NUBEQA F.C.TAB 300MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - NUBEQA 300MG/TAB
Το NUBEQA ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ανδρών με
-
μη μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (nmCRPC) οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν μεταστατική νόσο (βλ. παράγραφο 5.1).
-
μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη (mHSPC) σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (βλ. παράγραφο 5.1).
-
μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη (mHSPC) σε συνδυασμό με δοσεταξέλη και θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (βλ. παράγραφο 5.1).
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ειδικό ιατρό, με εμπειρία στην θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 600 mg δαρολουταμίδης (δύο δισκία των 300 mg) λαμβανόμενα δύο φορές ημερησίως, που ισοδυναμεί με συνολική ημερήσια δόση 1.200 mg (βλ. παράγραφο 5.2).
Η δαρολουταμίδη θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Φαρμακευτικός ευνουχισμός με έναν αγωνιστή ή ανταγωνιστή της εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH) (ανάλογο της GnRH) θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών οι οποίοι δεν έχουν υποβληθεί σε χειρουργικό ευνουχισμό.
Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη (mHSPC) – θεραπεία με δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με δοσεταξέλη
Οι ασθενείς με mHSPC θα πρέπει να ξεκινήσουν τη δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με δοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 5.1). Ο πρώτος από τους 6 κύκλους δοσεταξέλης θα πρέπει να χορηγηθεί εντός
6 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με δαρολουταμίδη. Η σύσταση στις πληροφορίες προϊόντος της δοσεταξέλης πρέπει να τηρείται. Η θεραπεία με δαρολουταμίδη θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα, ακόμη και αν ένας κύκλος δοσεταξέλης καθυστερήσει, διακοπεί προσωρινά ή διακοπεί οριστικά.
Δόση που παραλείφθηκε
Εάν παραλειφθεί μία δόση, η δόση θα πρέπει να ληφθεί μόλις το θυμηθεί ο ασθενής πριν την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει δύο δόσεις μαζί για να αναπληρώσει μια δόση που παραλείφθηκε.
Τροποποίηση της δόσης
Εάν ένας ασθενής εμφανίσει τοξικότητα Βαθμού ≥ 3 ή μια μη ανεκτή ανεπιθύμητη ενέργεια σχετιζόμενη με τη δαρολουταμίδη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8), η δόση πρέπει να διακόπτεται ή να μειώνεται σε 300 mg δύο φορές ημερησίως έως ότου τα συμπτώματα βελτιωθούν. Η θεραπεία μπορεί κατόπιν να ξεκινήσει εκ νέου σε δόση 600 mg δύο φορές ημερησίως.
Μείωση της δόσης κάτω των 300 mg δύο φορές ημερησίως δεν συνιστάται, διότι η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 1529 ml/min/1,73 m2) που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία.
Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης στη μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα.
Η δαρολουταμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Για ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες ChildPugh B και C), η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της δαρολουταμίδης στον παιδιατρικό πληθυσμό. Τρόπος χορήγησης
Το NUBEQA προορίζεται για από στόματος χρήση.
Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται ολόκληρα με τροφή (βλ παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γυναίκες οι οποίες είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες (βλ. παράγραφο 4.6).
Νεφρική δυσλειτουργία
Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα.
Καθώς η έκθεση μπορεί να είναι αυξημένη, οι συγκεκριμένοι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα και η δαρολουταμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Καθώς η έκθεση μπορεί να είναι αυξημένη, οι συγκεκριμένοι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Πρόσφατη καρδιαγγειακή νόσος
Ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο κατά τους τελευταίους 6 μήνες, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλικού επεισοδίου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της σοβαρής/ασταθούς στηθάγχης, της αορτοστεφανιαίας/περιφερικής αρτηριακής παράκαμψης και της συμπτωματικής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, η ασφάλεια της δαρολουταμίδης σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί.
Εάν το NUBEQA συνταγογραφηθεί, οι ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία για αυτές τις καταστάσεις σύμφωνα με τις καθιερωμένες συστάσεις.
Ηπατοτοξικότητα
Σε περίπτωση ελέγχου ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας που υποδηλώνουν ιδιοσυγκρασιακή φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη, να διακόπτεται οριστικά η θεραπεία με δαρολουταμίδη (βλ. παράγραφο 4.8).
Ταυτόχρονη χρήση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και της Pgp κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δαρολουταμίδη μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση της δαρολουταμίδης στο πλάσμα και δεν συνιστάται, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Θα πρέπει να εξετάζεται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με μικρότερη πιθανότητα επαγωγής του CYP3A4 ή της Pgp (βλ. παράγραφο 4.5).
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες των υποστρωμάτων BCRP, OATP1B1 και OATP1B3, καθώς η συγχορήγηση με δαρολουταμίδη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των υποστρωμάτων το πλάσμα.
Η συγχορήγηση με ροσουβαστατίνη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή (βλ. παράγραφο 4.5).
Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT
Σε ασθενείς με ιστορικό παραγόντων κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT, καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.5), οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν την αναλογία οφέλους - κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) πριν την έναρξη του NUBEQA.
Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα
Το NUBEQA περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη δαρολουταμίδη
Επαγωγείς του CYP3A4 και της Pgp
Η δαρολουταμίδη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της Pγλυκοπρωτεΐνης (Pgp).
Η χρήση ισχυρών και μέτριων επαγωγέων του CYP3A4 και επαγωγέων της Pgp [π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό (St. John's Wort), φαινυτοΐνη και ριφαμπικίνη] κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δαρολουταμίδη δεν συνιστάται, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Θα πρέπει να εξετάζεται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με ανύπαρκτη ή ασθενή πιθανότητα επαγωγής του CYP3A4 ή της Pgp.
Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση ριφαμπικίνης (600 mg), ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και ένας επαγωγέας της Pgp, με μια εφάπαξ δόση δαρολουταμίδης (600 mg) μαζί με τροφή, οδήγησε σε μείωση κατά 72% στη μέση έκθεση (AUC072) και μείωση κατά 52% στη Cmax της δαρολουταμίδης.
Αναστολείς του CYP3A4, της Pgp και της BCRP
Η δαρολουταμίδη είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4, της Pgp και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP).
Δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων σε περίπτωση χορήγησης αναστολέων του CYP3A4, της Pgp ή της BCRP. Η δαρολουταμίδη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με αναστολείς του CYP3A4, της Pgp ή της BCRP.
Η ταυτόχρονη χορήγηση δαρολουταμίδης μαζί με ένα συνδυασμό P-gp και δυνατό αναστολέα CYP3A4 αυξάνει την έκθεση της δαρολουταμίδης και πιθανώς να αυξηθεί ο κίνδυνος των ανεπιθύμητων ενεργειών της δαρολουταμίδης. Συνιστάται πιο συχνή παρακολούθηση στους ασθενείς για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της δαρολουταμίδης και ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας της δαρολουταμίδης όπου χρειάζεται.
Η χορήγηση ιτρακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως την ημέρα 1 και εφάπαξ ημερησίως τις επόμενες 7 ημέρες), ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, της Pgp και της BCRP, με μια εφάπαξ δόση δαρολουταμίδης (600 mg την ημέρα 5 μαζί με τροφή) οδήγησε σε αύξηση κατά 1,7 φορές στη μέση έκθεση (AUC072) και αύξηση κατά 1,4 φορές στη Cmax της δαρολουταμίδης.
Αναστολείς UGT1A9
Η δαρολουταμίδη είναι ένα υπόστρωμα του UGT1A9.
Δεν αναμένεται κλινική συσχέτιση με τη χρήση του φαρμάκου σε περίπτωση χορήγησης του αναστολέα UGT1A9.
Η δαρολουταμίδη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με αναστολείς UGT1A9.
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων UGT1A9 με δαρολουταμίδη είχε αύξηση της έκθεσης (AUC0-72) της δαρολουταμίδης 1,2 φορές
Δοσεταξέλη
Η χορήγηση δαρολουταμίδης σε συνδυασμό με δοσεταξέλη οδήγησε σε μη κλινικά σχετικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης σε ασθενείς με mHSPC (βλ. παράγραφο 5.1).
Επιδράσεις της δαρολουταμίδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα της BCRP, του OATP1B1 και του OATP1B3
Η δαρολουταμίδη είναι ένας αναστολέας της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 και 1B3.
Η συγχορήγηση με ροσουβαστατίνη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Θα πρέπει να εξετάζεται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου
φαρμακευτικού προϊόντος με μικρότερη πιθανότητα αναστολής των BCRP, OATP1B1 και OATP1B3.
Η χορήγηση δαρολουταμίδης (600 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες) πριν τη συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ροσουβαστατίνης (5 mg) μαζί με τροφή οδήγησε σε αύξηση περίπου κατά 5 φορές στη μέση έκθεση (AUC) και στη Cmax της ροσουβαστατίνης.
Η συγχορήγηση της δαρολουταμίδης μαζί με άλλες BCRP ουσίες θα πρέπει να αποφέυγεται όπου είναι δυνατόν.
Η συγχορήγηση της δαρολουταμίδης μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος άλλων συγχορηγούμενων υποστρωμάτων BCRP, OATP1B1 και OATP1B3 (π.χ. μεθοτρεξάτη, σουλφασαλαζίνη, φλουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, πιταβαστατίνη). Συνεπώς, συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για ανεπιθύμητες ενέργειες των υποστρωμάτων BCRP, OATP1B1 και OATP1B3. Επιπλέον, η σχετική σύσταση στις πληροφορίες προϊόντος αυτών των υποστρωμάτων θα πρέπει να τηρείται κατά τη συγχορήγηση με δαρολουταμίδη.
Υποστρώματα της Pgp
Δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων σε περίπτωση χορήγησης υποστρωμάτων της Pgp. Η δαρολουταμίδη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με υποστρώματα της Pgp (π.χ. διγοξίνη, βεραπαμίλη ή νιφεδιπίνη). Η συγχορήγηση της δαρολουταμίδης μαζί με το ευαίσθητο υπόστρωμα της Pgp ετεξιλική δαβιγατράνη δεν αποκάλυψε καμία αύξηση στην έκθεση (AUC και Cmax) της δαβιγατράνης.
Υποστρώματα του CYP3A4
Η δαρολουταμίδη είναι ήπιος επαγωγέας του CYP3A4.
Δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων σε περίπτωση χορήγησης υποστρωμάτων του CYP. Η δαρολουταμίδη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με υποστρώματα του CYP (π.χ. βαρφαρίνη, Lθυροξίνη, ομεπραζόλη).
Η χορήγηση δαρολουταμίδης (600 mg δύο φορές ημερησίως για 9 ημέρες) πριν τη συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης του ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A4 μιδαζολάμη (1 mg) μαζί με τροφή, μείωσε τη μέση έκθεση (AUC) και τη Cmax της μιδαζολάμης κατά 29% και 32%, αντίστοιχα.
Η δαρολουταμίδη δεν ανέστειλε τον μεταβολισμό επιλεγμένων υποστρωμάτων του CYP in vitro σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Δοσεταξέλη
Η χορήγηση δαρολουταμίδης σε συνδυασμό με δοσεταξέλη οδήγησε σε μη κλινικά σχετικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης σε ασθενείς με mHSPC (βλ. παράγραφο 5.1).
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT
Καθώς η θεραπεία αποκλεισμού ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT, θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα να επάγουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes). Αυτά συμπεριλαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα όπως τα αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα τάξης IA (π.χ., κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή τάξης III (π.χ., αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη), η μεθαδόνη, η μοξιφλοξασίνη και τα αντιψυχωσικά (π.χ., αλοπεριδόλη).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν ενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες, μπορούν να μείνουν έγκυες ή θηλάζουν (βλ. παραγράφους 4.1 και 4.3).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Δεν είναι γνωστό εάν η δαρολουταμίδη ή οι μεταβολίτες της είναι παρόντα στο σπέρμα. Εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική δραστηριότητα με γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να χρησιμοποιείται μια αντισυλληπτική μέθοδος υψηλής αποτελεσματικότητας (< 1% ποσοστό αποτυχίας ανά έτος) κατά τη διάρκεια και για 1 εβδομάδα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με NUBEQA για να αποφευχθεί εγκυμοσύνη.
Κύηση
Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η δαρολουταμίδη μπορεί να προκαλέσει βλάβη του εμβρύου. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μη κλινικές μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η δαρολουταμίδη ή οι μεταβολίτες της είναι παρόντα στο σπέρμα. Εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική δραστηριότητα με έγκυο γυναίκα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται προφυλακτικό κατά τη διάρκεια και για 1 εβδομάδα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με NUBEQA. Η έκθεση του εμβρύου σε έναν αναστολέα του υποδοχέα των ανδρογόνων μέσω μεταφοράς με το σπέρμα στην έγκυο γυναίκα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό θα μπορούσε να επηρεάσει την ανάπτυξη του εμβρύου.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η δαρολουταμίδη ή οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της απέκκρισης της δαρολουταμίδης ή των μεταβολιτών της στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα στους ανθρώπους σχετικά με την επίδραση της δαρολουταμίδης στη γονιμότητα.
Με βάση μελετών σε ζώα το NUBEQA μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε αρσενικά με αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το NUBEQA δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται πιο συχνά σε ασθενείς με
-
nmCRPC ή mHSPC που λαμβάνουν δαρολουταμίδη είναι κόπωση/ασθενικές καταστάσεις (13,7%)
-
mHSPC που λαμβάνουν δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με δοσεταξέλη είναι εξάνθημα (16,6%) και υπέρταση (13,8%).
Για πρόσθετες πληροφορίες ασφάλειας όταν η δαρολουταμίδη χορηγείται σε συνδυασμό, ανατρέξτε στις πληροφορίες προϊόντος των επιμέρους φαρμακευτικών προϊόντων.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται σε ασθενείς με nmCRPC ή mHSPC που λαμβάνουν θεραπεία με δαρολουταμίδη παρατίθενται στον Πίνακα 1. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται σε ασθενείς με mHSPC που λαμβάνουν θεραπεία με δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με δοσεταξέλη παρατίθενται στον Πίνακα 2.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ταξινομημένες ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα. Ομαδοποιούνται ανάλογα με τη συχνότητα εμφάνισης τους. Οι ομάδες συχνότητας καθορίζονται με βάση την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως
< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με nmCRPC και mHSPC που έλαβαν θεραπεία με δαρολουταμίδη στις μελέτες ARAMIS και ARANOTEα
Κατηγορία/οργανικό σύστημα (MedDRA) Πολύ συχνές Συχνές Καρδιακές διαταραχές Ισχαιμική καρδιοπάθειαβ Καρδιακή ανεπάρκειαγ Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Εξάνθημαδ Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Πόνος στα άκρα Κατάγματα Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Κόπωση/ασθενικές καταστάσειςε Παρακλινικές εξετάσειςστ Αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος Χολερυθρίνη αίματος αυξημένηΑυξημένη ALT Αυξημένη AST α Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στις μελέτες ARAMIS και ARANOTE ήταν 18,2 μήνες (εύρος: 0,0 έως 44,3 μήνες) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δαρολουταμίδη και 11,6 μήνες (εύρος: 0,0 έως 40,5 μήνες) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
β Συμπεριλαμβάνει αρτηριοσκλήρωση στεφανιαίας αρτηρίας, στεφανιαία νόσο, απόφραξη στεφανιαίας αρτηρίας, στένωση στεφανιαίας αρτηρίας, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, στηθάγχη, ασταθή στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου.
γ Συμπεριλαμβάνει καρδιακή ανεπάρκεια, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενή καταπληξία, καρδιακή ανεπάρκεια με διατήρηση του κλάσματος εξώθησης.
δ Συμπεριλαμβάνει εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, φλυκταινώδες εξάνθημα, ερύθημα, δερματίτιδα.
ε Συμπεριλαμβάνει κόπωση και εξασθένηση, λήθαργο και κακουχία.
στ Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE), έκδοση 5.0. Η επίπτωση βασίζεται σε τιμές που αναφέρθηκαν ως ανωμαλίες εργαστηριακών εξετάσεων.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με mHSPC που έλαβαν θεραπεία με δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με δοσεταξέλη στη μελέτη ARASENSα, β
Κατηγορία/οργανικό σύστημα (MedDRA) Πολύ συχνές Συχνές Αγγειακές διαταραχές Υπέρτασηγ Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Εξάνθημαδ,ε Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Κατάγματα Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Γυναικομαστία Παρακλινικές εξετάσειςστ Αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος Χολερυθρίνη αίματος αυξημένηΑυξημένη ALT Αυξημένη AST α Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 41,0 μήνες (εύρος: 0,1 έως 56,5 μήνες) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και 16,7 μήνες (εύρος: 0,3 έως 55,8 μήνες) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη.
β Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να μην μπορεί να αποδοθεί μόνο στη δαρολουταμίδη, αλλά ενδέχεται να περιέχει επιρροές από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό.
γ Συμπεριλαμβάνει υπέρταση, αυξημένη αρτηριακή πίεση, υπερτασική επείγουσα κατάσταση.
δ Συμπεριλαμβάνει εξάνθημα, φαρμακευτικό εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, θυλακιώδες εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, φλυκταινώδες εξάνθημα, φυσαλιδώδες εξάνθημα, ερύθημα, δερματίτιδα.
ε Η επίπτωση ήταν υψηλότερη κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών θεραπείας.
στ Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύµητες Ενέργειες (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE), έκδοση 4.03. Η επίπτωση βασίζεται σε τιμές που αναφέρθηκαν ως ανωμαλίες εργαστηριακών εξετάσεων.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Έλεγχος ηπατικής λειτουργίας
Περιπτώσεις ιδιοσυγκρασιακής φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης με αυξήσεις βαθμού 3 και 4 της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) και/ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) σε ≥ 5 και ≥ 20 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με θεραπεία δαρολουταμίδης, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων τρανσαμινασών μαζί με ταυτόχρονη αύξηση της ολικής χολερυθρίνης σε >2 φορές το ULN. Ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση κυμαινόταν από 1 μήνα έως 12 μήνες μετά την έναρξη της δαρολουταμίδης. Σε πολλές περιπτώσεις οι αυξήσεις της ALT και της AST ήταν αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της δαρολουταμίδης. Για συγκεκριμένες συστάσεις, βλ. παράγραφο 4.4.
Μη μεταστατικός, ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη (nmCRPC) και μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη (mHSPC) - θεραπεία με δαρολουταμίδη
Κόπωση
Κόπωση/ασθενικές καταστάσεις αναφέρθηκαν στο 13,7% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 11,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Συμβάντα με χειρότερο βαθμό 3 αναφέρθηκαν στο 0,4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Κόπωση (χωρίς να συμπεριλαμβάνει εξασθένηση, λήθαργο ή κακουχία) παρουσιάστηκε στην πλειονότητα των ασθενών (10,0% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και 8,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο).
Κατάγματα
Κατάγματα παρουσιάστηκαν στο 4,1% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 3,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Ισχαιμική καρδιοπάθεια και καρδιακή ανεπάρκεια
Ισχαιμική καρδιοπάθεια παρουσιάστηκε στο 3,4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 2,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Συμβάντα βαθμού 5 παρουσιάστηκαν στο 0,4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 0,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Καρδιακή ανεπάρκεια παρουσιάστηκε στο 1,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων
Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων αναφέρθηκε ως ανωμαλία εργαστηριακών εξετάσεων στο 17,3% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 7,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι το ναδίρ ήταν 225 ημέρες. Οι ανωμαλίες εργαστηριακών εξετάσεων εκδηλώθηκαν κυρίως ως έντασης βαθμού 1 ή 2. Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 2,6% και στο 0,3% των ασθενών, αντίστοιχα. Μόνο ένας ασθενής διέκοψε μόνιμα τη δαρολουταμίδη λόγω ουδετεροπενίας. Η ουδετεροπενία ήταν είτε παροδική είτε αναστρέψιμη (83% των ασθενών) και δεν συσχετίστηκε με οποιαδήποτε κλινικά σχετικά σημεία ή συμπτώματα.
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
Αυξημένη χολερυθρίνη αναφέρθηκε ως ανωμαλία εργαστηριακών εξετάσεων στο 16,1% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 6,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα επεισόδια ήταν κυρίως έντασης βαθμού 1 ή 2, δεν σχετίζονταν με οποιαδήποτε κλινικά σχετικά σημεία ή συμπτώματα και ήταν αναστρέψιμα μετά τη διακοπή της δαρολουταμίδης. Αυξημένη χολερυθρίνη βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 0,2% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στο σκέλος της δαρολουταμίδης ο μεσος χρόνος για την πρώτη εμφάνιση αυξημένης χολερυθρίνης ήταν 187 ημέρες και η μέση διάρκεια του πρώτου επεισοδίου ήταν 172 ημέρες. Η θεραπεία διακόπηκε σε έναν ασθενή λόγω αύξησης της χολερυθρίνης.
Αυξημένη ALT και AST
Αυξημένη ALT αναφέρθηκε ως ανωμαλία εργαστηριακών εξετάσεων στο 13,3% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 9,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αυξημένη AST αναφέρθηκε ως ανωμαλία εργαστηριακών εξετάσεων στο 22,0% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 13,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα επεισόδια ήταν κυρίως έντασης βαθμού 1 ή 2, δεν σχετίζονταν με οποιαδήποτε κλινικά σχετικά σημεία ή συμπτώματα και ήταν αναστρέψιμα μετά τη διακοπή της δαρολουταμίδης. Αυξημένη ALT βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 0,9% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αυξημένη AST
βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 1,2% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη και στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στο σκελος της δαρολουταμίδης, ο μέσος χρόνος για την πρώτη εμφάνιση αυξημένης ALT ήταν 253 ημέρες και για αυξημένη AST ήταν
257 ημέρες. Η μέση διάρκεια από του πρώτου επεισοδίου ήταν 122 ημέρες για αύξηση της ALT και 121 ημέρες για αύξηση της AST. Η θεραπεία διακόπηκε σε 2 και 3 ασθενείς λόγω αύξησης της ALT και της AST, αντίστοιχα.
Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη (mHSPC) - θεραπεία με δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με δοσεταξέλη
Υπέρταση
Στη μελέτη ARASENS αναφέρθηκε υπέρταση στο 13,8% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και στο 9,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη.
Υπέρταση βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 6,4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη σε σύγκριση με το 3,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη. Ένας ασθενής είχε υπέρταση βαθμού 4 σε κάθε σκέλος θεραπείας.
Ένα περιστατικό αναφέρθηκε ως υπέρταση βαθμού 5 με αρτηριοσκλήρυνση βαθμού 5 στο σκέλος δαρολουταμίδης+δοσεταξέλη. Αυτός ο ασθενής είχε μακροχρόνιο ιστορικό υπέρτασης και καπνίσματος και το περιστατικό εμφανίστηκε πάνω από 3 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας με δαρολουταμίδη. Συμβάντα υπέρτασης αναφέρθηκαν συχνότερα σε ασθενείς χωρίς ιατρικό ιστορικό υπέρτασης και στα δύο σκέλη θεραπείας.
Κατάγματα
Κατάγματα σημειώθηκαν στο 7,5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και στο 5,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη.
Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων
Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων αναφέρθηκε ως ανωμαλία εργαστηριακών εξετάσεων στο 50,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και στο 45,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη. Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 34,4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και στο 31,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη. Και στα δύο σκέλη θεραπείας, τα περιστατικά με μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων και ουδετεροπενία ήταν περισσότερα κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας, ενώ αργότερα η επίπτωση και η σοβαρότητα των συμβάντων μειώθηκαν.
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
Αυξημένη χολερυθρίνη αναφέρθηκε ως ανωμαλία εργαστηριακών εξετάσεων στο 19,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και στο 10,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη. Τα συμβάντα ήταν κυρίως έντασης βαθμού 1 ή 2.
Αυξημένη χολερυθρίνη βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 0,5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη.
Αυξημένες ALT και AST
Αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT) αναφέρθηκε ως ανωμαλία εργαστηριακών εξετάσεων στο 42,3% σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και στο 38,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη. Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αναφέρθηκε ως ανωμαλία εργαστηριακών εξετάσεων στο 43,9% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και στο 39,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη.
Οι αυξήσεις της ALT και της AST ήταν κυριώς έντασης βαθμού 1. Αυξημένη ALT βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 3,7% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και στο 3,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη.
Αυξημένη AST βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 3,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και στο 2,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η υψηλότερη δόση δαρολουταμίδης που μελετήθηκε κλινικά ήταν 900 mg δύο φορές ημερησίως, που ισοδυναμεί με συνολική ημερήσια δόση 1.800 mg. Δεν παρατηρήθηκαν δοσοπεριοριστικές τοξικότητες με αυτήν τη δόση.
Λαμβάνοντας υπόψη την κορέσιμη απορρόφηση (βλ. παράγραφο 5.2) και την απουσία στοιχείων για οξεία τοξικότητα, η πρόσληψη υψηλότερης δόσης δαρολουταμίδης από τη συνιστώμενη δεν αναμένεται να οδηγήσει σε τοξικότητα.
Σε περίπτωση πρόσληψης υψηλότερης δόσης από τη συνιστώμενη, η θεραπεία με δαρολουταμίδη μπορεί να συνεχιστεί με την επόμενη δόση σύμφωνα με το πρόγραμμα.
Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για τη δαρολουταμίδη και τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - NUBEQA 300MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB06 Μηχανισμός δράσης
Η δαρολουταμίδη είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) με μια ευέλικτη δομή πολικά υποκατεστημένης πυραζόλης η οποία συνδέεται με υψηλή συγγένεια απευθείας στην περιοχή σύνδεσης με τον συνδέτη υποδοχέα. Ένας κύριος μεταβολίτης κέτο-δαρολουταμίδη παρουσίασε παρόμοια in vitro δράση με αυτή της δαρολουταμίδης.
Η δαρολουταμίδη αναστέλλει ανταγωνιστικά τη σύνδεση των ανδρογόνων, την πυρηνική μετατόπιση του AR και τη μεσολαβούμενη από τον AR μεταγραφή. Η θεραπεία με δαρολουταμίδη μειώνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων στον προστάτη οδηγώντας σε ισχυρή αντικαρκινική δραστικότητα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Δεν παρατηρήθηκε καμία παράταση του μέσου διαστήματος QTcF (δηλ. μεγαλύτερη από 10 ms) μετά την από του στόματος χορήγηση 600 mg δαρολουταμίδης δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια τεκμηριώθηκαν σε 3 τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο πολυκεντρικές μελέτες φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με nmCRPC (ARAMIS) και mHSPC (ARANOTE και ARASENS). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ταυτόχρονα έναν αγωνιστή ή ανταγωνιστή της εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH) ή υποβλήθηκαν σε αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή.
Μη μεταστατικός, ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη (nmCRPC) – θεραπεία με δαρολουταμίδη
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της δαρολουταμίδης αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο πολυκεντρική μελέτη φάσης III (ARAMIS) σε ασθενείς με μη μεταστατικό [όπως αξιολογήθηκε μέσω συμβατικής απεικόνισης αξονικής τομογραφίας (CT), σπινθηρογραφήματος οστών, μαγνητικής τομογραφίας (MRI)] ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη με χρόνο διπλασιασμού του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSADT) ≤ 10 μήνες.
Οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη δοκιμή εάν είχαν 3 αυξανόμενα επίπεδα ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) μετά το ναδίρ λαμβανόμενα με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 1 εβδομάδας κατά τη διάρκεια της θεραπείας αποκλεισμού ανδρογόνων, PSA ≥ 2 ng/ml κατά τη διαλογή και επίπεδο ευνουχισμού της τεστοστερόνης ορού < 1,7 nmol/l.
Σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό επιληπτικών κρίσεων επιτράπηκε η ένταξη στη μελέτη. Εντάχθηκαν 12 ασθενείς (0,21%) με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων στο σκέλος δαρολουταμίδης.
Ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση ή πρόσφατο (κατά τους τελευταίους 6 μήνες) εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, σοβαρή/ασταθή στηθάγχη, αορτοστεφανιαία/περιφερική αρτηριακή παράκαμψη, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας III ή IV κατά New York Heart Association (NYHA) αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς AR δεύτερης γενιάς, όπως ενζαλουταμίδη, απαλουταμίδη και δαρολουταμίδη, ή αναστολείς του ενζύμου CYP17, όπως οξική αμπιρατερόνη, καθώς και ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν συστηματικά κορτικοστεροειδή με δόση μεγαλύτερη από το ισοδύναμο 10 mg πρεδνιζόνης/ημέρα εντός 28 ημερών πριν την τυχαιοποίηση αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Συνολικά, 1.509 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε 600 mg δαρολουταμίδης από του στόματος δύο φορές ημερησίως (n=955) είτε αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (n=554).
Σε ασθενείς με παρουσία πυελικών λεμφαδένων < 2 cm στον βραχύ άξονα κάτω από τον αορτικό διχασμό επιτράπηκε η ένταξη στη μελέτη. Η απουσία ή παρουσία μετάστασης αξιολογήθηκε μέσω ανεξάρτητης κεντρικής ακτινολογικής ανασκόπησης. Σε αυτές τις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν
89 ασθενείς οι οποίοι αναγνωρίστηκαν αναδρομικά με μεταστάσεις κατά την έναρξη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση τον PSADT (≤ 6 μήνες ή > 6 μήνες) και τη χρήση θεραπείας στόχευσης οστεοκλαστών κατά την ένταξη στη μελέτη (ναι ή όχι).
Τα ακόλουθα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 74 έτη (εύρος 48-95) και 9% των ασθενών ήταν ηλικίας 85 ετών και άνω. Η φυλετική κατανομή ήταν 79% Λευκοί, 13% Ασιάτες και 3% Μαύροι. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν βαθμολογία Gleason 7 ή υψηλότερη κατά τη διάγνωση (73%). Ο διάμεσος PSADT ήταν 4,5 μήνες. Εννέα τοις εκατό (9%) των ασθενών είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη ορχεκτομή, 25% των ασθενών είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη προστατεκτομή και 50% των ασθενών είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον μία προηγούμενη ακτινοθεραπεία. Εβδομήντα έξι τοις εκατό (76%) των ασθενών είχαν λάβει περισσότερες από μία προηγούμενη αντιορμονική θεραπεία. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία Λειτουργικής Κατάστασης κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 (69%) ή 1 (31%) κατά την ένταξη στη μελέτη.
Η θεραπεία με δαρολουταμίδη συνεχίστηκε μέχρι την ακτινολογική εξέλιξη της νόσου όπως αξιολογήθηκε μέσω συμβατικής απεικόνισης [αξονική τομογραφία (CT), σπινθηρογράφημα οστών, μαγνητική τομογραφία (MRI)] από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση, μη αποδεκτή τοξικότητα ή απόσυρση από τη μελέτη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς μετάσταση (MFS). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η συνολική επιβίωση (OS), ο χρόνος έως την εξέλιξη του
πόνου, ο χρόνος έως την έναρξη της πρώτης κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας για καρκίνο του προστάτη και ο χρόνος έως τα πρώτα συμπτωματικά σκελετικά συμβάματα (οριζόμενα ως η παρουσία οποιουδήποτε από τα ακόλουθα: ακτινοθεραπεία με εξωτερική δέσμη ακτινοβολίας για την ανακούφιση σκελετικών συμπτωμάτων, νέο συμπτωματικό παθολογικό οστικό κάταγμα, συμπίεση του νωτιαίου μυελού ή σχετιζόμενη με τον όγκο ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση).
Η θεραπεία με δαρολουταμίδη οδήγησε σε βελτίωση στην MFS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 3 και Εικόνα 1).
Τα αποτελέσματα για MFS ήταν συνεπή σε όλες τις υποομάδες ασθενών ανεξαρτήτως PSADT, προηγούμενης χρήσης παραγόντων στόχευσης οστών ή τοπικοπεριοχικής νόσου. Επιπρόσθετες υποομάδες με συνεπή αποτελέσματα MFS συμπεριλάμβαναν PSA κατά την έναρξη, βαθμολογία Gleason κατά τη διάγνωση, ηλικία, γεωγραφική περιοχή, ECOG PS κατά την έναρξη, φυλή και αριθμό προηγούμενων ορμονικών θεραπειών.
Μετά την αρχική ανάλυση MFS, μόλις έγινε άρση της τυφλοποίησης στη μελέτη, στους ασθενείς που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο δόθηκε η δυνατότητα πρόσβασης σε θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης με δαρολουταμίδη (διασταυρούμενη επιλογή). Ανάμεσα στους 554 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, οι 170 (31%) μετέβησαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη. Η ανάλυση OS δεν προσαρμόστηκε στις συγκριτικές επιδράσεις της μετάβασης.
Την περίοδο της τελικής ανάλυσης, η θεραπεία με δαρολουταμίδη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση (συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο) (η διάμεση τιμή δεν είχε επιτευχθεί σε κανένα από τα δύο σκέλη βλ. Πίνακα 3 και Εικόνα 2).
Επίσης η θεραπεία με δαρολουταμίδη οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές καθυστερήσεις στον χρόνο έως την εξέλιξη του πόνου, στον χρόνο έως την έναρξη της πρώτης κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας και στον χρόνο έως το πρώτο συμπτωματικό σκελετικό σύμβαμα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 3).
Την περίοδο της τελικής ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη ήταν 33,3 μήνες (εύρος: 0,0 έως 74,0 μήνες) κατά τη διάρκεια της συνδυασμένης διπλά τυφλής περιόδου και της περιόδου ανοιχτής επισήμανσης.
Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο πλήρες σύνολο ανάλυσης.
Πίνακας 3: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ARAMIS
| Παράμετρος αποτελεσματικότητα ς | Αριθμός (%) ασθενών με συμβάματα | Διάμεση τιμή (μήνες) (95% CI) | Αναλογία κινδύνουβ (95% διάστημ α εμπιστοσύνης [CI])Τιμή p (αμφίπλευρο) | ||
| Δαρολουταμίδ η(N=955) | Εικονικό φάρμακοα(N=554) | Δαρολουταμίδ η(N=955) | Εικονικό φάρμακοα (N=554) | ||
| Επιβίωση χωρίς μετάσταση γ | 221 (23,1%) | 216(39,0%) | 40,4(34,3, ΔΕ) | 18,4(15,5,22,3) | 0,413(0,341, 0,500)< 0,000001 |
| Συνολική επιβίωση | 148 (15,5%) | 106(19,1%) | ΔΕ(56,1, ΔΕ) | ΔΕ(46,9, ΔΕ) | 0,685(0,533, 0,881)0,003048 |
| Χρόνος έως την εξέλιξη του πόνουγ,δ | 251 (26,3%) | 178(32,1%) | 40,3(33,2, 41,2) | 25,4(19,1,29,6) | 0,647(0,533, 0,785)0,000008 |
| Χρόνος έως την έναρξη της πρώτης κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας | 127 (13,3%) | 98(17,7%) | ΔΕ(ΔΕ, ΔΕ) | ΔΕ (ΔΕ, ΔΕ) | 0,579(0,444, 0,755)< 0,000044 |
| Χρόνος έως το πρώτο συμπτωματικό σκελετικό σύμβαμα | 29 (3,0%) | 28(5,1%) | ΔΕ(ΔΕ, ΔΕ) | ΔΕ(ΔΕ, ΔΕ) | 0,484(0,287, 0,815)0,005294 |
α συμπεριλαμβανομένων 170 ασθενών που μετέβησαν σε ανοιχτής επισήμανσης θεραπεία με δαρολουταμίδη
β Αναλογία κινδύνου < 1 υπέρ της δαρολουταμίδης
γ για το MFS και το χρόνο έως την εξέλιξη πόνου, η ανάλυση πραγματοποιήθηκε στο χρόνο της αρχικής περάτωσης και θεωρείται ως τελική ανάλυση
δ Αναφερόμενη από τους ασθενείς έκβαση όπως αξιολογήθηκε από το ερωτηματολόγιο Συνοπτικής Κλίμακας Μέτρησης Πόνου (Brief Pain Inventory Short Form)
ΔΕ: Δεν επετεύχθη
Η θεραπεία με δαρολουταμίδη οδήγησε σε μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS, διάμεση τιμή 36,8 έναντι 14,8 μηνών, HR=0,380, ονομαστικό p< 0,000001) και χρόνο έως την εξέλιξη PSA (διάμεση τιμή 29,5 έναντι 7,2 μηνών, HR=0,164, ονομαστικό p< 0,000001). Συνεπής επίδραση παρατηρήθηκε σε όλες τις μετρήσεις επιβίωσης (MFS, OS και PFS).
Ασθενείς σε κίνδυνο Μήνες από την τυχαιοποίηση Δαρολουταμίδη Εικονικό φάρμακοΔαρολουταμίδη (N = 955) Εικονικό φάρμακο (N = 554)
Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς μετάσταση (ARAMIS)
Ασθενείς σε κίνδυνο Μήνες από την τυχαιοποίηση Δαρολουταμίδη Εικονικό φάρμακοΔαρολουταμίδη (N = 955) Εικονικό φάρμακο (N = 554)
Εικόνα 2: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης (ARAMIS)
Οι ασθενείς που έλαβαν δαρολουταμίδη στη μελέτη ARAMIS (διπλά τυφλή περίοδος) κατέδειξαν σημαντικά υψηλότερο επιβεβαιωμένο ποσοστό ανταπόκρισης του PSA (οριζόμενο ως ≥ 50% μείωση από την έναρξη), σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 84,0% έναντι 7,9% (διαφορά = 76,1%, p< 0,000001) (ονομαστική τιμή σημαντικότητας - nominal p-value -, μόνο για ενημέρωση).
Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη (mHSPC) – θεραπεία με δαρολουταμίδη Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της δαρολουταμίδης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ (ARANOTE) σε ασθενείς με
mHSPC. Συνολικά, 669 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν 600 mg δαρολουταμίδης από του στόματος δύο φορές ημερησίως (n=446) ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (n=223). Η θεραπεία με δαρολουταμίδη ή εικονικό φάρμακο συνεχίστηκε μέχρι τηνπρόοδο νόσου, την αλλαγή αντινεοπλασματικής θεραπείας, τη μη αποδεκτή τοξικότητα, τον θάνατο ή την απόσυρση.
Η παρουσία μετάστασης αξιολογήθηκε μέσω ανεξάρτητης κεντρικής ακτινολογικής αξιολόγησης. Ασθενείς με μόνο περιοχικούς λεμφαδένες (Μ0) αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανάλογα με την παρουσία σπλαχνικών μεταστάσεων και τη χρήση προηγούμενης τοπικής θεραπείας.
Ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς AR δεύτερης γενιάς, όπως ενζαλουταμίδη, απαλουταμίδη και δαρολουταμίδη, ή αναστολείς του ενζύμου CYP17, όπως οξική αμπιρατερόνη, ή χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της δοσεταξέλης, αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Τα ακόλουθα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 70 έτη (εύρος 43-93) και 4,2% των ασθενών ήταν ηλικίας 85 ετών και άνω. Η φυλετική κατανομή ήταν 56,2% Λευκοί, 31,2% Ασιάτες, 9,7% Μαύροι ή Αφροαμερικανοί και 2,8% Άλλοι. Η πλειονότητα των ασθενών είχε
Gleason score 8 ή υψηλότερο κατά τη διάγνωση (68,3%). Κατά την είσοδο στη μελέτη, οι ασθενείς με ECOG PS 0, 1 και 2 ήταν 49,8%, 47,2% και 3,0%, αντίστοιχα. Το 72,5% των ασθενών ήταν με de novo νόσο, ενώ το 21,7% των ασθενών με υποτροπιάζουσα νόσο. Κατά την είσοδο στη μελέτη, το 3,8% των ασθενών είχαν M1a (μη περιοχικές λεμφαδενικές μεταστάσεις μόνο), το 77,1% είχαν M1b (οστικές μεταστάσεις με ή χωρίς λεμφαδενικές μεταστάσεις) και το 19,1% είχαν M1c (σπλαγχνικές μεταστάσεις με ή χωρίς λεμφαδενικές μεταστάσεις ή με ή χωρίς οστικές μεταστάσεις). Το διάμεσο επίπεδο PSA κατά την έναρξη ήταν 21,3 µg/l. Το 70,6% των ασθενών είχαν νόσο υψηλού φορτίου και το 29,4% νόσο χαμηλού φορτίου. Η νόσος υψηλού φορτίου ορίστηκε ως η παρουσία σπλαγχνικών μεταστάσεων ή 4 ή περισσότερων οστικών αλλοιώσεων, με τουλάχιστον 1 μετάσταση πέραν της σπονδυλικής στήλης και των οστών της πυέλου. Σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό επιληπτικών κρίσεων επιτράπηκε η είσοδος στη μελέτη και 1 ασθενής (0,2%) εντάχθηκε στο σκέλος της δαρολουταμίδης.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς ακτινογραφικά επιβεβαιωμένη εξέλιξη (rPFS).
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η συνολική επιβίωση (OS), ο χρόνος έως την έναρξη επακόλουθης αντικαρκινικής θεραπείας, ο χρόνος έως τον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη, ο χρόνος έως την εξέλιξη του PSA, τα ποσοστά επίτευξης μη ανιχνεύσιμου PSA και ο χρόνος έως την εξέλιξη του πόνου. Η εξέλιξη του πόνου αξιολογήθηκε με τη χρήση των αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων (PRO) σύμφωνα με το ερωτηματολόγιο Συνοπτικής Κλίμακας Μέτρησης Πόνου (BPI-SF), που ορίζεται ως επιδείνωση κατά τουλάχιστον 2 μονάδες από το ναδίρ, ή την έναρξη χρήσης οπιοειδών βραχείας ή μακράς δράσης για κακοήθη νόσο για
≥ 7 συνεχόμενες ημέρες. Η καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων για την ανάλυση της rPFS ήταν στις 7 Ιουνίου 2024. Μετά την πρωτογενή ανάλυση της rPFS, μόλις έγινε άρση της τυφλοποίησης της μελέτης, στους ασθενείς που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο δόθηκε η δυνατότητα πρόσβασης σε θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης με δαρολουταμίδη (διασταρούμενη επιλογή).
Ανάμεσα στους 63 ασθενείς που εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία με εικονικό φάρμακο κατά την καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων για την πρωτογενή ανάλυση οι 60 (95%) μετέβησαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη. Η καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων για την τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS) ήταν στις 10 Ιανουαρίου 2025. Η ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS) δεν προσαρμόστηκε στις συγχυτικές επιδράσεις της διασταύρωσης.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ARANOTE
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Αριθμός (%) ασθενών με συμβάματα | Διάμε ση τιμή (μήνες) (95% CI) | Αναλογία κινδύνουα(95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI])Τιμή p (μονόπλευρο)β | ||
| Δαρολουταμίδη (N=446) | Εικονικό φάρμακο (N=223) | Δαρολουταμίδη (N=446) | Εικονικό φάρμακο (N=223) | ||
| Επιβίωση χωρίς | 128 (28,7%) | 94 | A | 25,0 | 0,541 |
| ακτινογραφικά | (42,2%) | (A, A) | (19,0, A) | (0,413, 0,707) | |
| επιβεβαιωμένη | < 0,0001 | ||||
| εξέλιξηγ | |||||
| Συνολική επιβίωσηδ | 115 (25,8%) | 70 | A | A | 0,776 |
| (31,4%) | (A, A) | (A, A) | (0,577, 1,045) | ||
| 0,0473 | |||||
α Αναλογία κινδύνου < 1 υπέρ της δαρολουταμίδης
β με βάση τη στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank
γ η καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων rRFS ήταν 7 Ιουνίου 2024
δ η τιμή p για OS δεν έφθασε το προκαθορισμένο όριο για στατιστική σημαντικότητα κατά τον χρόνο της τελικής ανάλυσης OS. Η καταληκτική ημερομηνία ήταν στις 10 Ιανουαρίου 2025.
A: η τιμή δεν μπορεί να εκτιμηθεί λόγω αποκομμένων δεδομένων
Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο
Μήνες
Προγραμματισμένη θεραπεία 1: Δαρολουταμίδη
2: Εικονικό φάρμακο Αποκομμένα
Εικόνα 3: Καμπύλες Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς ακτινογραφικά επιβεβαιωμένη εξέλιξη, πληθυσμός με mHSPC (ARANOTE)α
α Το ποσοστό rPFS στους 12 μήνες ήταν 83,1% (95% CI, 79,5% έως 86,7%) στο σκέλος της δαρολουταμίδης έναντι 74,1% (95% CI, 68,0% έως 80,2%) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Το ποσοστό rPFS στους 24 μήνες ήταν 70,3% (95% CI, 65,7% έως 74,9%) στο σκέλος της δαρολουταμίδης έναντι 52,1% (95% CI, 44,7% έως 59,5%) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Η καταληκτική ημερομηνία ήταν στις 07 Ιουλίου 2024.
Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο
Μήνες
1: Δαρολουταμίδη
2: Εικονικό φάρμακο Αποκομμένα
Εικόνα 4: Καμπύλες Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση, πληθυσμός με mHSPC (ARANOTE)α
α Το ποσοστό OS στους 36 μήνες ήταν 71,4% (95% CI, 66,8% έως 76,0%) στο σκέλος της δαρολουταμίδης έναντι 64,4% (95% CI, 57,3% έως 71,4%) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Η καταληκτική ημερομηνία ήταν στις 10 Ιανουαρίου 2025.
Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη (mHSPC) – θεραπεία με δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με δοσεταξέλη
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της δαρολουταμίδης σε συνδυασμό με δοσεταξέλη αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ (ARASENS) σε ασθενείς με mHSPC. Συνολικά, 1.306 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν 600 mg δαρολουταμίδης από του στόματος δύο φορές ημερησίως (n=651) ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (n=655), ταυτόχρονα με 75 mg/m2 δοσεταξέλης για 6 κύκλους. Η θεραπεία με δαρολουταμίδη ή εικονικό φάρμακο συνεχίστηκε μέχρι τη συμπτωματική προοδευτική νόσο, την αλλαγή αντινεοπλασματικής θεραπείας, τη μη αποδεκτή τοξικότητα, τον θάνατο ή την απόσυρση.
Η παρουσία μετάστασης αξιολογήθηκε μέσω ανεξάρτητης κεντρικής ακτινολογικής ανασκόπησης. Ασθενείς με εμπλοκή των περιοχικών λεμφαδένων μόνο (Μ0) αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανάλογα με την έκταση της νόσου (μεταστάσεις σε μη περιοχικούς λεμφαδένες μόνο (M1a), οστικές μεταστάσεις με ή χωρίς λεμφαδενικές μεταστάσεις (M1b) ή σπλαγχνικές μεταστάσεις με ή χωρίς λεμφαδενικές μεταστάσεις ή με ή χωρίς οστικές μεταστάσεις (M1c)) και ανάλογα με το επίπεδο της αλκαλικής φωσφατάσης (< ή ≥ ανώτερο φυσιολογικό όριο) κατά την είσοδο στη μελέτη. Σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις επιτράπηκε η είσοδος στη μελέτη, ωστόσο κανένας ασθενής με εγκεφαλική μετάσταση δεν εντάχθηκε.
Τα ακόλουθα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 67 έτη (εύρος 41-89) και 0,5% των ασθενών ήταν ηλικίας 85 ετών και άνω. Η φυλετική κατανομή ήταν 52% Λευκοί, 36% Ασιάτες και 4% Μαύροι. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν βαθμολογία Gleason 8 ή υψηλότερη κατά τη διάγνωση (78%). Το 71% των ασθενών είχαν βαθμολογία ECOG PS 0 και το 29% των ασθενών είχαν βαθμολογία ECOG PS 1. Υπήρχε ποσοστό 86,1% των ασθενών με de novo και 12,9% των ασθενών με υποτροπιάζουσα νόσο. Κατά την είσοδο στη μελέτη το 3% των ασθενών είχαν M1a, το 79,5% είχαν M1b και το 17,5% είχαν M1c. Η αλκαλική φωσφατάση ήταν < ULN στο 44,5% των ασθενών και ≥ ULN στο 55,5% των ασθενών. Το διάμεσο επίπεδο PSA κατά την έναρξη ήταν
30,3 µg/l και 24,2 µg/l για την ομάδα δαρολουταμίδης έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό επιληπτικών κρίσεων επιτράπηκε η είσοδος στη μελέτη και 4 ασθενείς (0,6%) εντάχθηκαν στο σκέλος δαρολουταμίδης+δοσεταξέλη.
Το 77,0% των ασθενών είχαν νόσο υψηλού όγκου και το 23,0% είχαν νόσο χαμηλού όγκου. Η νόσος υψηλού όγκου ορίστηκε ως η παρουσία σπλαχνικών μεταστάσεων ή 4 ή περισσότερων οστικών αλλοιώσεων, με τουλάχιστον 1 μετάσταση πέραν της σπονδυλικής στήλης και των οστών της πυέλου. Περίπου το 25 % των ασθενών έλαβαν ταυτόχρονη θεραπεία με διφωσφονικά ή δενοσουμάμπη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (overall survival - OS). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο χρόνος έως τον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη, ο χρόνος έως την εξέλιξη του πόνου, η επιβίωση χωρίς συμπτωματικό σκελετικό σύμβαμα (SSE-FS), ο χρόνος έως το πρώτο συμπτωματικό σκελετικό σύμβαμα (SSE), ο χρόνος έως την έναρξη επακόλουθης αντινεοπλασματικής θεραπείας, ο χρόνος έως την επιδείνωση των σχετιζόμενων με τη νόσο σωματικών συμπτωμάτων και ο χρόνος έως την έναρξη χρήσης οπιοειδών για ≥ 7 συνεχόμενες ημέρες. Η εξέλιξη του πόνου αξιολογήθηκε με τη χρήση των αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων (PRO) σύμφωνα με το ερωτηματολόγιο Συνοπτικής Κλίμακας Μέτρησης Πόνου (BPI-SF), που ορίζεται ως επιδείνωση κατά τουλάχιστον 2 μονάδες από το ναδίρ, ή την έναρξη χρήσης οπιοειδών βραχείας ή μακράς δράσης για πόνο για ≥ 7 συνεχόμενες ημέρες.
Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 41,0 μήνες (εύρος: 0,1 έως 56,5 μήνες) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη και 16,7 μήνες (εύρος: 0,3 έως 55,8 μήνες) σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη. Το 87,6% και το 85,5% των ασθενών έλαβαν 6 πλήρεις κύκλους δοσεταξέλης και το 1,5% και το 2,0% των ασθενών δεν έλαβαν δοσεταξέλη στο σκέλος δαρολουταμίδης+δοσεταξέλη και εικονικού φαρμάκου+δοσεταξέλη, αντίστοιχα.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ARASENS
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Αριθμός (%) ασθενών με συμβάματα | Διάμεση τιμή (μήνες) (95% CI) | Αναλογία κινδύνουβ(95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI])Τιμή p (μονόπλευρο)γ | ||
| Δαρολουταμίδη+ δοσεταξέλη (N=651) | Εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη (N=654)α | Δαρολουταμίδη+ δοσεταξέλη (N=651) | Εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη (N=654)α | ||
| Συνολική επιβίωσηδ | 229 (35,2%) | 304 (46,5%) | ΔΕ | 48,9 | 0,675 |
| (ΔΕ, ΔΕ) | (44,4, ΔΕ) | (0,568, 0,801) | |||
| < 0,0001 | |||||
α ένας ασθενής στο σκέλος εικονικού φαρμάκου αποκλείστηκε από όλες τις αναλύσεις
β Αναλογία κινδύνου < 1 υπέρ της δαρολουταμίδης
γ με βάση τη στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank
δ Τα αποτελέσματα για OS ήταν συνεπή σε όλες τις υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της έκτασης της νόσου και των επιπέδων αλκαλικής φωσφατάσης
ΔΕ: δεν επετεύχθη
Τα ακόλουθα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας έδειξαν ένα στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα υπέρ των ασθενών στο σκέλος δαρολουταμίδης+δοσεταξέλης σε σύγκριση με τους ασθενείς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου+δοσεταξέλης: χρόνος έως τον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (μέσος NR έναντι 19,1 μηνών, HR=0,357, p< 0,0001), χρόνος έως το πρώτο συμπτωματικό σκελετικό σύμβαμα (μέσος NR έναντι NR μήνες, HR=0,712, p=0,0081), χρόνος για την έναρξη της επακόλουθης αντινεοπλασματικής χημειοθεραπείας (μέσος NR έναντι 25,3 μηνών, HR=0,388, p<0,0001), χρόνος έως την εξέλιξη του πόνου (μέσος NR έναντι 27,5 μηνών, HR=0,792, p=0,0058), χρόνος επιβίωσης χωρίς συμπτωματικό σκελετικό σύμβαμα (διάμεσος 51,2 έναντι 39,7 μηνών, HR=0,609, p<0,0001).
Μήνες από την τυχαιοποίηση
Ασθενείς σε κίνδυνο
-
- Δαρολουταμίδη+δοσεταξέλη (N = 651)
-
- Εικονικό φάρμακο+δοσεταξέλη (N = 654)
Εικόνα 5: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης (ARASENS)α
α Το ποσοστό OS στους 36 μήνες ήταν 72,3% (95% CI, 68,8% έως 75,8%) στο σκέλος
δαρολουταμίδης+δοσεταξέλη έναντι 63,8% (95% CI, 60,1% έως 67,6%) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου+δοσεταξέλη.
Το ποσοστό OS στους 48 μήνες ήταν 62,7% (95% CI, 58,7% έως 66,7%) στο σκέλος
δαρολουταμίδης+δοσεταξέλη έναντι 50,4% (95% CI, 46,3% έως 54,6%) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου+δοσεταξέλη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη δαρολουταμίδη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στα κακοήθη νεοπλάσματα του προστάτη (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Γενική εισαγωγή
Η δαρολουταμίδη αποτελείται από δύο διαστερεομερή [(S,R)δαρολουταμίδη και (S,S)δαρολουταμίδη] τα οποία αλληλομετατρέπονται μέσω του κύριου κυκλοφορούντα μεταβολίτη που ονομάζεται κετοδαρολουταμίδη. In vitro, και οι τρεις ουσίες εμφανίζουν παρόμοια φαρμακολογική δράση. Η δαρολουταμίδη είναι ελάχιστα διαλυτή σε υδατικούς διαλύτες σε ένα μεγάλο εύρος τιμών pH και είναι γενικά περισσότερο διαλυτή σε οργανικούς διαλύτες.
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση 600 mg (2 δισκία των 300 mg) δύο φορές ημερησίως, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της δαρολουταμίδης σε σταθερή κατάσταση ήταν 4,79 mg/l (συντελεστής μεταβολής: 30,9%) σε ασθενείς με nmCRPC στη μελέτη ARAMIS και 3,84 mg/l (συντελεστής μεταβολής: 35,6%) σε ασθενείς με mHSPC στη μελέτη ARASENS. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα ήταν 3 έως 4 ώρες. Η αναλογία των δύο διαστερεομερών, (S,R)δαρολουταμίδη προς (S,S)δαρολουταμίδη, άλλαξε από αναλογία 1:1 στο δισκίο σε αναλογία περίπου 1:9 στο πλάσμα με βάση τα δεδομένα AUC012 σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Μετά την από του στόματος χορήγηση μαζί με τροφή, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 25 ημέρες επαναλαμβανόμενης χορήγησης δύο φορές ημερησίως.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με μια ενδοφλέβια ένεση είναι περίπου 30% μετά την από του στόματος χορήγηση ενός δισκίου NUBEQA που περιέχει 300 mg δαρολουταμίδης υπό συνθήκες νηστείας. Η βιοδιαθεσιμότητα της δαρολουταμίδης ενισχύθηκε κατά 2,0 έως 2,5 φορές όταν χορηγήθηκε με τροφή. Μια παρόμοια αύξηση της έκθεσης παρατηρήθηκε για τον κύριο μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη.
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της δαρολουταμίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 119 l, το οποίο υποδεικνύει ότι η δαρολουταμίδη κατανέμεται ευρέως σε ολόκληρο τον οργανισμό τόσο σε χώρους ενδοκυττάριου όσο και εξωκυττάριου υγρού.
Η δαρολουταμίδη συνδέεται μετρίως (92%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος χωρίς οποιαδήποτε διαφορά μεταξύ των δύο διαστερεομερών. Ο κύριος μεταβολίτης της δαρολουταμίδης, κετοδαρολουταμίδη, συνδέεται σε υψηλό βαθμό (99,8%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η διέλευση της δαρολουταμίδης από τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό δεν έχει μελετηθεί κλινικά. Ωστόσο, η έκθεση του εγκεφάλου στη δαρολουταμίδη από την άποψη της AUC024 είναι πολύ χαμηλή, με 4,5% της έκθεσης πλάσματος μετά από μια εφάπαξ δόση σε αρουραίους και 1,93,9% μετά από επαναλαμβανόμενη δόση σε ποντικούς. Αυτό υποδεικνύει χαμηλή διέλευση της δαρολουταμίδης από τον άθικτο αιματο-εγκεφαλικό φραγμό σε αρουραίους και ποντικούς και χαμηλή πιθανότητα διέλευσης της δαρολουταμίδης από τον άθικτο αιματο-εγκεφαλικό φραγμό στον άνθρωπο σε κλινικά σχετικό βαθμό.
Βιομετασχηματισμός
Τα διαστερεομερή (S,R)δαρολουταμίδη και (S,S)δαρολουταμίδη μπορούν να αλληλομετατρέπονται μέσω του μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη με προτίμηση για την (S,S)δαρολουταμίδη.
Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 300 mg 14 Cδαρολουταμίδης χορηγούμενης ως πόσιμο διάλυμα, η κετοδαρολουταμίδη είναι ο μόνος κύριος μεταβολίτης με περίπου 2 φορές υψηλότερη συνολική έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τη δαρολουταμίδη. Η δαρολουταμίδη και η κετοδαρολουταμίδη αντιπροσώπευαν μαζί το 87,4% της ραδιενέργειας 14 C στο πλάσμα, το οποίο υποδεικνύει ότι όλοι οι άλλοι μεταβολίτες είναι ήσσονος σημασίας.
Η δαρολουταμίδη μεταβολίζεται ως επί το πλείστον μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού μεσολαβούμενου κυρίως από το CYP3A4, καθώς και μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης μεσολαβούμενης προτιμησιακά από το UGT1A9 και το UGT1A1. Επιπλέον, καταδείχθηκε ότι κυρίως οι ισομορφές AKR1C καταλύουν την αναγωγή της κετοδαρολουταμίδης στα διαστερεομερή της ουσίας.
Αποβολή
Η αποτελεσματική ημίσεια ζωή της δαρολουταμίδης και της κετοδαρολουταμίδης στο πλάσμα των ασθενών είναι περίπου 18 έως 20 ώρες. Από τα δύο διαστερεομερή που αποτελούν τη δαρολουταμίδη, η (S,R)δαρολουταμίδη έχει μικρότερη αποτελεσματική ημίσεια ζωή 9 ωρών σε σύγκριση με την (S,S)δαρολουταμίδη με αποτελεσματική ημίσεια ζωή 22 ωρών. Η κάθαρση της δαρολουταμίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 116 ml/min (CV: 39,7%). Συνολικά 63,4% του σχετικού με την ουσία υλικού απεκκρίνεται στα ούρα (περίπου 7% αμετάβλητο), ενώ 32,4% απεκκρίνεται στα κόπρανα.
Πάνω από 95% της δόσης ανακτήθηκε εντός 7 ημερών μετά τη χορήγηση. Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Στο εύρος δόσεων 100 έως 700 mg (μετά από εφάπαξ δόση και σε σταθεροποιημένη κατάσταση), η έκθεση στα δύο διαστερεομερή και στον κύριο μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη αυξάνεται γραμμικά με τρόπο σχεδόν σχετικό με τη δόση. Με βάση την κορεσμένη απορρόφηση, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση της έκθεσης στη δαρολουταμίδη στα 900 mg δύο φορές ημερησίως.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης (65- 95 έτη).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μια κλινική φαρμακοκινητική μελέτη, η AUC και η Cmax για τη δαρολουταμίδη ήταν κατά 2,5 και 1,6 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές.
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδεικνύει κατά 1,1, 1,3 και περίπου 1,5 φορές υψηλότερη έκθεση (AUC) της δαρολουταμίδης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 89 ml/min/1,73 m2) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Η φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοδιαπίδυση (αιμοκαθάρση) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μια κλινική φαρμακοκινητική μελέτη, η Cmax και η AUC για τη δαρολουταμίδη ήταν κατά 1,5 και 1,9 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ChildPugh B) σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ChildPugh C).
Εθνικές διαφορές
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης με βάση την εθνικότητα (Λευκοί, Ιάπωνες, μη Ιάπωνες Ασιάτες, Μαύροι ή Αφροαμερικανοί). Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε μία γεωμετρική μέση αύξηση στην έκθεση (AUC) έως και 1,56 φορές (90% CI: 1,43 έως 1,70) σε Ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με ασθενείς από όλες τις άλλες περιοχές, τόσο στη μελέτη ARAMIS όσο και στη μελέτη ARASENS.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - NUBEQA 300MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Όξινο φωσφορικό ασβέστιο (E 341) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Λακτόζη μονοϋδρική
Μαγνήσιο στεατικό (E 470b) Ποβιδόνη (E 1201)
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο Υπρομελλόζη
Μονοϋδρική λακτόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη (E 1521)
Τιτανίου διοξείδιο (E 171)
Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Κυψέλες από PVC/φύλλο αλουμινίου που περιέχουν 16 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε συσκευασία περιέχει 112 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.