NOXAFIL GR.TAB 100MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - NOXAFIL 100MG/TAB
Τα γαστροανθεκτικά δισκία Noxafil ενδείκνυνται για χρήση στη θεραπεία των παρακάτω διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων στους ενήλικες και σε παιδιατρικούς ασθενείς από την ηλικία των 2 ετών βάρους μεγαλύτερου των 40 kg (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1):
-
Διηθητική ασπεργίλλωση,
-
Φουζαρίωση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην αμφοτερικίνη Β,
-
Χρωμοβλαστομυκητίαση και μυκήτωμα σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην ιτρακοναζόλη,
-
Κοκκιδιοειδομυκητίαση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β, την ιτρακοναζόλη ή την φλουκοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως πρόοδος της λοίμωξης ή αποτυχία βελτίωσης μετά από ένα ελάχιστο διάστημα 7 ημερών από προγενέστερες θεραπευτικές δόσεις αποτελεσματικής αντιμυκητιασικής θεραπείας.
Τα γαστροανθεκτικά δισκία Noxafil ενδείκνυνται επίσης για την προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg (βλ παράγραφο 5.1):
-
Ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία εφόδου με σκοπό την ύφεση για οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) που αναμένεται να οδηγήσει σε παρατεταμένη ουδετεροπενία και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων,
-
Δέκτες μεταμόσχευσης αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων (Hematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT) οι οποίοι υποβάλλονται σε υψηλής δόσης θεραπεία ανοσοκαταστολής για αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.
Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Noxafil
πόσιμο εναιώρημα σχετικά με τη χρήση στην καντιντίαση του στοματοφάρυγγα.
Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση μυκητιασικών λοιμώξεων ή στην υποστηρικτική αγωγή των ασθενών υψηλού κινδύνου για τους οποίους η ποσακοναζόλη ενδείκνυται ως προφύλαξη.
Μη εναλλαξιμότητα μεταξύ Noxafil δισκία και Noxafil πόσιμο διάλυμα
Τα δισκία δεν πρέπει να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά του πόσιμου εναιωρήματος λόγω των διαφορών μεταξύ των δύο αυτών φαρμακευτικών μορφών ως προς τη συχνότητα δοσολόγησης, τη χορήγηση με τροφή και τη συγκέντρωση του φαρμάκου που επιτυγχάνεται στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, πρέπει να ακολουθούνται οι συγκεκριμένες συστάσεις δόσης για κάθε φαρμακευτική μορφή.
Δοσολογία
Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές είναι διαθέσιμες για από στόματος και ενδοφλέβια χρήση. Τα δισκία Noxafil γενικά παρέχουν υψηλότερες εκθέσεις στο φάρμακο στο πλάσμα από το πόσιμο εναιώρημα Noxafil υπό συνθήκες τόσο σίτισης όσο και νηστείας. Τα δισκία είναι η προτιμώμενη φαρμακοτεχνική μορφή σε σχέση με το πόσιμο εναιώρημα για τη βελτιστοποίηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.
Οι συνιστώμενες δόσεις για τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg και τους ενήλικες εμφανίζονται στον Πίνακα 1.
Η Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα συνιστάται για από του στόματος χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω που ζυγίζουν 40 kg ή λιγότερο. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα για επιπρόσθετες πληροφορίες δοσολογίας.
Πίνακας 1. Συνιστώμενη δόση στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg και στους ενήλικες
| Ένδειξη | Δόση και διάρκεια της θεραπείας |
| Θεραπεία διηθητικής ασπεργίλλωσης (ΔΑ) | Δόση εφόδου των 300 mg (τρία δισκία των 100 mg) δύο φορές ημερησίως την πρώτη ημέρα, μετέπειτα 300 mg (τρία δισκία των 100 mg) μια φορά ημερησίως.Κάθε δόση μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής.Η συνιστώμενη συνολική διάρκεια της θεραπείας είναι 6-12 εβδομάδες. Η εναλλαγή μεταξύ της ενδοφλέβιας και της από στόματος χορήγησης είναι κατάλληλη όταν ενδείκνυται κλινικά. |
| Ανθεκτικές διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις (ΔΜΛ)/ασθενείς με ΔΜΛ δυσανεκτικοί στη θεραπεία 1ης γραμμής | Δόση εφόδου των 300 mg (τρία δισκία των 100 mg) δύο φορές ημερησίως την πρώτη ημέρα, μετέπειτα 300 mg (τρία δισκία των 100 mg) μία φορά ημερησίως. Κάθε δόση μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής. Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στη σοβαρότητα της υποκείμενης νόσου, στην ανάνηψη από την ανοσοκαταστολή και στην κλινική ανταπόκριση. |
| Ένδειξη | Δόση και διάρκεια της θεραπείας |
| Προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις | Δόση εφόδου των 300 mg (τρία δισκία των 100 mg) δύο φορές ημερησίως την πρώτη ημέρα, μετέπειτα 300 mg (τρία δισκία των 100 mg) μία φορά ημερησίως. Κάθε δόση μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής. Η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην ανάνηψη από την ουδετεροπενία ή την ανοσοκαταστολή. Για ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, η προφύλαξη θα πρέπει να αρχίζει αρκετές ημέρες πριν την αναμενόμενη έναρξη της ουδετεροπενίας και να συνεχίζεται για 7 ημέρες αφότου ο αριθμός των ουδετερόφιλων αυξηθεί σε πάνω από 500 κύτταρα ανά mm3. |
Παραλειφθείσα δόση
Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, θα πρέπει να του δοθεί οδηγία να πάρει τη δόση το συντομότερο δυνατό, εκτός εάν είναι σχεδόν ώρα να πάρει την επόμενη δόση. Διπλή δόση ποσακοναζόλης δεν πρέπει να λαμβάνεται για να αναπληρωθεί μια παραλειφθείσα δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν αναμένεται επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Τα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της ταξινόμησης C κατά Child-Pugh χρόνιας ηπατοπάθειας) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης, υποδεικνύουν αύξηση στην έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αλλά δεν υποδηλώνουν ότι είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Συνιστάται να δίνεται προσοχή λόγω του ενδεχόμενου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Για από στόματος χρήση
Τα γαστροανθεκτικά δισκία Noxafil μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και δεν θα πρέπει να θρυμματίζονται, να μασώνται ή να σπάζονται.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ταυτόχρονη χορήγηση με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη χορήγηση με τα υποστρώματα του CYP3A4 τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη ή κινιδίνη, αφού αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, που οδηγούν σε παράταση του διαστήματος QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ταυτόχρονη χορήγηση με τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη και ατορβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.5).
Η ταυτόχρονη χορήγηση κατά την φάση έναρξης και τιτλοδότησης της δόσης της βενετοκλάξης σε ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ) (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5).
Υπερευαισθησία
Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη διασταυρούμενη ευαισθησία ανάμεσα στην ποσακοναζόλη και σε άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η ποσακοναζόλη συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες.
Ηπατοχολικές διαταραχές
Ηπατικές αντιδράσεις (π.χ. ήπιες έως μέτριες αυξήσεις των ALT, AST, αλκαλικής φωσφατάσης, ολικής χολερυθρίνης και/ή κλινικής ηπατίτιδας) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας ήταν γενικά αναστρέψιμες με διακοπή της θεραπείας και σε μερικά περιστατικά αυτές οι δοκιμασίες ομαλοποιήθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Σπάνια, έχουν αναφερθεί πιο σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις με θανατηφόρα αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 4.8).
Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας
Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά για την ανάπτυξη πιο σοβαρών ηπατικών κακώσεων. Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της ποσακοναζόλης, εάν τα κλινικά σημεία και συμπτώματα είναι σύμφωνα με την ανάπτυξη ηπατοπάθειας.
Η ποσακοναζόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω της πιθανότητας αυξημένων επιπέδων ποσακοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).
Παράταση του QTc
Ορισμένες αζόλες έχουν συσχετιστεί με την παράταση του διαστήματος QTc. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ποσακοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προαρρυθμικές καταστάσεις όπως:
-
Συγγενής ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QTc
-
Καρδιομυοπάθεια, ιδιαίτερα υπό την παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας
-
Φλεβοκομβική βραδυκαρδία
-
Υπάρχουσες συμπτωματικές αρρυθμίες
-
Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα
QTc (διαφορετικά από εκείνα που αναφέρονται στην παράγραφο 4.3).
Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα εκείνες που αφορούν στα επίπεδα καλίου, μαγνησίου ή ασβεστίου, θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διορθώνονται όπως απαιτείται, πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Η ποσακοναζόλη είναι ένας αναστολέας του CYP3A4 και θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο υπό συγκεκριμένες περιστάσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες
Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής και πιθανής αναπνευστικής καταστολής, η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με οποιεσδήποτε βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι σαφώς
αναγκαία. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Τοξικότητα βινκριστίνης
Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, με τη βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανόμενων των επιληπτικών κρίσεων, της περιφερικής νευροπάθειας, του συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης και του παραλυτικού ειλεού. Τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).
Τοξικότητα βενετοκλάξης
Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών CYP3A αναστολέων, συμπεριλαμβανομένης και της ποσακοναζόλης, με το CYP3A4 υπόστρωμα βενετοκλάξη, μπορεί να αυξήσει τις τοξικότητες της βενετοκλάξης, συμπεριλαμβανόμενου του κινδύνου του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS) και της ουδετεροπενίας (βλ.παράγράφους 4.3 και 4.5). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης για λεπτομερή καθοδήγηση.
Αντιβακτηριακά ριφαμυκίνης (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη), φλουκλοξακιλλίνη, συγκεκριμένα αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη), και εφαβιρένζη.
Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά σε συνδυασμό με τα παραπάνω, συνεπώς ταυτόχρονη χρήση με ποσακοναζόλη θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).
Γαστρεντερική δυσλειτουργία
Υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική δυσλειτουργία (όπως σοβαρή διάρροια). Οι ασθενείς που έχουν σοβαρή διάρροια ή έμετο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις.
Αντίδραση φωτοευαισθησίας
Η ποσακοναζόλη μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο αντίδρασης φωτοευαισθησίας. Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια της θεραπείας χωρίς επαρκή προστασία όπως προστατευτική ενδυμασία και αντηλιακό με υψηλό δείκτη αντηλιακής προστασίας (SPF).
Έκδοχα με γνωστή δράση
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ποσακοναζόλη
Η ποσακοναζόλη μεταβολίζεται μέσω γλυκουρονιδίωσης της διφωσφορικής ουριδίνης (UDP) (ένζυμα φάσης 2) και είναι ένα in vitro υπόστρωμα για την εκροή με p-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp). Συνεπώς, αναστολείς (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη κτλ.) ή επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, συγκεκριμένα αντισπασμωδικά, κτλ.) αυτών των οδών κάθαρσης μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα, αντίστοιχα.
Φλουκλοξακιλλίνη
Η φλουκλοξακιλλίνη (ένας επαγωγέας του CYP450) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φλουκλοξακιλλίνης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).
Ριφαμπουτίνη
Η ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax (μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα) και την AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου) της ποσακοναζόλης στο 57 % και 51 %, αντίστοιχα. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. ριφαμπικίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου. Βλ. επίσης παρακάτω αναφορικά με την επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της ριφαμπουτίνης στο πλάσμα.
Εφαβιρένζη
Η εφαβιρένζη (400 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 45 % και 50 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και εφαβιρένζης θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.
Φοσαμπρεναβίρη
Ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης με ποσακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Εάν απαιτείται ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται στενή παρακολούθηση για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις. Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων φοσαμπρεναβίρης (700 mg δύο φορές ημερησίως x 10 ημέρες) προκάλεσε μείωση των Cmax και AUC του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg εφάπαξ ημερησίως την 1η ημέρα, 200 mg δύο φορές ημερησίως τη 2η ημέρα, έπειτα 400 mg δύο φορές ημερησίως x 8 Ημέρες) κατά 21 % και 23 %, αντίστοιχα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της φοσαμπρεναβίρης, όταν η φοσαμπρεναβίρη χορηγείται μαζί με ριτοναβίρη, είναι άγνωστη.
Φαινυτοΐνη
Η φαινυτοΐνη (200 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 41 % και 50 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φαινυτοΐνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.
Ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις όταν τα δισκία ποσακοναζόλης χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα με αντιόξινα, ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των δισκίων ποσακοναζόλης, όταν τα δισκία ποσακοναζόλης χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με αντιόξινα, ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.
Επιδράσεις της ποσακοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η ποσακοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με υποστρώματα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλες αυξήσεις στην έκθεση στα υποστρώματα του CYP3A4, όπως φαίνεται από τα παρακάτω παραδείγματα των επιδράσεων στο τακρόλιμους, το σιρόλιμους, την αταζαναβίρη και τη μιδαζολάμη. Συνιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με τα υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται ενδοφλέβια και η δόση του υποστρώματος του CYP3A4 μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί. Εάν η ποσακοναζόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται από στόματος και για τα οποία μια αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να συσχετίζεται με μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι συγκεντρώσεις του υποστρώματος του CYP3A4 στο πλάσμα και/ή οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να προσαρμόζεται όπως απαιτείται. Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπίδρασης διεξάχθηκαν σε υγιείς εθελοντές, στους οποίους εμφανίζεται υψηλότερη έκθεση στην ποσακοναζόλη σε σύγκριση με ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η ίδια δόση. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα υποστρώματα του CYP3A4 σε ασθενείς μπορεί να είναι κάπως μικρότερη από εκείνη που παρατηρείται σε υγιείς εθελοντές και αναμένεται να είναι μεταβλητή μεταξύ των ασθενών, λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη στα επίπεδα των υποστρωμάτων του CYP3A4 στο πλάσμα μπορεί επίσης να είναι μεταβλητή σε έναν ασθενή.
Τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη και κινιδίνη (υποστρώματα του CYP3A4) Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και τερφεναδίνης, αστεμιζόλης, σισαπρίδης, πιμοζίδης, αλοφαντρίνης ή κινιδίνης αντενδείκνυται. Η ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα, που οδηγεί σε παράταση του διαστήματος QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παράγραφο 4.3).
Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας
Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους όλυρας στο πλάσμα (εργοταμίνη και διυδροεργοταμίνη), που μπορεί να οδηγήσει σε εργοτισμό. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και αλκαλοειδών της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4 (π.χ. σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, και ατορβαστατίνη)
Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα στο πλάσμα των αναστολέων της
HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η θεραπεία με αυτούς τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη, καθώς αυξημένα επίπεδα έχουν συσχετιστεί με τη ραβδομυόλυση (βλ.
παράγραφο 4.3).
Βενετοκλάξη
Σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση 400 mg βενετοκλάξης, η ταυτόχρονη χορήγηση 300 mg ποσακοναζόλης, ενός ισχυρού CYP3A αναστολέα, με βενετοκλάξη 50 mg και 100 mg για 7 ημέρες σε 12 ασθενείς, αύξησε την Cmax της βενετοκλάξης κατά 1,6-φορές και 1,9-φορές, και την AUC κατά
1,9-φορές και 2,4-φορές, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4
Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες) αύξησε την έκθεση (AUC) της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,05 mg/kg) κατά 83 %. Σε μια άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,4 mg εφάπαξ δόση) κατά έναν μέσο όρο 1,3 και
4,6 φορές (εύρος 1,7 έως 6,4 φορές), αντίστοιχα. Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 400 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης κατά 1,6 και 6,2 φορές (εύρος 1,6 έως 7,6 φορές), αντίστοιχα. Και οι δύο δόσεις της ποσακοναζόλης αύξησαν τη Cmax και την AUC της πόσιμης μιδαζολάμης (2 mg εφάπαξ από στόματος δόση) κατά 2,2 και
4,5 φορές, αντίστοιχα. Επιπλέον, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg ή 400 mg) παρέτεινε τον μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης από περίπου 3-4 ώρες σε 8-10 ώρες κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης.
Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής, συνιστάται να εξεταστεί η προσαρμογή της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) όταν η ποσακοναζόλη χορηγείται ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.4) και επίσης να ανατρέξετε στην ΠΧΠ των αντίστοιχων βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4.
Αλκαλοειδή της βίνκας
Τα περισσότερα από τα αλκαλοειδή της βίνκας (π.χ., βινκριστίνη και βινβλαστίνη) είναι υποστρώματα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης της ποσακοναζόλης, με βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες
(βλ. παράγραφο 4.4). Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών της βίνκας στο πλάσμα γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως εκ τούτου, τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας.
Ριφαμπουτίνη
Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC της ριφαμπουτίνης κατά 31 % και 72 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. επίσης παραπάνω αναφορικά με την επίδραση της ριφαμπουτίνης στα επίπεδα της ποσακοναζόλης στο πλάσμα). Εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ριφαμπουτίνης (π.χ. ραγοειδίτιδα).
Σιρόλιμους
Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως για 16 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC του σιρόλιμους (2 mg εφάπαξ δόση) κατά έναν μέσο όρο 6,7 φορές και 8,9 φορές (εύρος 3,1 έως 17,5 φορές) αντίστοιχα, σε υγιή άτομα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στο σιρόλιμους στους ασθενείς είναι άγνωστη, αλλά αναμένεται να είναι μεταβλητή λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με σιρόλιμους δεν συνιστάται και θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι δυνατό. Εάν θεωρηθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση είναι αναπόφευκτη, τότε συνιστάται η δόση του σιρόλιμους να μειωθεί σημαντικά κατά την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη και να υπάρχει πολύ συχνή παρακολούθηση των ελάχιστων τιμών των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο αίμα. Οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους θα πρέπει να μετρώνται πριν την έναρξη, κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, με τις δόσεις σιρόλιμους να προσαρμόζονται ανάλογα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η σχέση μεταξύ της ελάχιστης τιμής της συγκέντρωσης του σιρόλιμους και της AUC μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Ως αποτέλεσμα, οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους που εμπίπτουν μέσα στο σύνηθες θεραπευτικό εύρος μπορεί να οδηγήσουν σε υποθεραπευτικά επίπεδα. Συνεπώς, θα πρέπει να στοχεύονται οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων που εμπίπτουν στο ανώτερο τμήμα του συνήθους θεραπευτικού εύρους και θα πρέπει να δίνεται προσοχή στα κλινικά σημεία και συμπτώματα, στις εργαστηριακές παραμέτρους και στις βιοψίες του ιστού.
Κυκλοσπορίνη
Σε ασθενείς με καρδιακό μόσχευμα σε σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 200 mg μία φορά ημερησίως αύξησε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης, απαιτώντας μειώσεις της δόσης. Περιπτώσεις αυξημένων επιπέδων κυκλοσπορίνης, που είχαν ως αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της νεφροτοξικότητας και μίας θανατηφόρας περίπτωσης λευκοεγκεφαλοπάθειας, αναφέρθηκαν σε μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται (π.χ. στα τρία τέταρτα περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια, τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, και η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.
Τακρόλιμους
Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC του τακρόλιμους (0,05 mg/kg σωματικού βάρους εφάπαξ δόση) κατά 121 % και 358 %, αντίστοιχα. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις, που είχαν ως αποτέλεσμα εισαγωγή σε νοσοκομείο και/ή διακοπή της ποσακοναζόλης, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν τακρόλιμους, η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να μειώνεται (π.χ. στο ένα τρίτο περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια, τα επίπεδα του τακρόλιμους στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της ποσακοναζόλης, και η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.
Αναστολείς της HIVπρωτεάσης
Καθώς οι αναστολείς της HIV πρωτεάσης είναι υποστρώματα του CYP3A4, αναμένεται ότι η ποσακοναζόλη θα αυξήσει τα επίπεδα αυτών των αντιρετροϊικών παραγόντων στο πλάσμα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με
αταζαναβίρη (300 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα, η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά έναν μέσο όρο 2,6 φορές και 3,7 φορές (εύρος 1,2 έως 26 φορές), αντίστοιχα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη και ριτοναβίρη (300/100 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα, η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά έναν μέσο όρο 1,5 φορές και
2,5 φορές (εύρος 0,9 έως 4,1 φορές), αντίστοιχα. Η προσθήκη ποσακοναζόλης στη θεραπεία με αταζαναβίρη ή με αταζαναβίρη και ριτοναβίρη σχετίστηκε με αυξήσεις στα επίπεδα της χολερυθρίνης στο πλάσμα. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα σχετιζόμενη με αντιρετροϊικούς παράγοντες που είναι υποστρώματα του CYP3A4, κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη.
Αναστολείς διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, νισολδιπίνη)
Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα που σχετίζεται με τους αναστολείς διαύλων ασβεστίου κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη.
Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των αναστολέων διαύλων ασβεστίου.
Διγοξίνη
Η χορήγηση άλλων αζολών έχει συσχετιστεί με αυξήσεις στα επίπεδα διγοξίνης. Συνεπώς, η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα και τα επίπεδα διγοξίνης χρειάζεται να παρακολουθούνται όταν αρχίζει ή διακόπτεται η θεραπεία με ποσακοναζόλη.
Σουλφονυλουρίες
Οι συγκεντρώσεις γλυκόζης μειώθηκαν σε ορισμένους υγιείς εθελοντές όταν γλιπιζίδη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ποσακοναζόλη. Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς.
All-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA) ή τρετινοΐνη
Καθώς το ATRA μεταβολίζεται από τα ηπατικά CYP450 ένζυμα, κυρίως από το CYP3A4, η ταυτόχρονη χορήγηση του με ποσακοναζόλη, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση σε τρετινοΐνη με αποτέλεσμα μια αυξημένη τοξικότητα (ειδικά υπερασβεστιαιμία). Τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και αν απαιτείται, οι κατάλληλες προσαρμογές δόσης τρετινοΐνης θα πρέπει να εξετάζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη και κατά τις επόμενες μέρες μετά τη θεραπεία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ποσακοναζόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο.
Θηλασμός
Η ποσακοναζόλη απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Η απέκκριση της ποσακοναζόλης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα δεν έχει διερευνηθεί. Ο θηλασμός πρέπει να τερματίζεται με την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη.
Γονιμότητα
Η ποσακοναζόλη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών επίμυων σε δόσεις μέχρι 180 mg/kg (3,4 φορές το δισκίο των 300 mg με βάση τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα ασθενών) ή των θηλυκών επίμυων σε μία δόση μέχρι 45 mg/kg (2,6 φορές το δισκίο των 300 mg με βάση τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα ασθενών). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία που να αξιολογεί την επίδραση της ποσακοναζόλης στη γονιμότητα σε ανθρώπους.
ν
Καθώς έχουν αναφερθεί συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη, υπνηλία κλπ.) με τη χρήση ποσακοναζόλης, οι οποίες μπορούν δυνητικά να επηρεάσουν την οδήγηση/τον χειρισμό μηχανημάτων, είναι απαραίτητο να δίνεται προσοχή.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Τα δεδομένα ασφάλειας προέρχονται από κλινικές δοκιμές σε ενήλικες με τις μορφές του πόσιμου εναιωρήματος, την ενδοφλέβια και τα δισκία, και σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες με την ενδοφλέβια μορφή, τα δισκία και την κόνι για εναιώρημα.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία (5%) με δισκία ποσακοναζόλης ήταν η ναυτία και η διάρροια.
Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε στη διακοπή των δισκίων ποσακοναζόλης ήταν η ναυτία.
Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα
Εντός των κατηγοριών/οργανικών συστημάτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κάτω από τίτλους συχνότητας χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές
(≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες*
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | ουδετεροπενία | Συχνή |
| θρομβοπενία, λευκοπενία, αναιμία, ηωσινοφιλία, λεμφαδενοπάθεια, έμφρακτο του σπληνός | Όχι συχνές | |
| ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο, θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, πανκυτταροπενία, θρομβοπάθεια, αιμορραγία | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | αλλεργική αντίδραση | Όχι συχνή |
| αντίδραση υπερευαισθησίας | Σπάνια |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | επινεφριδιακή ανεπάρκεια, γοναδοτροπίνη αίματος μειωμένη, ψευδοαλδοστερονισμός | Σπάνιες |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ανορεξία, μειωμένη όρεξη, υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία | Συχνές |
| υπεργλυκαιμία, υπογλυκαιμία | Όχι συχνές | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | ανώμαλα όνειρα, συγχυτική κατάσταση, διαταραχή ύπνου, | Όχι συχνές |
| ψυχωσική διαταραχή, κατάθλιψη | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | παραισθησία, ζάλη, υπνηλία, κεφαλαλγία, δυσγευσία | Συχνές |
| σπασμοί, νευροπάθεια, υπαισθησία, τρόμος,αφασία, αϋπνία | Όχι συχνές | |
| αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο,εγκεφαλοπάθεια, περιφερική νευροπάθεια, συγκοπή | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | θαμπή όραση, φωτοφοβία, οπτική οξύτητα μειωμένη | Όχι συχνές |
| διπλωπία, σκότωμα | Σπάνιες | |
| Διαταραχή του ωτός και του λαβυρίνθου | έκπτωση της ακουστικής οξύτητας | Σπάνια |
| Καρδιακές διαταραχές | σύνδρομο παρατεταμένου διαστήματος QT§, ηλεκτροκαρδιογράφημα μη φυσιολογικό§, αίσθημα παλμών, βραδυκαρδία, υπερκοιλιακέςέκτακτες συστολές, ταχυκαρδία | Όχι συχνές |
| κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, αιφνίδιος θάνατος, κοιλιακή ταχυκαρδία, καρδιοαναπνευστική ανακοπή, καρδιακήανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου | Σπάνιες | |
| Αγγειακές διαταραχές | υπέρταση | Συχνές |
| υπόταση, αγγειίτιδα | Όχι συχνές | |
| πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβικήθρόμβωση | Σπάνιες | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου | βήχας, επίσταξη, λόξυγκας, ρινική συμφόρηση, πλευριτικός πόνος, ταχύπνοια | Όχι συχνές |
| πνευμονική υπέρταση, διάμεση πνευμονία, πνευμονίτιδα | Σπάνιες | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ναυτία | Πολύ συχνή |
| έμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία, ξηροστομία, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα, ορθοπρωκτική δυσφορία | Συχνές | |
| παγκρεατίτιδα, διάταση της κοιλίας, εντερίτιδα,επιγαστρική δυσφορία, ερυγή, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, οίδημα στόματος | Όχι συχνές | |
| αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, ειλεός | Σπάνιες |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας αυξημένες (ALT αυξημένη, AST αυξημένη, χολερυθρίνη αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αυξημένη,GGT αυξημένη) | Συχνές |
| ηπατοκυτταρική βλάβη, ηπατίτιδα, ίκτερος,ηπατομεγαλία, χολόσταση, ηπατική τοξικότητα, ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική | Όχι συχνές | |
| ηπατική ανεπάρκεια§, ηπατίτιδα χολοστατική, ηπατοσπληνομεγαλία, ηπατική ευαισθησία,αστηριξία | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | εξάνθημα, κνησμός | Συχνές |
| εξέλκωση του στόματος, αλωπεκία, δερματίτιδα,ερύθημα, πετέχειες | Όχι συχνές | |
| σύνδρομο Stevens Johnson, φλυκταινώδεςεξάνθημα | Σπάνιες | |
| αντίδραση φωτοευαισθησίας§ | Μη γνωστήςσυχνότητας | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικούσυστήματος και του συνδετικού ιστού | οσφυαλγία, αυχεναλγία, μυοσκελετικός πόνος, άλγος στα άκρα | Όχι συχνές |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | οξεία νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια, κρεατινίνη αίματος αυξημένη | Όχι συχνές |
| νεφρική σωληναριακή οξέωση, διάμεσηνεφρίτιδα | Σπάνιες | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | διαταραχές εμμήνου ρύσης | Όχι συχνή |
| μαστοδυνία | Σπάνια | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | πυρεξία (πυρετός), εξασθένιση, κόπωση | Συχνές |
| οίδημα, άλγος, ρίγη, αίσθημα κακουχίας, θωρακική δυσφορία, δυσανεξία φαρμάκου,αίσθηση εκνευρισμού, φλεγμονή βλεννογόνου | Όχι συχνές | |
| οίδημα γλώσσας, οίδημα προσώπου | Σπάνιες | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | μεταβληθέντα επίπεδα φαρμάκου, φωσφόρος αίματος μειωμένος, ακτινογραφία θώρακα μηφυσιολογική | Όχι συχνή |
* Με βάση ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούμενες με το πόσιμο εναιώρημα, τα γαστροανθεκτικά δισκία, το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και την γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα.
§ Βλ. παράγραφο 4.4.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Ηπατοχολικές διαταραχές
Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά από την κυκλοφορία του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, αναφέρθηκε σοβαρή ηπατική κάκωση με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).
Παράταση QTc
Η παράταση QTc έχει αναφερθεί με τη χρήση της ποσακοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια των δισκίων ποσακοναζόλης, της ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, και της ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα, έχει αξιολογηθεί σε 31 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 έως 18 ετών με διάγνωση πιθανής, ενδεχόμενης ή αποδεδειγμένης διηθητικής ασπεργίλλωσης. Το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς με διηθητική ασπεργίλλωση ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει εμπειρία από την υπερδοσολογία δισκίων ποσακοναζόλης.
Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, οι ασθενείς που έλαβαν δόσεις πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έως 1.600 mg/ημέρα δεν παρουσίασαν διαφορετικές ανεπιθύμητες ενέργειες από εκείνες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν χαμηλότερες δόσεις. Τυχαία υπερδοσολογία παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που έλαβε 1.200 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης δύο φορές ημερησίως επί 3 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από τον ερευνητή.
Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλυση. Δεν υπάρχει διαθέσιμη ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ποσακοναζόλη. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο υποστηρικτικής φροντίδας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - NOXAFIL 100MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης, κωδικός ATC: J02AC04.
Μηχανισμός δράσης
Η ποσακοναζόλη αναστέλλει το ένζυμο λανοστερόλη 14α-απομεθυλάση (CYP51), το οποίο καταλύει ένα σημαντικό βήμα στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης.
Μικροβιολογία
Έχει δειχθεί in vitro ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των ακόλουθων μικροοργανισμών: είδη Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), είδη Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi και είδη Fusarium, Rhizomucor, Mucor και Rhizopus. Τα μικροβιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των Rhizomucor, Mucor, και Rhizopus, ωστόσο τα κλινικά δεδομένα είναι επί του παρόντος πολύ περιορισμένα ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης έναντι αυτών των αιτιολογικών παραγόντων.
Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία δεν είναι γνωστή. Σε μία μελέτη παρατήρησης των > 3.000 κλινικά απομονωθέντων μυκήτων το 2010-2018, το 90 % των μη-Aspergillus μυκήτων παρουσίασαν την ακόλουθη in vitro ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC): Mucorales spp (n=81) του 2 mg/L, Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) των 2 mg/L, Exophiala dermatiditis (n=15) του 0,5 mg/L, και Purpureocillium lilacinum (n=21) του 1 mg/L.
Αντοχή
Έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευπάθεια στην ποσακοναζόλη. Ο κύριος μηχανισμός ανθεκτικότητας είναι η απόκτηση υποκατάστατων στην πρωτεΐνη-στόχο, CYP51.
Αξιολόγηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)
Πολλαπλά, συμβατά σε χρόνο ΗΚΓ που συλλέχθηκαν σε μια περίοδο 12 ωρών, ελήφθησαν πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως με γεύματα υψηλά σε λιπαρά) από 173 υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές ηλικίας 18 έως 85 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στο μέσο διάστημα QTc (Fridericia) από την έναρξη της θεραπείας.
Όρια της δοκιμής ευαισθησίας
Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμασίας ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από το European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) για την ποσακοναζόλη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μελέτη PN069 (θεραπεία της πρωτοπαθούς διηθητικής ασπεργίλλωσης)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας ή από στόματος (δισκίο) ποσακοναζόλης για την θεραπεία ασθενών με διηθητική ασπεργίλλωση αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ελεγχόμενη μελέτη με βορικοναζόλη (μελέτη PN069) σε 575 ασθενείς με αποδεδειγμένες, ενδεχόμενες ή πιθανές διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις κατά τα EORTC/MSG κριτήρια.
Οι ασθενείς έλαβαν (n=288) πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκίο ποσακοναζόλης σε μια δόση των 300 mg μία φορά ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1). Οι ασθενείς σύγκρισης έλαβαν βορικοναζόλη (n=287) ενδοφλέβιως σε μια δόση των 6 mg/kg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως, ή από στόματος σε μία δόση των 300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως από 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 67 ημέρες (ποσακοναζόλη) και 64 ημέρες (βορικοναζόλη).
Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ) (όλα τα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου της μελέτης) 288 ασθενείς έλαβαν ποσακοναζόλη και 287 ασθενείς έλαβαν βορικοναζόλη. Η πλήρης ανάλυση πληθυσμιακού συνόλου (FAS) είναι το υποσύνολο όλων των ατόμων εντός του πληθυσμού ΙΤΤ που ταξινομήθηκαν μέσω ανεξάρτητης κρίσης ως έχοντας αποδεδειγμένη ή πιθανή διηθητική ασπεργίλλωση. 163 άτομα για την ποσακοναζόλη και 171 άτομα για την βορικοναζόλη. Η θνητότητα κάθε αιτίου και η παγκόσμια κλινική απόκριση σε αυτούς τους δύο πληθυσμούς παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και 4, αντίστοιχα.
Πίνακας 3. Μελέτη 1 ποσακοναζόλης στη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης: θνητότητα κάθε αιτίου την Ημέρα 42 και την Ημέρα 84 στους ΙΤΤ και FAS πληθυσμούς
| Ποσακοναζόλη | Βορικοναζόλη | ||||
| Πληθυσμός | N | n (%) | N | n (%) | Διαφορά* (95 % CI) |
| Θνητότητα στον ΙΤΤτην Ημέρα 42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3 % (-11,6, 1,0) |
| Θνητότητα στον ΙΤΤτην Ημέρα 84 | 288 | 81(28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5 % (-9,9, 4,9) |
| Θνητότητα στον FASτην Ημέρα 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3 % (-8,2, 8,8) |
| Θνητότητα στον FASτην Ημέρα 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1 % (-6,9, 13,1) |
| * Προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας βασισμένη στην μέθοδο Miettinen and Nurminen στρωματοποιημένη με παράγοντα τυχαιοποίησης (κίνδυνος για θνητότητα/κακή έκβαση), χρησιμοποιώντας το σχήμα στάθμισης Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Πίνακας 4. Μελέτη 1 ποσακοναζόλης στη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης: παγκόσμια κλινική απόκριση την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 στον FAS πληθυσμό
| Ποσακοναζόλη | Βορικοναζόλη | ||||
| Πληθυσμός | N | Επιτυχία (%) | N | Επιτυχία (%) | Διαφορά* (95 % CI) |
| Παγκόσμια κλινική απόκριση στον FASστις 6 εβδομάδες | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6 % (-11,2, 10,1) |
| Παγκόσμια κλινική απόκριση στον FASστις 12 εβδομάδες | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4 % (-13,9, 7,1) |
| * Η Επιτυχής Παγκόσμια Κλινική Απόκριση ορίστηκε ως η επιβίωση με μία μερική ή ολική απόκρισηΠροσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας βασισμένη στην μέθοδο Miettinen and Nurminen στρωματοποιημένη με παράγοντα τυχαιοποίησης (κίνδυνος για θνητότητα/κακή έκβαση), χρησιμοποιώντας το σχήμα στάθμισης Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Μελέτη 5615 (συμπληρωματική μελέτη δισκίου ποσακοναζόλης)
Αυτή ήταν μια μη συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη που πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθούν η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα του δισκίου ποσακοναζόλης. Η Μελέτη 5615 διεξάχθηκε σε έναν παρόμοιο πληθυσμό ασθενών με εκείνον που είχε προηγουμένως μελετηθεί στα πλαίσια του πιλοτικού κλινικού προγράμματος του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής και ασφάλειας από τη μελέτη 5615 συμπλήρωσαν τα υπάρχοντα δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων δεδομένων αποτελεσματικότητας) από το πόσιμο εναιώρημα.
Ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε: 1) ασθενείς με ΟΜΛ ή ΜΔΣ που είχαν πρόσφατα λάβει χημειοθεραπεία και είχαν αναπτύξει ή αναμένονταν να αναπτύξουν σημαντική ουδετεροπενία ή 2) ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε HSCT και λάμβαναν θεραπεία ανοσοκαταστολής για την πρόληψη ή τη θεραπεία της ΑΜεΞ. Αξιολογήθηκαν δύο διαφορετικές δοσολογικές ομάδες: 200 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 200 mg εφάπαξ ημερησίως μετέπειτα (Τμήμα 1Α) και 300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 300 mg εφάπαξ ημερησίως μετέπειτα (Τμήμα 1Β και Τμήμα 2).
Συλλέχθηκαν διαδοχικά φαρμακοκινητικά (ΦΚ) δείγματα την Ημέρα 1 και στη σταθεροποιημένη κατάσταση την Ημέρα 8 για όλα τα άτομα του Τμήματος 1 και για ένα υποσύνολο των ατόμων του Τμήματος 2. Επιπλέον, συλλέχθηκαν σποραδικά ΦΚ δείγματα σε αρκετές ημέρες κατά τη διάρκεια της σταθεροποιημένης κατάστασης πριν την επόμενη δόση (Cmin) για έναν μεγαλύτερο πληθυσμό ατόμων. Με βάση τις μέσες συγκεντρώσεις Cmin, ήταν δυνατό να υπολογιστεί μια προβλεπόμενη μέση συγκέντρωση (Cavg) για 186 άτομα που έλαβαν δόση 300 mg. Η ΦΚ ανάλυση της Cavg σε ασθενείς έδειξε ότι 81 % των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με τη δόση των 300 mg εφάπαξ ημερησίως πέτυχαν μια μέση προβλεπόμενη Cavg στη σταθεροποιημένη κατάσταση μεταξύ 500-2.500 ng/mL. Ένα άτομο (< 1 %) είχε προβλεπόμενη Cavg κάτω των 500 ng/mL και 19 % των ατόμων είχαν προβλεπόμενη Cavg άνω των 2.500 ng/mL. Τα άτομα πέτυχαν μια μέση προβλεπόμενη Cavg στη σταθεροποιημένη κατάσταση ίση προς 1.970 ng/mL.
O Πίνακας 5 παραθέτει την έκθεση (Cavg) μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης και πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σε θεραπευτικές δόσεις σε ασθενείς, απεικονιζόμενη ως ανάλυση ανά τεταρτημόριο. Οι εκθέσεις μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης είναι γενικά υψηλότερες από, αλλά επικαλυπτόμενες με τις εκθέσεις μετά από τη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης.
Πίνακας 5. Ανάλυση Cavg ανά τεταρτημόριο των πιλοτικών μελετών σε ασθενείς με δισκία και πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης
| Δισκίο ποσακοναζόλης | Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης | |||
| Προφύλαξη από ΟΜΛ και HSCT Μελέτη 5615 | Προφύλαξη από ΑΜεΞ Μελέτη 316 | Προφύλαξη από ΟυδετεροπενίαΜελέτη 1899 | Θεραπεία - Διηθητική ΑσπεργίλλωσηΜελέτη 0041 | |
| 300 mg εφάπαξ ημερησίως (Ημέρα 1 300 mg δύο φορέςημερησίως)* | 200 mg τρεις φορές ημερησίως | 200 mg τρεις φορές ημερησίως | 200 mg τέσσερις φορές ημερησίως (νοσηλευόμενοι) έπειτα 400 mg δύοφορές ημερησίως | |
| Τεταρτημόριο | Εύρος pCavg (ng/mL) | Εύρος Cavg (ng/mL) | Εύρος Cavg (ng/mL) | Εύρος Cavg (ng/mL) |
| Q1 | 442 – 1.223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| Q2 | 1.240 – 1.710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| Q3 | 1.719 – 2.291 | 915 – 1.563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| Q4 | 2.304 – 9.523 | 1.563 - 3.650 | 734 - 2.200 | 877 – 2.010 |
| pCavg: προβλεπόμενη CavgCavg = η μέση συγκέντρωση όταν μετράται στη σταθεροποιημένη κατάσταση*20 ασθενείς έλαβαν 200 mg εφάπαξ ημερησίως (Ημέρα 1 200 mg δύο φορές ημερησίως) | ||||
Προηγούμενες μελέτες με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης
Διηθητική ασπεργίλωση
Το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις αξιολογήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β (συμπεριλαμβανομένων των λιποσωμιακών φαρμακοτεχνικών μορφών) ή στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς που ήταν δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε μια μη συγκριτική μελέτη θεραπείας διάσωσης (Μελέτη 0041). Οι κλινικές εκβάσεις συγκρίθηκαν με εκείνα από μια εξωτερική ομάδα ελέγχου που προήλθαν από μια αναδρομική ανασκόπηση των ιατρικών αρχείων. Η εξωτερική ομάδα ελέγχου περιλάμβανε 86 ασθενείς που έλαβαν διαθέσιμη θεραπεία (όπως παραπάνω) κυρίως κατά το ίδιο χρονικό διάστημα και στα ίδια κέντρα όπως οι ασθενείς που έλαβαν ποσακοναζόλη. Τα περισσότερα από τα περιστατικά ασπεργίλλωσης θεωρήθηκαν ότι είναι ανθεκτικά σε προγενέστερη θεραπεία, τόσο στην ομάδα ποσακοναζόλης (88 %) όσο και στην εξωτερική ομάδα ελέγχου (79 %). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 6, παρατηρήθηκε επιτυχημένη ανταπόκριση (πλήρης ή μερική υποχώρηση) στο τέλος της θεραπείας στο 42 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ποσακοναζόλη σε σύγκριση με το 26 % της εξωτερικής ομάδας. Ωστόσο, αυτή δεν ήταν μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη και έτσι όλες οι συγκρίσεις με την εξωτερική ομάδα ελέγχου θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή.
Πίνακας 6. Συνολική αποτελεσματικότητα του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στο τέλος της θεραπείας για διηθητική ασπεργίλλωση σε σύγκριση με μια εξωτερική ομάδα ελέγχου
| Πόσιμο εναιώρημαποσακοναζόλης | Εξωτερική ομάδα ελέγχου | |||
| Συνολική Ανταπόκριση | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) | ||
| Επιτυχία ανά ΕίδοςΌλα τα μυκητολογικά επιβεβαιωμένα είδηAspergillus2 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| A. flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| A. terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
2 Περιλαμβάνει άλλα λιγότερο κοινά είδη ή άγνωστα είδη
| A. niger | 3/5 (60 %) | 2/7 (29 %) |
Είδη Fusarium
Έντεκα από τους 24 ασθενείς που είχαν αποδεδειγμένη ή πιθανή φουζαρίωση έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 124 ημερών και έως 212 ημέρες. Μεταξύ δεκαοκτώ ασθενών που ήταν δυσανεκτικοί ή είχαν λοιμώξεις ανθεκτικές στην αμφοτερικίνη Β ή στην ιτρακοναζόλη, επτά ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ως ανταποκριθέντες.
Χρωμοβλαστομυκητίαση/Μυκήτωμα
Εννιά από τους 11 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης
800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 268 ημερών και έως 377 ημέρες. Πέντε από αυτούς τους ασθενείς είχαν χρωμοβλαστομυκητίαση οφειλόμενη σε Fonsecaea pedrosoi και 4 είχαν μυκήτωμα, οφειλόμενο κυρίως σε είδη Madurella.
Κοκκιδιοειδομυκητίαση
Έντεκα από τους 16 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία (στο τέλος της θεραπείας πλήρης ή μερική υποχώρηση των σημείων και συμπτωμάτων που ήταν παρόντα πριν την έναρξη) με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 296 ημερών και έως 460 ημέρες.
Μελέτες C/I98-316 και P01899 (προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, ΔΜΛ) Διεξάχθηκαν δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες προφύλαξης μεταξύ ασθενών σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.
Η Μελέτη 316 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές ημερησίως) έναντι καψακίων φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) σε δέκτες αλλογενών μοσχευμάτων αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων με αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (ΑΜεΞ). Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 16 εβδομάδες μετά από την τυχαιοποίηση, όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (πρώτη δόση έως τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης + 7 ημέρες). Η πλειονότητα (377/600, [63 %]) των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν Οξεία Βαθμού 2 ή 3 ή χρόνια εκτεταμένη (195/600, [32,5 %]) ΑΜεΞ στην έναρξη της μελέτης. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 80 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 77 ημέρες για τη φλουκοναζόλη.
Η Μελέτη 1899 ήταν μια τυχαιοποιημένη, τυφλή ως προς τον αξιολογητή μελέτη πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές ημερησίως) έναντι εναιωρήματος φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) ή πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως) σε ουδετεροπενικούς ασθενείς που λάμβαναν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ, όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Η πιο συχνή υποκείμενη κατάσταση (435/602, [72 %]) ήταν η νεοδιαγνωσμένη οξεία μυελογενής λευχαιμία. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 29 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 25 ημέρες για τη φλουκοναζόλη/ιτρακοναζόλη.
Και στις δύο μελέτες, η ασπεργίλλωση ήταν η πιο συχνή νεοεμφανιζόμενη λοίμωξη. Βλ. Πίνακα 7 και 8 για τα αποτελέσματα και από τις δύο μελέτες. Υπήρχαν λιγότερες νεοεμφανιζόμενες λοιμώξεις από Aspergillus σε ασθενείς που λάμβαναν προφύλαξη με ποσακοναζόλη σε σύγκριση με ασθενείς ελέγχου.
Πίνακας 7. Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες στην προφύλαξη από Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις
| Μελέτη | Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης | Έλεγχοςα | Τιμή-P |
| Αναλογία (%) ασθενών με αποδεδειγμένες/πιθανές ΔΜΛ | |||
| Περίοδος θεραπείαςβ | |||
| 1899δ | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316ε | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Περίοδος σταθερού χρόνουγ | |||
| 1899δ | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 δ | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη. α: FLU/ITZ (μελέτη 1899), FLU (μελέτη 316).
β: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες.
γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως τις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα έναρξης έως τις 111 ημέρες μετά από την έναρξη.
δ: Όλοι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία
Πίνακας 8. Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες στην Προφύλαξη από Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις
| Μελέτη | Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης | Έλεγχοςα |
| Αναλογία (%)ασθενών με αποδεδειγμένη/πιθανή Ασπεργίλλωση | ||
| Περίοδος θεραπείαςβ | ||
| 1899δ | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316ε | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Περίοδος σταθερού χρόνουγ | ||
| 1899δ | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316δ | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη. α: FLU/ITZ (μελέτη 1899), FLU (μελέτη 316).
β: Στη μελέτη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες.
γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως τις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα έναρξης έως τις 111 ημέρες μετά από την έναρξη.
δ: Όλοι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία
Στη Μελέτη 1899, παρατηρήθηκε μια σημαντική μείωση στη θνησιμότητα κάθε αιτίου, υπέρ της ποσακοναζόλης [POS 49/304 (16 %) έναντι FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Με βάση τις εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier, η πιθανότητα επιβίωσης έως την ημέρα 100 μετά από την τυχαιοποίηση ήταν σημαντικά υψηλότερη για τους δέκτες ποσακοναζόλης. Αυτό το όφελος επιβίωσης φάνηκε όταν η ανάλυση έλαβε υπόψη όλα τα αίτια θανάτου (P= 0,0354), καθώς και τους σχετιζόμενους με ΔΜΛ θανάτους (P = 0,0209).
Στη Μελέτη 316, η συνολική θνησιμότητα ήταν παρόμοια (POS 25 %, FLU 28 %), ωστόσο η αναλογία των σχετιζόμενων με ΔΜΛ θανάτων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα POS (4/301) σε σύγκριση με την ομάδα FLU (12/299, P= 0,0413).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η μελέτη PN104 ήταν μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης στην οποία εντάχθηκαν 31 παιδιατρικοί ασθενείς με πιθανή, ενδεχόμενη ή αποδεδειγμένη διηθητική ασπεργίλλωση (βάσει των ορισμών EORTC/MSG), εκ των οποίων 9 είχαν πιθανή ή αποδεδειγμένη ΔΑ. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν σε δύο ηλικιακές ομάδες,·η διάμεση ηλικία για την ηλικιακή ομάδα 1 (n=14) ήταν 8,0 ετών (2 έως 11 έτη) και για την ηλικιακή ομάδα 2 (n=17) ήταν 14,0 ετών (12 έως 17 έτη).
Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν αρχικά τη μορφή IV σε δόση 6 mg/kg δύο φορές την ημέρα την πρώτη ημέρα, και στη συνέχεια μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες. Μετά από 7 ημέρες συνεχούς θεραπείας μία φορά ημερησίως, οι συμμετέχοντες μπορούσαν να μεταβούν σε δισκίο (εάν το σωματικό βάρος ήταν >40 kg, 300 mg μία φορά ημερησίως) ή σε κόνι για πόσιμο εναιώρημα (δοσολογία ανάλογα με το βάρος για ασθενείς βάρους ≤ 40 kg) για διάρκεια θεραπείας έως 12 εβδομάδες. Δώδεκα ασθενείς μετέβησαν σε δισκία ποσακοναζόλης, και 10 ασθενείς μετέβησαν σε γαστροανθεκτική κόνι ποσακοναζόλης και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Η διάμεση συνολική διάρκεια θεραπείας (εύρος) ήταν 49 ημέρες (2 έως 88 ημέρες).
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική κλινική ανταπόκριση (μερική ή πλήρης ανταπόκριση) έως την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 12 (Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης, n=31) και η υποτροπή της διηθητικής ασπεργίλλωσης έως 28 ημέρες μετά τη θεραπεία (Πληθυσμός Ανταποκριθέντων, n=25). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ευνοϊκή συνολική κλινική ανταπόκριση έως την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 ήταν 67,7 %, CI 95% [48,6, 83,3] και
77,4 % CI 95% [58,9, 90,4], αντίστοιχα. Δεν υπήρξαν υποτροπές στον πληθυσμό ανταποκριθέντων έως 28 ημέρες μετά τη θεραπεία.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Noxafil 100 mg/ml γαστροανθεκτικά δισκία σε μία ή περισσότερες από τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία και την πρόληψη των διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Απορρόφηση
Τα δισκία ποσακοναζόλης απορροφώνται με έναν διάμεσο Tmax 4 έως 5 ωρών και επιδεικνύουν φαρμακοκινητική εξαρτώμενη από τη δόση έπειτα από εφάπαξ και πολλαπλή χορήγηση δόσης έως 300 mg.
Έπειτα από εφάπαξ χορήγηση δόσης των 300 mg δισκίων ποσακοναζόλης, μετά από ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά σε υγιείς εθελοντές, η AUC0-72 ώρες και η Cmax ήταν υψηλότερες σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό κατάσταση νηστείας (51 % και 16 % για την AUC0-72 ώρες και τη Cmax αντίστοιχα). Με βάση ένα φαρμακοκινητικό πληθυσμιακό μοντέλο, η Cavg ποσακοναζόλης αυξάνεται κατά 20 % όταν δίνεται μαζί με ένα γεύμα σε σύγκριση με μία κατάσταση νηστείας.
Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα, μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης, μπορεί να αυξηθούν με την πάροδο του χρόνου σε μερικούς ασθενείς. Η αιτία για αυτήν την εξάρτηση από τον χρόνο δεν είναι πλήρως κατανοητή.
Κατανομή
Η ποσακοναζόλη, έπειτα από χορήγηση του δισκίου, έχει μέσο φαινομενικό όγκο κατανομής ίσο προς
394 L (42 %), κυμαινόμενο μεταξύ 294-583 L, μεταξύ των μελετών σε υγιείς εθελοντές.
Η ποσακοναζόλη δεσμεύεται ισχυρά από πρωτεΐνες (> 98 %), κυρίως από την αλβουμίνη του ορού. Βιομετασχηματισμός
Η ποσακοναζόλη δεν έχει κάποιον κύριο κυκλοφορούντα μεταβολίτη και οι συγκεντρώσεις της είναι
απίθανο να μεταβληθούν από αναστολείς των ενζύμων του CYP450. Από τους κυκλοφορούντες
μεταβολίτες, η πλειονότητα είναι συζευγμένα γλυκουρονίδια της ποσακοναζόλης με μικρές μόνο παρατηρούμενες ποσότητες οξειδωτικών (επαγόμενων από το CYP450) μεταβολιτών. Οι απεκκριθέντες μεταβολίτες στα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχούν περίπου στο 17 % της χορηγηθείσας ραδιοσημασμένης δόσης.
Αποβολή
Η ποσακοναζόλη, έπειτα από χορήγηση των δισκίων, αποβάλλεται αργά με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής
(t½) 29 ωρών (εύρος 26 έως 31 ώρες) και μέση φαινομενική κάθαρση κυμαινόμενη από 7,5 έως
-
L/hr. Μετά από τη χορήγηση 14C-ποσακοναζόλης, η ραδιενέργεια ανακτήθηκε κυρίως από τα κόπρανα (77 % της ραδιοσημασμένης δόσης) με το κύριο συστατικό να είναι η μητρική ένωση (66 % της ραδιοσημασμένης δόσης). Η νεφρική κάθαρση είναι μια δευτερεύουσα οδός αποβολής, με 14 % της ραδιοσημασμένης δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα (< 0,2 % της ραδιοσημασμένης δόσης είναι η μητρική ένωση). Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται έως την Ημέρα 6 με τη δόση των 300 mg (εφάπαξ ημερησίως έπειτα από δόση εφόδου δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1).
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Με βάση ένα φαρμακοκινητικό πληθυσμιακό μοντέλο, που αξιολόγησε την φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης, οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση προβλέφθηκαν στους ασθενείς που τους χορηγήθηκε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκία ποσακοναζόλης 300 mg μία φορά ημερησίως έπειτα απο την χορήγηση δόσης δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 για την θεραπεία διηθητικής ασπεργίλλωσης και για προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις.
Πίνακας 9. Διάμεσες προβλεπόμενες πληθυσμιακές συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης (10ο εκατοστημόριο, 90ο εκατοστημόριο) στη σταθερoποιημένη κατάσταση στο πλάσμα σε ασθενείς έπειτα από χορήγηση πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκίων 300 mg μία φορά ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1)
Σχήμα Πληθυσμός Cavg (ng/mL) Cmin (ng/mL) Προφύλαξη 1.550 1.330 Δισκίο-(Νηστεία) (874, 2.690) (667, 2.400) Θεραπεία Διηθητικής 1.780 1.490 Ασπεργίλλωσης (879, 3.540) (663, 3.230) Πυκνό διάλυμα για Παρασκευή Διαλύματος προς Έγχυση Προφύλαξη 1.890(1.100, 3.150) 1.500(745, 2.660) Θεραπεία ΔιηθητικήςΑσπεργίλλωσης 2.240(1.230, 4.160) 1.780(874, 3.620) Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση της ποσακοναζόλης σε ασθενείς προτείνει ότι η φυλή, το φύλο, η νεφρική δυσλειτουργία και η νόσος (προφύλαξη ή θεραπεία) δεν έχει σημαντικά κλινική επίδραση στην φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης.
Φύλο
Η φαρμακοκινητική των δισκίων ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε άνδρες και γυναίκες.
Ηλικιωμένοι
Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των γηριατρικών ασθενών και των νεαρότερων ασθενών.
Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και των δισκίων ποσακοναζόλης υποδηλώνει ότι η κάθαρση ποσακοναζόλης σχετίζεται με την ηλικία. Η Cavg της ποσακοναζόλης είναι γενικά συγκρίσιμη μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων ασθενών (ηλικίας ≥ 65 ετών), εντούτοις η Cavg αυξήθηκε κατά 11 % στους πολύ ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 80 ετών). Συνεπώς, προτείνεται η στενή παρακολούθηση των πολύ ηλικιωμένων ασθενών (ηλικίας ≥ 80 ετών) για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Η φαρμακοκινητική των δισκίων ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών).
Φαρμακοκινητικές διαφορές με βάση την ηλικία δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Συνεπώς δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης.
Φυλή
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ανάμεσα σε διαφορετικές φυλές για τα δισκία ποσακοναζόλης.
Υπήρξε μια μικρή μείωση (16 %) στην AUC και τη Cmax του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στα Μαύρα άτομα σε σύγκριση με τα Καυκάσια άτομα. Ωστόσο, το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης μεταξύ των Μαύρων και των Καυκάσιων ατόμων ήταν παρόμοιο.
Σωματικό βάρος
Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και των δισκίων ποσακοναζόλης υποδηλώνει ότι η κάθαρση ποσακοναζόλης σχετίζεται με το σωματικό βάρος. Σε ασθενείς > 120 kg, η Cavg μειώθηκε κατά 25 % και σε ασθενείς < 50 kg, η Cavg αυξήθηκε κατά 19 %.Συνεπώς, προτείνεται οι ασθενείς που ζυγίζουν περισσότερο από 120 kg να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, δεν υπήρξε επίδραση της ήπιας και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n=6, Clcr < 20 mL/min/1,73 m2), η AUC της ποσακοναζόλης ήταν εξαιρετικά μεταβλητή [> 96 % CV (συντελεστής μεταβλητότητας)] σε σύγκριση με άλλες νεφρικές ομάδες
[< 40 % CV]. Ωστόσο, καθώς η ποσακοναζόλη δεν αποβάλλεται σημαντικά από τους νεφρούς, δεν αναμένεται επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλυση.
Παρόμοιες συστάσεις ισχύουν για τα δισκία ποσακοναζόλης. Ωστόσο, δεν έχει διεξαχθεί συγκεκριμένη μελέτη με τα δισκία ποσακοναζόλης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά από μία εφάπαξ από στόματος δόση 400 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Τάξη A), μέτρια (Child-Pugh Τάξη B) ή σοβαρή (Child-Pugh Τάξη C) ηπατική δυσλειτουργία (έξι ανά ομάδα), η μέση AUC ήταν 1,3 έως 1,6 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με εκείνη για αντίστοιχα άτομα της ομάδας ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν προσδιορίστηκαν μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις και δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι υπάρχει μεγαλύτερη αύξηση στην έκθεση σε μη δεσμευμένη ποσακοναζόλη από την παρατηρούμενη αύξηση κατά 60 % στη συνολική AUC. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t½) παρατάθηκε από περίπου 27 ώρες σε ~43 ώρες στις αντίστοιχες ομάδες. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια προς σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αλλά συνιστάται προσοχή λόγω του ενδεχόμενου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.
Παρόμοιες συστάσεις ισχύουν για τα δισκία ποσακοναζόλης. Ωστόσο, δεν έχει διεξαχθεί συγκεκριμένη μελέτη με τα δισκία ποσακοναζόλης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης σε πόσιμο εναιώρημα έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Μετά τη χορήγηση 800 mg ποσακοναζόλης την ημέρα σε πόσιμο εναιώρημα ως διαιρεμένη δόση για τη θεραπεία διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων, οι μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος κατώτατου σημείου από 12 ασθενείς ηλικίας 8 – 17 ετών (776 ng/mL) ήταν παρόμοιες με τις συγκεντρώσεις από 194 ασθενείς ηλικίας 18 – 64 ετών (817 ng/mL). Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα από παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 8 ετών. Ομοίως, στις μελέτες προφύλαξης, η μέση
συγκέντρωση ποσακοναζόλης σε σταθερή κατάσταση (Cavg) ήταν συγκρίσιμη μεταξύ δέκα εφήβων
(ηλικίας 13 – 17 ετών) και της Cavg που επιτεύχθηκε σε ενήλικες (≥ 18 ετών).
Στη Μελέτη 104, οι παράμετροι του μέσου πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού μοντέλου μετά από χορήγηση πολλαπλής δόσης δισκίων ποσακοναζόλης, ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 18 ετών που λάμβαναν ποσακοναζόλη για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης προσδιορίστηκαν και παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.
Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε 2 ηλικιακές ομάδες (2 έως 12 ετών,·12 ετών έως 18 ετών). Βλ. παράγραφο 5.1.
Πίνακας 10: Γεωμετρικός μέσος (% geometric CV) φαρμακοκινητικών παραμέτρων σταθερής κατάστασης*
Ηλικιακή ομάδα Τύπος Δόσης N† AUC0-24 ώρες(ng·hr/mL) Cavg (ng/mL) Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) Tmax§(hr) CL/F¶ (L/hr) 2 έως< 12 ετών και ≤ 40 kg IV 9 61.900(49,8) 2.580(49,8) 3.630(30,8) 1.710(82,2) 1,50(1,25-1,77) 2,56(47,8) PFS 6 45.200(30,2) 1.880(30,2) 2.220(26,5) 1.370(41,8) 7,00(6,40-7,20) 3,25(34,6) 12 έως< 18 ετώνκαι> 40 kg IV 13 60.800(35,6) 2.530(35,6) 3.510(26,8) 1.740(48,5) 1,50(1,30-1,63) 4,41(41,8) Δισκίο 10 47.800(52,7) 1.990(52,7) 2.250(48,3) 1.580(62,6) 7,15(6,70-7,30) 6,27(52,7) IV = ποσακοναζόλη σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, PFS = ποσακοναζόλη σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα, Δισκίο = ποσακοναζόλη σε γαστροανθεκτικά δισκία, AUC0-24 ώρες = Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου από τη χρονική στιγμή μηδέν έως 24 hr, Cavg = μέσες συγκεντρώσεις χρονικά (δηλ., AUC0-24ώρες/24hr), Cmax = μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση, Cmin = ελάχιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα, Tmax = χρόνος μέγιστης παρατηρούμενης συγκέντρωσης, CL /F = φαινομενική συνολική κάθαρση σώματος,*Εκτιμήσεις παραμέτρων που αναφέρθηκαν μόνο για N > 2 (αποκλείει ένα ασθενή ≥ 2 έως < 12που λαμβάνει δισκίο και 2 ασθενείς ≥ 12 έως < 18 ετών που λαμβάνουν PFS)† Ορισμένοι ασθενείς είχαν 2 τιμές (1 για IV δοσολογία και 1 για από στόματος δοσολογία)§ Διάμεσος (ελάχιστη-μέγιστη)¶Κάθαρση (CL για IV και CL/F για PFS ή Δισκίο)
Φαρμακευτικές πληροφορίες - NOXAFIL 100MG/TAB
Πυρήνας δισκίου Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (Ε463) Πυριτίου οξείδιο οδοντικού τύπου Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη δισκίου πολυβινυλαλκοόλη πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 τιτανίου διοξείδιο (Ε171) τάλκης
σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Τα γαστροανθεκτικά δισκία Noxafil 100 mg είναι συσκευασμένα σε μία κυψέλη από στρώσεις
PVC/πολυχλωροτριφθοροαιθυλενίου με επικάλυψη αλουμινίου τύπου push-through.
Τα γαστροανθεκτικά δισκία Noxafil είναι συσκευασμένα σε μία κυψέλη σε κουτιά των 24 (2x12) ή των 96 (8x12) δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.