τη πιθανότητα επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, περιλαμβάνονται η αφυδάτωση, η προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη, οι πολλαπλοί κύκλοι ζολεδρονικού οξέος και άλλων διφωσφονικών, καθώς επίσης και η χρήση άλλων νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων. Παρόλο που ο κίνδυνος μειώνεται με δόση 4 mg ζολεδρονικού οξέος χορηγούμενη σε χρονικό διάστημα 15 λεπτών, επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί ακόμα να παρουσιαστεί. Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργείας, εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια και αιμοκάθαρση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς μετά την αρχική δόση ή μετά από εφάπαξ δόση 4 mg ζολεδρονικού οξέος. Αυξήσεις της κρεατινίνης ορού μπορεί, επίσης, να παρουσιαστούν, αν και λιγότερο συχνά, σε κάποιους ασθενείς με χρόνια χορήγηση του ζολεδρονικού οξέος στις συνιστώμενες δόσεις για την πρόληψη των συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό.
Τα επίπεδα κρεατινίνης του ορού θα πρέπει να έχουν μετρηθεί πριν από κάθε δόση Nordeloz. Σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις, με ήπια έως μέτρια νεφρική βλάβη, κατά την έναρξη της θεραπείας συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις ζολεδρονικού οξέος. Σε ασθενείς που εμφανίζεται ένδειξη νεφρικής επιδείνωσης κατά τη διάρκεια της αγωγής, το Nordeloz θα πρέπει να μην χορηγείται. Το Nordeloz πρέπει να χορηγηθεί μόνον όταν τα επίπεδα κρεατινίνης του ορού επανέλθουν σε εύρος 10% της βασικής τιμής αναφοράς. Οι θεραπείες με Nordeloz θα πρέπει να συνεχίζονται με την ίδια δόση που χορηγούνταν πριν τη διακοπή της θεραπείας.
Έχοντας υπ’ όψη την πιθανή επίδραση του ζολεδρονικού οξέος στη νεφρική λειτουργία, την έλλειψη δεδομένων κλινικής ασφάλειας σε ασθενείς με βαριά νεφρική βλάβη (στις κλινικές μελέτες ορίστηκε ως κρεατινίνη ορού ≥ 400 μmol/l ή ≥ 4,5 mg/dl για ασθενείς με ΤΙΗ και ≥ 265 μmol/l ή ≥ 3,0 mg/dl για ασθενείς με καρκίνο και οστικές μεταστάσεις, αντίστοιχα) στην τιμή αναφοράς και την ύπαρξη περιορισμένου μόνον αριθμού φαρμακοκινητικών δεδομένων σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια στην τιμή αναφοράς (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), η χρήση του ζολεδρονικού οξέος δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.
Ηπατική ανεπάρκεια
Επειδή υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα, σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια δεν μπορούν να δοθούν δοσολογικές συστάσεις σε αυτούς τους ασθενείς.
Οστεονέκρωση
Οστεονέκρωση της γνάθου
Έχει αναφερθεί οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ) όχι συχνά σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που ελάμβαναν ζολεδρονικό οξύ. Η εμπειρία μετά την κυκλοφορία και η βιβλιογραφία δείχνουν μεγαλύτερη συχνότητα αναφορών ONJ με βάση τον τύπο του όγκου (προχωρημένος καρκίνος του μαστού, πολλαπλό
μυέλωμα). Μία μελέτη έδειξε ότι η συχνότητα ONJ ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με μυέλωμα σε σύγκριση με άλλους καρκίνους (βλ. παράγραφο 5.1).
Η έναρξη της θεραπείας ή ένας νέος κύκλος θεραπείας θα πρέπει να καθυστερούν σε ασθενείς με μη επουλωμένες ανοικτές βλάβες των μαλακών ιστών του στόματος, με εξαίρεση τις επείγουσες ιατρικές καταστάσεις. Συνιστάται οδοντιατρική εξέταση με κατάλληλη προληπτική οδοντιατρική παρέμβαση και εξατομικευμένη αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου πριν από τη θεραπεία με διφωσφονικά σε ασθενείς με συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου.
Οι παρακάτω παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν αξιολογείται ο κίνδυνος ενός ασθενή για την ανάπτυξη οστεονέκρωσης της γνάθου:
-
Η ισχύς του διφωσφονικού (υψηλότερος κίνδυνος για δραστικές ουσίες υψηλότερης δραστικότητας), η οδός χορήγησης (υψηλότερος κίνδυνος για την παρεντερική χορήγηση) και η αθροιστική δόση του διφωσφονικού.
-
Καρκίνος, συννοσηρότητες (π.χ. αναιμία, διαταραχές της πήξης, λοίμωξη), κάπνισμα.
-
Συγχορηγούμενες θεραπείες: χημειοθεραπεία, αναστολείς της αγγειογένεσης (βλ. παράγραφο 4.5), ακτινοθεραπεία στην κεφαλή και το λαιμό, κορτικοστεροειδή.
-
Ιστορικό οδοντικής νόσου, κακή στοματική υγιεινή, περιοδοντική νόσος, επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες (π.χ. εξαγωγές δοντιών) και οδοντοστοιχίες με κακή εφαρμογή.
Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να παροτρύνονται να διατηρούν καλή στοματική υγιεινή, να υποβάλλονται στους καθιερωμένους οδοντιατρικούς ελέγχους και να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε στοματικά συμπτώματα όπως κινητικότητα δοντιών, πόνο ή οίδημα ή μη επούλωση των ελκών ή έκκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι επεμβατικές οδοντιατρικές πράξεις θα πρέπει να γίνονται μόνο μετά από προσεκτική εκτίμηση και να αποφεύγονται χρονικά κοντά στη χορήγηση ζολεδρονικού οξέος.
Για τους ασθενείς που αναπτύσσουν οστεονέκρωση της γνάθου ενώ είναι σε θεραπεία με διφωσφονικά, η χειρουργική στα δόντια μπορεί να παροξύνει την κατάσταση. Στους ασθενείς που απαιτούνται οδοντιατρικές παρεμβάσεις δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που να υποδηλώνουν ότι η διακοπή των διφωσφονικών μειώνει τον κίνδυνο οστεονέκρωσης της γνάθου.
Το σχέδιο διαχείρισης των ασθενών που αναπτύσσουν οστεονέκρωση της γνάθου θα πρέπει να καθορίζεται σε στενή συνεργασία του θεράποντος γιατρού με έναν οδοντίατρο ή στοματοχειρουργό με εμπειρία στην οστεονέκρωση της γνάθου.
Θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ έως ότου υποχωρήσει η κατάσταση και αντιμετωπιστούν κατά το δυνατόν οι συμβάλλοντες παράγοντες κινδύνου.
Οστεονέκρωση άλλων ανατομικών θέσεων
Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου αναφέρθηκε με τη χρήση διφωσφονικών αλάτων, κυρίως σε περιπτώσεις μακροχρόνιας θεραπείας. Στους πιθανούς παράγοντες κινδύνου οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου περιλαμβάνονται η χρήση στεροειδών και η χημειοθεραπεία, ή/και τοπικοί παράγοντες κινδύνου όπως κάποια λοίμωξη ή τραυματισμός. Σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά άλατα και παρουσιάζουν συμπτώματα στο αυτί, όπως χρόνιες λοιμώξεις του αυτιού, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου.
Επιπλέον, υπήρξαν σποραδικές αναφορές οστεονέκρωσης άλλων περιοχών, συμπεριλαμβανομένου του ισχίου και του μηριαίου οστού, που αναφέρθηκαν κυρίως σε ενήλικες ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με Nordeloz.
Μυοσκελετικός πόνος
Σύμφωνα με την εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ζολεδρονικό οξύ, σοβαρός πόνος των οστών των συνδέσμων και/ή των μυών που περιστασιακά καθιστά τους ασθενείς ανίκανους. Ο χρόνος ως την έναρξη των συμπτωμάτων ποικίλει
από μία ημέρα ως αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς ανακουφίστηκαν από τα συμπτώματα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μια υποομάδα παρουσίασε υποτροπή των συμπτωμάτων όταν επαναπροκλήθηκε με ζολεδρονικό οξύ ή άλλο διφωσφονικό.
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού
Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγματα και κατάγματα της διάφυσης του μηριαίου έχουν αναφερθεί με θεραπεία με διφωσφονικά, κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία για την οστεοπόρωση. Αυτά τα εγκάρσια ή μικρά λοξά κατάγματα μπορούν να εμφανιστούν οπουδήποτε κατά μήκος του μηριαίου οστού, από ακριβώς κάτω από τον ελάσσονα τροχαντήρα μέχρι και ακριβώς επάνω από το υπερκονδυλίο κύρτωμα. Αυτά τα κατάγματα συμβαίνουν μετά από μικρό ή καθόλου τραυματισμό και μερικοί ασθενείς βιώνουν πόνο στο μηρό ή στη βουβωνική χώρα, που συνδέεται συχνά με απεικονιστικά ευρήματα των καταγμάτων κόπωσης εβδομάδες ή και μήνες πριν παρουσιάσουν πλήρες κάταγμα μηριαίου. Τα κατάγματα είναι συχνά αμφοτερόπλευρα, ως εκ τούτου το αντίπλευρο μηριαίο οστό πρέπει να εξεταστεί σε ασθενείς που δεν έλαβαν διφωσφονικά και που έχουν υποστεί κάταγμα του μηριαίου άξονα. Πτωχή επούλωση των καταγμάτων αυτών έχει επίσης αναφερθεί. Η διακοπή των διφωσφονικών σε ασθενείς που υπάρχει υποψία ότι έχουν μια άτυπο κάταγμα μηριαίου θα πρέπει να εκτιμηθεί εν αναμονή της αξιολόγησης του ασθενούς, με βάση την εξατομικευμένη αξιολόγηση του κινδύνου οφέλους.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διφωσφονικά οι ασθενείς πρέπει να ευαισθητοποιούνται ώστε να αναφέρουν οποιαδήποτε πόνος στο μηρό, το ισχίο ή στη βουβωνική χώρα και κάθε ασθενής που παρουσιάζει αυτά τα συμπτώματα πρέπει να αξιολογείται για την ατελές κάταγμα του μηριαίου.
Υπασβεστιαιμία
Έχει αναφερθεί υπασβεστιαιμία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ. Καρδιακές αρρυθμίες και νευρολογικά ανεπιθύμητα συμβάντα (στα οποία περιλαμβάνονται σπασμοί, υπαισθησία και τετανία) έχουν αναφερθεί ως δευτεροπαθή σε περιπτώσεις σοβαρής υπασβεστιαιμίας. Περιστατικά σοβαρής υπασβεστιαιμίας για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτήθηκε νοσηλεία έχουν αναφερθεί. Σε μερικές περιπτώσεις, η υπασβεστιαιμία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται προσοχή όταν το ζολεδρονικό οξύ χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν υπασβεστιαιμία, καθώς μπορεί να έχουν συνεργική δράση με αποτέλεσμα σοβαρή υπασβεστιαιμία (βλ. παράγραφο 4.5). Το ασβέστιο του ορού πρέπει να μετράται και η υπασβεστιαιμία πρέπει να διορθώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επαρκή συμπληρώματα με ασβέστιο και βιταμίνη D.
To Nordeloz περιέχει νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1mmol νατρίου (23mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου». Ωστόσο, εάν ένα διάλυμα κοινού άλατος (0,9% w/v διάλυμα χλωριούχου νατρίου) χρησιμοποιείται για την αραίωση του Nordeloz πριν από τη χορήγηση, τότε η δόση του λαμβανόμενου νατρίου θα είναι υψηλότερη.
Σε κλινικές δοκιμές το ζολεδρονικό οξύ έχει συγχορηγηθεί, χωρίς να υπάρξει κάποια κλινικά φανερή αλληλεπίδραση με κοινά αντικαρκινικά φάρμακα, διουρητικά, αντιβιοτικά και αναλγητικά. Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, το ζολεδρονικό οξύ δείχνει ότι δεν δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και δεν αναστέλλει τα ένζυμα P450 in vitro (βλ. παράγραφο 5.2).
Συνιστάται προσοχή, όταν χορηγούνται διφωσφονικά με αμινογλυκοσίδες, καλσιτονίνη ή διουρητικά της αγκύλης, λόγω του ότι αυτοί οι παράγοντες μπορεί να έχουν προσθετική δράση, με αποτέλεσμα να μειώσουν τα επίπεδα ασβεστίου για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα από αυτά που απαιτούνται (βλ. παράγραφο 4.4).
Απαιτείται προσοχή όταν το ζολεδρονικό οξύ χρησιμοποιείται με άλλα πιθανώς νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Πρέπει να δοθεί προσοχή στην πιθανότητα πρόκλησης υπομαγνησιαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, ο κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργίας μπορεί να αυξηθεί όταν το ζολεδρονικό οξύ χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με θαλιδομίδη.
Συνιστάται προσοχή όταν το ζολεδρονικό οξύ χορηγείται με αντιαγγειογενετικά φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς έχει παρατηρηθεί αύξηση της συχνότητας εμφάνισης οστεονέκρωσης της γνάθου (ΟΝJ) σε ασθενείς που υποβάλλονταν ταυτόχρονα σε θεραπεία με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του ζολεδρονικού οξέος σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με το ζολεδρονικό οξύ κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το ζολεδρονικό οξύ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συστήνεται η αποφυγή της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το ζολεδρονικό οξύ απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Το ζολεδρονικό οξύ αντενδείκνυται σε θηλάζουσες μητέρες (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Το ζολεδρονικό οξύ έχει αξιολογηθεί σε αρουραίους για πιθανές ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα της γονικής και F1 γενιάς. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα μεγιστοποιημένες φαρμακολογικές επιδράσεις που θεωρείται ότι σχετίζονται με οφειλόμενη στη δραστική ουσία αναστολή του μεταβολισμού του σκελετικού ασβεστίου, με αποτέλεσμα την περιγεννητική υπασβεστιαιμία, μια επίδραση της κατηγορίας των διφωσφονικών, δυστοκία και πρόωρο τερματισμό της μελέτης. Κατά συνέπεια, τα αυτά αποτελέσματα απέκλεισαν τον καθορισμό οριστικής επίδρασης του ζολεδρονικού οξέος στη γονιμότητα στους ανθρώπους.
ν
Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η ζάλη και η υπνηλία μπορεί να έχουν επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Συνεπώς θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στη χρήση του ζολεδρονικού οξέος παράλληλα με οδήγηση ή χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Εντός τριών ημερών μετά τη χορήγηση του ζολεδρονικού οξέος έχει συχνά αναφερθεί μια αντίδραση οξείας φάσης με συμπτώματα που περιλαμβάνουν πόνο στα οστά, πυρετό κόπωση, αρθραλγία, μυαλγία, ρίγη και αρθρίτιδα με επακόλουθο οίδημα των αρθρώσεων˙ αυτά τα συμπτώματα συνήθως υποχωρούν μέσα σε λίγες ημέρες (βλ. περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).
Οι ακόλουθοι είναι σημαντικοί αναγνωρισμένοι κίνδυνοι με το ζολεδρονικό οξύ στις εγκεκριμένες ενδείξεις: Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, οστεονέκρωση της γνάθου, αντίδραση οξείας φάσης, υπασβεστιαιμία, κολπική μαρμαρυγή, αναφυλαξία, διάμεση πνευμονοπάθεια. Οι συχνότητες για κάθε έναν από αυτούς τους αναγνωρισμένους κινδύνους παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες, στον Πίνακα 1, έχουν συγκεντρωθεί από κλινικές μελέτες και από αναφορές που ελήφθησαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, κυρίως μετά από χρόνια θεραπεία με 4 mg ζολεδρονικού οξέος.
Πίνακας 1
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται υπό τίτλους συχνότητας, όπου πρώτα είναι οι πιο συχνές, ακολουθώντας το παρακάτω σχήμα: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματοςΣυχνές: ΑναιμίαΌχι συχνές: Θρομβοκυτταροπενία, λευκοπενίαΣπάνιες: Πανκυτταροπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματοςΌχι συχνές: Αντιδράσεις υπερευαισθησίαςΣπάνιες: Αγγειονευρωτικό οίδημα |
| Ψυχιατρικές διαταραχέςΌχι συχνές: Ανησυχία, διαταραχές ύπνουΣπάνιες: Σύγχυση |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματοςΣυχνές: ΚεφαλαλγίαΌχι συχνές: Ζάλη, παραισθησία, δυσγευσία, υπαισθησία, υπεραισθησία, τρόμος, υπνηλίαΠολύ σπάνιες: Σπασμοί, υπαισθησία και τετανία (δευτεροπαθείςστην υπασβεστιαιμία) |
| Οφθαλμικές διαταραχέςΣυχνές: ΕπιπεφυκίτιδαΌχι συχνές: Θόλωση της όρασης, σκληρίτιδα και φλεγμονή του οφθαλμικού κόγχουΣπάνιες: ΡαγοειδίτιδαΠολύ σπάνιες: Επισκληρίτιδα |
| Καρδιακές διαταραχέςΌχι συχνές: Υπέρταση, υπόταση, κολπική μαρμαρυγή, υπόταση που οδηγεί σε συγκοπή ή κυκλοφορική κατέρρειψηΣπάνιες: Βραδυκαρδία, καρδιακή αρρυθμία (δευτεροπαθής στην υπασβεστιαιμία) |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιουΌχι συχνές: Δύσπνοια, βήχας, βρογχόσπασμοςΣπάνιες: Διάμεση πνευμονοπάθεια |
| Διαταραχές του γαστρεντερικούΣυχνές: Ναυτία, έμετος, μειωμένη όρεξηΌχι συχνές: Διάρροια, δυσκοιλιότητα, επιγάστριο άλγος, δυσπεψία, στοματίτιδα, ξηροστομία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστούΌχι συχνές: Κνησμός, εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου του ερυθηματώδους και κηλιδώδους), αυξημένηεφίδρωση |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού |
| Συχνές: Πόνος στα οστά, μυαλγία, αρθραλγία, γενικευμένος πόνοςΌχι συχνές: Μυϊκές κράμπες, οστεονέκρωση της γνάθουΠολύ σπάνιες: Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου (ανεπιθύμητη ενέργεια των διφωσφονικών αλάτων) και άλλων ανατομικών θέσεων, συμπεριλαμβανομένου του μηριαίου οστού καιτου ισχίου |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδώνΣυχνές: Νεφρική βλάβηΌχι συχνές: Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αιματουρία, πρωτεϊνουρίαΣπάνιες: Επίκτητο σύνδρομο FanconiΜη γνωστής συχνότητας: Διαμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησηςΣυχνές: Πυρετός, σύνδρομο γρίπης (περιλαμβανομένης κόπωσης, ρίγους, κακουχίας και εξάψεων)Όχι συχνές: Αδυναμία, περιφερικό οίδημα, αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (περιλαμβανομένου πόνου, ερεθισμού, οιδήματος, σκληρίας), πόνος στο στήθος, αύξηση βάρους, αναφυλακτική αντίδραση/σοκ, κνίδωσηΣπάνιες: Αρθρίτιδα και οίδημα των αρθρώσεων ως σύμπτωμα της αντίδρασης οξείας φάσης |
| Παρακλινικές εξετάσειςΠολύ συχνές: ΥποφωσφαταιμίαΣυχνές: Αύξηση της κρεατινίνης και ουρίας του αίματος, υπασβεστιαιμίαΌχι συχνές: Υπομαγνησιαιμία, υποκαλιαιμίαΣπάνιες: Υπερκαλιαιμία, υπερνατριαιμία |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας
Το ζολεδρονικό οξύς έχει συσχετιστεί με αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων για την ασφάλεια από τις εγκριτικές μελέτες του ζολεδρονικού οξέος για την πρόληψη των σχετιζόμενων με το σκελετό συμβάντων σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών νεφρικής δυσλειτουργίας για τις οποίες υπήρχε υποψία συσχέτισης με το ζολεδρονικό οξύ ήταν: πολλαπλό μυέλωμα (3,2%), καρκίνος του προστάτη (3,1%), καρκίνος του μαστού (4,3%), πνεύμονες και άλλοι συμπαγείς όγκοι (3,2%).
Παράγοντες που μπορεί να αυξάνουν την πιθανότητα επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας περιλαμβάνουν αφυδάτωση, προϋπάρχουσα νεφρική όπως επίσης την ταυτόχρονη χρήση των νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων ή χρήση συντομότερου χρόνου έγχυσης από τον γενικά συνιστώμενο. Νεφρική επιδείνωση, εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια και αιμοκάθαρση έχει αναφερθεί σε ασθενείς μετά την αρχική δόση ή μια εφάπαξ δόση των 4 mg ζολεδρονικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.4).
Οστεονέκρωση της γνάθου
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης (της γνάθου) κυρίως σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμποδίζουν την οστική επαναρρόφηση, όπως το ζολεδρονικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.4). Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν, επίσης, χημειοθεραπεία και κορτικοστεροειδή και παρουσίασαν σημεία τοπικών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της
οστεομυελίτιδας. Η πλειονότητα των αναφορών αυτών αφορά σε καρκινοπαθείς μετά από εξαγωγές δοντιών ή άλλες οδοντιατρικές επεμβάσεις.
Κολπική μαρμαρυγή
Σε μία 3ετή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη που αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του ζολεδρονικού οξέος 5 mg άπαξ ετησίως, έναντι εικονικού φαρμάκου στη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης (PMO), η συνολική επίπτωση κολπικής μαρμαρυγής ήταν 2,5% (96 από 3.862) και 1,9% (75 από 3.852) σε ασθενείς που ελάμβαναν ζολεδρονικό οξύ 5 mg και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Το ποσοστό των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών κολπικής μαρμαρυγή ήταν 1,3% (51 από 3.862) και 0,6% (22 από 3.852) σε ασθενείς που ελάμβαναν ζολεδρονικό οξύ 5 mg και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Η ανισορροπία που παρατηρήθηκε σε αυτή τη μελέτη δεν έχει παρατηρηθεί σε άλλες μελέτες με ζολεδρονικό οξύ, περιλαμβανομένων αυτών με ζολεδρονικό οξύ 4 mg κάθε 3-4 εβδομάδες σε ογκολογικούς ασθενείς. Ο μηχανισμός πίσω από την αυξημένη επίπτωση κολπικής μαρμαρυγής σε αυτή μόνο την κλινική μελέτη είναι άγνωστος.
Αντίδραση οξείας φάσης
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια συνιστάται από μία ομάδα συμπτωμάτων που περιλαμβάνουν πυρετό, μυαλγία, κεφαλαλγία, πόνο στα άκρα, ναυτία, εμετό, διάρροια, αρθραλγία και αρθρίτιδα με επακόλουθο οίδημα των αρθρώσεων. Ο χρόνος έναρξης είναι ≤ 3 ημέρες μετά την έγχυση του ζολεδρονικού οξέος και η αντίδραση αναφέρεται και με τους όρους συμπτώματα «που μοιάζουν με γρίπη» ή «μετά από τη χορήγηση».
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου
Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, οι ακόλουθες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί (συχνότητα σπάνιες):
Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγματα και κατάγματα της διάφυσης του μηριαίου (ανεπιθύμητη ενεργεία της κατηγορίας των διφωσφονικών).
Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την υπασβεστιαιμία
Η υπασβεστιαιμία είναι ένας σημαντικός αναγνωρισμένος κίνδυνος με το ζολεδρονικό οξύ στις εγκεκριμένες ενδείξεις. Με βάση την επισκόπηση των περιστατικών των κλινικών δοκιμών καθώς και των περιστατικών μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπάρχουν επαρκή στοιχεία ώστε να υποστηριχθεί η ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ της θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ, του αναφερόμενου περιστατικού υπασβεστιαιμίας και της δευτερογενούς ανάπτυξης καρδιακής αρρυθμίας. Επιπλέον, υπάρχουν στοιχεία συσχέτισης μεταξύ της υπασβεστιαιμίας και των δευτερογενών νευρολογικών συμβάντων που αναφέρθηκαν σε αυτά τα περιστατικά και στα οποία περιλαμβάνονται σπασμοί, υπαισθησία και τετανία (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
http://www.kitrinikarta.gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607
Φαξ: + 357 22608669
Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
Η κλινική εμπειρία με οξεία υπερδοσολογία ζολεδρονικού οξέος είναι περιορισμένη. Έχει αναφερθεί κατά λάθος χορήγηση δόσεων έως 48 mg ζολεδρονικού οξέος. Ασθενείς που έλαβαν μεγαλύτερες δόσεις από τις συνιστώμενες (βλ. παράγραφο 4.2) πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά, καθώς έχουν παρατηρηθεί, νεφρική δυσλειτουργία (περιλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας) και ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών στον ορό (περιλαμβανομένου του ασβεστίου του φωσφόρου και του μαγνησίου).
Σε περίπτωση υπασβεστιαιμίας, θα πρέπει να χορηγείται γλυκονικό ασβέστιο με έγχυση σύμφωνα με τις ενδείξεις της κλινικής πρακτικής.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - NORDELOZ 4MG/5ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη θεραπεία οστικών νόσων, διφωσφονικά, κωδικός ATC: M05BA08
Το ζολεδρονικό οξύ ανήκει στην κατηγορία διφωσφονικών ουσιών και δρα κατά κύριο λόγο στα οστά. Είναι ένας αναστολέας της οστεοκλαστικής επαναρρόφησης.
Η εκλεκτική δράση των διφωσφονικών στα οστά βασίζεται στην υψηλή έλξη που παρουσιάζουν τα μεταλλικά άλατα στα οστά, αλλά ο ακριβής μοριακός μηχανισμός που οδηγεί στην αναστολή της οστεοκλαστικής δραστηριότητας δεν έχει ακόμη ελεγχθεί πλήρως. Σε μακροχρόνιες μελέτες με ζώα το ζολεδρονικό οξύ αναστέλλει την επαναρρόφηση των οστών, χωρίς να έχει ανεπιθύμητες επιδράσεις στον σχηματισμό, στην επίστρωση μετάλλων ή στις κινητικές ιδιότητες των οστών.
Επιπρόσθετα του ότι είναι ένας ισχυρός αναστολέας της επαναρρόφησης των οστών, το ζολεδρονικό οξύ έχει, επίσης, πολλές αντικαρκινικές ιδιότητες που θα μπορούσαν να συνεισφέρουν στη συνολική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της μεταστατικής νόσου των οστών. Οι ακόλουθες ιδιότητες έχουν δειχθεί σε προκλινικές μελέτες:
-
In vivo: Aναστολή της οστεοκλαστικής επαναρρόφησης των οστών η οποία αλλάζει το μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών, κάνοντας το να συντελεί λιγότερο στην κυτταρική ανάπτυξη του όγκου, αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα και δραστηριότητα κατά του πόνου.
-
Ιn vitro: Αναστολή του οστεοβλαστικού πολλαπλασιασμού, άμεση κυτταροστατική και προ- αποπτωτική δραστηριότητα στα κύτταρα του όγκου, συνεργιστική κυτταροστατική δράση μαζί με άλλα φάρμακα κατά του καρκίνου, αντι-προσκολλητική/διηθητική δραστηριότητα.
Αποτελέσματα κλινικής μελέτης για τη πρόληψη των συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό σε ασθενείς με κακοήθειες προχωρημένου σταδίου που εμπλέκουν τα οστά.
Η πρώτη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη συνέκρινε το ζολεδρονικό οξύ 4 mg με το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη των συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό (SREs) σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη. Το ζολεδρονικό οξύ 4 mg μείωσε σημαντικά το ποσοστό των ασθενών που είχαν ένα τουλάχιστον συμβάν σχετιζόμενο με το σκελετό (SRE), καθυστέρησε το διάμεσο χρόνο για το πρώτο SRE για > 5 μήνες και μείωσε την ετήσια επίπτωση των συμβαμάτων ανά ασθενή-ποσοστό νοσηρότητας αναφορικά με τα οστά. Η πολλαπλή ανάλυση συμβαμάτων κατέδειξε μείωση κατά 36% του κινδύνου ανάπτυξης εμφάνισης συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό στην ομάδα του ζολεδρονικού οξέος 4 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με ζολεδρονικό οξύ 4 mg ανέφεραν μικρότερη αύξηση στον πόνο από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο και οι διαφορές ήταν στατιστικά σημαντικές το μήνα 3, 9, 21 και
24. Λιγότεροι ασθενείς σε ζολεδρονικό οξύ 4 mg είχαν παθολογικά κατάγματα. Τα αποτελέσματα της θεραπευτικής αγωγής ήταν λιγότερο εντυπωσιακά σε ασθενείς με βλαστικές αλλοιώσεις. Τα αποτελέσματα της δραστικότητας παρέχονται στον Πίνακα 2.
Σε μια δεύτερη μελέτη, που περιλάμβανε συμπαγείς όγκους εκτός από καρκίνο προστάτη ή μαστού, το ζολεδρονικό οξύ 4 mg μείωσε σημαντικά το ποσοστό των ασθενών με ένα SRE, επιμήκυνε το διάμεσο χρόνο για το πρώτο SRE για χρονικό διάστημα άνω των δύο μηνών και μείωσε το ποσοστό νοσηρότητας αναφορικά με τα οστά. Ανάλυση πολλαπλών συμβαμάτων έδειξε μείωση του κινδύνου κατά 30,7% στην ανάπτυξη συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό στην ομάδα του ζολεδρονικού οξέος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα της δραστικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα δραστικότητας (ασθενείς με καρκίνο προστάτη που ελάμβαναν ορμονική θεραπεία)
| Οποιοδήποτε SRE(+TIH) | Κατάγματα* | Ακτινοθεραπεία σταοστά | ||||
| Ζολεδρονικό οξύ4 mg | Εικονικό φάρμακο | Ζολεδρονικό οξύ4 mg | Εικονικό φάρμακο | Ζολεδρονικό οξύ4 mg | Εικονικό φάρμακο | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Ποσοστό των ασθενών με SREs(%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| Τιμή-p | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
| Διάμεσος χρόνοςγια SRE (ημέρες) | 488 | 321 | NR | NR | NR | 640 |
| Τιμή-p | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
| Ποσοστό νοσηρότηταςαναφορικά με τα οστά | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| Τιμή-p | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
| Μείωση κινδύνου εμφάνισης πολλαπλών συμβαμάτων **(%) | 36 | - | NA | NA | NA | NA |
| Τιμή-p | 0,002 | NA | NA | |||
* Συμπεριλαμβανομένων σκελετικών και μη-σκελετικών καταγμάτων
** Αναφέρεται σε όλα τα σκελετικά συμβάματα, το συνολικό αριθμό, όπως επίσης το χρόνο εμφάνισης κάθε συμβάματος κατά τη διάρκεια της μελέτης
NR Not Reached
ΝΑ Δεν εφαρμόζεται
Πίνακας 3: Αποτελέσματα δραστικότητας (συμπαγείς όγκους εκτός από καρκίνο μαστού ή προστάτη)
| Οποιοδήποτε SRE (+TIH) | Κατάγματα * | Ακτινοθεραπεία σταοστά | ||||
| Ζολεδρονικό οξύ4 mg | Εικονικό φάρμακο | Ζολεδρονικό οξύ4 mg | Εικονικό φάρμακο | Ζολεδρονικό οξύ4 mg | Εικονικό φάρμακο | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Ποσοστό των ασθενών με SREs (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| Τιμή-p | 0,039 | 0,064 | 0,173 | |||
| Διάμεσος χρόνος γιαSRE (ημέρες) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 | |
| Τιμή-p | 0,009 | 0,020 | 0,079 | ||||
| Ποσοστόνοσηρότητας αναφορικά με τα οστά | 1.74 | 2.71 | 0.39 | 0.63 | 1.24 | 1.89 | |
| Τιμή-p | 0,012 | 0,066 | 0,099 | ||||
| Μείωση κινδύνου εμφάνισης πολλαπλών συμβαμάτων ** (%) | 30.7 | - | NA | NA | NA | NA | |
| Τιμή-p | 0,003 | NA | NA | ||||
* Συμπεριλαμβανομένων σκελετικών και μη-σκελετικών καταγμάτων
** Αναφέρεται σε όλα τα σκελετικά συμβάματα, το συνολικό αριθμό, όπως επίσης το χρόνο εμφάνισης κάθε συμβάματος κατά τη διάρκεια της μελέτης
NR Not Reached
ΝΑ Δεν εφαρμόζεται
Σε μια τρίτη, φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη συγκρίθηκε ζολεδρονικό οξύ4 mg ή παμιδρονάτη 90 mg κάθε 3 έως 4 εβδομάδες σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα ή καρκίνο μαστού με μια τουλάχιστον οστική αλλοίωση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η αποτελεσματικότητα του ζολεδρονικού οξέος 4 mg ήταν συγκρίσιμη με τη παμιδρονάτη 90 mg στην πρόληψη των συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό (SREs). H ανάλυση πολλαπλών συμβαμάτων αποκάλυψε μια στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου κατά 16% σε ασθενείς που χορηγήθηκε ζολεδρονικό οξύ 4 mg σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν παμιδρονάτη. Η αποτελεσματικότητα παρέχεται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα δραστικότητας (ασθενείς με καρκίνο μαστού και πολλαπλούν μυέλωμα)
| Οποιοδήποτε SRE (+TIH) | Κατάγματα * | Ακτινοθεραπεία στα οστά | ||||
| Ζολεδρονικό οξύ4 mg | Παμιδρονάτη 90 mg | Ζολεδρονικό οξύ4 mg | Παμιδρονάτη 90 mg | Ζολεδρονικό οξύ4 mg | Παμιδρονάτη 90 mg | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Ποσοστό των ασθενών μεSREs (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| Τιμή-p | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
| Διάμεσος χρόνος για SRE(ημέρες) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| Τιμή-p | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| Ποσοστό νοσηρότηταςαναφορικά με τα οστά | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| Τιμή-p | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
| Μείωση κινδύνου εμφάνισης πολλαπλών συμβαμάτων** (%) | 16 | - | NA | NA | NA | NA |
| Τιμή-p | 0,030 | NA | NA | |||
* Συμπεριλαμβανομένων σκελετικών και μη-σκελετικών καταγμάτων
** Αναφέρεται σε όλα τα σκελετικά συμβάματα, το συνολικό αριθμό όπως επίσης το χρόνο εμφάνισης κάθε συμβάματος κατά τη διάρκεια της μελέτης
NR Not Reached
ΝΑ Δεν εφαρμόζεται
Το ζολεδρονικό οξύ 4mg μελετήθηκε, επίσης, σε μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 228 ασθενείς με τεκμηριωμένες οστικές μεταστάσεις από καρκίνο του μαστού, για να αξιολογηθεί η επίδρασή του ζολεδρονικού οξέος 4 mg στο λόγο της συχνότητας εμφάνισης συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετικό σύστημα (SRE), ο οποίος είναι ο λόγος του συνολικού αριθμού συμβαμάτων SRE (εξαιρουμένης της υπερασβεστιαιμίας και με προσαρμογή για προηγούμενα κατάγματα), προς τη συνολική χρονική περίοδο κινδύνου. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε 4 mg ζολεδρονικού οξέος είτε εικονικό φάρμακο κάθε τέσσερις εβδομάδες επί ένα έτος. Οι ασθενείς ήταν κατανεμημένοι ομοιόμορφα μεταξύ των ομάδων του ζολεδρονικού οξέος και του εικονικού φαρμάκου.
Η συχνότητα εμφάνισης SRE (περιστατικά/ανθρωποέτη) ήταν 0,628 για το ζολεδρονικό οξύ και 1,096 για το εικονικό φάρμακο Το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον ένα SRE (εξαιρουμένης της υπερασβεστιαιμίας) ήταν 29,8% στην ομάδα του ζολεδρονικού οξέος έναντι 49,6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,003). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του πρώτου SRE δεν επετεύχθη στο σκέλος θεραπείας με το ζολεδρονικό οξύ στο τέλος της μελέτης και ήταν σημαντικά μεγαλύτερος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p=0,007). Το ζολεδρονικό οξύ 4 mg μείωσε τον κίνδυνο για SRE κατά
41% σε μία ανάλυση πολλαπλών συμβαμάτων (λόγος κινδύνου =0,59, p=0,019) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
Στην ομάδα θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ, στατιστικά σημαντική βελτίωση στις βαθμολογίες άλγους (χρησιμοποιώντας τον Συνοπτικό Κατάλογο Ειδών Άλγους, BPI) παρατηρήθηκε σε 4 εβδομάδες καθώς και σε κάθε επακόλουθο χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της μελέτης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Σχήμα 1). Η βαθμολογία άλγους για το ζολεδρονικό οξύ ήταν σταθερά χαμηλότερη από τα αρχικά επίπεδα και η μείωση του πόνου συνοδεύονταν από μια τάση μειωμένης βαθμολογίας αναλγητικών.
Σχήμα 1. Μέσες μεταβολές από τα αρχικά επίπεδα στις βαθμολογίες BPI. Οι στατιστικά σημαντικές διαφορές είναι σημειωμένες (*p<0,05) για συγκρίσεις μεταξύ των θεραπειών (4 mg ζολεδρονικού οξέος έναντι εικονικού φαρμάκου)
Μελέτη CZOL446EUS122/SWOG
Ο κύριος στόχος αυτής της μελέτης παρατήρησης ήταν να εκτιμηθεί η αθροιστική επίπτωση της οστεονέκρωσης της γνάθου (ONJ) σε 3 χρόνια σε ασθενείς με καρκίνο με οστικές μεταστάσεις οι οποίοι λάμβαναν ζολεδρονικό οξύ. Η θεραπεία αναστολής των οστεοκλαστών, άλλη θεραπεία για τον καρκίνο και η οδοντιατρική φροντίδα πραγματοποιήθηκαν όπως ενδείκνυται κλινικά, προκειμένου να αντιπροσωπεύουν καλύτερα την ακαδημαϊκή φροντίδα και τη φροντίδα στην κοινότητα. Η οδοντιατρική εξέταση κατά την έναρξη συστήνονταν αλλά δεν ήταν υποχρεωτική.
Μεταξύ των 3.491 αξιολογήσιμων ασθενών, επιβεβαιώθηκαν 87 περιστατικά διάγνωσης ONJ. Η συνολική εκτιμώμενη σωρευτική επίπτωση επιβεβαιωμένης ONJ στα 3 χρόνια ήταν 2,8% (95% CI: 2,3- 3,5%). Τα ποσοστά ήταν 0,8% στο έτος 1 και 2,0% στο έτος 2. Τα ποσοστά 3 ετών επιβεβαιωμένης ONJ ήταν τα υψηλότερα σε ασθενείς με μυέλωμα (4,3%) και τα χαμηλότερα σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού 2,4%. Τα περιστατικά επιβεβαιωμένης ONJ ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα (p=0,03) από τα συνδυασμένα περιστατικά σε άλλους καρκίνους.
Αποτελέσματα κλινικής μελέτης στη θεραπεία της ΤΙΗ
Κλινικές δοκιμές σε υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο (ΤΙΗ), έδειξαν ότι το αποτέλεσμα του ζολεδρονικού οξέος χαρακτηρίζεται από μείωση της αποβολής ασβεστίου στον ορό και στα ούρα. Με μελέτες εύρεσης δοσολογίας Φάσης Ι σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπερασβεστιαιμία από όγκο (ΤΙΗ), οι αποτελεσματικές δόσεις που εξετάστηκαν κυμαίνονταν από 1,2–2,5 mg περίπου.
Για να εκτιμηθούν οι δράσεις του ζολεδρονικού οξέος έναντι της παμιδρονάτης 90 mg, συνδυάστηκαν τα αποτελέσματα, σε μια προσχεδιασμένη ανάλυση, από δύο βασικές πολυκεντρικές μελέτες σε ασθενείς με ΤΙΗ. Η ομαλοποίηση του διορθωμένου ασβεστίου του ορού ήταν γρηγορότερη την ημέρα 4 για τα 8 mg ζολεδρονικού οξέος και την ημέρα 7 για τα 4 mg και 8 mg ζολεδρονικού οξέος. Τα ακόλουθα κλάσματα ανταπόκρισης παρατηρήθηκαν:
Πίνακας 5: Ποσοστό αυτών που ανταποκρίθηκαν πλήρως ανάλογα με την ημέρα στις συνδυασμένες ΤΙΗ μελέτες
| Ημέρα 4 | Ημέρα 7 | Ημέρα 10 | |
| Ζολεδρονικό οξύ 4 mg (N=86) | 45,3% (p=0,104) | 82,6% (p=0,005)* | 88,4% (p=0,002)* |
| Ζολεδρονικό οξύ 8 mg (N=90) | 55,6% (p=0,021)* | 83,3% (p=0,010)* | 86,7% (p=0,015)* |
| Παμιδρονάτη 90 mg (N=99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| * τιμές-p συγκριτικά με τη παμιδρονάτη. | |||
Ο μέσος όρος του χρόνου για την επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων ασβεστίου ήταν 4 ημέρες. Ο μέσος όρος του χρόνου για υποτροπή (επαναύξηση σε διορθωμένο με λευκωματίνη ασβέστιο ορού ήταν ≥ 2,9 mmol/l) ήταν 30 με 40 ημέρες για τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ζολεδρονικό οξύ, έναντι 17 ημερών στους ασθενείς που χορηγήθηκε παμιδρονάτη 90 mg (τιμές-p: 0,001 για 4 mg και 0,007 για 8 mg ζολεδρονικού οξέος). Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο δόσεων ζολεδρονικού οξέος.
Σε κλινικές δοκιμές 69 ασθενείς που υποτροπίασαν ή που δεν ανταποκρίθηκαν στην αρχική θεραπεία (ζολεδρονικό οξύ 4 mg, 8 mg ή παμιδρονάτη 90 mg) έλαβαν επαναληπτικά 8 mg ζολεδρονικού οξέος. Το ποσοστό ανταπόκρισης σε αυτούς τους ασθενείς ήταν περίπου 52%. Εφόσον αυτοί οι ασθενείς έλαβαν επαναληπτικά τη δόση 8 mg μόνο, δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία που να επιτρέπουν τη σύγκριση με τη δόση των 4 mg ζολεδρονικού οξέος.
Σε κλινικές δοκιμές με ασθενείς με υπερασβεστιαιμία από όγκο (ΤΙΗ), η συνολική εικόνα ασφάλειας ανάμεσα στις τρεις ομάδες θεραπείας (ζολεδρονικό οξύ 4 mg και 8 mg και παμιδρονάτη 90 mg) ήταν παρόμοια σε τύπο και σοβαρότητα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Αποτελέσματα κλινικών μελετών στη θεραπεία σοβαρής ατελούς οστεογένεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών
Τα αποτελέσματα του ενδοφλέβιου ζολεδρονικού οξέος στη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με σοβαρή ατελή οστεογένεση (τύποι I, III και IV) συγκρίθηκαν με την ενδοφλέβια παμιδρονάτη σε μία διεθνή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη με 74 και 76 ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας αντίστοιχα. Της περιόδου θεραπείας της μελέτης των 12 μηνών προηγήθηκε μια περίοδος διαλογής 4 έως 9 εβδομάδων, κατά την οποία ελήφθησαν συμπληρώματα βιταμίνης D και στοιχειακού ασβεστίου για τουλάχιστον 2 εβδομάδες. Στο κλινικό πρόγραμμα ασθενείς ηλικίας 1 έως < 3 ετών έλαβαν 0,025 mg/kg ζολεδρονικού οξέος (μέχρι μέγιστη μεμονωμένη δόση 0,35 mg) κάθε 3 μήνες και ασθενείς ηλικίας 3 έως 17 ετών έλαβαν 0,05 mg/kg ζολεδρονικού οξέος (μέχρι μια μέγιστη μεμονωμένη δόση 0,83 mg) κάθε 3 μήνες. Διεξήχθη μία επέκταση μελέτης (H2202E1) ώστε να εξεταστεί η μακροχρόνια γενική και νεφρική ασφάλεια του ετησίως ή δις ετησίως χορηγούμενου ζολεδρονικού οξέος κατά τη διάρκεια της 12-μηνης παράτασης της περιόδου θεραπείας σε παιδιά που είχαν ολοκληρώσει ένα έτος θεραπείας είτε με ζολεδρονικό οξύ ή με παμιδρονάτη στην κύρια μελέτη.
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ποσοστιαία μεταβολή της οστικής πυκνότητας της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (BMD) από τα αρχικά επίπεδα μετά από 12 μήνες θεραπείας. Τα εκτιμώμενα αποτελέσματα της θεραπείας στην BMD ήταν παρόμοια, αλλά ο σχεδιασμός της μελέτης δεν ήταν επαρκής ώστε να τεκμηριωθεί η μη-κατωτερότητα της αποτελεσματικότητας του ζολεδρονικού οξέος. Ειδικότερα, δεν υπήρξαν ξεκάθαρα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα ως προς τη συχνότητα εμφάνισης καταγμάτων ή τον πόνο. Κατάγματα των μακρών οστών των κάτω άκρων ως ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε περίπου 24% (μηριαίου) και 14% (κνήμης) των ασθενών με σοβαρή ατελή οστεογένεση που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ, έναντι 12% και 5% των ασθενών με σοβαρή ατελή οστεογένεση που έλαβαν παμινδρονάτη, ανεξαρτήτως του τύπου της νόσου και της συσχέτισης αλλά συνολικά η συχνότητα εμφάνισης καταγμάτων ήταν συγκρίσιμη για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ και αυτούς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με παμινδρονάτη: 43% (32/74) έναντι 41% (31/76). Η αξιολόγηση του κινδύνου κατάγματος συγχέεται από το γεγονός ότι τα κατάγματα είναι συχνά συμβάματα σε ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογένεση ως μέρος της εξέλιξης της νόσου.
Το είδος των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκε σε αυτό τον πληθυσμό ήταν παρόμοιο με αυτών που παρατηρήθηκαν στο παρελθόν σε ενήλικες με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά (βλ. παράγραφο 4.8) Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομημένες υπό τίτλους συχνότητας, παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Χρησιμοποιείται η παρακάτω συμβατική κατάταξη: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογέννεση1
| Διαταραχές του νευρικού συστήματοςΣυχνές: | Κεφαλαλγία |
| Καρδιακές διαταραχέςΣυχνές: | Ταχυκαρδία |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιουΣυχνές:: | Ρινοφαρυγγίτιδα |
| Διαταραχές του γαστρεντερικούΠολύ συχνές: Συχνές: | Έμετος, ναυτία Κοιλιακό άλγος |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστούΣυχνές: | Άλγος των άκρων, αρθραλγία, μυοσκελετικό άλγος |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησηςΠολύ συχνές:Συχνές: | Πυρεξία, κόπωση Αντίδραση οξείας φάσης |
| Παρακλινικές εξετάσειςΠολύ συχνές: Συχνές: | Υπασβεστιαιμία Υποφωσφοραιμία |
1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται με συχνότητα < 5% αξιολογήθηκαν ιατρικά και αποδείχθηκε ότι τα περιστατικά αυτά συμφωνούν με το καλά τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας του ζολεδρονικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογένεση το ζολεδρονικό οξύ φαίνεται να σχετίζεται με εντονότερο κίνδυνο για αντίδραση οξείας φάσης, υπερασβεστιαιμία και ανεξήγητη ταχυκαρδία σε σύγκριση με την παμιδρονάτη, αλλά αυτή η διαφορά μειώθηκε με τις επόμενες εγχύσεις.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ζολεδρονικό οξύ σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της υπερασβεστιαιμίας προκαλούμενης από όγκο και την πρόληψη των συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, τα οποία βρέθηκαν να μην είναι δοσοεξαρτώμενα, διερευνήθηκαν μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις ζολεδρονικού οξέος, χορηγούμενες ενδοφλέβια σε 5 και 15 λεπτά των 2, 4, 8 και 16 mg σε 64 ασθενείς με οστικές μεταστάσεις.
Μετά την έναρξη της έγχυσης του ζολεδρονικού οξέος, οι συγκεντρώσεις του ζολεδρονικού οξέος στο πλάσμα αυξάνονται γρήγορα, επιτυγχάνοντας το μέγιστο στο τέλος της περιόδου έγχυσης, ακολουθούμενες από μια γρήγορη μείωση σε ποσοστό < 10% της μέγιστης μετά από 4 ώρες και < 1% της μεγίστης μετά από 24 ώρες, με μια επακόλουθη παρατεταμένη περίοδο πολύ χαμηλών συγκεντρώσεων που δεν υπερβαίνουν το 0,1% της μεγίστης πριν από τη δεύτερη έγχυση του ζολεδρονικού οξέος την ημέρα 28.
Το ενδοφλεβίως χορηγούμενο ζολεδρονικό οξύ αποβάλλεται με μία τριφασική διαδικασία: ταχεία διφασική απομάκρυνση από τη συστηματική κυκλοφορία, με χρόνους ημίσειας ζωής t1/2α 0,24 και t1/2β 1,87 ώρες, ακολουθούμενη από μια μακρά φάση απομάκρυνσης με χρόνο ημίσειας ζωής τελικής απέκκρισης t1/2γ 146 ωρών. Δεν παρουσιάστηκε συσσώρευση του φαρμάκου στο πλάσμα μετά από πολλαπλές δόσεις του φαρμάκου χορηγούμενου κάθε 28 ημέρες. Το ζολεδρονικό οξύ δεν μεταβολίζεται, αλλά αποβάλλεται αμετάβλητο από το νεφρό. Τις πρώτες 24 ώρες, 39±16% της χορηγούμενης δόσης ανευρίσκεται στα ούρα, ενώ το υπόλοιπο είναι κυρίως συνδεδεμένο με τον οστικό ιστό. Από τον οστικό ιστό απελευθερώνεται πολύ αργά στη συστηματική κυκλοφορία και απομακρύνεται μέσω των νεφρών. Η συνολική κάθαρση στο σώμα είναι 5,04±2,5 l/h, ανεξάρτητα από τη δόση, ανεπηρέαστη από το γένος, την ηλικία, τη φυλή και το σωματικό βάρος. Η αύξηση του χρόνου έγχυσης από 5 σε 15 λεπτά προκάλεσε μία μείωση 30% στη συγκέντρωση του ζολεδρονικού οξέος στο τέλος της έγχυσης, χωρίς όμως να επηρεάζει την περιοχή κάτω από την καμπύλη για συγκέντρωσης πλάσματος έναντι του χρόνου.
Η διαφοροποίηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μεταξύ ασθενών για το ζολεδρονικό οξύ ήταν υψηλή, όπως παρατηρείται με άλλα διφωσφονικά.
Δεν υπάρχουν δεδομένα για το ζολεδρονικό οξύ σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία που έχουν ηπατική ανεπάρκεια. Το ζολεδρονικό οξύ δεν αναστέλλει in vitro τα P450 ένζυμα στον άνθρωπο, δεν εμφανίζει βιομετατροπή και σε μελέτες σε ζώα < 3% της χορηγούμενης δόσης βρέθηκε στα κόπρανα, υποδεικνύοντας ότι δεν συσχετίζεται η φαρμακοκινητική του ζολεδρονικού οξέος με την ηπατική λειτουργία.
Η νεφρική κάθαρση του ζολεδρονικού οξέος συσχετίστηκε με την κάθαρση της κρεατινίνης. Η νεφρική κάθαρση που αντιπροσωπεύει το 75±33% της κάθαρσης της κρεατινίνης έδωσε μια διάμεση τιμή 84±29 ml/min (εύρος 22 έως 143 ml/min) στους 64 ασθενείς με καρκίνο που μελετήθηκαν. Η ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι για έναν ασθενή με κάθαρση κρεατινίνης 20 ml/min (σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια) ή 50 ml/min (μέτρια νεφρική ανεπάρκεια), η αντίστοιχη προβλεπόμενη κάθαρση του ζολεδρονικού οξέος θα ήταν 37% ή 72% αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνη ασθενούς με κάθαρση κρεατινίνης 84 ml/min.
Περιορισμένος αριθμός φαρμακοκινητικών δεδομένων είναι διαθέσιμα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).
Σε μια in vitro μελέτη, το ζολεδρονικό οξύ έδειξε χαμηλή συγγένεια με τα κυτταρικά συστατικά του ανθρώπινου αίματος, με μέσο λόγο συγκέντρωσης αίματος προς συγκέντρωση πλάσματος 0,59 σε ένα εύρος συγκέντρωσης 30 ng/ml έως 5000 ng/ml. H δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή, με το μη δεσμευμένο κλάσμα να κυμαίνεται από 60% στα 2 ng/ml έως 77% στα 2000 ng/ml ζολεδρονικού οξέος.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικοί ασθενείς
Περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε παιδιά με σοβαρή ατελή οστεογένεση, δείχνουν ότι η φαρμακοκινητική του ζολεδρονικού οξέος σε παιδιά ηλικίας 3 έως 17 ετών είναι παρόμοια με εκείνη σε ενηλίκους σε παρόμοιο επίπεδο mg/kg δόσης. Η ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο και η κάθαρση κρεατινίνης φαίνεται να μην έχουν επίδραση στη συστηματική έκθεση σε ζολεδρονικό οξύ.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - NORDELOZ 4MG/5ML
Προς αποφυγή πιθανών ασυμβατοτήτων, το πυκνό διάλυμα Nordeloz πρέπει να αραιώνεται με διάλυμα 0,9% w/v χλωριούχου νατρίου ή διάλυμα 5% w/v γλυκόζης.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με διαλύματα προς έγχυση που περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή κατιόντα, όπως το γαλακτικό διάλυμα Ringer, και θα πρέπει να χορηγείται μόνο του ως ενδοφλέβιο διάλυμα σε ξεχωριστή γραμμή έγχυσης.
3 χρόνια.
Το διάλυμα του ζολεδρονικού οξέος είναι σταθερό για 24 ώρες στους 2°C – 8°C, μετά από περαιτέρω αραίωση σε 100 ml φυσιολογικού ορού (9 mg/ml) ή σε διάλυμα 5% w/v (50 mg/ml) γλυκόζης.
Μετά από αραίωση σε άσηπτες συνθήκες, από μικροβιολογική άποψη είναι προτιμότερο να χρησιμοποιείτε το αραιωμένο προϊόν άμεσα. Αν δεν χρησιμοποιηθεί άμεσα, η διάρκεια και οι συνθήκες φύλαξης πριν την χρήση του, είναι στην ευθύνη του χρήστη. Ο συνολικός χρόνος μεταξύ της αραίωσης, της φύλαξης στους 2°C – 8°C και του τέλους της χορήγησης δεν πρέπει να ξεπερνά τις 24 ώρες. Το διάλυμα που έχει ψυχθεί θα πρέπει να εξισορροπηθεί με τη θερμοκρασία του περιβάλλοντος πριν τη χορήγηση.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Για τις συνθήκες διατήρησης του ανασυσταμένου διαλύματος για έγχυση, βλ. παράγραφο 6.3.
Το Nordeloz 4 mg/5 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, διατίθεται σε συσκευασίες των 1, 4 ή 10 φιαλιδίων.
Πλαστικό φιαλίδιο: Φιαλίδιο των 6 ml από διαυγές άχρωμο πλαστικό (Cycloolefine Copolymer), κλεισμένο με γκρι λαστιχένιο πώμα (rubber-stopper) και σφραγισμένο με κάλυμμα αλουμινίου με πλαστικό γκρι αποσπώμενο εξάρτημα (plastic grey flip off).
Γυάλινο φιαλίδιο: Φιαλίδιο των 6 ml από γυαλί Τύπου I plus, κλεισμένο με γκρι λαστιχένιο πώμα (rubber- stopper) και σφραγισμένο με κάλυμμα αλουμινίου με πλαστικό γκρι αποσπώμενο εξάρτημα (plastic grey flip off).
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Πριν τη χορήγηση, 5,0 ml πυκνού διαλύματος από ένα φιαλίδιο ή ο απαιτούμενος όγκος που ανασύρεται από το πυκνό διάλυμα, πρέπει να αραιώνεται περαιτέρω σε 100 ml διαλύματος προς έγχυση που δεν περιέχει ασβέστιο [0,9% w/v χλωριούχο νάτριο ή 5% w/v διαλύματος γλυκόζης].
Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με το χειρισμό του Nordeloz, συμπεριλαμβανομένων των οδηγιών για την παρασκευή των μειωμένων δόσεων, παρέχονται στην παράγραφο 4.2.
Άσηπτες τεχνικές πρέπει να ακολουθούνται κατά την προετοιμασία της έγχυσης. Για μία μόνο χρήση. Μόνο διαυγές διάλυμα, ελεύθερο από σωματίδια και αποχρωματισμό πρέπει να χρησιμοποιείται.
Οι επαγγελματίες υγείας συνιστάται να μην απορρίπτουν αχρησιμοποίητο Nordeloz μέσω του οικιακού συστήματος αποχέτευσης.
Τυχόν μη χρησιμοποιημένο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.