NOXAFIL GR.PDS.SUS 300MG/SACHET
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - NOXAFIL 300MG/SACHET
Το Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται για χρήση στη θεραπεία των παρακάτω διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1):
-
Διηθητική ασπεργίλλωση,
-
Φουζαρίωση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην αμφοτερικίνη Β,
-
Χρωμοβλαστομυκητίαση και μυκήτωμα σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην ιτρακοναζόλη,
-
Κοκκιδιοειδομυκητίαση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β, την ιτρακοναζόλη ή την φλουκοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως πρόοδος της λοίμωξης ή αποτυχία βελτίωσης μετά από ένα ελάχιστο διάστημα 7 ημερών από προγενέστερες θεραπευτικές δόσεις αποτελεσματικής αντιμυκητιασικής θεραπείας.
Το Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται επίσης για την προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις στους ακόλουθους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών:
-
Ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία εφόδου με σκοπό την ύφεση για οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) που αναμένεται να οδηγήσει σε παρατεταμένη ουδετεροπενία και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων,
-
Δέκτες μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (Ηematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT) οι οποίοι υποβάλλονται σε υψηλής δόσης θεραπεία ανοσοκαταστολής για αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.
Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Noxafil
πόσιμο εναιώρημα σχετικά με τη χρήση στην καντιντίαση του στοματοφάρυγγα.
Μη εναλλαξιμότητα μεταξύ του Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα και Noxafil πόσιμο διάλυμα
Η γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλάξιμα με το πόσιμο εναιώρημα λόγω των διαφορών στην δόση κάθε φαρμακοτεχνικής μορφής. Συνεπώς, πρέπει να ακολουθούνται οι συγκεκριμένες συστάσεις δόσης για καθεμία φαρμακοτεχνική μορφή.
Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση μυκητιασικών λοιμώξεων ή στην υποστηρικτική αγωγή στους ασθενείς υψηλού κινδύνου για τους οποίους η ποσακοναζόλη ενδείκνυται ως προφύλαξη.
Δοσολογία
Το Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται για τον παιδιατρικό πληθυσμό (ηλικίας <18 ετών) μόνο. Μία άλλη φαρμακοτεχνική μορφή (Noxafil πόσιμο εναιώρημα) είναι διαθέσιμη για τους ενήλικες ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών.
Η δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως λιγότερο των 18 ετών εμφανίζεται στον Πίνακα 1.
Ο μέγιστος όγκος δόσης ο οποίος μπορεί να χορηγηθεί με μια σύριγγα δόσης 10 mL είναι 8 mL χρησιμοποιώντας έναν σε κυκλοφορία φακελίσκο Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα που αναλογεί σε μία μέγιστη δόση των 240 mg (πχ. η συνιστώμενη δόση για ασθενείς που ζυγίζουν 40 kg). Για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν >40 kg, συνιστάται η χρήση δισκίων ποσακοναζόλης εάν ο ασθενής μπορεί να καταπιεί ολόκληρα δισκία. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του δισκίου για επιπρόσθετες πληροφορίες δοσολογίας.
Πίνακας 1. Συνιστώμενη δόση σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 ετών έως λιγότερο των 18 ετών) και που ζυγίζουν 10 έως 40 kg
| Σωματικό Βάρος(kg) | Δόση (όγκος) |
| 10-<12 kg | 90 mg (3 mL) |
| 12-<17 kg | 120 mg (4 mL) |
| 17-<21 kg | 150 mg (5 mL) |
| 21-<26 kg | 180 mg (6 mL) |
| 26-<36 kg | 210 mg (7 mL) |
| 36-40 kg | 240 mg (8 mL) |
Την Ημέρα 1, η συνιστώμενη δόση χορηγείται 2 φορές.
Μετά την Ημέρα 1, η συνιστώμενη δόση χορηγείται μία φορά ημερησίως.
Διάρκεια θεραπείας
Για ασθενείς με διηθητική ασπεργίλλωση, η συνιστώμενη συνολική διάρκεια θεραπείας είναι 6-
-
εβδομάδες.Για ασθενείς με ανθεκτικές διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις (ΔΜΛ) ή σε ασθενείς με ΔΜΛ δυσανεκτικούς στην θεραπεία 1ης γραμμής, η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην σοβαρότητα της υποκείμενης νόσου, την ανάνηψη από την ανοσοκαταστολή και την κλινική απόκριση.
Για ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, η προφύλαξη διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων με Noxafil θα πρέπει να αρχίζει αρκετές ημέρες πριν την αναμενόμενη έναρξη της ουδετεροπενίας και να συνεχίζεται για 7 ημέρες αφότου ο αριθμός ουδετερόφιλων αυξηθεί σε πάνω από 500 κύτταρα ανά mm3. Η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην ανάνηψη από την ουδετεροπενία ή την ανοσοκαταστολή.
Παραλειφθείσα δόση
Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, θα πρέπει να του δοθεί οδηγία να πάρει τη δόση το συντομότερο δυνατό, εκτός εάν είναι σχεδόν ώρα να πάρει την επόμενη δόση. Διπλή δόση ποσακοναζόλης δεν πρέπει να λαμβάνεται για να αναπληρωθεί μια παραλειφθείσα δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν αναμένεται επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Τα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της ταξινόμησης C κατά Child-Pugh χρόνιας ηπατοπάθειας) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης υποδεικνύουν μία αύξηση στην έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία αλλά δεν υποδηλώνουν ότι είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Συνιστάται προσοχή λόγω του ενδεχομένου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Noxafil σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Για από στόματος χρήση μετά την ανασύσταση.
Η δόση θα πρέπει να χορηγείται από στόματος εντός 30 λεπτών από την ανάμειξη.
Το Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα θα πρέπει να χορηγείται μαζί με τις παρεχόμενες σύριγγες με εγκοπή.
Για λεπτομέρειες επί της προετοιμασίας και της χορήγησης της γαστροανθεκτικής κόνεως και του διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα, δείτε την παράγραφο 6.6 και τις Οδηγίες Χρήσης.
Το Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ταυτόχρονη χορήγηση με αλκαλοειδή ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη χορήγηση με τα υποστρώματα του CYP3A4 τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη ή κινιδίνη αφού αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, που οδηγούν σε παράταση του QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ταυτόχρονη χορήγηση με τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, και ατορβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.5).
Η ταυτόχρονη χορήγηση κατά την φάση έναρξης και τιτλοδότησης της δόσης της βενετοκλάξης σε ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ) (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5).
Υπερευαισθησία
Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη διασταυρούμενη ευαισθησία ανάμεσα στην ποσακοναζόλη και άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η ποσακοναζόλη συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες.
Ηπατoχολικές διαταραχές
Ηπατικές αντιδράσεις (π.χ. ήπιες προς μέτριες αυξήσεις των ALT, AST, αλκαλικής φωσφατάσης, ολικής χολερυθρίνης και/ή κλινικής ηπατίτιδας) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας ήταν γενικά αναστρέψιμες με διακοπή της θεραπείας και σε μερικά περιστατικά αυτές οι δοκιμασίες ομαλοποιήθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Σπάνια, έχουν αναφερθεί πιο σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις με θανατηφόρα αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 4.8).
Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας
Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά για την ανάπτυξη πιο σοβαρών ηπατικών κακώσεων. Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της ποσακοναζόλης, εάν τα κλινικά σημεία και συμπτώματα είναι σύμφωνα με την ανάπτυξη ηπατοπάθειας.
Η ποσακοναζόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω της πιθανότητας αυξημένων επιπέδων ποσακοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).
Παράταση του QTc
Ορισμένες αζόλες έχουν συσχετισθεί με την παράταση του διαστήματος QTc. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ποσακοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προαρρυθμικές καταστάσεις όπως:
-
Συγγενής ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QTc
-
Καρδιομυοπάθεια, ιδιαιτέρως υπό την παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας
-
Φλεβοκομβική βραδυκαρδία
-
Υπάρχουσες συμπτωματικές αρρυθμίες
-
Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα γνωστά ότι παρατείνουν το διάστημα QTc
(διαφορετικά από εκείνα που αναφέρονται στην παράγραφο 4.3).
Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών, ιδιαιτέρα εκείνες που αφορούν στα επίπεδα καλίου, μαγνησίου ή ασβεστίου, θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διορθώνονται όπως απαιτείται πριν και κατά την διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Η ποσακοναζόλη είναι αναστολέας του CYP3A4 και θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο υπό συγκεκριμένες περιστάσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες
Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής και πιθανής αναπνευστικής καταστολής, η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με οποιεσδήποτε βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι σαφώς αναγκαία. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Τοξικότητα βινκριστίνης
Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, με τη βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανόμενων των επιληπτικών κρίσεων, της περιφερικής νευροπάθειας, του συνδρόμου
απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης και του παραλυτικού ειλεού. Τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).
Τοξικότητα βενετοκλάξης
Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών CYP3A αναστολέων, συμπεριλαμβανομένης και της ποσακοναζόλης, με το CYP3A4 υπόστρωμα βενετοκλάξη, μπορεί να αυξήσει τις τοξικότητες της βενετοκλάξης, συμπεριλαμβανόμενου του κινδύνου του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS) και της ουδετεροπενίας (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.5). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης για λεπτομερή καθοδήγηση.
Αντιβακτηριακά ριφαμυκίνης (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη), φλουκλοξακιλλίνη, ορισμένα αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη), και εφαβιρένζη Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά σε συνδυασμό συνεπώς,
ταυτόχρονη χρήση με ποσακοναζόλη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).
Γαστρεντερική δυσλειτουργία
Υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική δυσλειτουργία (όπως σοβαρή διάρροια). Ασθενείς οι οποίοι έχουν σοβαρή διάρροια ή έμετο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις.
Αντίδραση φωτοευαισθησίας
Η ποσακοναζόλη μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο αντίδρασης φωτοευαισθησίας. Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια της θεραπείας χωρίς επαρκή προστασία όπως προστατευτική ενδυμασία και αντηλιακό με υψηλό δείκτη αντηλιακής προστασίας (SPF).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας και παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα (Ε218) και παραϋδροξυβενζοϊκό προπυλεστέρα. Μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση).
Σορβιτόλη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 47 mg σορβιτόλης (Ε420) ανά mL.
Στα φαρμακευτικά προϊόντα για από στόματος χρήση, η σορβιτόλη μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα άλλων από στόματος φαρμακευτικών προϊόντων, που χορηγούνται ταυτόχρονα. Ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δεν πρέπει να πάρουν/ή να τους χορηγηθεί αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Προπυλενογλυκόλη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 7 mg προπυλενογλυκόλης (E1520) ανά mL.
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ποσακοναζόλη
Η ποσακοναζόλη μεταβολίζεται μέσω γλυκουρονίδωσης της UDP (ένζυμα φάσης 2) και είναι ένα υπόστρωμα για την εκροή της p-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) in vitro. Συνεπώς, αναστολείς (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, κτλ.) ή επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ορισμένα αντισπασμωδικά, κτλ.) αυτών των οδών κάθαρσης μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα, αντίστοιχα.
Φλουκλοξακιλλίνη
Η φλουκλοξακιλλίνη (ένας επαγωγέας του CYP450) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φλουκλοξακιλλίνης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).
Ριφαμπουτίνη
Η ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax (μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και την AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου της συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου) της ποσακοναζόλης στο 57 % και 51 %, αντίστοιχα. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. ριφαμπικίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου. Βλ. επίσης παρακάτω όσον αφορά την επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της ριφαμπουτίνης στο πλάσμα.
Εφαβιρένζη
Η εφαβιρένζη (400 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 45 % και 50 %, αντίστοιχα. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και εφαβιρένζης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.
Φοσαμπρεναβίρη
Ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης με ποσακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Εάν απαιτείται ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται στενή παρακολούθηση για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις. Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων φοσαμπρεναβίρης (700 mg δύο φορές ημερησίως x 10 ημέρες) προκάλεσε μείωση των Cmax και AUC του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg εφάπαξ ημερησίως την 1η ημέρα, 200 mg δύο φορές ημερησίως την 2η ημέρα, έπειτα 400 mg δύο φορές ημερησίως x 8 Ημέρες) κατά 21 % και
23 % αντίστοιχα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της φοσαμπρεναβίρης, όταν η φοσαμπρεναβίρη χορηγείται μαζί με ριτοναβίρη, είναι άγνωστη.
Φαινυτοΐνη
Η φαινυτοΐνη (200 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 41 % και 50 %, αντιστοίχως. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φαινυτοΐνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.
Ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις όταν τα δισκία ποσακοναζόλης χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα με αντιόξινα, ανταγωνιστές του υποδοχέα H2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των δισκίων ποσοκαναζόλης, όταν τα δισκία ποσακοναζόλης χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με αντιόξινα, ανταγωνιστές του υποδοχέα H2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων
Επιδράσεις της ποσακοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η ποσακοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με υποστρώματα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλες αυξήσεις στην έκθεση στα υποστρώματα του CYP3A4 όπως φαίνεται από τα παρακάτω παραδείγματα των επιδράσεων στο τακρόλιμους, το σιρόλιμους, την αταζαναβίρη και τη μιδαζολάμη. Συνιστάται προσοχή κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης ποσακοναζόλης με τα υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται ενδοφλέβια και η δόση του υποστρώματος του CYP3A4 μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί. Εάν η ποσακοναζόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται από στόματος, και για τα οποία μία αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να σχετίζεται με μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι συγκεντρώσεις του υποστρώματος του CYP3A4 στο πλάσμα και/ή οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να προσαρμόζεται όπως απαιτείται. Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθησαν σε υγιείς εθελοντές στους οποίους εμφανίζεται μία υψηλότερη έκθεση στην ποσακοναζόλη σε σύγκριση με ασθενείς στους οποίους έχει χορηγηθεί η ίδια δόση. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα υποστρώματα του CYP3A4 στους ασθενείς μπορεί να είναι κάπως μικρότερη από αυτή που παρατηρείται σε υγιείς εθελοντές και
αναμένεται να είναι μεταβλητή μεταξύ των ασθενών λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη στα επίπεδα των υποστρωμάτων του CYP3A4 στο πλάσμα μπορεί επίσης να είναι μεταβλητή στον ίδιο ασθενή.
Τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη και κινιδίνη (υποστρώματα του CYP3A4) Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και τερφεναδίνης, αστεμιζόλης, σισαπρίδης, πιμοζίδης, αλοφαντρίνης ή κινιδίνης αντενδείκνυται. Η ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα, που οδηγεί σε παράταση του QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παράγραφο 4.3).
Αλκαλοειδή ερυσιβώδους όλυρας
Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών ερυσιβώδους όλυρας στο πλάσμα (εργοταμίνη και διϋδροεργοταμίνη), που μπορεί να οδηγήσει σε εργοτισμό. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και αλκαλοειδών της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4 (π.χ. σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, και ατορβαστατίνη)
Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα στο πλάσμα των αναστολέων της
HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η θεραπεία με αυτούς τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης θα πρέπει να τερματίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη καθώς αυξημένα επίπεδα έχουν συσχετισθεί με τη ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.3).
Βενετοκλάξη
Σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση 400 mg βενετοκλάξης, η ταυτόχρονη χορήγηση 300 mg ποσακοναζόλης, ενός ισχυρού CYP3A αναστολέα, με βενετοκλάξη 50 mg και 100 mg για 7 ημέρες σε 12 ασθενείς, αύξησε την Cmax της βενετοκλάξης κατά 1,6-φορές και 1,9-φορές, και την AUC κατά
1,9-φορές και 2,4-φορές, αντίστοιχα (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.4).
Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4
Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες) αύξησε την έκθεση (AUC) της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,05 mg/kg) κατά 83 %. Σε μία άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,4 mg εφάπαξ δόση) κατά ένα μέσο όρο 1,3 και
4,6 φορές (εύρος 1,7 έως 6,4 φορές), αντίστοιχα. Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 400 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης κατά 1,6 και 6,2 φορές (εύρος 1,6 έως 7,6 φορές), αντίστοιχα. Και οι δύο δόσεις της ποσακοναζόλης αύξησαν τη Cmax και την AUC της πόσιμης μιδαζολάμης (2 mg εφάπαξ από στόματος δόση) κατά 2,2 και
4,5 φορές, αντιστοίχως. Επιπλέον, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg ή 400 mg) παρέτεινε τον μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης από περίπου 3-4 ώρες σε 8-10 ώρες κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης.
Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής, συνιστάται να εξεταστούν οι προσαρμογές της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) όταν η ποσακοναζόλη χορηγείται ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.4) και επίσης να ανατρέξετε στην ΠΧΠ των αντίστοιχων βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4.
Αλκαλοειδή της βίνκας
Τα περισσότερα από τα αλκαλοειδή της βίνκας (π.χ., βινκριστίνη και βινβλαστίνη) είναι υποστρώματα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης της ποσακοναζόλης, με βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες
(βλ. παράγραφο 4.4). Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αλκαλοειδών της βίνκας στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως εκ τούτου, τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας,
συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας.
Ριφαμπουτίνη
Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC της ριφαμπουτίνης κατά 31 % και 72 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. επίσης παραπάνω αναφορικά με την επίδραση της ριφαμπουτίνης στα επίπεδα της ποσακοναζόλης στο πλάσμα). Εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ριφαμπουτίνης (π.χ. ραγοειδίτιδα).
Σιρόλιμους
Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως για 16 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC του σιρόλιμους (2 mg εφάπαξ δόση) κατά έναν μέσο όρο 6,7 φορές και 8,9 φορές (εύρος 3,1 έως 17,5 φορές), αντιστοίχως, σε υγιή άτομα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στο σιρόλιμους στους ασθενείς είναι άγνωστη, αλλά αναμένεται να είναι μεταβλητή λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με σιρόλιμους δεν συνιστάται και θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι δυνατό. Εάν θεωρηθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση είναι αναπόφευκτη, τότε συνιστάται η δόση του σιρόλιμους να μειωθεί σημαντικά κατά τη έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη και να υπάρχει πολύ συχνή παρακολούθηση των ελάχιστων τιμών των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο αίμα. Οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους θα πρέπει να μετρώνται στην έναρξη, κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης, και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, με τις δόσεις σιρόλιμους να προσαρμόζονται ανάλογα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η σχέση μεταξύ της ελάχιστης τιμής της συγκέντρωσης του σιρόλιμους και της AUC μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Ως αποτέλεσμα, οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους που εμπίπτουν μέσα στο σύνηθες θεραπευτικό εύρος μπορεί να οδηγήσουν σε υποθεραπευτικά επίπεδα. Συνεπώς θα πρέπει να στοχεύονται οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων που εμπίπτουν στο ανώτερο τμήμα του συνήθους θεραπευτικού εύρους και θα πρέπει να δίνεται μεγάλη προσοχή στα κλινικά σημεία και συμπτώματα, στις εργαστηριακές παραμέτρους και στις βιοψίες του ιστού.
Κυκλοσπορίνη
Σε ασθενείς με καρδιακό μόσχευμα σε σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 200 mg μία φορά ημερησίως αύξησε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης απαιτώντας μειώσεις της δόσης. Περιπτώσεις αυξημένων επιπέδων κυκλοσπορίνης που είχαν ως αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της νεφροτοξικότητας και μίας θανατηφόρας περίπτωσης λευκοεγκεφαλοπάθειας, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται (π.χ. στα τρία τέταρτα περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης, και επί της διακοπής της θεραπείας με ποσακοναζόλη, και η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.
Τακρόλιμους
Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC του τακρόλιμους (0,05 mg/kg σωματικού βάρους εφάπαξ δόση) κατά 121 % και 358 %, αντιστοίχως. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις που είχαν ως αποτέλεσμα εισαγωγή σε νοσοκομείο και/ή διακοπή της ποσακοναζόλης αναφέρθηκαν σε μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν τακρόλιμους, η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να μειωθεί (π.χ. στο ένα τρίτο περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια τα επίπεδα του τακρόλιμους στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της ποσακοναζόλης, και η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.
Αναστολείς της HIV πρωτεάσης
Καθώς οι αναστολείς της HIV πρωτεάσης είναι υποστρώματα του CYP3A4, αναμένεται ότι η ποσακοναζόλη θα αυξήσει τα επίπεδα αυτών των αντιρετροϊικών παραγόντων στο πλάσμα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη (300 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά ένα μέσο όρο 2,6 φορές και 3,7 φορές (εύρος 1,2 έως 26 φορές), αντίστοιχα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη και ριτοναβίρη (300/100 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά ένα μέσο όρο 1,5 φορές και
2,5 φορές (εύρος 0,9 έως 4,1 φορές), αντίστοιχα. Η προσθήκη ποσακοναζόλης στη θεραπεία με αταζαναβίρη ή με αταζαναβίρη συν ριτοναβίρη σχετίστηκε με αυξήσεις στα επίπεδα χολερυθρίνης στο πλάσμα. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα σχετιζόμενη με αντιρετροϊικούς παράγοντες που είναι υποστρώματα του CYP3A4 κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη.
Αναστολείς διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, νισολδιπίνη)
Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα που σχετίζονται με τους αναστολείς διαύλων ασβεστίου κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των αναστολέων διαύλων ασβεστίου.
Διγοξίνη
Η χορήγηση άλλων αζολών έχει συσχετισθεί με αυξήσεις στα επίπεδα διγοξίνης. Συνεπώς, η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα και τα επίπεδα διγοξίνης χρειάζεται να παρακολουθούνται όταν αρχίζει ή διακόπτεται η θεραπεία με ποσακοναζόλη.
Σουλφονυλουρίες
Οι συγκεντρώσεις γλυκόζης μειώθηκαν σε ορισμένους υγιείς εθελοντές όταν συγχορηγήθηκε γλιπιζίδη με ποσακοναζόλη. Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς.
All-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA) ή τρετινοΐνη
Καθώς το ATRA μεταβολίζεται από τα ηπατικά CYP450 ένζυμα, κυρίως από το CYP3A4, η ταυτόχρονη χορήγηση του με ποσακοναζόλη, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση σε τρετινοΐνη με αποτέλεσμα μια αυξημένη τοξικότητα (ειδικά υπερασβεστιαιμία). Τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και αν απαιτείται, οι κατάλληλες προσαρμογές δόσης τρετινοΐνης θα πρέπει να εξετάζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη και κατά τις επόμενες μέρες μετά τη θεραπεία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ποσακοναζόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο.
Θηλασμός
Η ποσακοναζόλη απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Η απέκκριση της ποσακοναζόλης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα δεν έχει διερευνηθεί. Ο θηλασμός πρέπει να τερματίζεται με την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη.
Γονιμότητα
Η ποσακοναζόλη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών επίμυων σε δόσεις μέχρι 180 mg/kg (3,4 φορές το δισκίο των 300 mg με βάση τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς) ή των θηλυκών επίμυων σε μία δόση μέχρι 45 mg/kg (2,6 φορές το δισκίο των 300-mg με βάση τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία που να αξιολογεί την επίδραση της ποσακοναζόλης στη γονιμότητα σε ανθρώπους.
ν
Καθώς έχουν αναφερθεί συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη, υπνηλία, κλπ.) με τη χρήση ποσακοναζόλης, οι οποίες μπορούν δυνητικά να επηρεάσουν την οδήγηση/τον χειρισμό μηχανημάτων, είναι απαραίτητο να δίνεται προσοχή.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Τα δεδομένα ασφάλειας προέρχονται από κλινικές δοκιμές σε ενήλικες με τις μορφές του πόσιμου εναιωρήματος, την ενδοφλέβια και τα δισκία, και σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες με την ενδοφλέβια μορφή, τα δισκία και την κόνι για εναιώρημα.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την διάρκεια της θεραπείας ήταν η αύξηση της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (2,6 %), η αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (3,5 %) και το εξάνθημα (2,6 %).
Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα
Εντός των κατηγοριών οργανικών συστημάτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κάτω από τίτλους συχνότητας χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές
(≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες*
| Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | ουδετεροπενία | Συχνές |
| θρομβοπενία, λευκοπενία, αναιμία, ηωσινοφιλία, λεμφαδενοπάθεια, έμφρακτο του σπληνός | Όχι συχνές | |
| ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο, θρομβωτικήθρομβοπενική πορφύρα, πανκυτταροπενία, θρομβοπάθεια, αιμορραγία | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | αλλεργική αντίδραση | Όχι συχνή |
| αντίδραση υπερευαισθησίας | Σπάνια | |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | επινεφριδιακή ανεπάρκεια, γοναδοτροπίνη αίματος μειωμένη, ψευδοαλδοστερονισμός | Σπάνιες |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ανορεξία, μειωμένη όρεξη, υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία | Συχνές |
| υπεργλυκαιμία, υπογλυκαιμία | Όχι συχνές | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | ανώμαλα όνειρα, συγχυτική κατάσταση, διαταραχή ύπνου | Όχι συχνές |
| ψυχωσική διαταραχή, κατάθλιψη | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | παραισθησία, ζάλη, υπνηλία, κεφαλαλγία, δυσγευσία | Συχνές |
| σπασμοί, νευροπάθεια, υπαισθησία, τρόμος, αφασία, αϋπνία | Όχι συχνές | |
| αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, εγκεφαλοπάθεια, περιφερική νευροπάθεια, συγκοπή | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | θαμπή όραση, φωτοφοβία, οπτική οξύτητα μειωμένη | Όχι συχνές |
| διπλωπία, σκότωμα | Σπάνιες | |
| Διαταραχή του ωτός και του λαβυρίνθου | έκπτωση της ακουστικής οξύτητας | Σπάνια |
| Καρδιακές διαταραχές | σύνδρομο παρατεταμένου διαστήματος QT§,ηλεκτροκαρδιογράφημα μη φυσιολογικό§, αίσθημα παλμών, βραδυκαρδία, υπερκοιλιακές έκτακτες συστολές, ταχυκαρδία | Όχι συχνές |
| κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, αιφνίδιος θάνατος, κοιλιακή ταχυκαρδία, καρδιοαναπνευστική ανακοπή, καρδιακήανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου | Σπάνιες | |
| Αγγειακές διαταραχές | υπέρταση | Συχνές |
| υπόταση, αγγειίτιδα | Όχι συχνές | |
| πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση | Σπάνιες | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | βήχας, επίσταξη, λόξυγκας, ρινική συμφόρηση, πλευριτικός πόνος, ταχύπνοια | Όχι συχνές |
| πνευμονική υπέρταση, διάμεση πνευμονία, πνευμονίτιδα | Σπάνιες | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ναυτία | Πολύ συχνές |
| έμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία, ξηροστομία, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα, ορθοπρωκτική δυσφορία | Συχνές | |
| παγκρεατίτιδα, διάταση της κοιλίας, εντερίτιδα, επιγαστρική δυσφορία, ερυγή, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, οίδημα στόματος | Όχι συχνές | |
| αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, ειλεός | Σπάνιες | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας αυξημένες (ALT αυξημένη, AST αυξημένη, χολερυθρίνη αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αυξημένη, GGT αυξημένη) | Συχνές |
| ηπατοκυτταρική βλάβη, ηπατίτιδα, ίκτερος,ηπατομεγαλία, χολόσταση, ηπατική τοξικότητα, ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική | Όχι συχνές | |
| ηπατική ανεπάρκεια§, ηπατίτιδα χολοστατική, ηπατοσπληνομεγαλία, ηπατική ευαισθησία,αστηριξία | Σπάνιες |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | εξάνθημα, κνησμός | Συχνές |
| εξέλκωση του στόματος, αλωπεκία, δερματίτιδα, ερύθημα, πετέχειες | Όχι συχνές | |
| σύνδρομο Stevens Johnson, φλυκταινώδες εξάνθημα | Σπάνιες | |
| αντίδραση φωτοευαισθησίας§ | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | οσφυαλγία, αυχεναλγία, μυοσκελετικός πόνος, άλγος στα άκρα | Όχι συχνές |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | οξεία νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια, κρεατινίνη αίματος αυξημένη | Όχι συχνές |
| νεφρική σωληναριακή οξέωση, διάμεση νεφρίτιδα | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | διαταραχές εμμήνου ρύσης | Όχι συχνές |
| μαστοδυνία | Σπάνιες | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | πυρεξία (πυρετός), εξασθένηση, κόπωση | Συχνές |
| οίδημα, άλγος, ρίγη, αίσθημα κακουχίας, θωρακική δυσφορία, δυσανεξία φαρμάκου,αίσθηση εκνευρισμού, φλεγμονή βλεννογόνου | Όχι συχνές | |
| οίδημα γλώσσας, οίδημα προσώπου | Σπάνιες | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | μεταβληθέντα επίπεδα φαρμάκου, φωσφόρος αίματος μειωμένος, ακτινογραφία θώρακα μηφυσιολογική | Όχι συχνές |
* Με βάση ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούμενες με το πόσιμο εναιώρημα, τα γαστροανθεκτικά δισκία, το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και τη γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα.
§ Βλ. παράγραφο 4.4.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ηπατοχολικές διαταραχές
Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, αναφέρθηκε σοβαρή ηπατική κάκωση με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).
Παράταση QTc
Η παράταση QTc έχει αναφερθεί με τη χρήση της ποσακοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια της ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, της ποσακοναζόλης σε δισκία, και της ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα έχει αξιολογηθεί σε 31 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 έως 18 ετών με διάγνωση πιθανής, ενδεχόμενης ή αποδεδειγμένης διηθητικής ασπεργίλλωσης. Το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς με διηθητική ασπεργίλλωση ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει εμπειρία από την υπερδοσολογία γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης.
Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, οι ασθενείς που έλαβαν δόσεις πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έως 1.600 mg/ημέρα δεν παρουσίασαν διαφορετικές ανεπιθύμητες ενέργειες από εκείνες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν χαμηλότερες δόσεις. Τυχαία υπερδοσολογία παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που έλαβε 1.200 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης δύο φορές ημερησίως επί 3 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από τον ερευνητή.
Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση. Δεν υπάρχει διαθέσιμη ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ποσακοναζόλη. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο υποστηρικτικής φροντίδας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - NOXAFIL 300MG/SACHET
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης, κωδικός ATC: J02AC04.
Μηχανισμός δράσης
Η ποσακοναζόλη αναστέλλει το ένζυμο λανοστερόλη 14α-απομεθυλάση (CYP51), το οποίο καταλύει ένα σημαντικό βήμα στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης.
Μικροβιολογία
Έχει δειχθεί in vitro ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των ακόλουθων μικροοργανισμών: είδη Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), είδη Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi και είδη Fusarium, Rhizomucor, Mucor και Rhizopus. Τα μικροβιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των Rhizomucor, Mucor, και Rhizopus, ωστόσο τα κλινικά δεδομένα είναι επί του παρόντος πολύ περιορισμένα ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης έναντι αυτών των αιτιολογικών παραγόντων.
Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία δεν είναι γνωστή. Σε μία μελέτη παρατήρησης των > 3.000 κλινικά απομονωθέντων μυκήτων το 2010-2018, το 90 % των μη-Aspergillus μυκήτων παρουσίασαν την ακόλουθη in vitro ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC): Mucorales spp (n=81) των 2 mg/L, Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) των 2 mg/L, Exophiala dermatiditis (n=15) του 0,5 mg/L, και Purpureocillium lilacinum (n=21) του 1 mg/L.
Ανθεκτικότητα
Έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευπάθεια στην ποσακοναζόλη. Ο κύριος μηχανισμός ανθεκτικότητας είναι η απόκτηση υποκατάστατων στην πρωτεΐνη-στόχο, CYP51.
Αξιολόγηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)
Πολλαπλά, συμβατά σε χρόνο ΗΚΓ που συλλέχθηκαν σε μια περίοδο 12 ωρών, ελήφθησαν πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως με γεύματα υψηλά σε λιπαρά) από 173 υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές ηλικίας 18 έως 85 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στο μέσο διάστημα QTc (Fridericia) από την έναρξη της θεραπείας.
Όρια της δοκιμής ευαισθησίας
Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμασίας ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από το European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) για την ποσακοναζόλη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης (Noxafil γαστροανθεκτικά δισκία, Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα, Noxafil πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση) έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως 18 ετών. Η χρήση της ποσακοναζόλης σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες βασίζεται σε στοιχεία από επαρκείς και ορθά ελεγχόμενες μελέτες της ποσακοναζόλης σε ενήλικες και σε δεδομένα ασφάλειας, φαρμακοκινητικής, και δεδομένα αποτελεσματικότητας από παιδιατρικές μελέτες και από φαρμακοκινητική πληθυσμιακή μοντελοποίηση (βλ. παράγραφο 5.2).
Η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα εκτιμήθηκαν σε
115 παιδιατρικά άτομα ηλικίας 2 έως λιγότερο των 18 ετών σε μια μη τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού, διαδοχικής κλιμακούμενης δόσης μελέτη (Μελέτη 097). Τα ανοσοκατεσταλμένα παιδιατρικά άτομα με γνωστή ή αναμενόμενη ουδετεροπενία εκτέθηκαν σε ποσακοναζόλη στα 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ή 6,0 mg/kg ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την
Ημέρα 1). Και τα 115 άτομα αρχικά έλαβαν πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης για τουλάχιστον 7 ημέρες, και 63 άτομα μεταφέρθηκαν στην γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Η μέση συνολική διάρκεια θεραπείας (πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης) για όλα τα άτομα σε θεραπεία ήταν 20,6 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.2).
Η μελέτη PN104 ήταν μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης στην οποία εντάχθηκαν 31 παιδιατρικοί ασθενείς με πιθανή, ενδεχόμενη ή αποδεδειγμένη διηθητική ασπεργίλλωση (βάσει των ορισμών EORTC/MSG), εκ των οποίων 9 είχαν πιθανή ή αποδεδειγμένη ΔΑ. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν σε δύο ηλικιακές ομάδες,·η διάμεση ηλικία για την ηλικιακή ομάδα 1 (n=14) ήταν 8,0 έτη (2 έως 11 έτη) και για την ηλικιακή ομάδα 2 (n=17) ήταν 14,0 έτη (12 έως 17 έτη).
Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν αρχικά τη μορφή IV σε δόση 6 mg/kg δύο φορές την ημέρα την πρώτη ημέρα, και στη συνέχεια μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες. Μετά από 7 ημέρες συνεχούς θεραπείας μία φορά ημερησίως, οι συμμετέχοντες μπορούσαν να μεταβούν σε δισκίο (εάν το σωματικό βάρος ήταν >40 kg, 300 mg μία φορά ημερησίως) ή σε κόνι για πόσιμο εναιώρημα (δοσολογία ανάλογα με το βάρος για ασθενείς βάρους ≤ 40 kg) για διάρκεια θεραπείας έως 12 εβδομάδες. Δώδεκα ασθενείς μετέβησαν σε δισκία ποσακοναζόλης, και 10 ασθενείς μετέβησαν σε γαστροανθεκτική κόνι ποσακοναζόλης και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Η διάμεση συνολική διάρκεια θεραπείας (εύρος) ήταν 49 ημέρες (2 έως 88 ημέρες).
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική κλινική ανταπόκριση (μερική ή πλήρης ανταπόκριση) έως την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 12 (Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης, n=31) και η υποτροπή της διηθητικής ασπεργίλλωσης έως 28 ημέρες μετά τη θεραπεία (Πληθυσμός Ανταποκριθέντων, n=25). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ευνοϊκή συνολική κλινική ανταπόκριση έως την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 ήταν 67,7 %, CI 95% [48,6, 83,3] και
77,4 % CI 95% [58,9, 90,4], αντίστοιχα. Δεν υπήρξαν υποτροπές στον πληθυσμό ανταποκριθέντων έως 28 ημέρες μετά τη θεραπεία.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Noxafil 300 mg γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα σε μία ή περισσότερες από τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία
και την πρόληψη των διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα είναι περίπου 83 %. Η χορήγηση γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα μέτα από την κατανάλωση ενός υψηλού σε λιπαρά γεύματος σε ενήλικες δεν είχε σημαντική επίδραση στην AUC και είχε ως αποτέλεσμα μια μέτρια (23 % έως 41 %) μείωση της Cmax. Με βάση ένα πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο, δεν τεκμηριώθηκε σημαντική επίδραση ενός γεύματος στην βιοδιαθεσιμότητα της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως λιγότερο των 18 ετών. Συνεπώς, η γαστροανθεκτική κόνις και διαλυτης για πόσιμο εναιώρημα μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από την τροφή.
Η ταυτόχρονη χορήγηση γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το γαστρικό pH ή την γαστρική κινητικότητα δεν αναμένεται να εμφανίζει κάποιες σημαντικές επιδράσεις στην φαρμακοκινητική έκθεση της ποσακοναζόλης με βάση την ομοιότητα ως προς τα γαστροανθεκτικά δισκία.
Mια in vitro μελέτη διάλυσης διεξήχθη για να αξιολογηθεί η επίδραση του αλκοόλ (5, 10, 20 και 40
%) στη διάλυση του Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και του διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Η ποσακοναζόλη βρέθηκε ότι απελευθερώνεται ταχύτερα από τo Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα παρουσία αλκοόλ in vitro, κάτι το οποίο μπορεί να επηρεάσει τα χαρακτηριστικά καθυστερημένης απελευθέρωσής της.
Κατανομή
Η ποσακοναζόλη έχει ένα κεντρικό όγκο κατανομής των 112 L (5.2 % RSE) με βάση μία PK πληθυσμιακή μοντελοποίηση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια ή ως κόνι για πόσιμο εναιώρημα (PFS) φαρμακοτεχνικές μορφές. Η ποσακοναζόλη δεσμεύεται ισχυρά από πρωτεΐνες
(> 98 %), κυρίως από την αλβουμίνη του ορού.
Βιομετασχηματισμός
Η ποσακοναζόλη δεν έχει κάποιους κύριους κυκλοφορούντες μεταβολίτες και οι συγκεντρώσεις τους δεν είναι πιθανό να μεταβάλλονται από τους αναστολείς των CYP450 ενζύμων. Από τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες, η πλειονότητα είναι συζευγμένα γλυκουρονίδια της ποσακοναζόλης με μικρές μόνο παρατηρούμενες ποσότητες οξειδωτικών (επαγόμενων από το CYP450) μεταβολιτών. Οι απεκκριθέντες μεταβολίτες στα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχούν περίπου στο 17 % της χορηγηθείσας ραδιοσημασμένης δόσης ποσακοναζόλης.
Αποβολή
Η ποσακοναζόλη αποβάλλεται αργά με μέση κάθαρση 4,7L/h (3.9%RSE) και έναν αντίστοιχο χρόνο ημίσειας ζωής (t½) των 24 ωρών με βάση μία πληθυσμιακή PK μοντελοποίηση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν IV ή PFS. Μετά από τη χορήγηση 14C-ποσακοναζόλης, η ραδιενέργεια ανακτήθηκε κυρίως στα κόπρανα (77 % της ραδιοσημασμένης δόσης) με το κύριο συστατικό να είναι η μητρική ένωση (66 % της ραδιοσημασμένης δόσης). Η νεφρική κάθαρση είναι μια δευτερεύουσα οδός αποβολής, με 14 % της ραδιοσημασμένης δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα (< 0,2 % της ραδιοσημασμένης δόσης είναι η μητρική ένωση). Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται έως την Ημέρα 7 μετά την δόση εφάπαξ ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1) σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν PFS.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Παιδιατρικός πληθυσμός
Με βάση ένα πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο που αξιολογεί την φαρμακοκινητική και προβλέπει τις εκθέσεις της ποσακοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη Μελέτη 097, ο στόχος έκθεσης της μέσης συγκέντρωσης ποσακοναζόλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση των κατά προσέγγιση 1.200 ng/mL και της Cavg ≥ 500 ng/mL επιτυγχάνεται στο περίπου 90 % των ασθενών με
την συνιστώμενη δόση πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης και της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Προσομοιώσεις, που χρησιμοποιούν το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο, προβλέπουν μία Cavg ≥ 500 ng/mL στο 90 % των παιδιατρικών ασθενών που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg μετά την χορήγηση μιας δόσης ενήλικα γαστροανθεκτικών δισκίων (300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και 300 mg εφάπαξ ημερησίως από την Ημέρα 2).
Η ανάλυση της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της ποσακοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη Μελέτη 097 προτείνει ότι η ηλικία, το φύλο, η νεφρική δυσλειτουργία και η εθνότητα δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης.
Δεν προτείνεται προσαρμογή δόσης σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).
Στη Μελέτη 104, οι παράμετροι του μέσου πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού μοντέλου μετά από χορήγηση πολλαπλής δόσης δισκίων ποσακοναζόλης, ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών που λάμβαναν ποσακοναζόλη για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης προσδιορίστηκαν και παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε 2 ηλικιακές ομάδες (2 έως κάτω των 12 ετών,·12 ετών έως κάτω των 18 ετών). Βλ. παράγραφο 5.1.
Πίνακας 3: Σύνοψη γεωμετρικών μέσων (% geometric CV) φαρμακοκινητικών παραμέτρων σταθερής κατάστασης*
| Ηλικιακή ομάδα | Τύπος Δόσης | N† | AUC0-24 ώρες(ng·hr/mL) | Cavg (ng/mL) | Cmax (ng/mL) | Cmin (ng/mL) | Tmax§(hr) | CL/F¶ (L/hr) |
| 2 έως< 12 ετών και ≤ 40 kg | IV | 9 | 61.900(49,8) | 2.580(49,8) | 3.630(30,8) | 1.710(82,2) | 1,50(1,25-1,77) | 2,56(47,8) |
| PFS | 6 | 45.200(30,2) | 1.880(30,2) | 2.220(26,5) | 1.370(41,8) | 7,00(6,40-7,20) | 3,25(34,6) | |
| 12 έως< 18 ετώνκαι> 40 kg | IV | 13 | 60.800(35,6) | 2.530(35,6) | 3.510(26,8) | 1.740(48,5) | 1,50(1,30-1,63) | 4,41(41,8) |
| Δισκίο | 10 | 47.800(52,7) | 1.990(52,7) | 2.250(48,3) | 1.580(62,6) | 7,15(6,70-7,30) | 6,27(52,7) | |
| IV = ποσακοναζόλη σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, PFS = ποσακοναζόλη σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα, Δισκίο = ποσακοναζόλη σε γαστροανθεκτικά δισκία, AUC0-24 ώρες = Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου από τη χρονική στιγμή μηδέν έως 24 hr, Cavg = μέσες συγκεντρώσεις χρονικά (δηλ., AUC0-24ώρες/24hr), Cmax = μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση, Cmin = ελάχιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα, Tmax = χρόνος μέγιστης παρατηρούμενης συγκέντρωσης, CL /F = φαινομενική συνολική κάθαρση σώματος,*Εκτιμήσεις παραμέτρων που αναφέρθηκαν μόνο για N > 2 (αποκλείει ένα ασθενή ≥ 2 έως < 12που λαμβάνει δισκίο και 2 ασθενείς ≥ 12 έως < 18 ετών που λαμβάνουν PFS)† Ορισμένοι ασθενείς είχαν 2 τιμές (1 για IV δοσολογία και 1 για από στόματος δοσολογία)§ Διάμεσος (ελάχιστη-μέγιστη)¶Κάθαρση (CL για IV και CL/F για PFS ή Δισκίο) | ||||||||
Φαρμακευτικές πληροφορίες - NOXAFIL 300MG/SACHET
Κόνις
Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική
Διαλύτης
ύδωρ κεκαθαρμένο
γλυκερόλη (Ε422)
παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218) παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας νάτριο φωσφορικό δισόξινο μονοϋδρικό κιτρικό οξύ άνυδρο (Ε330)
ξανθάνης κόμμι (Ε415) νάτριο κιτρικό (Ε331) σακχαρίνη νατριούχος (Ε954) κυτταρίνη μικροκρυσταλλική καρμελλόζη νατριούχος
καρραγενάνης ασβέστιο θειϊκό τρισνατριούχο φωσφορικό (Ε407) σορβιτόλης διάλυμα (Ε420)
κάλιο σορβικό (Ε202)
βελτιωτικό γεύσης βάτου κίτρου γλυκού περιέχον προπυλενογλυκόλη (Ε1520), ύδωρ, φυσικό και τεχνητό βελτιωτικό γεύσης αντιαφριστικό γαλάκτωμα Afπεριέχον πολυαιθυλενογλυκόλη (Ε1521), οκταμεθυλοκυκλοτετρασιλοξάνιο, δεκαμεθυλοκυκλοπεντασιλοξάνιο και πολύ (όξυ-1-2-αιθανοδιύλ), άλφα-(1-οξοοκταδεκυλο)- ωμέγα υδρόξυ
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Η Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα παρέχεται ως μία συσκευασία που περιέχει:
Πακέτο 1: Το κιτ περιέχει 8 φακελίσκους ασφαλείας για παιδιά, μίας χρήσης (PET/aluminium/LLDPE), δύο σύριγγες των 3 mL (πράσινες) με εγκοπή, δύο σύριγγες των 10 mL (μπλε) με εγκοπή, δύο κύπελλα ανάμιξης, μία φιάλη διαλύτη των 473 mL (HDPE) με πώμα πολυπροπυλενίου (PP) με επένδυση στεγανοποίησης επαγωγής φύλλου, και έναν προσαρμογέα φιάλης για τη φιάλη διαλύτη.
Πακέτο 2: Ένα κουτί με 6 των 3 mL (πράσινες) και 6 των 10 mL (μπλέ) σύριγγες με εγκοπή.
και άλλος χειρισμός
Πλήρεις λεπτομέρειες για την προετοιμασία και την χορήγηση της γαστροανθεκτικής κόνεως και του διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα μπορείτε να βρείτε στις οδηγίες χρήσης του φυλλαδίου που περιλαμβάνεται στο κιτ. Οι γονείς ή/και οι φροντιστές θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να διαβάζουν το φυλλάδιο πριν την προετοιμασία και την χορήγηση του Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα.
Κάθε φακελίσκος μίας χρήσης περιέχει 300 mg ποσακοναζόλης η οποία διαλύεται σε 9 mL διαλύτη ώστε να επιτευχθεί ένα συνολικό εναιώρημα 10 mL με μια τελική συγκέντρωση των περίπου 30 mg ανά mL.
Σημείωση: MONO ο διαλύτης του κιτ πρέπει να χρησιμοποιείται για την προετοιμασία του Noxafil.
Σημείωση: Για να διασφαλισθεί η παράδοση της σωστής δόσης, ΜΟΝΟ οι παρεχόμενες σύριγγες με εγκοπή πρέπει να χρησιμοποιούνται για την προετοιμασία και την χορήγηση. Ο σχεδιασμός των σύριγγων με εγκοπή αποτρέπει την συσσωμάτωση του εναιωρήματος κατά την προετοιμασία και την χορήγηση.
Η σύριγγα με εγκοπή που παρέχεται στο κιτ θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την χορήγηση Noxafil μαζί με τον σωλήνα εντερικής σίτισης. Το μέγεθος του σωλήνα εντερικής σίτισης θα πρέπει να επιλέγεται με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς. Χρησιμοποιήστε έναν κατάλληλο σωλήνα εντερικής σίτισης με βάση το υλικό του σωλήνα κατά τον ακόλουθο πίνακα.
| Τύπος | Υλικό σωλήναl | Μέγεθος σωλήνα |
| Γαστρικός σωλήνας | Πολυουρεθάνη | 16 Fr ή μεγαλύτερο |
| Σιλικόνη | 14 Fr ή μεγαλύτερο | |
| Ρινογαστρικός σωλήνας | PVC* | 12 Fr ή μεγαλύτερο |
| Πολυουρεθάνη | 12 Fr ή μεγαλύτερο |
*PVC – πολυβινυλοχλωρίδιο
Ο σωλήνας θα πρέπει να εκπλυθεί ξανά με τουλάχιστον 10 mL ύδατος για να εξασφαλισθεί ότι το
Noxafil παρέχεται και για να καθαριστεί ο σωλήνας.
Μετά την χορήγηση του απαιτούμενου όγκου, το εναπομείναν εναιώρημα στο κύπελλο ανάμειξης δεν μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί και θα πρέπει να απορρίπτεται.
Η δόση θα πρέπει να χορηγείται από του στόματος εντός 30 λεπτών από την ανάμειξη.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.