NORVIR PD.ORA.SUS 100MG/SACHET

Το ritonavir ενδείκνυται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής συγχορηγούμενων αναστολέων πρωτεάσης ως μέρος της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής σε HIV-1 (ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας) οροθετικούς ασθενείς (ενήλικες και παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω) βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

Το ritonavir θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της λοίμωξης HIV.

Δοσολογία

Όταν το ritonavir χρησιμοποιείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής με άλλους αναστολείς πρωτεάσης πρέπει να εξετάζεται η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του συγκεκριμένου αναστολέα πρωτεάσης.

Οι ακόλουθοι HIV-1 αναστολείς πρωτεασών έχουν εγκριθεί για χρήση με το ritonavir ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή στις αναφερόμενες δόσεις:

Ενήλικες

Atazanavir 300 mg άπαξ ημερησίως με ritonavir 100 mg άπαξ ημερησίως. Fosamprenavir 700 mg δύο φορές ημερησίως με ritonavir 100 mg δύο φορές ημερησίως.

Lopinavir σε συνδυασμό με ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ή 800 mg/200 mg.

Tipranavir 500 mg δύο φορές ημερησίως με ritonavir 200 mg δύο φορές ημερησίως (Τipranavir με ritonavir δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς.

Darunavir 600 mg δύο φορές ημερησίως με ritonavir 100 mg δύο φορές ημερησίως σε προθεραπευμένους με αντιρετροϊκή αγωγή (ART) ασθενείς. Darunavir 800 mg άπαξ ημερησίως με ritonavir 100 mg άπαξ ημερησίως μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε κάποιους προθεραπευμένους (ART) ασθενείς. Για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία άπαξ ημερησίως στους προθεραπευμένους (ART) ασθενείς ανατρέξτε στην ΠΧΠ για τη darunavir.

Darunavir 800 mg άπαξ ημερησίως με ritonavir 100 mg μία φορά ημερησίως σε ARTπρωτοθεραπευόμενους ασθενείς.

Παιδιά και έφηβοι

Το ritonavir συνιστάται για παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω. Για περαιτέρω συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία, ανατρέξτε στην ΠΧΠ των άλλων αναστολέων πρωτεάσης που είναι εγκεκριμένοι για συγχορήγηση με ritonavir.

Ανατρέξτε στην παρακάτω παράγραφο για τον Τρόπο Χορήγησης και στην παράγραφο 6.6 για λεπτομέρειες σχετικά με την προετοιμασία των δόσεων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Φαρμακοκινητικά δεδομένα έδειξαν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το ritonavir σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Επειδή το ritonavir μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ ενδέχεται να είναι κατάλληλο για χρήση με προσοχή ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ανάλογα με τον συγκεκριμένο αναστολέα πρωτεάσης με τον οποίο συγχορηγείται. Ωστόσο, εφόσον η νεφρική κάθαρση του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένεται μείωση της ολικής κάθαρσης σώματος του ritonavir σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το ritonavir δεν θα πρέπει να δίνεται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.3). Λόγω απουσίας φαρμακοκινητικών μελετών σε ασθενείς με σταθερή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Grade C) χωρίς ρήξη της αντιρρόπησης, θα πρέπει να εφαρμόζεται προσοχή όταν το ritonavir χρησιμοποιείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής επειδή ενδέχεται να προκύψουν αυξημένα επίπεδα του συγχορηγούμενου αναστολέα πρωτεάσης. Ειδικές συστάσεις για τη χρήση ritonavir ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία εξαρτώνται από το συγχορηγούμενο αναστολέα πρωτεάσης. Θα πρέπει να μελετάται η ΠΧΠ του συγχορηγούμενου αναστολέα πρωτεάσης για συγκεκριμένες πληροφορίες δοσολογίας στο πληθυσμό αυτό των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Norvir σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και κάτω δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2 αλλά δε μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Το Norvir κόνις για πόσιμο εναιώρημα χορηγείται από του στόματος, προστιθέμενο σε μαλακές τροφές (σάλτσα μήλου ή πουτίγκα βανίλιας) ή αναμεμιγμένο με υγρά (νερό, σοκολατούχο γάλα, ή βρεφική τροφή). Για λεπτομέρειες σχετικά με την προετοιμασία και τη χορήγηση του Norvir κόνις για πόσιμο εναιώρημα, βλέπε παράγραφο 6.6. Οποιαδήποτε ανάμειξη εκτός αυτών που συστήνονται είναι ευθύνη του επαγγελματία υγείας ή του χρήστη.

Το Norvir κόνις για πόσιμο εναιώρημα πρέπει να λαμβάνεται με τροφή. Η πικρή επίγευση του Norvir κόνις για πόσιμο εναιώρημα μπορεί να μειωθεί εάν αμέσως μετά τη χορήγηση της δόσης καταναλωθεί φυστικοβούτυρο, πραλίνα φουντουκιού, ή σιρόπι βατόμουρου.

Η συνταγογραφούμενη δόση του Norvir κόνις για πόσιμο εναιώρημα μπορεί να χορηγηθεί μέσω ενός καθετήρα αφού αναμειχθεί με νερό, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 6.6. Ακολουθήστε τις οδηγίες του καθετήρα σίτισης για τη χορήγηση του φαρμάκου.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το ritonavir δεν πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.

Μελέτες in vitro και in vivo έχουν αποδείξει ότι το ritonavir είναι ένας ισχυρός αναστολέας των βιομετασχηματισμών που πραγματοποιούνται μέσω CYP3A και CYP2D6. Η ενζυμο - ρυθμιστική δράση του ritonavir μπορεί να είναι δοσοεξαρτώμενη (βλέπε παράγραφο 5.1). Τα ακόλουθα φάρμακα αντενδείκνυνται όταν χρησιμοποιούνται με ritonavir και, εκτός εάν σημειώνεται διαφορετικά, η αντένδειξη βασίζεται στο ενδεχόμενο της αναστολής του μεταβολισμού του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος από το ritonavir, με αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν και κίνδυνο κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών:

Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων

HMG Co-A Αναγωγείς Ρεδουκτάσης

Lovastatin, simvastatin

Αυξημένες συγκεντρώσεις lovastatin και simvastatin στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για μυοπάθεια συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αναστολέας της μικροσωμικής πρωτεΐνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTTP)

Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5)

Lomitapide Αυξημένες συγκεντρώσεις lomitapide στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Avanafil Αυξημένες συγκεντρώσεις avanafil στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Sildenafil Αντενδείκνυται μόνο όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (PAH). Αυξημένες συγκεντρώσεις sildenafil στο πλάσμα.

Συνεπώς, αύξηση του ενδεχόμενου ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το sildenafil (οι οποίες περιλαμβάνουν υπόταση και συγκοπή). Βλέπε παράγραφο

4.4 και παράγραφο 4.5 για τη συγχορήγηση του sildenafil σε ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία.

Vardenafil Αυξημένες συγκεντρώσεις vardenafil στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Κατευναστικά / Υπναγωγά Clorazepate,

diazepam, estazolam, flurazepam, από στόματος midazolam και triazolam

Αυξημένες συγκεντρώσεις clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, από στόματος midazolam και triazolam στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση κινδύνου για υπερβολική καταστολή και αναπνευστική καταστολή από τους παράγοντες αυτούς. (Για προσοχή σχετικά με την παρεντερικά χορηγούμενη midazolam, βλέπε παράγραφο 4.5).

Γενικά

Το ritonavir χρησιμοποιείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής με άλλους αναστολείς πρωτεασών. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πλήρεις λεπτομέρειες σχετικά με τις προειδοποιήσεις και τις προφυλάξεις του συγκεκριμένου αναστολέα πρωτεασών, ως εκ τούτου θα πρέπει να εξετάζεται η ΠΧΠ του συγκεκριμένου αναστολέα πρωτεασών.

Το ritonavir δεν αποτελεί θεραπεία για τη λοίμωξη HIV-1 ή για το AIDS. Ασθενείς που λαμβάνουν ritonavir ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία μπορεί να συνεχίσουν να αναπτύσσουν ευκαιριακές λοιμώξεις ή άλλες επιπλοκές της λοίμωξης HIV-1. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς πρέπει να βρίσκονται υπό στενή κλινική παρακολούθηση από ιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με νόσους που συνδέονται με τη λοίμωξη HIV.

Ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις

Ασθενείς με χρόνια διάρροια ή σύνδρομο δυσαπορρόφησης

Απαιτείται επιπλέον παρακολούθηση σε περίπτωση διάρροιας. Η σχετικά μεγάλη συχνότητα των διαρροιών με τη θεραπεία με ritonavir μπορεί να αλλοιώσει την απορρόφηση και την αποτελεσματικότητα (λόγω μειωμένης συμμόρφωσης προς τη θεραπεία) του ritonavir ή των συνδυαζόμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Σοβαρός, επίμονος έμετος και/ή διάρροια που σχετίζονται με την χρήση του ritonavir μπορεί επίσης να επιβαρύνουν τη νεφρική λειτουργία.

Συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Αιμοφιλία

Υπήρξαν αναφορές αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης, συμπεριλαμβανομένων αυτόματων αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρων σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς πρωτεασών. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η αγωγή με αναστολείς πρωτεασών συνεχίστηκε ή ξανάρχισε σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν είχε διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης.

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι

Kατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να προκύψει αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επίπεδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Αυτές οι αλλαγές εν μέρει μπορεί να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Όσον αφορά στην αύξηση των λιπιδίων,

σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα, πρέπει να βασίζεται σε καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Παγκρεατίτιδα

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η περίπτωση παγκρεατίτιδας εάν εμφανιστούν κλινικά συμπτώματα (ναυτία, έμετοι, κοιλιακό άλγος) ή μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές (όπως αυξημένες τιμές λιπάσης ή αμυλάσης ορού) που υποδηλώνουν παγκρεατίτιδα. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα σημεία ή συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και η θεραπεία με Norvir θα πρέπει να αναστέλλεται εάν γίνει διάγνωση παγκρεατίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανασύστασης του Ανοσοποιητικού

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jiroveci. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται.

Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι εμφανίζονται κατά την ανασύσταση του ανοσοποιητικού. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος εκδήλωσής τους ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Ηπατική νόσος

Το ritonavir δε πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που τους χορηγείται συνδυασμός αντιρετροϊκής θεραπείας έχουν αυξημένο κίνδυνο για σοβαρές και πιθανώς θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντιιικής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης και της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά την διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν παρατηρηθεί επιδείνωση της ηπατικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας.

Νεφρική νόσος

Εφόσον η νεφρική κάθαρση του ritonavir είναι αμελητέα, δεν αναμένεται μείωση της ολικής κάθαρσης σώματος του ritonavir σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε επίσης παράγραφο 4.2).

Νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένη κρεατινίνη, υποφωσφοραιμία και σωληναριοπάθεια του εγγύς εσπειραμένου (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi) έχουν αναφερθεί με τη χρήση του tenofovir disoproxil fumarate (DF) στην κλινική πράξη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει

να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Παράταση διαστήματος PR

Έχει αποδειχθεί ότι το ritonavir προκαλεί περιορισμένη άνευ συμπτωμάτων παράταση του διαστήματος PR σε μερικά υγιή ενήλικα άτομα. Σπάνιες αναφορές 2^ου ή 3^ου βαθμού κολποκοιλιακού αποκλεισμού σε ασθενείς με υποκείμενη δομική καρδιακή νόσο και προϋπάρχουσες ανωμαλίες του συστήματος μεταφοράς ηλεκτρικού ερεθίσματος ή σε ασθενείς που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα γνωστά για την πρόκληση παράτασης του διαστήματος PR (όπως verapamil ή atazanavir) έχουν υπάρξει σε ασθενείς που λάμβαναν ritonavir. Το ritonavirθα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1).

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Αναστολείς πρωτεάσης HIV συγχορηγούμενοι με το ritonavir

Τα προφίλ αλληλεπίδρασης των HIV αναστολέων πρωτεασών όταν συγχορηγούνται με χαμηλή δόση ritonavir εξαρτώνται από το συγκεκριμένο χορηγούμενο αναστολέα πρωτεασών.

Για την περιγραφή των μηχανισμών και για ενδεχόμενους μηχανισμούς που συμβάλλουν στο προφίλ αλληλεπίδρασης των αναστολέων πρωτεασών βλέπε παράγραφο 4.5. Παρακαλούμε ανατρέξτε επίσης στην ΠΧΠ του συγκεκριμένου προς ενίσχυση αναστολέα πρωτεασών.

Tipranavir

Η συγχορήγηση tipranavir με ritonavir 200 mg σχετίστηκε με αναφορές κλινικής ηπατίτιδας και ρήξη της ηπατικής αντιρρόπησης συμπεριλαμβανομένων κάποιων θανάτων. Απαιτείται επιπλέον επαγρύπνηση σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή συνοδή λοίμωξη με ηπατίτιδα C, αφού οι ασθενείς αυτοί διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για ηπατοτοξικότητα.

Δόσεις ritonavir μικρότερες των 200 mg δύο φορές ημερησίως δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αφού μπορεί να διαφοροποιήσουν το προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού.

Fosamprenavir

Η συγχορήγηση του fosamprenavir με ritonavir σε δόσεις μεγαλύτερες των 100 mg δύο φορές ημερησίως δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά. Η χρήση υψηλότερων δόσεων ritonavir μπορεί να διαφοροποιήσει το προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού και, ως εκ τούτου, δεν συνιστάται.

Atazanavir

Η συγχορήγηση του atazanavir με ritonavir σε δόσεις μεγαλύτερες των 100 mg άπαξ ημερησίως δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά. Η χρήση υψηλότερων δόσεων ritonavir ενδέχεται να διαφοροποιήσει το προφίλ ασφάλειας του atazanavir (καρδιακές επιδράσεις, υπερχολερυθριναιμία) και, ως εκ τούτου, δε συνιστάται. Μόνο όταν το atazanavir με το ritonavir συγχορηγούνται με efavirenz μπορεί να λαμβάνεται υπόψη αύξηση της δόσης του ritonavir στα 200 mg άπαξ ημερησίως. Στην περίπτωση αυτή απαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του atazanavir για περισσότερες λεπτομέρειες.

Άλλα μη αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα συγχορηγούμενα με το Ritonavir

Οι ακόλουθες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις πρέπει να λαμβάνονται υπόψη αν το ritonavir χρησιμοποιείται ως αντιρετροϊκός παράγοντας. Όταν το ritonavir χρησιμοποιείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής σε δόσεις των 100 mg και 200 mg δεν είναι δυνατό να υποτεθεί ότι οι ακόλουθες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις είναι εφαρμόσιμες. Όταν το ritonavir χρησιμοποιείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πλήρεις λεπτομέρειες σχετικά με τις προειδοποιήσεις και τις προφυλάξεις του συγκεκριμένου αναστολέα πρωτεασών, ως εκ τούτου θα πρέπει να εξετάζεται η ΠΧΠ, παράγραφος 4.4 του συγκεκριμένου αναστολέα πρωτεασών για να προσδιορισθεί εάν είναι εφαρμόσιμες οι κατωτέρω πληροφορίες.

Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5)

Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται sildenafil, ή tadalafil για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν ritonavir. Η συγχορήγηση του ritonavir με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως υπόταση και παρατεταμένη στύση (βλέπε παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση avanafil ή vardenafil με ritonavir αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση sildenafil με ritonavir αντενδείκνυται σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (βλέπε παράγραφο 4.3).

Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης

Ο μεταβολισμός των HMG-CoA αναστολέων αναγωγάσης simvastatin και lovastatin εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A, ως εκ τούτου δεν συνιστάται η σύγχρονη χρήση του ritonavir με simvastatin ή lovastatin λόγω αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Εφιστάται επίσης προσοχή και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη μειωμένες δόσεις σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης του ritonavir με atorvastatin, το οποίο μεταβολίζεται σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A. Αν και ο μεταβολισμός του rosuvastatin δεν εξαρτάται από το CYP3A, έχει αναφερθεί μία αύξηση της έκθεσης του rosuvastatin όταν συγχορηγείται με ritonavir. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι σαφής αλλά ενδέχεται να είναι το αποτέλεσμα της αναστολής του μεταφορέα. Όταν χρησιμοποιείται με ritonavir σε δοσολογία φαρμακοκινητικού ενισχυτή ή αντιρετροϊκού παράγοντα θα πρέπει να χορηγούνται οι μικρότερες δόσεις atorvastatin ή rosuvastatin. Ο μεταβολισμός των pravastatin και fluvastatin δεν εξαρτάται από το CYP3A και δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με το ritonavir. Σε περίπτωση που ενδείκνυται θεραπεία με HMG-CoA αναστολέα αναγωγάσης, συνιστάται pravastatin ή fluvastatin (βλέπε παράγραφο 4.5).

Colchicine

Απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με colchicine και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A όπως ritonavir (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Digoxin

Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται το ritonavir σε ασθενείς που λαμβάνουν digoxin εφόσον η συγχορήγηση του ritonavir με digoxin αναμένεται να αυξήσει τα επίπεδα του digoxin. Τα αυξημένα επίπεδα του digoxin ενδέχεται να μειώνονται με τη πάροδο του χρόνου (βλέπε παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν digoxin όταν αρχίζει η θεραπεία με ritonavir, η δόση digoxin θα πρέπει να μειώνεται στο ήμισυ της κανονικής και οι ασθενείς χρειάζονται στενότερη παρακολούθηση από τη συνήθη για αρκετές εβδομάδες από την έναρξη της συγχορήγησης των ritonavir και digoxin.

Σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν ritonavir όταν αρχίζει η θεραπεία με digoxin, το digoxin θα πρέπει να αρχίζει περισσότερο σταδιακά απ’ ό,τι συνήθως. Τα επίπεδα του digoxin θα πρέπει να ελέγχονται εντατικότερα συγκριτικά με τη συνήθη πρακτική κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου με αναπροσαρμογές της δοσολογίας όπως απαιτείται βάσει κλινικών, ηλεκτροκαρδιογραφικών ευρημάτων και των επιπέδων digoxin.

Ethinyl oestradiol

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η χρήση διαφράγματος ή άλλων μη ορμονικών μεθόδων αντισύλληψης όταν το ritonavir χορηγείται σε θεραπευτικές ή μικρότερες δόσεις επειδή είναι πιθανό να μειώσει τη δράση και να αλλάξει τη κατάσταση αιμορραγίας της μήτρας όταν συγχορηγείται με αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστραδιόλη.

Γλυκοκορτικοειδή

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του ritonavir και της φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την αγωγή υπερτερεί έναντι του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών εκδηλώσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Τrazodone

Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται το ritonavir σε ασθενείς που λαμβάνουν trazodone. To trazodone αποτελεί υπόστρωμα για το CYP3A4 και η συγχορήγηση με ritonavir αναμένεται να αυξήσει τα επίπεδα του trazodone. Σε μελέτες αλληλεπίδρασης εφάπαξ δόσης σε υγιείς εθελοντές παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως ναυτία, ζάλη, υπόταση και συγκοπή (βλέπε παράγραφο 4.5).

Rivaroxaban

Δεν συνιστάται η χρήση του ritonavir σε ασθενείς που παίρνουν rivaroxaban, λόγω του κινδύνου αυξημένης αιμορραγίας (βλέπε παράγραφο 4.5).

Riociguat

H ταυτόχρονη χρήση του ritonavir δεν συνιστάται λόγω της πιθανής αύξησης της έκθεσης στο riociguat (βλέπε παράγραφο 4.5).

Vorapaxar

H ταυτόχρονη χρήση του ritonavir δεν συνιστάται λόγω της πιθανής αύξησης της έκθεσης στο vorapaxar (βλέπε παράγραφο 4.5).

Bedaquiline

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, όπως οι αναστολείς πρωτεασών μπορούν να αυξήσουν την έκθεση σε bedaquiline, η οποία θα μπορούσε δυνητικά να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το bedaquiline. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός του bedaquiline με ritonavir. Ωστόσο, εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου, η συγχορήγηση του bedaquiline με ritonavir πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται πιο συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος και έλεγχος των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του bedaquiline).

Delamanid

Η συγχορήγηση του delamanid με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A (ritonavir) μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο μεταβολίτη του delamanid, ο οποίος έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QTc. Ως εκ τούτου, εάν η συγχορήγηση του delamanid με ritonavir θεωρείται απαραίτητη, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ 'όλη τη περίοδο θεραπείας με delamanid (βλέπε παράγραφο 4.5 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του delamanid).

Λανθασμένη χορήγηση φαρμάκων

Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δοθεί στον ακριβή υπολογισμό της δόσης του ritonavir, στην συνταγογράφηση της φαρμακευτικής αγωγής, στην παροχή πληροφοριών και οδηγιών σχετικά με τη δοσολογία ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος λανθασμένης χορήγησης φαρμάκων και υποδοσολογίας φαρμάκου. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για βρέφη και μικρά παιδιά.

To ritonavir έχει υψηλή συγγένεια με αρκετές ισομορφές του κυτοχρώματος P450 (CYP) και μπορεί να αναστέλλει την οξείδωση με την ακόλουθη σειρά: CYP3A4 >CYP2D6. Συγχορήγηση του ritonavir και φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως μέσω του CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα οι οποίες μπορεί να αυξήσουν ή να παρατείνουν τις θεραπευτικές και τις ανεπιθύμητες ενέργειές του. Για κάποια φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. alprazolam) οι ανασταλτικές επιδράσεις του ritonavir στο CYP3A4 μπορεί να μειώνονται με τη πάροδο του χρόνου. Το ritonavir έχει επίσης υψηλή συγγένεια με τη Ρ- γλυκοπρωτεΐνη και μπορεί να αναστέλλει το μεταφορέα αυτό. Η ανασταλτική δράση του ritonavir (με ή χωρίς άλλους αναστολείς πρωτεασών) στη P-gp δραστικότητα μπορεί να μειώνεται με τη πάροδο του χρόνου (digoxin και fenoxadine – βλέπε πίνακα «Οι επιδράσεις του ritonavir σε Μη – αντιρετροϊκά Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα» κατωτέρω). Το ritonavir μπορεί να επάγει γλυκουρονιδίωση και οξείδωση από τα CYP1Α2, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19 αυξάνοντας έτσι

τον βιομετασχηματισμό κάποιων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται μέσω των οδών αυτών, το οποίο ενδέχεται να μειώσει ή να περιορίσει τη θεραπευτική τους δράση.

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων όταν το ritonavir χρησιμοποιείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής περιέχονται επίσης στην ΠΧΠ του συγχορηγούμενου αναστολέα πρωτεασών.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του ritonavir

Τα επίπεδα του ritonavir στον ορό μπορούν να μειωθούν με ταυτόχρονη χορήγηση των φυτικών σκευασμάτων που περιέχουν St John’s wort (Hypericum perforatum). Αυτό οφείλεται σε επαγωγή από το St John’s wort των ενζύμων που μεταβολίζουν το φαρμακευτικό προϊόν. Κατά συνέπεια φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St John’s wort δεν πρέπει να συγχορηγούνται σε συνδυασμό με ritonavir. Εάν ο ασθενής λαμβάνει ήδη St John’s wort, πρέπει να διακοπεί το St John’s wort και εάν είναι δυνατόν να μετρηθούν τα επίπεδα του ιού. Τα επίπεδα του ritonavir ενδέχεται να αυξηθούν με τη διακοπή του St John’s wort. Η δόση του ritonavir μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση. Η επαγωγική δράση μπορεί να συνεχιστεί τουλάχιστον για 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με St John’s wort (βλέπε παράγραφο 4.3).

Τα επίπεδα του ritonavir στον ορό μπορεί να επηρεαστούν από κάποια συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. phenyntoin και rifampicin). Οι αλληλεπιδράσεις αυτές αναφέρονται στους πίνακες αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων παρακάτω.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τη χρήση του ritonavir

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ritonavir και αναστολέων πρωτεασών, αντιρετροϊκών παραγόντων εκτός αναστολέων πρωτεασών και άλλων μη αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων αναφέρονται στους κατωτέρω πίνακες. Ο κατάλογος αυτός δεν είναι περιεκτικός ή ολοκληρωμένος. Κάθε ΠΧΠ θα πρέπει να εξετάζεται ξεχωριστά.

Το ritonavir αυξάνει τα επίπεδα του atazanavir στον ορό ως αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A4. Κλινικές μελέτες επιβεβαιώνουν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα 300 mg atazanavir άπαξ ημερησίως σε προθεραπευμένους ασθενείς. Για περαιτέρω πληροφορίες, οι ιατροί θα πρέπει να αναφέρονται στην ΠΧΠ του atazanavir.

Darunavir 600, εφάπαξ 100 κάθε 12 ώρες Darunavir ↑ 14 φορές

Το ritonavir αυξάνει τα επίπεδα του darunavir στον ορό ως αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A. Το darunavir πρέπει να δίνεται με ritonavir για να εξασφαλίζεται η θεραπευτική του δράση. Δόσεις ritonavir μεγαλύτερες των 100 mg δύο φορές ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί με darunavir. Για περαιτέρω πληροφορίες, παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του darunavir.

Fosamprenavir 700 κάθε 12 ώρες 100 κάθε 12

ώρες

Amprenavir ↑ 2.4 φορές

↑ 11 φορές

Το ritonavir αυξάνει τα επίπεδα του amprenavir (από το fosamprenavir) στον ορό ως αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A4. Το fosamprenavir πρέπει να δίνεται με ritonavir για να εξασφαλίζεται η θεραπευτική του δράση. Κλινικές μελέτες επιβεβαιώνουν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα 700 mg fosamprenavir δύο φορές ημερησίως με ritonavir 100 mg δύο φορές ημερησίως. Δόσεις ritonavir μεγαλύτερες των 100 mg δύο φορές ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί με fosamprenavir. Για περαιτέρω πληροφορίες, οι ιατροί θα πρέπει να αναφέρονται στην ΠΧΠ του fosamprenavir.

Indinavir 800 κάθε 12 ώρες 100 κάθε 12 ώρες

Indinavir² ↑ ΜΠ 178%

Ritonavir ↑ 72% ΜΠ Το ritonavir αυξάνει τα επίπεδα του indinavir στον ορό ως αποτέλεσμα της αναστολής του

CYP3A4. Δεν έχουν ακόμα οριστεί οι κατάλληλες δόσεις για το συνδυασμό αυτό όσον αφορά

την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Το μικρότερο όφελος από τη χρήση του ritonavir ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή επιτεύχθηκε με δόσεις μεγαλύτερες των 100 mg δύο φορές ημερησίως. Σε περιπτώσεις συγχορήγησης των ritonavir (100 mg δύο φορές ημερησίως) και indinavir (800 mg δύο φορές ημερησίως) συνιστάται προσοχή αφού μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος νεφρολιθίασης.

Nelfinavir 1250 κάθε 12 ώρες 100 κάθε 12

ώρες

Nelfinavir ↑ 20 ΜΠ έως

39%

Το ritonavir αυξάνει τα επίπεδα του nelfinavir στον ορό ως αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A4. Δεν έχουν ακόμα οριστεί οι κατάλληλες δόσεις για το συνδυασμό αυτό όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Το μικρότερο όφελος από τη χρήση του ritonavir ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή επιτεύχθηκε με δόσεις μεγαλύτερες των 100 mg δύο φορές ημερησίως.

Tipranavir 500 κάθε 12 ώρες 200 κάθε 12

ώρες

Tipranavir ↑ 11 φορές

↑ 29 φορές

Ritonavir ↓ 40% ΜΠ

Το ritonavir αυξάνει τα επίπεδα του tipranavir στον ορό ως αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A. Το tipranavir πρέπει να δίνεται με χαμηλές δόσεις ritonavir για να εξασφαλίζεται η θεραπευτική του δράση. Δόσεις ritonavir μικρότερες των 200 mg δύο φορές ημερησίως δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με tipranavir αφού μπορεί να διαφοροποιήσουν την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού. Για περαιτέρω πληροφορίες, οι ιατροί θα πρέπει να αναφέρονται στην ΠΧΠ του tipranavir.

ΜΠ: Μη Προσδιορισμένο.

1. Βάσει διασταυρούμενης μελέτης σύγκρισης με 400 mg atazanavir μία φορά ημερησίως χορηγούμενο ως μονοθεραπεία.

2. Βάσει διασταυρούμενης μελέτης σύγκρισης με 800 mg indinavir τρεις φορές ημερησίως χορηγούμενο ως μονοθεραπεία.

   Αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων– Ritonavir με αντιρετροϊκούς παράγοντες εκτός αναστολέων πρωτεασών

   Συγχορηγούμενο Φαρμακευτικό Προϊόν	Δόση Συγχορηγούμενου Φαρμακευτικού Προϊόντος(mg)	Δόση NORVIR(mg)	Φαρμακευτικό Προϊόν υπό αξιολόγηση	AUC	Cmin
   Maraviroc	100 κάθε 12 ώρες	100 κάθε	Maraviroc	↑161%	↑28%
   		12 ώρες

   Το ritonavir αυξάνει τα επίπεδα του maraviroc στον ορό ως αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A. Το maraviroc μπορεί να δίνεται με ritonavir για να αυξήσει την έκθεση στο maraviroc. Για περαιτέρω πληροφορίες, παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του maraviroc.

   Raltegravir 400 μία δόση 100 κάθε

   12 ώρες

   Raltegravir ↓ 16% ↓ 1%

   Η συγχορήγηση του ritonavir με raltegravir έχει ως αποτέλεσμα μία μικρή μείωση στα επίπεδα του raltegravir.

   Οι επιδράσεις του ritonavir σε Μη-αντιρετροϊκά Συγχορηγούμενα Φαρμακευτικά Προϊόντα

   Συγχορηγούμενο	Δόση	Δόση του	Επίδραση στο	Επίδραση στο
   Φαρμακευτικό Προϊόν	Συγχορηγούμενου Φαρμακευτικού Προϊόντος (mg)	NORVIR(mg)	Συγχορηγούμενο Φαρμακευτικό Προϊόν AUC	Συγχορηγούμενο ΦαρμακευτικόΠροϊόν Cmax
   α1-Αδρενεργικοί Ανταγωνιστές

   Alfuzosin Η συγχορήγηση με ritonavir είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις alfuzosin στο πλάσμα και συνεπώς αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Παράγωγα Αμφεταμίνης

   Amphetamine Το ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα είναι πιθανό να αναστείλει το

   CYP2D6 με αποτέλεσμα να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις αμφεταμίνης και των παραγώγων της. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών όταν τα φάρμακα αυτά χορηγούνται ταυτόχρονα με αντιρετροϊκές δόσεις ritonavir (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Αναλγητικά

   Buprenorphine 16 κάθε 24 ώρες 100 κάθε 12 ώρες ↑ 57% ↑ 77%

   Norbuprenorphine ↑ 33% ↑ 108%

   Μεταβολίτες Glucuronide ↔ ↔

   Οι αυξήσεις των επιπέδων της buprenorphine και των ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα δεν οδήγησαν σε κλινικά σημαντικές φαρμακοδυναμικές αλλαγές σε ένα πληθυσμό ανεκτικό στα οπιοειδή. Ως εκ τούτου, μπορεί να μην είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της buprenorphine ή του ritonavir όταν συγχορηγούνται οι δύο παράγοντες. Όταν το ritonavir χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλο αναστολέα πρωτεασών και buprenorphine, θα πρέπει να γίνεται ανασκόπηση της ΠΧΠ του συγχορηγούμενου αναστολέα πρωτεασών για συγκεκριμένες πληροφορίες επί της δοσολογίας.

   Pethidine, propoxyphene Η συγχορήγηση με ritonavir είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες

   συγκεντρώσεις norpethidine και propoxyphene στο πλάσμα και συνεπώς

   αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Fentanyl Το ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή ή αντιρετροϊκού παράγοντα αναστέλλει το CYP3Α4 με αποτέλεσμα να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις fentanyl στο πλάσμα. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών (συμπεριλαμβανομένης της αναπνευστικής καταστολής) όταν το fentanyl χορηγείται ταυτόχρονα με ritonavir.

   Methadone¹ 5, μία δόση 500 κάθε 12 ώρες, ↓ 36% ↓ 38% Μπορεί να είναι απαραίτητη αυξημένη δόση μεθαδόνης όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή λόγω επαγωγής της γλυκουρονιδίωσης. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη

   προσαρμογή της δόσης βάσει της κλινικής ανταπόκρισης του ασθενή στη θεραπεία μεθαδόνης.

   Μorphine Τα επίπεδα της μορφίνης μπορεί να μειωθούν λόγω επαγωγής της γλυκουρονιδίωσης από το συγχορηγούμενο ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή.

   Αντιστηθαγχικά

   Ranolazine Λόγω της αναστολής του CYP3A από το ritonavir, οι συγκεντρώσεις ranolazine αναμένεται να αυξηθούν. Η συγχορήγηση με ranolazine αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3)

   Αντιαρρυθμικά

   Amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, quinidine

   Η συγχορήγηση με ritonavir είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone και quinidine στο πλάσμα και συνεπώς, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Digoxin 0,5 μία ενδοφλέβια δόση 300 κάθε 12 ώρες, 3 ημέρες

   ↑ 86% ΜΠ

   0,4 μία από στόματος δόση

   200, κάθε 12 ώρες, 13 ημέρες

   ↑ 22% ↔

   Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να οφείλεται στη τροποποίηση της P-glycoprotein που προκαλείται από τη μεταβολική διάχυση του ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή. Τα αυξημένα επίπεδα digoxin που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν ritonavir μπορεί να μειώνονται με τη πάροδο του χρόνου όσο εξελίσσεται η επαγωγή (βλέπε παράγραφο 4.4).

   Αντιασθματικά

   Theophylline¹ 3 mg/kg κάθε 8 ώρες 500 κάθε 12 ώρες

   ↓ 43% ↓ 32%

   Αντινεοπλασματικοί παράγοντες και αναστολείς κινάσης

   Μπορεί να απαιτείται αυξημένη δόση theophylline όταν συγχορηγείται με ritonavir, λόγω επαγωγής του CYP1A2.

   Afatinib 20 mg, μία δόση

   40 mg, μία δόση

   40 mg, μία δόση

   200 κάθε 12ώρες/1 ώρα πριν

   200 κάθε 12ώρες/συγχορηγούμενα 200 κάθε 12ώρες/6 ώρες μετά

   ↑ 48%

   ↑ 19%

   ↑ 11%

   ↑39%

   ↑ 4%

   ↑ 5%

   Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής της BCRP (Πρωτεΐνη Αντίστασης στον Καρκίνο του Μαστού) και οξείας αναστολής της P-gp από το ritonavir. Η έκταση της αύξησης των AUC και Cmax εξαρτάται από τη χρονική στιγμή της χορήγησης του ritonavir.

   Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση afatinib με ritonavir (ανατρέξτε στην ΠΧΠ του afatinib). Παρακολουθείστε για ΑΕ που σχετίζονται με το afatinib.

   Abemaciclib

   Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A4 από το ritonavir.

   Η συγχορήγηση του abemaciclib και του ritonavir θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση αυτή κριθεί αναπόφευκτη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ του abemaciclib για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δοσολογίας. Παρακολουθείστε για ΑΕ που σχετίζονται με το abemaciclib.

   Apalutamide

   Το apalutamide είναι ένας μέτριος έως ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση του ritonavir και σε ενδεχόμενη απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης. Επίσης, οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν όταν συγχορηγείται με ritonavir με αποτέλεσμα ενδεχόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων σπασμών.

   Η ταυτόχρονη χρήση του ritonavir με το apalutamide δεν συνιστάται.

   Ceritinib

   Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A και της P gp από το ritonavir. Εφιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση ceritinib μεritonavir. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του ceritinib για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δοσολογίας. Παρακολουθείστε για ΑΕ που σχετίζονται με το ceritinib.

   Dasatinib, nilotinib, vincristine, vinblastine

   Οι συγκεντρώσεις στον ορό ενδέχεται να αυξηθούν όταν συγχορηγούνται με ritonavir με αποτέλεσμα την ενδεχόμενη αύξηση της συχνότητας των ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

   Encorafenib

   Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν όταν συγχορηγείται με ritonavir, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η επιμήκυνση του διαστήματος QT. Η συγχορήγηση του encorafenib και του ritonavir θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το όφελος θεωρηθεί ότι υπερτερεί του κινδύνου και το ritonavir πρέπει να χρησιμοποιηθεί, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ασφάλεια.

   Fostamatinib

   Η συγχορήγηση του fostamatinib με ritonavir μπορεί να αυξήσει την έκθεση στον μεταβολίτη R406 του fostamatinib, οδηγώντας σε σχετιζόμενα με τη δόση ανεπιθύμητα συμβάντα, όπως ηπατοτοξικότητα, ουδετεροπενία, υπέρταση ή διάρροια. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του fostamatinib για συστάσεις σχετικά με τη μείωση της δόσης, σε περίπτωση που προκύψουν τέτοια συμβάντα.

   Ibrutinib Οι συγκεντρώσεις του ibrutinib στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το ritonavir, με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου συνδρόμου λύσης όγκου. Η συγχορήγηση του ibrutinib και του ritonavir θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το όφελος θεωρηθεί ότι υπερτερεί του κινδύνου και το ritonavir πρέπει να χρησιμοποιηθεί, μειώστε τη δόση του ibrutinib στα 140 mg και παρακολουθήστε στενά τον ασθενή για σημεία τοξικότητας

   Neratinib Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A4 από το ritonavir.

   Η ταυτόχρονη χρήση του neratinib με το ritonavir αντενδείκνυται λόγω σοβαρών ή/και απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων συμπεριλαμβανομένης της ηπατοτοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Venetoclax Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από το ritonavir, με αποτέλεσμα τον αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου κατά την έναρξη και τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.3 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του venetoclax).

   Σε ασθενείς που έχουν ολοκληρώσει την φάση τιτλοποίησης της δόσης και λαμβάνουν μια σταθερή ημερήσια δόση venetoclax, μειώστε τη δόση του venetoclax κατά τουλάχιστον 75% όταν χρησιμοποιείται με ισχυρούς αναστολείς

   του CYP3A (ανατρέξτε στην ΠΧΠ του venetoclax για οδηγίες δοσολογίας).

   Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του P-gp από το ritonavir. Κλινική παρακολούθηση και/ή μείωση της δόσης των αντιπηκτικών άμεσης δράσης που χορηγούνται από το στόμα (DOAC) θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν ένα DOAC που μεταφέρεται από το P-gp αλλά δεν μεταβολίζεται από το CYP3A4, συμπεριλαμβανομένων των dabigatran etexilate και edoxaban, συγχορηγείται με ritonavir.

   Dabigatran etexilate Edoxaban

   Αντιπηκτικά

   Rivaroxaban 10, μία δόση 600 κάθε 12 ώρες

   ↑ 153% ↑ 55%

   Η αναστολή του CYP3A και P-gp οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα και στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις του rivaroxaban που μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Ως εκ τούτου, η χρήση του ritonavir δεν συνιστάται σε ασθενείς που παίρνουν rivaroxaban.

   Vorapaxar Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A από το ritonavir. Η συγχορήγηση του vorapaxar με ritonavir πρέπει να αποφεύγεται (ανατρέξτε στην ΠΧΠ του vorapaxar).

   Warfarin

   S-Warfarin R-Warfarin

   5, εφάπαξ δόση 400 κάθε 12 ώρες

   ↑ 9%

   ↓ 33%

   ↓ 9%

   ↔

   Επαγωγή των CYP1A2 και CYP2C9 οδηγεί σε μειωμένα επίπεδα του R-warfarin ενώ παρατηρείται μικρή φαρμακοκινητική επίδραση στο S- warfarin όταν συγχορηγούνται με ritonavir. Μειωμένα επίπεδα R-warfarin μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη αντιπηκτική δράση, συνεπώς συνιστάται να ελέγχονται οι παράμετροι αντιπηκτικότητας όταν το warfarin συγχορηγείται με ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή.

   Αντιεπιληπτικά

   Carbamazepine Το ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή ή αντιρετροϊκού παράγοντα

   αναστέλλει το CYP3Α4 με αποτέλεσμα να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις carbamazepine στο πλάσμα. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών όταν το carbamazepine χορηγείται ταυτόχρονα με ritonavir.

   Divalproex, lamotrigine, phenytoin

   Αντικαταθλιπτικά

   Amitriptyline, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline

   Το ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή ή αντιρετροϊκού παράγοντα επάγει το CYP2C9 και τη γλυκουρονιδίωση και ως αποτέλεσμα αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις των αντιπηκτικών στο πλάσμα. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων στον ορό ή των θεραπευτικών δράσεων όταν τα φάρμακα αυτά χορηγούνται ταυτόχρονα με ritonavir. Η phenytoin μπορεί μα μειώσει τα επίπεδα του ritonavir.

   Το ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα μπορεί να αναστέλλει το CYP2D6 με αποτέλεσμα να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις imipramine, amitriptyline, nortriptyline, fluoxetine, paroxetine ή sertraline. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών όταν τα φάρμακα αυτά χορηγούνται ταυτόχρονα με ritonavir σε δόσεις αντιρετροϊκού (βλέπε παράγραφο 4.4).

   Desipramine 100 μία από στόματος δόση 500 κάθε12 ώρες ↑ 145% ↑ 22% Η AUC και Cmax του 2-υδροξυ μεταβολίτη μειώθηκαν κατά 15 και 67%

   αντίστοιχα. Συνιστάται μείωση της δόσης του desipramine όταν συγχορηγείται με

   ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα.

   Trazodone 50, μία δόση 200 κάθε 12 ώρες

   ↑ 2,4-φορές ↑ 34%

   Παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με το trazodone όταν συγχορηγείται με ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή. Εάν το trazodone συγχορηγείται με ritonavir, ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, αρχίζοντας τη θεραπεία trazodone με τη μικρότερη δόση και παρακολουθώντας τη κλινική ανταπόκριση και ανοχή.

   Θεραπείες για την Ουρική Αρθρίτιδα

   Colchicine Οι συγκεντρώσεις colchicine αναμένεται να αυξηθούν όταν συγχορηγείται με ritonavir.

   Απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με colchicine και ritonavir (CYP3A4 και P-gp αναστολή) σε ασθενείς με νεφρική ή / και ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της colchicine.

   Αντιισταμινικά

   Astemizole, terfenadine Η συγχορήγηση με ritonavir είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες

   συγκεντρώσεις astemizole και terfenadine στο πλάσμα και συνεπώς

   αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Fexofenadine Το ritonavir μπορεί να τροποποιήσει τη μεταβολική αλληλεπίδραση του fexofenadine που προκαλείται από τη P-glycoprotein σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή με αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις fexofenadine. Τα αυξημένα επίπεδα fexofenadine μπορεί να μειώνονται με τη πάροδο του χρόνου όσον εξελίσσεται η επαγωγή.

   Loratadine Το ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή ή αντιρετροϊκού παράγοντα αναστέλλει το CYP3Α4 με αποτέλεσμα να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις loratadine στο πλάσμα. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών όταν το loratadine χορηγείται ταυτόχρονα με ritonavir.

   Αντιμικροβιακά

   Fusidic Acid Η συγχορήγηση με ritonavir είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις αμφότερων των fusidic acid και ritonavir και συνεπώς, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Rifabutin¹

   25-O-desacetyl rifabutin metabolite

   150 ημερησίως 500 κάθε 12 ώρες, ↑ 4-φορές

   ↑ 38-φορές

   ↑ 2,5-φορές

   ↑ 16-φορές

   Για κάποιους αναστολείς πρωτεασών μπορεί να ενδείκνυται μείωση της δόσης rifabutin σε 150 mg 3 φορές την εβδομάδα όταν συγχορηγείται με ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή. Πρέπει να γίνεται αναφορά στην ΠΧΠ του συγχορηγούμενου αναστολέα πρωτεασών για συγκεκριμένες συστάσεις. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η επίσημη οδηγία για τη κατάλληλη θεραπεία της φυματίωσης στους HIV ασθενείς.

   Rifampicin Αν και η rifampicin ενδέχεται να επάγει το μεταβολισμό του ritonavir, περιορισμένα στοιχεία καταδεικνύουν ότι όταν συγχορηγούνται υψηλές δόσεις ritonavir (600 mg δύο φορές ημερησίως) με rifampicin, το επιπρόσθετο επαγωγικό αποτέλεσμα της rifampicin (κατόπιν αυτού του ritonavir μόνου του) είναι μικρό και μπορεί να μην έχει κλινικά σχετιζόμενη επίδραση στα επίπεδα ritonavir σε υψηλές δόσεις θεραπείας με ritonavir. Η επίδραση του ritonavir στη rifampicin δεν είναι γνωστή.

   Voriconazole

   200 κάθε 12 ώρες 100 κάθε 12 ώρες ↓ 39% ↓ 24%

   Η συγχορήγηση του voriconazole και του ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή πρέπει αν αποφεύγεται εκτός εάν η εκτίμηση του οφέλους /κινδύνου για τον ασθενή δικαιολογεί τη χρήση του voriconazole.

   Atovaquone Το ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή ή αντιρετροϊκού παράγοντα επάγει τη γλυκουρονιδίωση και ως αποτέλεσμα αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις του atovaquone στο πλάσμα. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων στον ορό και των θεραπευτικών επιδράσεων όταν το atovaquone χορηγείται ταυτόχρονα με ritonavir.

   Bedaquiline Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης με ritonavir μόνο. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης εφάπαξ δόσης bedaquiline και πολλαπλών δόσεων του lopinavir

   / ritonavir, η AUC του bedaquiline αυξήθηκε κατά 22%. Αυτή η αύξηση είναι πιθανόν να οφείλεται στο ritonavir και μια μεγαλύτερη επίδραση μπορεί να παρατηρηθεί κατά την διάρκεια παρατεταμένης συγχορήγησης. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το bedaquiline, θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση. Αν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου, η συγχορήγηση του bedaquiline με ritonavir πρέπει να γίνεται με προσοχή.

   Συνιστάται πιο συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος και έλεγχος των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του bedaquiline).

   Clarithromycin

   14-OH clarithromycin metabolite

   500 κάθε 12 ώρες 200 κάθε 8 ώρες

   ↑ 77%

   ↓ 100%

   ↑ 31%

   ↓ 99%

   Λόγω του μεγάλου θεραπευτικού εύρους της κλαριθρομυκίνης μπορεί να μην απαιτείται μείωση της δόσης σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες από 1 g ημερησίως δε θα πρέπει να συγχορηγούνται με το ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή. Για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μείωση της δόσης κλαριθρομυκίνης: για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 60 ml/min η δόση θα πρέπει να μειώνεται κατά 50%, για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30 ml/min δόση θα πρέπει να μειώνεται κατά 75%.

   Delamanid Δεν υπάρχει διαθέσιμη μελέτη αλληλεπίδρασης με ritonavir μόνο. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης, με υγιείς εθελοντές, με delamanid 100 mg δύο φορές ημερησίως και lopinavir / ritonavir 400/100 mg δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες, η έκθεση στο μεταβολίτη του delamanid DM-6705 αυξήθηκε 30%. Λόγω του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QTc που σχετίζεται με τον DM6705, σε περίπτωση που κρίνεται απαραίτητη η συγχορήγηση του delamanid με ritonavir, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ καθ 'όλη την περίοδο θεραπείας με delamanid (βλέπε παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του delamanid).

   Erythromycin, itraconazole Το ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή ή αντιρετροϊκού παράγοντα

   αναστέλλει το CYP3Α4 με αποτέλεσμα να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις erythromycin και itraconazole στο πλάσμα. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών όταν τα erythromycin και itraconazole χορηγούνται ταυτόχρονα με ritonavir.

   Ketoconazole 200 ημερησίως 500 κάθε 12 ώρες

   ↑ 3,4-φορές ↑ 55%

   Το ritonavir αναστέλλει το μεταβολισμό του ketoconazole μέσω του CYP3A. Λόγω αυξημένης συχνότητας γαστρεντερικών και ηπατικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων πα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μείωση της δόσης του ketoconazole όταν συγχορηγείται με ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ritonavir ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή.

   Sulfamethoxazole/Trimethoprim² 800/160, μία δόση 500 κάθε 12

   ώρες

   ↓ 20% / ↑ 20% ↔

   Τροποποίηση της δόσης sulfamethoxazole/trimethoprim κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με ritonavir therapy μπορεί να μην είναι αναγκαία.

   Αντιψυχωτικά / Νευροληπτικά

   Clozapine, pimozide Η συγχορήγηση με ritonavir είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες

   συγκεντρώσεις clozapine ή pimozide στο πλάσμα και συνεπώς, αντενδείκνυται

   (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Haloperidol, risperidone, thioridazine

   Το ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα μπορεί να αναστέλλει το CYP2D6 με αποτέλεσμα να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις haloperidol, risperidone και thioridazine. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων αντιδράσεων όταν τα φάρμακα αυτά χορηγούνται ταυτόχρονα με αντιρετροϊκές δόσεις ritonavir.

   Lurasidone Λόγω της αναστολής του CYP3A από το ritonavir, οι συγκεντρώσεις lurasidone αναμένεται να αυξηθούν. Η συγχορήγηση με lurasidone αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Quetiapine Λόγω της αναστολής του CYP3A4 από τη ritonavir, οι συγκεντρώσεις της quetiapine αναμένεται να αυξηθούν. Η ταυτόχρονη χορήγηση του ritonavir με quetiapine αντενδείκνυται καθώς ενδέχεται να αυξήσει την τοξικότητα που σχετίζεται με την quetiapine (βλέπε παράγραφο 4.3).

   β2-αδρενεργικοί διεγέρτες (μακράς δράσης)

   Salmeterol Το ritonavir αναστέλλει το CYP3Α4 με αποτέλεσμα να αναμένεται σαφής αύξηση στις συγκεντρώσεις του salmeterol στο πλάσμα. Συνεπώς η ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται.

   Ανταγωνιστές Διαύλων Ασβεστίου

   Amlodipine, diltiazem, nifedipine

   Ανταγωνιστές Ενδοθηλίνης

   Το ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή ή αντιρετροϊκού παράγοντα αναστέλλει το CYP3Α4 με αποτέλεσμα να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις των ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου στο πλάσμα. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών όταν τα φάρμακα αυτά χορηγούνται ταυτόχρονα με ritonavir.

   Bosentan Η συγχορήγηση του bosentan με ritonavir μπορεί να αυξήσει τις σταθερές μέγιστες συγκεντρώσεις bosentan (Cmax) και την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC).

   Riociguat Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής του CYP3A και της P gp από το ritonavir. Η συγχορήγηση του riociguat με ritonavir δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ του riociguat).

   Παράγωγα Εργοταμίνης

   Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine

   Γαστροκινητικός παράγοντας

   Η συγχορήγηση με ritonavir είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις των παραγώγων εργοταμίνης στο πλάσμα και συνεπώς, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Cisapride Η συγχορήγηση με ritonavir είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις cisapride στο πλάσμα και συνεπώς αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Άμεσης δράσης αντιιικά κατά του ιού Ηπατίτιδας C

   Glecaprevir/pibrentasvir Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω αναστολής της P-

   glycoprotein, της BCRP και του OATP1B από το ritonavir.

   Η ταυτόχρονη χορήγηση του glecaprevir/pibrentasvir με το ritonavir αντενδείκνυται λόγω αυξημένου κινδύνου αυξήσεων της ALT που σχετίζονται με αυξημένη έκθεση σε glecaprevir.

   Αναστολείς HCV Πρωτεασών

   Simeprevir 200 καθημερινά 100 κάθε 12 ώρες ↑ 7,2-φορές ↑ 4,7-φορές Το ritonavir αυξάνει τις συγκεντρώσεις του simeprevir στο πλάσμα ως

   αποτέλεσμα της αναστολής του CYP3A4. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του

   ritonavir με simeprevir.

   Αναστολείς της HMG Co-A Αναγωγάσης

   Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin

   Ορμονικά αντισυλληπτικά

   Οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης που εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το μεταβολισμό στο CΥP3A, όπως lovastatin και simvastatin αναμένεται να έχουν σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεών τους στο πλάσμα όταν συγχορηγούνται με ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή.

   Εφόσον οι αυξημένες συγκεντρώσεις των αναστολέων HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, αντενδείκνυται ο συνδυασμός αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ritonavir (βλέπε παράγραφο 4.3). Ο μεταβολισμός του atorvastatin εξαρτάται σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A.

   Αν και ο μεταβολισμός του rosuvastatin δεν εξαρτάται από το CYP3A, έχει αναφερθεί μία αύξηση της έκθεσης του rosuvastatin όταν συγχορηγείται με ritonavir. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι σαφής αλλά ενδέχεται να είναι το αποτέλεσμα της αναστολής του μεταφορέα. Πρέπει να χορηγούνται οι χαμηλότερες δυνατές δόσεις του atorvastatin ή του rosuvastatin όταν χρησιμοποιείται με το ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή. Ο μεταβολισμός των pravastatin και fluvastatin δεν εξαρτάται από το CYP3A, και δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με το ritonavir. Εάν συνιστάται θεραπεία με αναστολέα HMG-CoA αναγωγάσης, συνιστάται pravastatin ή fluvastatin.

   Ethinyl estradiol 50 µg μία δόση 500 κάθε 12 ώρες

   ↓ 40% ↓ 32%

   Ανοσοκατασταλτικά

   Cyclosporine, tacrolimus, everolimus

   Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων

   Λόγω μείωσης της συγκέντρωσης της ethinyl oestradiol θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης διαφράγματος ή άλλων μη ορμονικών μεθόδων αντισύλληψης με ταυτόχρονη χρήση του ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή. Το ritonavir είναι πιθανό να αλλάξει τη κατάσταση αιμορραγίας της μήτρας και να μειώσει τη αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών που περιέχουν οιστραδιόλη (βλέπε παράγραφο 4.4).

   Το ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή ή αντιρετροϊκού παράγοντα αναστέλλει το CYP3Α4 με αποτέλεσμα να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις cyclosporine, tacrolimus ή everolimus στο πλάσμα. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών όταν τα φάρμακα αυτά χορηγούνται ταυτόχρονα με ritonavir.

   Lomitapide Οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν την έκθεση του lomitapide, με ισχυρούς αναστολείς αυξάνεται η έκθεση περίπου 27-φορές. Λόγω της αναστολής του CYP3A4 από το ritonavir, οι συγκεντρώσεις του lomitapide αναμένεται να αυξηθούν. Η ταυτόχρονη χρήση του ritonavir με το lomitapide αντενδείκνυται (βλεπε την ΠΧΠ του lomitapide) (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5)

   Avanafil 50, εφάπαξ δόση 600 κάθε12 ώρες ↑ 13-φορές ↑ 2,4-φορές Ταυτόχρονη χρήση του avanafil με ritonavir αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Sildenafil 100, εφάπαξ δόση 500 κάθε12 ώρες ↑ 11-φορές ↑ 4-φορές Ταυτόχρονη χρήση του sildenafil για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, με ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και σε καμία περίπτωση οι δόσεις του sildenafil δε θα πρέπει να υπερβαίνουν τα 25 mg σε 48 ώρες (βλέπε παράγραφο 4.4).

   Ταυτόχρονη χρήση του sildenafil με ritonavir αντενδείκνυται σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Tadalafil 20, εφάπαξ δόση 200 κάθε 12 ώρες

   ↑ 124% ↔

   Η ταυτόχρονη χρήση του tadalafil για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε μειωμένες δόσεις όχι μεγαλύτερες των 10 mg tadalafil κάθε 72 ώρες με αυξημένη παρακολούθηση για ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.4).

   Όταν το tadalafil χορηγείται ταυτόχρονα με ritonavir σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, ανατρέξτε στην ΠΧΠ του tadalafil.

   Vardenafil 5, εφάπαξ δόση 600 κάθε 12 ώρες

   ↑ 49-φορές ↑ 13-φορές

   Κατευναστικά/ Υπναγωγά

   Clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, από στόματος και παρεντερική midazolam

   Η ταυτόχρονη χρήση του vardenafil με ritonavir αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3.

   Η συγχορήγηση με ritonavir είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις clorazepate, diazepam, estazolam και flurazepam στο πλάσμα και συνεπώς, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

   Η midazolam μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό από το CΥP3A4. Η συγχορήγηση με ritonavir μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης της βενζοδιαζεπίνης αυτής. Δεν έχει γίνει καμία μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμακευτικών προϊόντων για τη συγχορήγηση του ritonavir με βενζοδιαζεπίνες. Βάσει στοιχείων από άλλους CΥP3A4 αναστολείς, οι συγκεντρώσεις της midazolam στο πλάσμα αναμένεται να είναι σημαντικά υψηλότερες όταν η midazolam χορηγείται από στόματος. Ως εκ τούτου, το ritonavir δε θα πρέπει να συγχορηγείται με την από στόματος χορηγούμενη midazolam (βλέπε παράγραφο 4.3), ενώ απαιτείται προσοχή για τη συγχορήγηση του ritonavir και της παρεντερικά χορηγούμενης midazolam. Στοιχεία από την ταυτόχρονη χρήση της παρεντερικής midazolam με άλλους αναστολείς πρωτεασών υποδεικνύουν μία πιθανή αύξηση 3-4 φορές των επιπέδων της midazolam στο πλάσμα. Εάν το ritonavir συγχορηγείται με παρεντερική midazolam, θα πρέπει να γίνεται σε μονάδα εντατικής παρακολούθησης (ICU) ή παρεμφερή μονάδα για την εξασφάλιση στενής κλινικής παρακολούθησης και κατάλληλης ιατρικής αντιμετώπισης σε περίπτωση έκπτωσης της αναπνευστικής λειτουργίας και/ή παρατεταμένης καταστολής. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της midazolam, ειδικά εάν απαιτείται χορήγηση περισσότερων της μίας εφάπαξ δόσης midazolam.

   Triazolam 0.125 εφάπαξ δόση 200, 4 δόσεις ↑ >20 φορές ↑ 87% Η συγχορήγηση με ritonavir είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις triazolam στο πλάσμα και συνεπώς αντενδείκνυται (βλέπε

   παράγραφο 4.3).

   Pethidine

   Norpethidine metabolite

   50 εφάπαξ από στόματος δόση

   500 κάθε 12 ώρες

   ↓ 62%

   ↑ 47%

   ↓ 59%

   ↑ 87%

   Η χρήση του pethidine και του ritonavir αντενδείκνυται λόγω των αυξημένων συγκεντρώσεων του μεταβολίτη norpethidine που έχει αμφότερες, αναλγητική και διεγερτική του Κ.Ν.Σ. δραστικότητα. Αυξημένες συγκεντρώσεις norpethidine μπορεί να αυξήσουν τις επιδράσεις από το ΚΝΣ (π.χ. σπασμοί), βλέπε παράγραφο 4.3.

   Alprazolam 1, εφάπαξ δόση 200 κάθε 12

   ώρες, 2 ημέρες

   500 κάθε 12

   ώρες, 10 ημέρες

   ↑2,5 φορές ↔

   ↓ 12% ↓ 16%

   Ο μεταβολισμός του alprazolam αναστάλθηκε μετά την έναρξη του ritonavir. Μετά από χρήση του ritonavir για 10 ημέρες δε παρατηρήθηκε ανασταλτική δράση του ritonavir. Απαιτείται προσοχή κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών όταν το alprazolam συγχορηγείται με ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή και πριν αναπτυχθεί η επαγωγή του μεταβολισμού του alprazolam.

   Buspirone Το ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή ή αντιρετροϊκού παράγοντα αναστέλλει το CYP3Α με αποτέλεσμα να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις buspirone στο πλάσμα. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών όταν το buspirone χορηγείται ταυτόχρονα με ritonavir.

   Υπνωτικός Παράγοντας

   Zolpidem 5 200, 4 δόσεις ↑ 28% ↑ 22% Το zolpidem και το ritonavir μπορεί να συγχορηγηθούν με προσεκτική παρακολούθηση για υπερβολικές υπνωτικές επιδράσεις.

   Διακοπή καπνίσματος

   Bupropion 150	100 κάθε 12 ώρες	↓ 22%	↓ 21%
   150	600 κάθε 12 ώρες	↓ 66%	↓ 62%

   Στεροειδή

   Εισπνεόμενα, ενέσιμα ή ενδορρινικά fluticasone propionate, budesonide, triamcinolone

   Το bupropion μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2B6. Ταυτόχρονη χορήγηση bupropion με επαναλαμβανόμενες δόσεις ritonavir αναμένεται να μειώσει τα επίπεδα του bupropion. Οι δράσεις αυτές θεωρείται ότι αντιπροσωπεύουν επαγωγή του μεταβολισμού του bupropion. Ωστόσο, επειδή το ritonavir έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει το CYP2B6 in vitro, δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η συνιστώμενη δόση bupropion. Σε αντίθεση με τη μακροχρόνια χορήγηση του ritonavir, δεν υπήρχε σημαντική αλληλεπίδραση με bupropion μετά από βραχυχρόνια χορήγηση μικρών δόσεων του ritonavir (200 mg δύο φορές ημερησίως επί 2 ημέρες), γεγονός που υποδεικνύει ότι οι μειώσεις των συγκεντρώσεων bupropion ενδέχεται να εμφανιστούν αρκετές ημέρες μετά την έναρξη της συγχορήγησης με ritonavir.

   Έχουν αναφερθεί συστηματικές επιδράσεις από κορτικοστεροειδή συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (παρατηρήθηκε ότι τα επίπεδα κορτιζόλης στο πλάσμα μειώθηκαν κατά 86% στη μελέτη αυτή) σε ασθενείς που ελάμβαναν ritonavir και εισπνεόμενη ή ενδορρινικώς χορηγούμενη προπιονική φλουτικαζόνη· παρόμοιες δράσεις μπορεί επίσης να προκύψουν με άλλα κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A π.χ. βουδεσονίδη και τριαμσινολόνη. Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση του ritonavir σε δόση αντιρετροϊκού παράγοντα ή φαρμακοκινητικού ενισχυτή και αυτών των γλυκοκορτικοειδών εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την αγωγή υπερτερεί έναντι του κινδύνου για συστηματικές εκδηλώσεις από κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του γλυκοκορτικοειδούς με στενή παρακολούθηση των τοπικών και συστηματικών επιδράσεων, ή αλλαγή σε ένα γλυκοκορτικοειδές, το οποίο δεν αποτελεί

   υπόστρωμα για το CYP3A4 (π.χ. βεκλομεθαζόνη). Επιπλέον, στην περίπτωση απόσυρσης των γλυκοκορτικοειδών, ενδέχεται να απαιτείται προοδευτική μείωση της δόσης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.

   Dexamethasone Το ritonavir σε δόση φαρμακοκινητικού ενισχυτή ή αντιρετροϊκού παράγοντα

   αναστέλλει το CYP3Α με αποτέλεσμα να αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις dexamethasone στο πλάσμα. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών όταν το dexamethasone χορηγείται ταυτόχρονα με ritonavir.

   Prednisone 20 200 κάθε 12 ώρες ↑ 28% ↑ 9% Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών όταν το prednisone χορηγείται ταυτόχρονα με ritonavir. Η AUC του μεταβολίτη prednisolone αυξήθηκε κατά 37 και 28% μετά από 4 και 14 ημέρες ritonavir, αντίστοιχα.

   Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης του θυρεοειδούς

   Levothyroxine Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία που υποδηλώνουν πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ προϊόντων που περιέχουν ritonavir και levothyroxine. Η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) θα πρέπει να παρακολουθείται σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με levothyroxine τουλάχιστον κατά τον πρώτο μήνα μετά την έναρξη και/ή λήξη της θεραπείας με ritonavir.

   ΜΠ: Μη Προσδιορισμένο

   1. Βάσει σύγκρισης σε παράλληλες ομάδες.

   2. H sulfamethoxazole συγχορηγήθηκε με trimethoprim.

   Έχουν αναφερθεί καρδιακά και νευρολογικά περιστατικά όταν το ritonavir συγχορηγήθηκε με disopyramide, mexiletine ή nefazοdone. Δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο της αλληλεπίδρασης φαρμακευτικών προϊόντων.

   Επιπρόσθετα των αλληλεπιδράσεων που αναφέρονται ανωτέρω, εφόσον το ritonavir συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα των αυξημένων θεραπευτικών και τοξικών επιδράσεων λόγω της αντικατάστασης της πρωτεϊνικής σύνδεσης των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.

   Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων όταν το ritonavir χορηγείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής περιέχονται επίσης στην ΠΧΠ του συγχορηγούμενου αναστολέα πρωτεασών.

   Αναστολείς αντλίας πρωτονίων και ανταγωνιστές Η2-υποδοχέων

   Οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων και οι ανταγωνιστές Η2-υποδοχέων (π.χ. omeprazole ή ranitidine) μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις των συγχορηγούμενων αναστολέων πρωτεασών. Για εξειδικευμένες πληροφορίες σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης των παραγόντων που μειώνουν την οξύτητα, ανατρέξτε στην ΠΧΠ των συγχορηγούμενων αναστολέων πρωτεασών. Βάσει μελετών αλληλεπίδρασης με φαρμακοκινητικά ενισχυμένους με ritonavir αναστολείς πρωτεασών (lopinavir/ritonavir, atazanavir), ταυτόχρονη χορήγηση omeprazole ή ranitidine δεν τροποποιεί σημαντικά την αποτελεσματικότητα του ritonavir ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή παρά την ελάχιστη τροποποίηση της έκθεσης (περίπου 6-18%).

Κύηση

Ένας μεγάλος αριθμός (6100 γεννήσεις ζώντων) εγκύων γυναικών εκτέθηκε σε ritonavir κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Από αυτές, σε 2800 γεννήσεις ζώντων υπήρξε έκθεση κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Τα στοιχεία αυτά στη πλειοψηφία τους αναφέρονται σε εκθέσεις όπου το ritonavir χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμένη θεραπεία και όχι στις θεραπευτικές δόσεις του ritonavir αλλά σε μικρότερες δόσεις ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής άλλων αναστολέων πρωτεασών. Τα στοιχεία αυτά δεν δείχνουν αύξηση της συχνότητας συγγενών ανωμαλιών συγκριτικά με τις συχνότητες που παρατηρούνται σε συστήματα παρακολούθησης συγγενών ανωμαλιών στο πληθυσμό.

Στοιχεία από ζώα έδειξαν τοξικότητα στη αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Norvir μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν είναι κλινικά απαραίτητο.

Το ritonavir ασκεί αρνητική αλληλεπίδραση στα από στόματος αντισυλληπτικά. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια εναλλακτική, αποτελεσματική και ασφαλής μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Θηλασμός

Περιορισμένα δημοσιευμένα στοιχεία αναφέρουν ότι το ritonavir βρίσκεται στο ανθρώπινο γάλα.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της ριτοναβίρης στο βρέφος που θηλάζει ή τις επιδράσεις του φαρμάκου στην παραγωγή γάλακτος. Λόγω της δυνατότητας (1) μετάδοσης του HIV (σε βρέφη αρνητικά για ιό HIV), (2) ανάπτυξης ιικής αντοχής (σε βρέφη με HIV) και (3) σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε βρέφος που θηλάζει, οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV δεν πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους εάν λαμβάνουν Norvir.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ανθρώπους σχετικά με την επίδραση του ritonavir στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν βλαβερές επιπτώσεις του ritonavir στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η ζάλη αποτελεί μία ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία θα πρέπει να ληφθεί υπ΄ όψη κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με τη χρήση του ritonavir ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή εξαρτώνται από το συγκεκριμένο συγχορηγούμενο αναστολέα πρωτεασών. Για πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις ανατρέξτε στην ΠΧΠ των συγκεκριμένου συγχορηγούμενου αναστολέα πρωτεασών.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία σε ενήλικες ασθενείς

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που έχουν αναφερθεί μεταξύ ασθενών που λαμβάνουν ritonavir μόνο ή σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα ήταν γαστρεντερικές διαταραχές (όπως διάρροια, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος (ανώτερου και κατώτερου)), νευρολογικές διαταραχές (όπως παραισθησία και παραισθησία στοματική) και κόπωση/εξασθένιση.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις μέτριας έως σοβαρής έντασης με πιθανή ή δυνατή συσχέτιση με το ritonavir. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Οι αναφορές που σημειώνονται ως άγνωστης συχνότητας προσδιορίστηκαν μέσω της παρακολούθησης μετά τη κυκλοφορία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών υπερβαίνουσα το πενταπλάσιο των ανώτατων φυσιολογικών τιμών, έκδηλη ηπατίτις και ίκτερος έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν ritonavir ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα.

Μεταβολικές παράμετροι

Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος εκδήλωσής τους ποικίλει και μπορεί να συμβεί πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παγκρεατίτιδα παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ritonavir, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμφάνισαν υπερτριγλυκεριδαιμία. Σε κάποιες περιπτώσεις σημειώθηκε θάνατος. Οι ασθενείς με προχωρημένη HIV λοίμωξη ενδέχεται να αντιμετωπίζουν κίνδυνο αυξημένων τριγλυκεριδίων και παγκρεατίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART). Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ ασφάλειας του Norvir στα παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Συμπτώματα

Η εμπειρία της οξείας υπερδοσολογίας με ritonavir στον άνθρωπο είναι περιορισμένη. Στις κλινικές μελέτες, ένας ασθενής πήρε ritonavir 1500 mg/ημερησίως για δύο ημέρες και ανέφερε παραισθησία η οποία υποχώρησε μετά τη μείωση της δοσολογίας. Έχει αναφερθεί μία περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας με ηωσινοφιλία.

Τα συμπτώματα τοξικότητας που παρατηρήθηκαν σε πειραματόζωα (ποντίκια και αρουραίους) περιλαμβάνουν μειωμένη δραστηριότητα, αταξία, δύσπνοια και τρόμο.

Αντιμετώπιση

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για υπερβολική δόση ritonavir. Η αντιμετώπιση της υπερβολικής λήψης ritonavir θα πρέπει να συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν τον έλεγχο των ζωτικών σημείων και τη παρακολούθηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Λόγω των χαρακτηριστικών διαλυτότητας και της πιθανότητας αποβολής από το έντερο, προτείνεται η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας να περιλαμβάνει πλύσεις στομάχου και χορήγηση ενεργού άνθρακα. Επειδή το ritonavir μεταβολίζεται ευρέως από το ήπαρ και δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες, δεν θεωρείται πιθανό η κάθαρση να είναι αποτελεσματική για σημαντική απομάκρυνση του φαρμάκου.