OFEV SOFT.CAPS 100MG/CAP

NINTEDANIB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

OFEV SOFT.CAPS 100MG/CAP

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΑΨΑΚΙΟ, ΜAΛΑΚΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL G.M.B.H GERMANY

Τελευταία ενημέρωση SmPC

6/1/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - OFEV 100MG/CAP

Ενδείξεις

Το Ofev ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης (IPF).

Το Ofev ενδείκνυται επίσης σε ενήλικες για τη θεραπεία άλλων χρόνιων ινωτικών διάμεσων πνευμονοπαθειών (ILDs) με προοδευτικό φαινότυπο (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Ofev ενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως 17 ετών για την αντιμετώπιση κλινικά σημαντικών, προοδευτικών ινωτικών διάμεσων πνευμονοπαθειών (ILDs) (βλ.

παράγραφο 4.2. και 5.1).

Το Ofev ενδείκνυται σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω για τη θεραπεία διάμεσης πνευμονοπάθειας σχετιζόμενης με συστηματική σκλήρυνση (SSc-ILD).

Δοσολογία

Ενήλικες: Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά από ιατρούς με εμπειρία στη διαχείριση των νόσων για τις οποίες είναι εγκεκριμένο το Ofev.

Παιδιατρικοί ασθενείς: Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόνο μετά τη συμμετοχή μιας διεπιστημονικής ομάδας (ιατροί, ακτινολόγοι, παθολογοανατόμοι) με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία των ινωτικών διάμεσων πνευμονοπαθειών (ILDs).

Δοσολογία

Ενήλικες

Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF)
Άλλες χρόνιες ινωτικές διάμεσες πνευμονοπάθειες (ILDs) με προοδευτικό φαινότυπο
Διάμεση πνευμονοπάθεια σχετιζόμενη με συστηματική σκλήρυνση (SSc-ILD)

Η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg nintedanib δύο φορές την ημέρα που χορηγούνται με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών.

Η δόση 100 mg δύο φορές την ημέρα συνιστάται για χρήση μόνο σε ασθενείς που δεν ανέχονται τη δόση των 150 mg δύο φορές την ημέρα.

Εάν παραλειφθεί μία δόση, η χορήγηση πρέπει να συνεχιστεί την επόμενη προγραμματισμένη ώρα στη συνιστώμενη δόση. Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει συμπληρωματική δόση. Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας δόσης των 300 mg.

Προσαρμογές της δόσης

Επιπρόσθετα με τη συμπτωματική αγωγή εάν εφαρμόζεται, η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών του Ofev (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8) θα μπορούσε να περιλαμβάνει μείωση της δόσης και προσωρινή διακοπή της θεραπείας έως ότου η συγκεκριμένη ανεπιθύμητη ενέργεια υποχωρήσει σε επίπεδα που επιτρέπουν τη συνέχιση της θεραπείας. Η θεραπεία με Ofev μπορεί να συνεχιστεί στην πλήρη δόση (150 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς) ή σε μειωμένη δόση (100 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς). Εάν ένας ενήλικας ασθενής δεν ανέχεται 100 mg δύο φορές την ημέρα, η θεραπεία με Ofev πρέπει να διακοπεί μόνιμα.

Εάν η διάρροια, η ναυτία και/ή ο έμετος επιμένουν παρά την κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα (συμπεριλαμβανομένης αντιεμετικής θεραπείας), ενδέχεται να χρειαστεί μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση (100 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς) ή στην πλήρη δόση (150 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς). Σε περίπτωση εμμένουσας σοβαρής διάρροιας, ναυτίας και/ή εμέτου παρά τη συμπτωματική αγωγή, η θεραπεία με Ofev πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε περίπτωση προσωρινής διακοπής λόγω αύξησης της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ή της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) > 3 × ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), όταν οι τρανσαμινάσες επιστρέψουν στις αρχικές τιμές, η θεραπεία με Ofev μπορεί να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση (100 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς), η οποία ακολούθως μπορεί να αυξηθεί στην πλήρη δόση (150 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Για τις κατάλληλες μεθόδους μείωσης της δόσης ως προς τη διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών στον παιδιατρικό πληθυσμό, βλ. Πίνακα 1.

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας από 6 έως 17 ετών
Θεραπεία κλινικά σημαντικών, προοδευτικών ινωτικών διάμεσων πνευμονοπαθειών (ILDs)

Θεραπεία διάμεσης πνευμονοπάθειας σχετιζόμενης με συστηματική σκλήρυνση (SSc‑ILD)

Η ανάπτυξη πρέπει να παρακολουθείται τακτικά και συνιστάται η αξιολόγηση της μεταβολής της επιφυσιακής αυξητικής πλάκας μέσω ετήσιας απεικόνισης των οστών σε ασθενείς με ανοικτές επιφύσεις. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημεία αναπτυξιακής δυσλειτουργίας ή αλλοιώσεις των επιφυσιακών αυξητικών πλακών (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Πρέπει να διενεργείται τακτικά στοματική οδοντιατρική εξέταση τουλάχιστον κάθε 6 μήνες μέχρι να ολοκληρωθεί η ανάπτυξη της οδοντοφυΐας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Η συνιστώμενη δόση του Ofev για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών προσδιορίζεται βάσει σωματικού βάρους αυτών και χορηγείται δύο φορές την ημέρα, με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών (βλ. Πίνακα 1). Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την διακύμανση του σωματικού βάρους καθώς προχωρά η θεραπεία.

Πίνακας 1: Δόση του Ofev και σύσταση μειωμένης δόσης σε χιλιοστόγραμμα (mg) ανά σωματικό βάρος σε χιλιόγραμμα (kg) για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών

Εύρος βάρους	Δόση του Ofev	Μειωμένη δόση του Ofev*
13,5^**-22,9 kg	50 mg (δύο καψάκια των 25 mg) δύο φορές την ημέρα	25 mg (ένα καψάκιο των 25 mg) δύο φορές την ημέρα
23,0-33,4 kg	75 mg (τρία καψάκια των 25 mg) δύο φορές την ημέρα	50 mg (δύο καψάκια των 25 mg) δύο φορές την ημέρα
33,5-57,4 kg	100 mg (ένα καψάκιο των 100 mg ή τέσσερα καψάκια των 25 mg) δύο φορές την ημέρα	75 mg (τρία καψάκια των 25 mg) δύο φορές την ημέρα
57,5 kg και άνω	150 mg (ένα καψάκιο των 150 mg ή έξι καψάκια των 25 mg) δύο φορές την ημέρα	100 mg (ένα καψάκιο των 100 mg ή τέσσερα καψάκια των 25 mg) δύο φορές την ημέρα
*Μειωμένη δόση συνιστάται σε παιδιά και εφήβους με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A) και για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών στον παιδιατρικό πληθυσμό. Γιαπερισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου,βλ. παραπάνω.
**Βάρος κάτω των 13,5 kg:Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε περίπτωση που ο ασθενής παρουσιάσει μείωση βάρους κάτω των 13,5 kg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)

Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα για ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης εκ των προτέρων σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών μπορεί να είναι πιθανότερο να χρειαστούν μείωση της δόσης για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του

nintedanib δεν έχουν μελετηθεί σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A), η συνιστώμενη δόση του Ofev είναι 100 mg δύο φορές την ημέρα, χορηγούμενα σε μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A), συνιστάται μειωμένη δόση έναρξης (βλ. Πίνακα 1). Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A) πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή μόνιμης διακοπής της θεραπείας για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nintedanib δεν έχουν μελετηθεί σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ταξινομημένη ως Child Pugh B και C. Η θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με μέτρια (Child Pugh B) και σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία με Ofev, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nintedanib δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών. Συνεπώς, η αντιμετώπιση παιδιών ηλικίας κάτω των 6 ετών με το nintedanib δεν συνιστάται. Το nintedanib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βάρος κάτω των 13,5 kg και, ως εκ τούτου, δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης

Το Ofev προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα καψάκια πρέπει να λαμβάνονται μαζί με το γεύμα, να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και δεν πρέπει να μασώνται. Το καψάκιο δεν πρέπει να ανοίγεται ή να συνθλίβεται (βλ. παράγραφο 6.6). Τα καψάκια Ofev μπορούν να λαμβάνονται με μία μικρή ποσότητα (ένα κουταλάκι του γλυκού) μαλακής τροφής κρύας ή σε θερμοκρασία δωματίου, όπως πουρέ μήλου ή κρέμα σοκολάτας, και πρέπει να καταπίνονται αμάσητα αμέσως, για να διασφαλιστεί ότι το καψάκιο θα παραμείνει άθικτο.

Αντενδείξεις

Κύηση (βλ. παράγραφο 4.6)
Υπερευαισθησία στο nintedanib, τα φυστίκια ή τη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια

Στις κλινικές δοκιμές, η διάρροια ήταν η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια από το γαστρεντερικό (βλ. παράγραφο 4.8). Στους περισσότερους ασθενείς, η ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και εμφανίστηκε εντός των πρώτων 3 μηνών θεραπείας.

Σοβαρές περιπτώσεις διάρροιας που οδήγησαν σε αφυδάτωση και διαταραχές των ηλεκτρολυτών έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Με τα πρώτα κλινικά σημεία, οι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται με επαρκή ενυδάτωση και αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά σκευάσματα, π.χ. λοπεραμίδη, και ενδέχεται να χρειαστούν μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία με Ofev μπορεί να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση ή στην πλήρη δόση (βλ. παράγραφο 4.2). Σε περίπτωση εμμένουσας σοβαρής διάρροιας παρά τη συμπτωματική αγωγή, η θεραπεία με Ofev πρέπει να διακόπτεται.

Ναυτία και έμετος

Η ναυτία και ο έμετος ήταν συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό

(βλ. παράγραφο 4.8). Στους περισσότερους ασθενείς με ναυτία και έμετο, το επεισόδιο ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Στις κλινικές δοκιμές, η ναυτία οδήγησε σε μόνιμη διακοπή του Ofev σε έως και 2,1 % των ασθενών και ο έμετος οδήγησε σε μόνιμη διακοπή του Ofev σε έως και 1,4 % των ασθενών.

Εάν τα συμπτώματα επιμένουν παρά την κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα (συμπεριλαμβανομένης της αντιεμετικής θεραπείας), ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση ή στην πλήρη δόση (βλ. παράγραφο 4.2 Προσαρμογές της δόσης). Σε περίπτωση σοβαρών συμπτωμάτων που επιμένουν, η θεραπεία με το Ofev πρέπει να διακοπεί μόνιμα.

Ηπατική λειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ofev δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια (Child Pugh B) ή σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με το Ofev δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2). Βάσει της αυξημένης έκθεσης, ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να αυξηθεί σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A). Οι ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A) πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με μειωμένη δόση Ofev (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Περιπτώσεις φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης έχουν παρατηρηθεί με τη θεραπεία με nintedanib, συμπεριλαμβανομένης βαριάς ηπατικής βλάβης με θανατηφόρο έκβαση. Η πλειονότητα των ηπατικών συμβάντων εμφανίζονται εντός των τριών πρώτων μηνών θεραπείας. Συνεπώς, τα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών και χολερυθρίνης πρέπει να διερευνώνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας με το Ofev. Οι ασθενείς πρέπει στη συνέχεια να παρακολουθούνται σε τακτά διαστήματα κατά τη διάρκεια των επόμενων δύο μηνών θεραπείας και περιοδικά εφεξής, π.χ. σε κάθε επίσκεψη του ασθενούς ή όπως ενδείκνυται κλινικά.

Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, οι αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (ALT, AST, αλκαλική φωσφατάση του αίματος (ALKP), γάμμα γλουταμυλ-τρανσφεράση (GGT), βλ. παράγραφο 4.8) και της χολερυθρίνης ήταν αναστρέψιμες με τη μείωση της δόσης ή την προσωρινή διακοπή. Εάν παρατηρηθεί αύξηση των τρανσαμινασών (AST ή ALT) > 3 × ULN, συνιστάται μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Ofev και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά. Όταν οι τρανσαμινάσες επιστρέψουν στις αρχικές τιμές, η θεραπεία με Ofev μπορεί να συνεχιστεί στην πλήρη δόση ή να ξεκινήσει εκ νέου σε μειωμένη δόση, που μπορεί ακολούθως να αυξηθεί στην πλήρη δόση (βλ. παράγραφο 4.2 Προσαρμογές της δόσης). Εάν οποιαδήποτε αύξηση στις ηπατικές δοκιμασίες σχετίζεται με κλινικά σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης, π.χ. ίκτερο, η θεραπεία με Ofev πρέπει να διακόπτεται μόνιμα. Πρέπει να διερευνώνται εναλλακτικές αιτίες αύξησης των ηπατικών ενζύμων.

Οι ενήλικες ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (< 65 kg), οι ασθενείς της Ασιατικής φυλής και οι γυναίκες έχουν υψηλότερο κίνδυνο αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων. Η έκθεση στο nintedanib αυξήθηκε γραμμικά με την ηλικία του ασθενούς, το οποίο ενδέχεται επίσης να οδηγήσει σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων (βλ. παράγραφο 5.2). Συνιστάται στενή παρακολούθηση σε ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.

Νεφρική λειτουργία

Περιστατικά νεφρικής δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας, σε ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί με τη χρήση nintedanib (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με nintedanib, με ιδιαίτερη προσοχή σε εκείνους τους ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία/ανεπάρκεια. Σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας, πρέπει να εξετάζονται προσαρμογές της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2 Προσαρμογές της δόσης).

Αιμορραγία

Η αναστολή του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR) μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.

Οι ασθενείς με γνωστό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με κληρονομική προδιάθεση για αιμορραγία ή των ασθενών που ελάμβαναν πλήρη δόση αντιπηκτικής αγωγής, δεν συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες δοκιμές. Μη σοβαρά και σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα, ορισμένα εκ των οποίων ήταν θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί στο διάστημα μετά την κυκλοφορία στην αγορά (συμπεριλαμβανομένων ασθενών που είτε λάμβαναν αντιπηκτική θεραπεία ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν αιμορραγία είτε όχι). Ως εκ τούτου, οι

ασθενείς αυτοί πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με Ofev μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου.

Αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα

Οι ασθενείς με ιστορικό πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου είχαν αποκλεισθεί από τις κλινικές δοκιμές. Στις κλινικές δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς, αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια αναφέρθηκαν όχι συχνά (Ofev 2,5 % έναντι εικονικού φαρμάκου 0,7 % για την INPULSIS, Ofev 0,9 % έναντι εικονικού φαρμάκου 0,9 % για την INBUILD, Ofev 0,7 % έναντι εικονικού φαρμάκου 0,7 % για τη SENSCIS). Στις δοκιμές INPULSIS, ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών εμφάνισε έμφραγμα του μυοκαρδίου στην ομάδα του Ofev (1,6 %) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (0,5 %), ενώ τα ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονταν με ισχαιμική καρδιακή νόσο ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των ομάδων του Ofev και του εικονικού φαρμάκου. Στη δοκιμή INBUILD, έμφραγμα του μυοκαρδίου παρατηρήθηκε σε χαμηλή συχνότητα: Ofev 0,9 % έναντι εικονικού φαρμάκου 0,9 %. Στη δοκιμή SENSCIS, έμφραγμα του μυοκαρδίου παρατηρήθηκε σε χαμηλή συχνότητα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (0,7 %) και δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα του Ofev.

Κατά τη θεραπεία ασθενών με υψηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο, συμπεριλαμβανομένης γνωστής στεφανιαίας νόσου, απαιτείται προσοχή. Σε ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημεία ή συμπτώματα οξείας ισχαιμίας του μυοκαρδίου, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας.

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Η χρήση αναστολέων της οδού VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Ofev σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Φλεβική θρομβοεμβολή

Στις κλινικές δοκιμές δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς υπό θεραπεία με nintedanib. Λόγω του μηχανισμού δράσης του nintedanib, οι ασθενείς θα μπορούσαν να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων.

Διατρήσεις του γαστρεντερικού και ισχαιμική κολίτιδα

Στις κλινικές δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς, η συχνότητα των ασθενών με διάτρηση ήταν έως και 0,3 % και στις δύο ομάδες θεραπείας. Λόγω του μηχανισμού δράσης του nintedanib, οι ασθενείς θα

μπορούσαν να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού. Περιστατικά διάτρησης του γαστρεντερικού και περιστατικά ισχαιμικής κολίτιδας, ορισμένα από τα οποία ήταν θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί στο διάστημα μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με προηγούμενη χειρουργική επέμβαση στην κοιλιακή χώρα, προηγούμενο ιστορικό πεπτικού έλκους, εκκολπωματική νόσο ή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κορτικοστεροειδή ή ΜΣΑΦ. Η θεραπεία με Ofev πρέπει να ξεκινά τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά από επέμβαση στην κοιλιακή χώρα. Σε ασθενείς που εμφανίζουν διάτρηση του γαστρεντερικού ή ισχαιμική κολίτιδα, η θεραπεία με Ofev πρέπει να διακόπτεται μόνιμα. Κατ' εξαίρεση, το Ofev μπορεί να συνεχιστεί μετά την πλήρη υποχώρηση της ισχαιμικής κολίτιδας και προσεκτική αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς και άλλων παραγόντων κινδύνου.

Πρωτεϊνουρία νεφρωσικού τύπου και θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

Πολύ λίγες περιπτώσεις πρωτεϊνουρίας νεφρωσικού τύπου με ή χωρίς έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Τα ιστολογικά ευρήματα σε μεμονωμένες περιπτώσεις ήταν συμβατά με σπειραματική μικροαγγειοπάθεια με ή χωρίς νεφρικούς θρόμβους. Υποστροφή των συμπτωμάτων έχει παρατηρηθεί μετά τη διακοπή του Ofev, με υπολειμματική πρωτεϊνουρία σε ορισμένες περιπτώσεις. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικά σημεία ή συμπτώματα νεφρωσικού συνδρόμου.

Οι αναστολείς της οδού VEGF έχουν συσχετιστεί με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA), συμπεριλαμβανομένων πολύ λίγων αναφορών περιπτώσεων για το nintedanib. Εάν εμφανιστούν

εργαστηριακά ή κλινικά ευρήματα σχετιζόμενα με TMA σε ασθενή που λαμβάνει nintedanib, η θεραπεία με nintedanib πρέπει να διακοπεί και να ολοκληρωθεί διεξοδική αξιολόγηση για TMA.

Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας (PRES)

Ορισμένες περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Το PRES είναι μία νευρολογική διαταραχή (η οποία επιβεβαιώνεται με απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού) που μπορεί να εκδηλωθεί με κεφαλαλγία, υπέρταση, διαταραχές της όρασης, επιληπτική κρίση, λήθαργο, σύγχυση και άλλα oφθαλμολογικά και νευρολογικά συμπτώματα, και μπορεί να είναι θανατηφόρος. Το PRES έχει αναφερθεί με άλλους αναστολείς του VEGF.

Εάν πιθανολογείται PRES, η θεραπεία με nintedanib πρέπει να διακοπεί. Η επανέναρξη της θεραπείας με το nintedanib σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως παρουσιάσει PRES δεν είναι γνωστή και πρέπει να επαφίεται στη σύσταση του ιατρού.

Υπέρταση

Η χορήγηση του Ofev μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να μετριέται περιοδικά και όπως ενδείκνυται κλινικά.

Πνευμονική υπέρταση

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Ofev σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση είναι περιορισμένα. Ασθενείς με σημαντικού βαθμού πνευμονική υπέρταση (καρδιακό δείκτη ≤ 2 l/min/m² ή παρεντερική εποπροστενόλη/τρεπροστινίλη ή σοβαρή δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια) είχαν αποκλεισθεί από τις δοκιμές INBUILD και SENSCIS.

Το Ofev δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονική υπέρταση. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια πνευμονική υπέρταση συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση.

Επιπλοκή επούλωσης τραύματος

Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα διαταραχής της επούλωσης τραύματος στις κλινικές δοκιμές. Με βάση τον μηχανισμό δράσης, το nintedanib ενδέχεται να επηρεάσει την επούλωση τραύματος. Δεν πραγματοποιήθηκαν ειδικές μελέτες για την επίδραση του nintedanib στην επούλωση τραύματος. Η θεραπεία με το Ofev πρέπει επομένως να ξεκινά μόνο ή – στην περίπτωση περιεγχειρητικής διακοπής – να συνεχίζεται στη βάση της κλινικής εκτίμησης της ικανοποιητικής επούλωσης του τραύματος.

Συγχορήγηση με πιρφενιδόνη

Σε μία ειδική φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση nintedanib με πιρφενιδόνη διερευνήθηκε σε ασθενείς με IPF. Με βάση τα αποτελέσματα αυτά, δεν υπάρχουν ενδείξεις σχετικής αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων ως προς τη φαρμακοκινητική μεταξύ του nintedanib και της πιρφενιδόνης όταν χορηγούνται σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 5.2). Δεδομένης της ομοιότητας στο προφίλ ασφάλειας και για τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα, μπορεί να αναμένονται αθροιστικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων γαστρεντερικών και ηπατικών ανεπιθύμητων συμβάντων. Η σχέση οφέλους-κινδύνου της ταυτόχρονης θεραπείας με πιρφενιδόνη δεν έχει τεκμηριωθεί.

Επίδραση στο διάστημα QT

Δεν παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT για το nintedanib στο πρόγραμμα κλινικής δοκιμής (Παράγραφος 5.1). Επειδή μερικοί άλλοι αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης είναι γνωστό ότι ασκούν επίδραση στο QT, απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του nintedanib σε ασθενείς που ενδέχεται να εμφανίσουν παράταση του QTc.

Αλλεργική αντίδραση

Τα διαιτητικά προϊόντα σόγιας είναι γνωστό ότι προκαλούν αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης σοβαρής αναφυλαξίας, σε άτομα με αλλεργία στη σόγια (βλ. παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς με γνωστή αλλεργία στην πρωτεΐνη των φυστικιών ενέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών αντιδράσεων στα παρασκευάσματα σόγιας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του nintedanib σε παιδιατρικούς ασθενείς περιορίζονται σε ένα μικρό υποσύνολο ινωτικών διάμεσων πνευμονοπαθειών (βλ. παράγραφο 5.1). Αυτό το υποσύνολο δεν

καλύπτει όλες τις αιτιολογίες που σχετίζονται με την προοδευτική ινωτική διάμεση πνευμονοπάθεια σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Υπάρχει μεγαλύτερη αβεβαιότητα όσον αφορά τον βαθμό του θεραπευτικού οφέλους στους παιδιατρικούς ασθενείς απ' ό,τι στους ενήλικες.

Oι παραπάνω προφυλάξεις για τους ενήλικες ασθενείς πρέπει επίσης να ακολουθούνται και για τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Για τις κατάλληλες μεθόδους μείωσης της δόσης στον παιδιατρικό πληθυσμό, βλ. Πίνακα 1. Οι ιδιαιτερότητες για τον παιδιατρικό πληθυσμό περιγράφονται λεπτομερώς παρακάτω:

Ανάπτυξη και αύξηση των οστών

Αναστρέψιμες αλλοιώσεις της επιφυσιακής αυξητικής πλάκας παρατηρήθηκαν στις προκλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.3). Στην παιδιατρική κλινική δοκιμή , δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις στον ρυθμό ανάπτυξης κατά τη διάρκεια λήψης του nintedanib. Ωστόσο, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Διαταραχές της ανάπτυξης των δοντιών

Διαταραχές της ανάπτυξης των δοντιών παρατηρήθηκαν στις προκλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.3). Στην παιδιατρική κλινική δοκιμή, ο κίνδυνος διαταραχών της ανάπτυξης των δοντιών δεν επιβεβαιώθηκε.

Ως προληπτικό μέτρο, πρέπει να διενεργείται τακτικά στοματική οδοντιατρική εξέταση τουλάχιστον κάθε 6 μήνες μέχρι να ολοκληρωθεί η ανάπτυξη της οδοντοφυΐας.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp)

Το nintedanib είναι ένα υπόστρωμα της P-gp (βλ. παράγραφο 5.2). Η συγχορήγηση με τον ισχυρό αναστολέα της P-gp κετοκοναζόλη αύξησε την έκθεση στο nintedanib κατά 1,61 φορές με βάση την AUC και 1,83 φορές με βάση τη Cmax σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων με τον ισχυρό επαγωγέα της P-gp ριφαμπικίνη, η έκθεση στο nintedanib μειώθηκε κατά 50,3 % με βάση την AUC και κατά 60,3 % με βάση τη Cmax κατά τη συγχορήγηση με ριφαμπικίνη σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο του nintedanib. Σε συγχορήγηση με το Ofev, οι ισχυροί αναστολείς της P-gp (π.χ. κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη ή κυκλοσπορίνη) ενδέχεται να αυξήσουν την έκθεση στο nintedanib. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανοχή στο nintedanib. Η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να απαιτεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Ofev (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ισχυροί επαγωγείς της P-gp (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη και St. John’s Wort/ βαλσαμόχορτο) ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση στο nintedanib. Πρέπει να εξετάζεται η επιλογή ενός εναλλακτικού ταυτόχρονου φαρμακευτικού προϊόντος με καμία ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής της P-gp.

Ένζυμα κυτοχρώματος (CYP)

Μόνο ένας μικρός βαθμός του βιομετασχηματισμού του nintedanib αποτελείται από οδούς CYP. Το nintedanib και οι μεταβολίτες του, το τμήμα ελεύθερου οξέος BIBF 1202 και το γλυκουρονίδιο αυτού BIBF 1202 γλυκουρονίδιο, δεν ανέστειλαν ούτε προκάλεσαν επαγωγή των ενζύμων CYP σε προκλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.2). Η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων με το

nintedanib στη βάση του μεταβολισμού CYP θεωρείται επομένως μικρή.

Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η συγχορήγηση του nintedanib με από του στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική των από του στόματος ορμονικών αντισυλληπτικών σε σχετικό βαθμό (βλ. παράγραφο 5.2).

Η συγχορήγηση του nintedanib με μποσεντάνη δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική του nintedanib (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη

Το Nintedanib ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο στον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3). Πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν θεραπεία με το Ofev να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια αυτής της θεραπείας και να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά την έναρξη, τη διάρκεια και για τουλάχιστον

3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Ofev. Το nintedanib δεν επηρεάζει σχετικά την έκθεση πλάσματος της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης (βλ. παράγραφο 5.2). Η αποτελεσματικότητα των από του στόματος ορμονικών αντισυλληπτικών ενδέχεται να μειωθεί από τον έμετο και/ή τη διάρροια ή άλλες καταστάσεις όπου μπορεί να επηρεαστεί η απορρόφηση. Πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες που παίρνουν από του στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά οι οποίες παρουσιάζουν αυτές τις καταστάσεις, να χρησιμοποιούν ένα εναλλακτικό αντισυλληπτικό μέτρο υψηλής αποτελεσματικότητας.

Κύηση

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του Ofev σε έγκυες γυναίκες, αλλά προκλινικές μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα αυτής της δραστικής ουσίας

(βλ. παράγραφο 5.3). Επειδή το nintedanib ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο και στον άνθρωπο, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3), ενώ πριν από τη θεραπεία με Ofev, καθώς και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να γίνονται τεστ κυήσεως κατά περίπτωση.

Πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες ασθενείς να ενημερώνουν τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό τους εάν μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ofev.

Εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει Ofev, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση του nintedanib και των μεταβολιτών του στο ανθρώπινο γάλα.

Οι προκλινικές μελέτες κατέδειξαν ότι μικρές ποσότητες του nintedanib και των μεταβολιτών του

(≤ 0,5 % της χορηγούμενης δόσης) απεκκρίθηκαν στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με το Ofev.

Γονιμότητα

Σύμφωνα με προκλινικές έρευνες δεν υπάρχουν στοιχεία διαταραχής της ανδρικής γονιμότητας

(βλ. παράγραφο 5.3). Από μελέτες υποχρόνιας και χρόνιας τοξικότητας, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η γυναικεία γονιμότητα σε αρουραίους διαταράσσεται σε επίπεδο συστηματικής έκθεσης συγκρίσιμο με εκείνο της μέγιστης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο (MRHD) των 150 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Ofev έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Ofev.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Στις κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία στην αγορά, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με τη χρήση του nintedanib περιελάμβαναν διάρροια, ναυτία και έμετο, κοιλιακό άλγος, μειωμένη όρεξη, μείωση του βάρους και αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων.

Για τη διαχείριση επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, βλ. παράγραφο 4.4. Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ο Πίνακας 2 παρέχει μια σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου (ADRs) ανά

κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και κατηγορία συχνότητας χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2: Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου ανά κατηγορία συχνότητας

Συχνότητα
Κατηγορία/οργανικό σύστημαπροτιμώμενος όρος	Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση	Άλλες χρόνιες ινωτικές ILDs με προοδευτικό φαινότυπο	Διάμεση πνευμονοπάθεια σχετιζόμενη μεσυστηματική σκλήρυνση
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Θρομβοκυτοπενία	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Μείωση του βάρους	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Μειωμένη όρεξη	Συχνές	Πολύ συχνές	Συχνές
Αφυδάτωση	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Μη γνωστής συχνότητας
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας	Μη γνωστής συχνότητας	Μη γνωστής συχνότητας	Μη γνωστής συχνότητας
Καρδιακές διαταραχές
Έμφραγμα του μυοκαρδίου	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Μη γνωστής συχνότητας
Αγγειακές διαταραχές
Αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.4)	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Υπέρταση	Όχι συχνές	Συχνές	Συχνές
Ανευρύσματα και αρτηριακός διαχωρισμός	Μη γνωστής συχνότητας	Μη γνωστής συχνότητας	Μη γνωστής συχνότητας
Γαστρεντερικές διαταραχές
Διάρροια	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Ναυτία	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Έμετος	Συχνές	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Παγκρεατίτιδα	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Μη γνωστής

			συχνότητας
Κολίτιδα	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Ηπατοχολικές διαταραχές
Φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη	Όχι συχνές	Συχνές	Όχι συχνές
Αυξημένα ηπατικά ένζυμα	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές	Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)	Συχνές	Πολύ συχνές	Συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Αυξημένη γάμμα γλουταμυλ-τρανσφεράση (GGT)	Συχνές	Συχνές	Συχνές
Υπερχολερυθριναιμία	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Μη γνωστής συχνότητας
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση τουαίματος (ALKP)	Όχι συχνές	Συχνές	Συχνές
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα	Συχνές	Συχνές	Όχι συχνές
Κνησμός	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Όχι συχνές
Αλωπεκία	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Μη γνωστής συχνότητας
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4)	Μη γνωστής συχνότητας	Μη γνωστής συχνότητας	Όχι συχνές
Πρωτεϊνουρία	Όχι συχνές	Όχι συχνές	Μη γνωστής συχνότητας

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διάρροια

Στις κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 5.1), η διάρροια ήταν το συχνότερα αναφερόμενο συμβάν από το γαστρεντερικό που αναφέρθηκε. Στους περισσότερους ασθενείς, το συμβάν ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Πάνω από τα δύο τρίτα των ασθενών που εμφάνισαν διάρροια ανέφεραν την πρώτη εκδήλωση αυτής ήδη κατά τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας. Στους περισσότερους ασθενείς, τα συμβάντα αντιμετωπίστηκαν με αντιδιαρροϊκή αγωγή, μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Μια επισκόπηση των συμβάντων διάρροιας που αναφέρθηκαν στις κλινικές δοκιμές παρατίθεται στον Πίνακα 3:

Πίνακας 3: Διάρροια στις κλινικές δοκιμές σε διάστημα 52 εβδομάδων

	INPULSIS		INBUILD		SENSCIS
	Εικονικό φάρμακο	Ofev	Εικονικό φάρμακο	Ofev	Εικονικό φάρμακο	Ofev
Διάρροια	18,4 %	62,4 %	23,9 %	66,9 %	31,6 %	75,7 %
Σοβαρή διάρροια	0,5 %	3,3 %	0,9 %	2,4 %	1,0 %	4,2 %
Διάρροια που οδήγησε σε μείωση της δόσης τουOfev	0 %	10,7 %	0,9 %	16,0 %	1,0 %	22,2 %
Διάρροια που οδήγησε σε μόνιμη διακοπή του Ofev	0,2 %	4,4 %	0,3 %	5,7 %	0,3 %	6,9 %

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Στις δοκιμές INPULSIS, αύξηση των ηπατικών ενζύμων (βλ. παράγραφο 4.4) αναφέρθηκε σε 13,6 % έναντι 2,6 % των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Ofev και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στη δοκιμή INBUILD, αύξηση των ηπατικών ενζύμων αναφέρθηκε σε 22,6 % έναντι 5,7 % των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Ofev και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στη δοκιμή SENSCIS, αύξηση των ηπατικών ενζύμων αναφέρθηκε σε 13,2 % έναντι 3,1 % των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Ofev και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι αυξήσεις των ηπατικών

ενζύμων ήταν αναστρέψιμες και δεν σχετίζονταν με κλινική εκδήλωση ηπατικής νόσου.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με ειδικούς πληθυσμούς, συνιστώμενα μέτρα και προσαρμογή της δοσολογίας σε περίπτωση διάρροιας και αύξησης των ηπατικών ενζύμων, ανατρέξατε επιπρόσθετα στις παραγράφους 4.4 και 4.2, αντίστοιχα.

Αιμορραγία

Στις κλινικές δοκιμές, η συχνότητα των ασθενών που εμφάνισαν αιμορραγία ήταν ελαφρώς υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Ofev ή συγκρίσιμη μεταξύ των σκελών θεραπείας (Ofev 10,3 % έναντι εικονικού φαρμάκου 7,8 % για την INPULSIS, Ofev 11,1 % έναντι εικονικού φαρμάκου 12,7 % για την INBUILD, Ofev 11,1 % έναντι εικονικού φαρμάκου 8,3 % για τη SENSCIS). Η μη σοβαρή επίσταξη αντιπροσώπευε το πιο συχνά αναφερόμενο αιμορραγικό συμβάν. Σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα εμφανίστηκαν σε χαμηλή συχνότητα στις 2 ομάδες θεραπείας (Ofev 1,3 % έναντι εικονικού φαρμάκου 1,4 % για την INPULSIS, Ofev 0,9 % έναντι εικονικού φαρμάκου 1,5 % για την INBUILD, Ofev 1,4 % έναντι εικονικού φαρμάκου 0,7 % για τη SENSCIS).

Τα αιμορραγικά συμβάντα μετά την κυκλοφορία στην αγορά συμπεριλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τo γαστρεντερικό, αναπνευστικό και κεντρικό νευρικό οργανικό σύστημα, με συχνότερο το γαστρεντερικό (βλ. παράγραφο 4.4).

Πρωτεϊνουρία

Στις κλινικές δοκιμές, η συχνότητα των ασθενών οι οποίοι εμφάνισαν πρωτεϊνουρία ήταν χαμηλή και συγκρίσιμη μεταξύ των σκελών θεραπείας (Ofev 0,8 % έναντι εικονικού φαρμάκου 0,5 % για την INPULSIS, Ofev 1,5 % έναντι εικονικού φαρμάκου 1,8 % για την INBUILD,Ofev 1,0 % έναντι εικονικού φαρμάκου 0,0 % για τη SENSCIS). Δεν αναφέρθηκε νεφρωσικό σύνδρομο στις κλινικές δοκιμές. Πολύ λίγες περιπτώσεις πρωτεϊνουρίας νεφρωσικού τύπου με ή χωρίς έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Τα ιστολογικά ευρήματα σε μεμονωμένες περιπτώσεις ήταν συμβατά με σπειραματική μικροαγγειοπάθεια με ή χωρίς νεφρικούς θρόμβους. Υποστροφή των συμπτωμάτων έχει παρατηρηθεί μετά τη διακοπή του Ofev, με υπολειμματική πρωτεϊνουρία σε ορισμένες περιπτώσεις. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικά σημεία ή συμπτώματα νεφρωσικού συνδρόμου (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας για το nintedanib σε παιδιατρικούς ασθενείς. Συνολικά 39 ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών έλαβαν θεραπεία σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 24 εβδομάδων, ακολουθούμενη από θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με nintedanib ποικίλης διάρκειας (βλ. παράγραφο 5.1). Σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρείται σε ενήλικες ασθενείς με IPF, άλλες χρόνιες ινωτικές ILDs με προοδευτικό φαινότυπο και SSc-ILD, οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με το

nintedanib κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου ήταν διάρροια (38,5 %), έμετος (26,9 %), ναυτία (19,2 %), κοιλιακό άλγος (19,2 %) και κεφαλαλγία (11,5 %).

Οι διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων που αναφέρθηκαν με το nintedanib κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου ήταν ηπατική βλάβη (3,8 %) και αυξημένες τιμές δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας (3,8 %). Λόγω περιορισμένων δεδομένων, δεν είναι βέβαιο εάν ο κίνδυνος για φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη είναι παρόμοιος στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.4).

Με βάση τα προκλινικά ευρήματα, η ανάπτυξη των οστών, η αύξηση και η ανάπτυξη των δοντιών παρακολουθήθηκαν ως πιθανοί κίνδυνοι στην παιδιατρική κλινική δοκιμή (βλ.

παράγραφο 4.2, 4.4 και 5.3).

Το ποσοστό ασθενών με παθολογικά ευρήματα της επιφυσιακής αυξητικής πλάκας που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το οποίο ήταν παρόμοιο στις ομάδες θεραπείας κατά την

εβδομάδα 24 (7,7 % και στις δύο ομάδες θεραπείας). Έως την εβδομάδα 52, το ποσοστό των ασθενών με παθολογικά ευρήματα ήταν nintedanib/nintedanib: 11,5 % και εικονικό φάρμακο/nintedanib:

15,4 %.

Το ποσοστό ασθενών με παθολογικά ευρήματα οδοντιατρικής εξέτασης ή απεικόνισης που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το οποίο ήταν 46,2 % στην ομάδα του nintedanib και 38,5 % στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έως την εβδομάδα 24. Έως την εβδομάδα 52, το ποσοστό των ασθενών με παθολογικά ευρήματα ήταν nintedanib/nintedanib: 50,0 % και εικονικό φάρμακο/nintedanib: 46,2 %.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς. Υπάρχει αβεβαιότητα σχετικά με τον πιθανό αντίκτυπο στην ανάπτυξη, την ανάπτυξη των δοντιών, την εφηβεία και τον κίνδυνο ηπατικής βλάβης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο ή θεραπεία για την υπερδοσολογία από Ofev. Δύο ασθενείς στο ογκολογικό πρόγραμμα έλαβαν υπερδοσολογία με ένα μέγιστο 600 mg δύο φορές την ημέρα έως και οχτώ ημέρες. Οι παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του nintedanib, δηλ. αυξημένα ηπατικά ένζυμα και συμπτώματα από το γαστρεντερικό.

Αμφότεροι οι ασθενείς ανάρρωσαν από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Στις δοκιμές INPULSIS, ένας ασθενής εκτέθηκε κατά λάθος σε μια δόση 600 mg ημερησίως για ένα σύνολο 21 ημερών. Ένα μη σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν (ρινοφαρυγγίτιδα) εμφανίστηκε και υποχώρησε κατά το διάστημα της χορήγησης λανθασμένης δόσης, χωρίς εκδήλωση άλλων αναφερόμενων συμβάντων. Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και γενικά υποστηρικτικά μέτρα να ξεκινούν όπως χρειάζεται.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - OFEV 100MG/CAP

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX09

Μηχανισμός δράσης

Το nintedanib είναι ένα μικρό μόριο, αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGFR) α και β, του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGFR) 1-3 και των VEGFR 1-3. Επιπρόσθετα, το nintedanib αναστέλλει τις κινάσες Lck (πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης ειδική για τα λεμφοκύτταρα), Lyn (πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης lyn), Src (πρωτεϊνική κινάση της τυροσίνης πρωτο-ογκογονιδίου src) και CSF1R (υποδοχέας παράγοντα της διέγερσης αποικιών 1). Το nintedanib δεσμεύεται ανταγωνιστικά στη θέση πρόσδεσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) αυτών των κινασών και εμποδίζει τις ακολουθίες ενδοκυτταρικής μεταφοράς σημάτων, οι οποίες έχει καταδειχθεί ότι συμμετέχουν στην παθογένεση της αναδιαμόρφωσης του ινωτικού ιστού στις διάμεσες πνευμονοπάθειες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στις in vitro μελέτες με χρήση ανθρώπινων κυττάρων, το nintedanib έχει καταδειχθεί ότι αναστέλλει διαδικασίες που θεωρούνται ότι συμμετέχουν στην εκκίνηση της παθογένεσης της ίνωσης, στην απελευθέρωση προ-ινωτικών διαμεσολαβητών από μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος και πόλωση των μακροφάγων σε εναλλακτικά ενεργοποιημένα μακροφάγα. Το nintedanib έχει καταδειχθεί ότι αναστέλλει θεμελιώδεις διεργασίες στην ίνωση οργάνων, στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ινοβλαστών και στη μετατροπή στον ενεργό φαινότυπο των μυοϊνοβλαστών,

καθώς και στην έκκριση της εξωκυττάριας ουσίας. Σε μελέτες σε ζώα σε πολλαπλά μοντέλα IPF, SSc/SSc-ILD, ILD σχετιζόμενης με ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA) και ίνωσης άλλων οργάνων, το nintedanib έχει δείξει αντιφλεγμονώδεις και αντι-ινωτικές δράσεις στον πνεύμονα, στο δέρμα, στην καρδιά, στον νεφρό και στο ήπαρ. Το nintedanib άσκησε επίσης αγγειακή δράση. Μείωσε την απόπτωση των δερματικών μικροαγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων και εξασθένισε την πνευμονική αγγειακή αναδιαμόρφωση μειώνοντας τον πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων, το πάχος των πνευμονικών αγγειακών τοιχωμάτων και το ποσοστό των αποφραγμένων πνευμονικών αγγείων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF)

Η κλινική αποτελεσματικότητα του nintedanib έχει μελετηθεί σε ασθενείς με IPF σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης III με πανομοιότυπο σχεδιασμό (INPULSIS-1 (1199.32) και INPULSIS-2 (1199.34)). Οι ασθενείς με αρχική τιμή FVC

< 50 % της προβλεπόμενης ή με διαχυτική ικανότητα μονοξειδίου του άνθρακα (DLCO με διόρθωση ως προς την αιμοσφαιρίνη) < 30 % της προβλεπόμενης κατά την έναρξη αποκλείστηκαν από τις δοκιμές. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:2 σε θεραπεία με Ofev 150 mg ή εικονικό φάρμακο δύο φορές την ημέρα για 52 εβδομάδες.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της βίαιης ζωτικής χωρητικότητας (FVC). Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή της συνολικής βαθμολογίας στο Αναπνευστικό Ερωτηματολόγιο του Saint George (SGRQ) σε 52 εβδομάδες και ο χρόνος έως την πρώτη οξεία παρόξυνση της IPF.

Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC

Ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (σε ml) ήταν σημαντικά μειωμένος σε ασθενείς που λάμβαναν nintedanib σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν σταθερό σε αμφότερες τις δοκιμές. Βλ. Πίνακα 4 για μεμονωμένα και συγκεντρωτικά αποτελέσματα της μελέτης.

Πίνακας 4: Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (ml) στις δοκιμές INPULSIS-1, INPULSIS-2 και στα συγκεντρωτικά δεδομένα τους – ομάδα που έλαβε θεραπεία

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 και INPULSIS-2συγκεντρωτικά
	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορές τηνημέρα	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορές τηνημέρα	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορές τηνημέρα
Αριθμός ασθενών που υποβλήθηκανσε ανάλυση	204	309	219	329	423	638
Ρυθμός¹ (SE) έκπτωσης σε 52 εβδομάδες	-239,9(18,71)	-114,7(15,33)	-207,3(19,31)	-113,6(15,73)	-223,5(13,45)	-113,6(10,98)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου
Διαφορά¹		125,3		93,7		109,9
95 % CI		(77,7, 172,8)		(44,8, 142,7)		(75,9, 144,0)
Τιμή p		< 0,0001		0,0002		< 0,0001

1Υπολογιζόμενη με βάση ένα μοντέλο τυχαίου συντελεστή παλινδρόμησης (random coefficient regression model).

CI: διάστημα εμπιστοσύνης

Σε μία ανάλυση ευαισθησίας με την παραδοχή ότι σε ασθενείς με απουσία δεδομένων την

εβδομάδα 52 η έκπτωση της FVC μετά την τελευταία παρατηρηθείσα τιμή θα ήταν η ίδια με όλων των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η προσαρμοσθείσα διαφορά στον ετήσιο ρυθμό έκπτωσης μεταξύ του nintedanib και του εικονικού φαρμάκου ήταν 113,9 ml/έτος (95 % CI 69,2, 158,5) στην INPULSIS-1 και 83,3 ml/έτος (95 % CI 37,6, 129,0) στην INPULSIS-2.

Βλ. Εικόνα 1 για την πορεία της μεταβολής από την αρχική τιμή στην πάροδο του χρόνου σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας, με βάση τη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών INPULSIS-1 και INPULSIS-2.

Nintedanib 150 mg

bid

Μέση (SEM) παρατηρούμενη μεταβολή FVC από την αρχική τιμή (σε ml)

Εικόνα 1: Μέση (SEM) παρατηρούμενη μεταβολή της FVC από την αρχική τιμή (ml) στην πάροδο του χρόνου, μελέτες INPULSIS-1 και INPULSIS-2 συγκεντρωτικά

bid = δύο φορές την ημέρα

Ανάλυση ασθενών που ανταποκρίθηκαν όσον αφορά στην FVC

Σε αμφότερες τις δοκιμές INPULSIS, το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν όσον αφορά στην FVC, που ορίζονται ως οι ασθενείς με απόλυτη έκπτωση στην προβλεπόμενη FVC % όχι μεγαλύτερη από 5 % (ένας ουδός ενδεικτικός του αυξανόμενου κινδύνου θνησιμότητας στην IPF), ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα του nintedanib σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε αναλύσεις με χρήση ενός συντηρητικού ουδού 10 %. Βλ. Πίνακα 5 για μεμονωμένα και συγκεντρωτικά αποτελέσματα της μελέτης.

Πίνακας 5: Ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν όσον αφορά στην FVC

σε 52 εβδομάδες στις δοκιμές INPULSIS-1, INPULSIS-2 και στα συγκεντρωτικά δεδομένα – ομάδα που έλαβε θεραπεία

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 και INPULSIS-2συγκεντρωτικά
	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορέςτην ημέρα	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορέςτην ημέρα	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορές τηνημέρα
Αριθμός ασθενών που υποβλήθηκανσε ανάλυση	204	309	219	329	423	638
Ουδός 5 %
Αριθμός (%) ασθενών που ανταποκρίθηκανόσον αφορά στην FVC¹	78 (38,2)	163 (52,8)	86 (39,3)	175 (53,2)	164 (38,8)	338 (53,0)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου
Λόγος πιθανοτήτων		1,85		1,79		1,84
95 % CI		(1,28,2,66)		(1,26,2,55)		(1,43, 2,36)
Τιμή p²		0,0010		0,0011		< 0,0001
Ουδός 10 %
Αριθμός (%) ασθενών που ανταποκρίθηκανόσον αφορά στην FVC¹	116 (56,9)	218 (70,6)	140(63,9)	229 (69,6)	256 (60,5)	447 (70,1)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου
Λόγος πιθανοτήτων		1,91		1,29		1,58
95 % CI		(1,32,2,79)		(0,89,1,86)		(1,21, 2,05)
Τιμή p²		0,0007		0,1833		0,0007

1 Ανταποκρινόμενοι ασθενείς είναι εκείνοι χωρίς απόλυτη έκπτωση μεγαλύτερη από 5 % ή 10 % στην προβλεπόμενη FVC %, ανάλογα με τον ουδό και με μια αξιολόγηση της FVC σε 52 εβδομάδες.

2 Με βάση μια λογιστική παλινδρόμηση.

Χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (≥ 10 % απόλυτη έκπτωση της προβλεπόμενης FVC % ή θάνατος) Σε αμφότερες τις δοκιμές INPULSIS, ο κίνδυνος εξέλιξης ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένος για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας του nintedanib σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στη συγκεντρωτική ανάλυση, η αναλογία κινδύνου (HR) ήταν 0,60, δείχνοντας μία μείωση κατά 40 % στον κίνδυνο εξέλιξης για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας του nintedanib σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 6: Συχνότητα των ασθενών με ≥ 10 % απόλυτη έκπτωση στην προβλεπόμενη

FVC % ή τον θάνατο σε 52 εβδομάδες και του χρόνου έως την εξέλιξη της νόσου στις δοκιμές INPULSIS-1, INPULSIS-2 και στα συγκεντρωτικά δεδομένα – ομάδα που έλαβε θεραπεία

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 και INPULSIS-2συγκεντρωτικά
	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορέςτην ημέρα	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορές τηνημέρα	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορές τηνημέρα
Αριθμός σε κίνδυνο	204	309	219	329	423	638
Ασθενείς μεσυμβάντα, N (%)	83 (40,7)	75 (24,3)	92 (42,0)	98 (29,8)	175(41,4)	173 (27,1)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου¹
Τιμή p²		0,0001		0,0054		< 0,0001
Αναλογία κινδύνου³		0,53		0,67		0,60
95 % CI		(0,39, 0,72)		(0,51, 0,89)		(0,49, 0,74)

1 Με βάση τα δεδομένα που συλλέχτηκαν σε έως και 372 ημέρες (52 εβδομάδες + περιθώριο 7 ημερών).

2 Με βάση ένα τεστ λογαριθμικής κατάταξης (Log-rank test).

3 Με βάση ένα μοντέλο παλινδρόμησης του Cox.

Μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία SGRQ την εβδομάδα 52

Στη συγκεντρωτική ανάλυση των δοκιμών INPULSIS, οι αρχικές βαθμολογίες SGRQ ήταν 39,51 στην ομάδα του nintedanib και 39,58 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η υπολογιζόμενη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 52 στη συνολική βαθμολογία SGRQ ήταν μικρότερη στην ομάδα του nintedanib (3,53) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού

φαρμάκου (4,96), με μία διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας -1,43 (95 % CI: -3,09, 0,23,

p = 0,0923). Συνολικά, η επίδραση του nintedanib στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετριέται με τη συνολική βαθμολογία SGRQ, είναι μέτρια, υποδηλώνοντας μικρότερη επιδείνωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Χρόνος έως την πρώτη οξεία παρόξυνση της IPF

Στη συγκεντρωτική ανάλυση των δοκιμών INPULSIS, ένας αριθμητικά χαμηλότερος κίνδυνος για την πρώτη οξεία παρόξυνση παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν nintedanib σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Βλ. Πίνακα 7 για μεμονωμένα και συγκεντρωτικά αποτελέσματα της μελέτης.

Πίνακας 7: Ανάλυση της συχνότητας των ασθενών με οξείες παροξύνσεις της IPF σε

52 εβδομάδες και του χρόνου έως την πρώτη παρόξυνση με βάση τα αναφερόμενα από τον ερευνητή συμβάντα στις δοκιμές INPULSIS-1, INPULSIS-2 και στα

συγκεντρωτικά δεδομένα – ομάδα που έλαβε θεραπεία

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 και INPULSIS-2συγκεντρωτικά
	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορέςτην ημέρα	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορές τηνημέρα	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορέςτην ημέρα
Αριθμός σε κίνδυνο	204	309	219	329	423	638
Ασθενείς με συμβάντα, N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου¹
Τιμή p²		0,6728		0,0050		0,0823
Αναλογία κινδύνου³		1,15		0,38		0,64
95 % CI		(0,54, 2,42)		(0,19, 0,77)		(0,39, 1,05)

1 Με βάση τα δεδομένα που συλλέχτηκαν σε έως και 372 ημέρες (52 εβδομάδες + περιθώριο 7 ημερών).

2 Με βάση ένα τεστ λογαριθμικής κατάταξης (Log-rank test).

3 Με βάση ένα μοντέλο παλινδρόμησης του Cox.

Σε μία προκαθορισμένη ανάλυση ευαισθησίας, η συχνότητα των ασθενών με τουλάχιστον

1 επιβεβαιωμένη παρόξυνση που εμφανίστηκε εντός 52 εβδομάδων ήταν χαμηλότερη στην ομάδα του nintedanib (1,9 % των ασθενών) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (5,7 % των ασθενών). Η ανάλυση του χρόνου έως την εμφάνιση συμβάντος (time to event analysis) των επιβεβαιωμένων συμβάντων παρόξυνσης με τη χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων έδειξε αναλογία κινδύνου (HR) 0,32 (95 % CI 0,16, 0,65, p = 0,0010).

Ανάλυση επιβίωσης

Στην προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων επιβίωσης στις δοκιμές INPULSIS, η συνολική θνησιμότητα σε 52 εβδομάδες ήταν χαμηλότερη στην ομάδα του nintedanib (5,5 %) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (7,8 %). Η ανάλυση του χρόνου έως τον θάνατο κατέληξε σε μια αναλογία κινδύνου (HR) 0,70 (95 % CI 0,43, 1,12, p = 0,1399). Τα αποτελέσματα όλων των τελικών σημείων επιβίωσης (όπως η θνησιμότητα υπό θεραπεία και η θνησιμότητα από το αναπνευστικό) έδειξαν μία σταθερή αριθμητική διαφορά, ευνοϊκή για το nintedanib.

Πίνακας 8: Θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε 52 εβδομάδες στις δοκιμές INPULSIS-1, INPULSIS-2 και στα συγκεντρωτικά δεδομένα – ομάδα που έλαβε θεραπεία

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 και INPULSIS-2συγκεντρωτικά
	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mgδύο φορές την ημέρα	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mg δύο φορές τηνημέρα	Εικονικό φάρμακο	Ofev 150 mgδύο φορές την ημέρα
Αριθμός σε κίνδυνο	204	309	219	329	423	638
Ασθενείς με συμβάντα, N (%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου¹
Τιμή p²		0,2880		0,2995		0,1399
Αναλογία κινδύνου³		0,63		0,74		0,70
95 % CI		(0,29, 1,36)		(0,40, 1,35)		(0,43, 1,12)

1 Με βάση τα δεδομένα που συλλέχτηκαν σε έως και 372 ημέρες (52 εβδομάδες + περιθώριο 7 ημερών).

2 Με βάση ένα τεστ λογαριθμικής κατάταξης (Log-rank test).

3 Με βάση ένα μοντέλο παλινδρόμησης του Cox.

Μακροχρόνια θεραπεία με Ofev σε ασθενείς με IPF (INPULSIS-ON)

Μια ανοικτής επισήμανσης δοκιμή επέκτασης του Ofev συμπεριέλαβε 734 ασθενείς με IPF. Ασθενείς οι οποίοι ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας 52 εβδομάδων σε μια δοκιμή INPULSIS έλαβαν θεραπεία με Ofev ανοικτής επισήμανσης στη δοκιμή επέκτασης INPULSIS-ON. Ο διάμεσος χρόνος έκθεσης για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Ofev και στις δύο δοκιμές INPULSIS και

INPULSIS-ON ήταν 44,7 μήνες (εύρος 11,9 – 68,3). Τα διερευνητικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τον ετήσιο ρυθμό έκπτωσης της FVC σε διάστημα

192 εβδομάδων, ο οποίος ήταν -135,1 (5,8) ml/έτος σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και ήταν σύμφωνος με τον ετήσιο ρυθμό έκπτωσης της FVC σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Ofev στις δοκιμές INPULSIS φάσης III (-113,6 ml ανά έτος). Το προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων του Ofev στην INPULSIS-ON ήταν σύμφωνο με εκείνο στις δοκιμές INPULSIS φάσης III.

Ασθενείς με IPF με προχωρημένη μείωση της πνευμονικής λειτουργίας (INSTAGE)

Η INSTAGE ήταν μια πολυκεντρική, πολυεθνική, προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων κλινική δοκιμή σε ασθενείς με IPF με προχωρημένη μείωση της πνευμονικής λειτουργίας (DLCO ≤ 35 % της προβλεπόμενης) για 24 εβδομάδες. 136 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Ofev ως μονοθεραπεία. Το αποτέλεσμα του κύριου τελικού σημείου έδειξε μείωση της συνολικής βαθμολογίας στο Αναπνευστικό Ερωτηματολόγιο του Saint George (SGRQ) κατά -0,77 μονάδες την εβδομάδα 12, με βάση την προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή. Μια post hoc σύγκριση κατέδειξε ότι η έκπτωση της FVC σε αυτούς τους ασθενείς ήταν σε συμφωνία με την έκπτωση της FVC σε ασθενείς με λιγότερο προχωρημένη νόσο και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Ofev στις δοκιμές INPULSIS φάσης III.

Το προφίλ ασφάλειας και ανοχής του Ofev σε ασθενείς με IPF με προχωρημένη μείωση της πνευμονικής λειτουργίας ήταν σε συμφωνία με εκείνο που παρατηρήθηκε στις δοκιμές INPULSIS φάσης III.

Επιπρόσθετα δεδομένα από τη δοκιμή INJOURNEY φάσης IV με Ofev 150 mg δύο φορές την ημέρα και προσθήκη πιρφενιδόνης

Η ταυτόχρονη θεραπεία με nintedanib και πιρφενιδόνη έχει διερευνηθεί σε μία τυχαιοποιημένη δοκιμή διερεύνησης ανοικτής επισήμανσης του nintedanib 150 mg δύο φορές την ημέρα με προσθήκη πιρφενιδόνης (τιτλοποιημένης σε 801 mg τρεις φορές την ημέρα) σε σύγκριση με nintedanib μόνο 150 mg δύο φορές την ημέρα σε 105 τυχαιοποιημένους ασθενείς για 12 εβδομάδες. Το κύριο τελικό σημείο ήταν το ποσοστό ασθενών με ανεπιθύμητα συμβάντα του γαστρεντερικού από την έναρξη έως την εβδομάδα 12. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα του γαστρεντερικού ήταν συχνά και σε συμφωνία με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας του κάθε φαρμάκου. Διάρροια, ναυτία και έμετος ήταν τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πιρφενιδόνη επιπρόσθετα στο nintedanib έναντι λήψης θεραπείας μόνο με nintedanib, αντίστοιχα.

Οι μέσες (SE) απόλυτες μεταβολές από την αρχική τιμή στην FVC κατά την εβδομάδα 12

ήταν -13,3 (17,4) ml σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nintedanib με επιπρόσθετη πιρφενιδόνη

(n = 48) συγκριτικά με -40,9 (31,4) ml σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με nintedanib (n = 44).

Άλλες χρόνιες ινωτικές διάμεσες πνευμονοπάθειες (ILDs) με προοδευτικό φαινότυπο

Η κλινική αποτελεσματικότητα του Ofev έχει μελετηθεί σε ασθενείς με άλλες χρόνιες ινωτικές ILDs με προοδευτικό φαινότυπο σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης III (INBUILD). Aσθενείς με IPF δεν είχαν συμπεριληφθεί. Ασθενείς με κλινική διάγνωση χρόνιας ινωτικής ILD εντάχθηκαν εάν είχαν σχετική ίνωση (ινωτικά στοιχεία πάνω από 10 %) στην αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας (HRCT) και παρουσίαζαν κλινικά σημεία εξέλιξης (που ορίζονταν ως έκπτωση της FVC ≥ 10 %, έκπτωση της FVC ≥ 5 % και < 10 % με επιδεινούμενα συμπτώματα ή απεικονιστικά στοιχεία, ή επιδεινούμενα συμπτώματα και επιδεινούμενα απεικονιστικά στοιχεία, όλα εντός 24 μηνών πριν από τον προκαταρκτικό έλεγχο). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν FVC μεγαλύτερη ή ίση με 45 % της προβλεπόμενης και DLCO από 30 %

έως κάτω από 80 % της προβλεπόμενης. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου παρά την αντιμετώπιση που θεωρούνταν με βάση την κλινική πρακτική κατάλληλη για τη σχετική ILD του ασθενούς.

Ένα σύνολο 663 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε Ofev 150 mg bid είτε αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για τουλάχιστον 52 εβδομάδες. Η διάμεση έκθεση στο Ofev κατά τη διάρκεια όλης της δοκιμής ήταν 17,4 μήνες και η μέση έκθεση στο Ofev κατά τη διάρκεια όλης της δοκιμής ήταν 15,6 μήνες. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει του ινωτικού προτύπου στην HRCT, όπως αυτό εκτιμήθηκε από κεντρική επιτροπή. Τυχαιοποιήθηκαν 412 ασθενείς με HRCT με ινωτικό πρότυπο ομοιάζον με συνήθη διάμεση πνευμονία (UIP) και 251 ασθενείς με άλλα ινωτικά πρότυπα στην HRCT. Στη δοκιμή αυτή, υπήρξαν 2 συμπρωτεύοντες πληθυσμοί που καθορίστηκαν για τις αναλύσεις: όλοι οι ασθενείς (ο συνολικός πληθυσμός) και οι ασθενείς με HRCT με ομοιάζον με UIP ινωτικό πρότυπο. Οι ασθενείς με άλλα ινωτικά πρότυπα στην HRCT αντιπροσώπευαν τον

«συμπληρωματικό» πληθυσμό.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της βίαιης ζωτικής χωρητικότητας (FVC) (σε ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων. Τα κύρια δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν η απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία του King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) κατά την εβδομάδα 52, ο χρόνος έως την πρώτη οξεία παρόξυνση της ILD ή τον θάνατο σε 52 εβδομάδες, και ο χρόνος έως τον θάνατο σε 52 εβδομάδες.

Οι ασθενείς είχαν μέση (τυπική απόκλιση [SD, ελάχ.-μέγ.]) ηλικία 65,8 (9,8, 27-87) έτη και μέση FVC 69,0 % (15,6, 42-137) της προβλεπόμενης. Οι υποκείμενες κλινικές διαγνώσεις ILD κατά ομάδες που αντιπροσωπεύονταν στη δοκιμή, ήταν πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας (26,1 %), αυτοάνοσες ILDs (25,6 %), ιδιοπαθής μη ειδική διάμεση πνευμονία (18,9 %), αταξινόμητη ιδιοπαθής διάμεση πνευμονία (17,2 %) και άλλες ILDs (12,2 %).

Η δοκιμή INBUILD δεν ήταν σχεδιασμένη ούτε είχε τη στατιστική ισχύ για να παρέχει δεδομένα οφέλους του nintedanib σε ειδικές υποομάδες με βάση τη διάγνωση. Τα αποτελέσματα ήταν σταθερά στις υποομάδες με βάση τη διάγνωση της ILD. Η εμπειρία με το nintedanib σε πολύ σπάνιες ILDs με εξελικτική πνευμονική ίνωση, είναι περιορισμένη.

Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC

Ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (σε ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων μειώθηκε σημαντικά κατά 107,0 ml σε ασθενείς που λάμβαναν Ofev συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (Πίνακας 9), το οποίο αντιστοιχεί σε σχετικό αποτέλεσμα της θεραπείας 57,0 %.

Πίνακας 9: Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων

	Εικονικό φάρμακο	Ofev150 mg δύο φορές την ημέρα
Αριθμός ασθενών που υποβλήθηκαν σε ανάλυση	331	332
Ρυθμός¹ (SE) έκπτωσης σε 52 εβδομάδες	-187,8 (14,8)	-80,8 (15,1)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου
Διαφορά¹		107,0
95 % CI		(65,4, 148,5)
Τιμή p		< 0,0001

1 Με βάση έναν τυχαίο συντελεστή παλινδρόμησης με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις της θεραπείας, πρότυπο στην HRCT, σταθερές συνεχείς επιδράσεις του χρόνου, αρχική FVC [ml] και συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων θεραπείας-χρόνου και αρχικής τιμής-χρόνου

Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στον συμπρωτεύοντα πληθυσμό ασθενών με HRCT με ινωτικό πρότυπο ομοιάζον με UIP. Η δράση της θεραπείας ήταν αντίστοιχη και στον συμπληρωματικό πληθυσμό ασθενών με άλλα ινωτικά πρότυπα στην HRCT (τιμή p αλληλεπίδρασης 0,2268) (Εικόνα 2).

Τιμή p

* ονομαστική τιμή p (p = 0,014)

75,2 [15,5, 135,0]

128,2 [70,8, 185,6]

107,0 [65,4, 148,5]

Εικόνα 2: Γράφημα Forest Plot του ετήσιου ρυθμού έκπτωσης της FVC (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων στους πληθυσμούς ασθενών

bid = δύο φορές την ημέρα

Τα αποτελέσματα της επίδρασης του Ofev στη μείωση του ετήσιου ρυθμού έκπτωσης της FVC επιβεβαιώθηκαν από όλες τις προκαθορισμένες αναλύσεις ευαισθησίας και αντίστοιχα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στις προκαθορισμένες υποομάδες αποτελεσματικότητας: φύλο, ηλικιακή ομάδα, φυλή, αρχική FVC % της προβλεπόμενης και αρχική υποκείμενη κλινική διάγνωση ILD κατά ομάδες.

Η Εικόνα 3 παρουσιάζει την εξέλιξη της μεταβολής στην FVC από την αρχική τιμή στην πάροδο του χρόνου στις ομάδες θεραπείας.

Εικόνα 3: Μέση (SEM) παρατηρούμενη μεταβολή της FVC από την αρχική τιμή (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων

bid = δύο φορές την ημέρα

Επιπλέον, ευνοϊκές επιδράσεις του Ofev παρατηρήθηκαν στην προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στην FVC % της προβλεπόμενης την εβδομάδα 52. Η προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 52 στην FVC % της προβλεπόμενης ήταν χαμηλότερη στην ομάδα του nintedanib (-2,62 %) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (-5,86 %). Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν 3,24 (95 % CI: 2,09, 4,40, ονομαστική τιμή p < 0,0001).

Ανάλυση ασθενών που ανταποκρίθηκαν ως προς την FVC

Το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν ως προς την FVC, οι οποίοι ορίσθηκαν ως οι ασθενείς με σχετική έκπτωση της FVC % της προβλεπόμενης όχι μεγαλύτερη από 5 %, ήταν υψηλότερο στην ομάδα του Ofev σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στις αναλύσεις με τη χρήση του ορίου του 10 % (Πίνακας 10).

Πίνακας 10: Ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν ως προς την FVC σε 52 εβδομάδες στην INBUILD

	Εικονικό φάρμακο	Ofev150 mg δύο φορές την ημέρα
Αριθμός ασθενών που υποβλήθηκαν σε ανάλυση	331	332
Όριο 5 %
Αριθμός (%) ασθενών που ανταποκρίθηκαν ως προς την FVC¹	104 (31,4)	158 (47,6)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου
Λόγος πιθανοτήτων²		2,01
95 % CI		(1,46, 2,76)
Ονομαστική τιμή p		< 0,0001
Όριο 10 %
Αριθμός (%) ασθενών που ανταποκρίθηκαν ως προς την FVC¹	169 (51,1)	197 (59,3)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου
Λόγος πιθανοτήτων²		1,42
95 % CI		(1,04, 1,94)
Ονομαστική τιμή p		0,0268

1 Ανταποκριθέντες ασθενείς είναι εκείνοι χωρίς σχετική έκπτωση μεγαλύτερη από 5 % ή μεγαλύτερη από

10 % στην FVC % της προβλεπόμενης, ανάλογα με το όριο και με εκτίμηση της FVC στις 52 εβδομάδες (οι ασθενείς με έλλειψη δεδομένων την εβδομάδα 52 θεωρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες).

2 Με βάση ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με συνεχή συμμεταβλητή αρχικής FVC % της προβλεπόμενης και δυαδική συμμεταβλητή προτύπου HRCT

Χρόνος έως την πρώτη οξεία παρόξυνση της ILD ή τον θάνατο

Καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής, το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον ένα συμβάν πρώτης οξείας παρόξυνσης της ILD ή θανάτου ήταν 13,9 % στην ομάδα του Ofev και 19,6 % στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αναλογία κινδύνου (HR) ήταν 0,67 (95 % CI: 0,46, 0,98, ονομαστική τιμή

p = 0,0387), υποδηλώνοντας μία μείωση κατά 33 % στον κίνδυνο πρώτης οξείας παρόξυνσης της ILD ή θανάτου σε ασθενείς που έλαβαν Ofev σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Εικόνα 4).

Εικόνα 4: Γράφημα Kaplan–Meier του χρόνου έως την πρώτη οξεία παρόξυνση της ILD ή τον θάνατο καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής

bid = δύο φορές την ημέρα

Ανάλυση επιβίωσης

Ο κίνδυνος θανάτου ήταν χαμηλότερος στην ομάδα του Ofev σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αναλογία κινδύνου (HR) ήταν 0,78 (95 % CI: 0,50, 1,21, ονομαστική τιμή p = 0,2594), υποδηλώνοντας μία μείωση κατά 22 % στον κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς που έλαβαν Ofev σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (≥ 10 % απόλυτη έκπτωση της FVC % της προβλεπόμενης) ή τον θάνατο

Στη δοκιμή INBUILD, ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου (≥ 10 % απόλυτη έκπτωση της FVC % της προβλεπόμενης) ή θανάτου μειώθηκε στους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Ofev. Το ποσοστό των ασθενών με συμβάν ήταν 40,4 % στην ομάδα του Ofev και 54,7 % στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αναλογία κινδύνου (HR) ήταν 0,66 (95 % CI: 0,53, 0,83, p = 0,0003), υποδηλώνοντας μία μείωση κατά 34 % του κινδύνου εξέλιξης της νόσου (≥ 10 % απόλυτη έκπτωση της FVC % της προβλεπόμενης) ή θανάτου σε ασθενείς που έλαβαν Ofev σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Ποιότητα ζωής

Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία K-BILD την εβδομάδα 52 ήταν -0,79 μονάδες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και 0,55 στην ομάδα του Ofev. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν 1,34 (95 % CI -0,31, 2,98, ονομαστική τιμή p = 0,1115).

Η προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία του τομέα συμπτωμάτων δύσπνοιας του ερωτηματολογίου Living with pulmonary fibrosis (L-PF) την

εβδομάδα 52 ήταν 4,28 στην ομάδα του Ofev σε σύγκριση με 7,81 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων υπέρ του Ofev ήταν -3,53 (95 % CI: -6,14, -0,92, ονομαστική τιμή p = 0,0081). Η προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία του τομέα συμπτωμάτων βήχα του ερωτηματολογίου L-PF την εβδομάδα 52 ήταν -1,84 στην ομάδα του Ofev σε σύγκριση με 4,25 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων υπέρ του Ofev ήταν -6,09 (95 % CI: -9,65, -2,53, ονομαστική τιμή p = 0,0008).

Διάμεση πνευμονοπάθεια σχετιζόμενη με συστηματική σκλήρυνση (SSc-ILD)

Η κλινική αποτελεσματικότητα του Ofev έχει μελετηθεί σε ασθενείς με SSc-ILD σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης III (SENSCIS). Οι ασθενείς διαγνώσθηκαν με SSc-ILD βάσει των κριτηρίων ταξινόμησης για SSc του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας / της Ευρωπαϊκής Ένωσης κατά του Ρευματισμού (American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism) του 2013 και μία υπολογιστική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας (HRCT) θώρακος που είχε διενεργηθεί εντός των προηγούμενων 12 μηνών. Ένα σύνολο 580 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε Ofev 150 mg bid είτε αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για τουλάχιστον 52 εβδομάδες, από τους οποίους 576 ασθενείς έλαβαν θεραπεία. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει εντοπισμού αντισωμάτων έναντι της τοποϊσομεράσης (ATA). Οι συγκεκριμένοι ασθενείς παρέμειναν στην τυφλοποιημένη θεραπεία της δοκιμής για έως 100 εβδομάδες (διάμεση έκθεση στο Ofev 15,4 μήνες, μέση έκθεση στο Ofev

14,5 μήνες).

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC σε 52 εβδομάδες. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν η απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στην τροποποιημένη Βαθμολογία Δέρματος κατά Rodnan (mRSS) την εβδομάδα 52 και η απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία στο Αναπνευστικό Ερωτηματολόγιο του Saint George (SGRQ) την εβδομάδα 52.

Στον συνολικό πληθυσμό, 75,2 % των ασθενών ήταν γυναίκες. Η μέση (τυπική απόκλιση [SD, ελάχ.-μέγ.]) ηλικία ήταν 54,0 (12,2, 20-79) έτη. Συνολικά, 51,9 % των ασθενών είχαν διάχυτη δερματική συστηματική σκλήρυνση (SSc) και 48,1 % είχαν περιορισμένη δερματική SSc. Ο μέσος (SD) χρόνος από την πρώτη εκδήλωση ενός συμπτώματος μη Raynaud ήταν 3,49 (1,7) έτη. Κατά την έναρξη, 49,0 % των ασθενών ελάμβαναν σταθερή θεραπεία με μυκοφαινολάτη (46,5 % μυκοφαινολάτη μοφετίλ, 1,9 % μυκοφαινολικό νάτριο, 0,5 % μυκοφαινολικό οξύ). Το προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς με ή χωρίς μυκοφαινολάτη κατά την έναρξη ήταν συγκρίσιμο.

Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC

Ο ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων μειώθηκε σημαντικά κατά 41,0 ml σε ασθενείς που λάμβαναν Ofev σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (Πίνακας 11), το οποίο αντιστοιχεί σε σχετική αποτελεσματικότητα 43,8 %.

Πίνακας 11: Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων

	Εικονικό φάρμακο	Ofev150 mg δύο φορές την ημέρα
Αριθμός ασθενών που αναλύθηκαν	288	287
Ρυθμός¹ (SE) έκπτωσης σε52 εβδομάδες	-93,3 (13,5)	-52,4 (13,8)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου
Διαφορά¹		41,0
95 % CI		(2,9, 79,0)
Τιμή p		< 0,05

1 Με βάση έναν τυχαίο συντελεστή παλινδρόμησης με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις της θεραπείας, εντοπισμό ATA, φύλο, σταθερές συνεχείς επιδράσεις του χρόνου, αρχική FVC [ml], ηλικία, ύψος και συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων θεραπείας-χρόνου και αρχικής τιμής-χρόνου. Η τυχαία

επίδραση συμπεριλήφθηκε για το ειδικό ανά ασθενή σημείο τομής και τον χρόνο. Τα σφάλματα μεταξύ των ασθενών μοντελοποιήθηκαν μέσω ενός μη δομημένου πίνακα µεταβλητότητας-συµµεταβλητότητας. Η ενδοατομική διακύμανση μοντελοποιήθηκε μέσω ενός πίνακα µεταβλητότητας-συµµεταβλητότητας συνιστωσών μεταβλητότητας.

Η επίδραση του Ofev στη μείωση του ετήσιου ρυθμού έκπτωσης της FVC ήταν παρόμοια σε όλες τις προκαθορισμένες αναλύσεις ευαισθησίας και δεν διαπιστώθηκε ετερογένεια σε προκαθορισμένες υποομάδες (π.χ. κατά ηλικία, φύλο και χρήση μυκοφαινολάτης).

Επιπρόσθετα, παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε άλλα τελικά σημεία πνευμονικής λειτουργίας, π.χ. απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή της FVC σε ml την εβδομάδα 52 (Εικόνα 5 και Πίνακας 12) και ρυθμός έκπτωσης της FVC σε % επί της προβλεπόμενης σε διάστημα

52 εβδομάδων (Πίνακας 13), παρέχοντας περαιτέρω επιβεβαίωση της δράσης του Ofev στην επιβράδυνση της εξέλιξης της SSc-ILD. Επιπλέον, λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα του Ofev είχαν απόλυτη έκπτωση της FVC > 5 % της προβλεπόμενης (20,6 % στην ομάδα του Ofev έναντι 28,5 % στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, OR = 0,65, p = 0,0287). Η σχετική έκπτωση της FVC σε

ml > 10 % ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων (16,7 % στην ομάδα του Ofev έναντι 18,1 % στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, OR = 0,91, p = 0,6842). Σε αυτές τις αναλύσεις, οι τιμές FVC που έλειπαν την εβδομάδα 52 υπολογίστηκαν βάσει της χειρότερης τιμής του ασθενούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Μία διερευνητική ανάλυση δεδομένων έως 100 εβδομάδες (μέγιστη διάρκεια θεραπείας στη SENSCIS) έδειξε ότι η δράση του Ofev κατά τη διάρκεια της θεραπείας ως προς την επιβράδυνση της εξέλιξης της SSc-ILD παρέμεινε και πέρα από τις 52 εβδομάδες.

Εικονικό φάρμακο

Nintedanib 150 bid

Αριθμός ασθενών

Εικονικό φάρμακο Nintedanib 150 bid

Μέση (SEM) παρατηρούμενη μεταβολή της FVC από την αρχική τιμή [ml]

Εικόνα 5: Μέση (SEM) παρατηρούμενη μεταβολή της FVC από την αρχική τιμή (ml) σε διάστημα 52 εβδομάδων

2 εβδομάδες

4 εβδομάδες

6 εβδομάδες

12 εβδομάδες

24 εβδομάδες

36 εβδομάδες

52 εβδομάδες

bid = δύο φορές την ημέρα

Πίνακας 12: Απόλυτη μεταβολή της FVC από την αρχική τιμή (ml) την εβδομάδα 52

	Εικονικό φάρμακο	Ofev150 mg δύο φορές την ημέρα
Αριθμός ασθενών που αναλύθηκαν	288	288
Μέση (SD) τιμή κατά την έναρξη	2.541,0 (815,5)	2.458,5 (735,9)
Μέση¹ (SE) μεταβολή από την αρχική τιμή την εβδομάδα 52	-101,0 (13,6)	-54,6 (13,9)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου
Μέση τιμή¹		46,4
95 % CI		(8,1, 84,7)
Τιμή p		< 0,05

1 Με βάση το Μικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις (MMRM), με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις εντοπισμού ATA, επίσκεψης, αλληλεπίδρασης θεραπείας-επίσκεψης, αλληλεπίδρασης αρχικής κατάστασης-επίσκεψης, ηλικίας, φύλου και ύψους. Η επίσκεψη ήταν η επαναλαμβανόμενη μέτρηση. Τα σφάλματα μεταξύ των ασθενών μοντελοποιήθηκαν μέσω ενός μη δομημένου πίνακα µεταβλητότητας-συµµεταβλητότητας. Η προσαρμοσμένη μέση τιμή βασίστηκε σε όλους τους αναλυόμενους ασθενείς στο μοντέλο (όχι μόνο ασθενείς με αρχική τιμή και μέτρηση την εβδομάδα 52).

Πίνακας 13: Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης της FVC (% της προβλεπόμενης) σε διάστημα 52 εβδομάδων

	Εικονικό φάρμακο	Ofev150 mg δύο φορές την ημέρα
Αριθμός ασθενών που αναλύθηκαν	288	287
Ρυθμός¹ (SE) έκπτωσης σε 52 εβδομάδες	-2,6 (0,4)	-1,4 (0,4)
Σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου
Διαφορά¹		1,15
95 % CI		(0,09, 2,21)
Τιμή p		< 0,05

1 Με βάση έναν τυχαίο συντελεστή παλινδρόμησης με σταθερές κατηγορικές επιδράσεις της θεραπείας, εντοπισμού ATA, σταθερές συνεχείς επιδράσεις του χρόνου, αρχικής FVC [% προβλ.] και συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων θεραπείας-χρόνου και αρχικής τιμής-χρόνου. Η τυχαία επίδραση συμπεριλήφθηκε για το ειδικό ανά ασθενή σημείο τομής και τον χρόνο. Τα σφάλματα εντός του ασθενή μοντελοποιήθηκαν μέσω ενός μη δομημένου πίνακα µεταβλητότητας-συµµεταβλητότητας. Η ενδοατομική διακύμανση μοντελοποιήθηκε μέσω ενός πίνακα µεταβλητότητας-συµµεταβλητότητας συνιστωσών μεταβλητότητας.

Μεταβολή από την αρχική τιμή στην τροποποιημένη Βαθμολογία Δέρματος κατά Rodnan (mRSS) την εβδομάδα 52

Η προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία mRSS την εβδομάδα 52 ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της ομάδας του Ofev (-2,17 (95 % CI -2,69, -1,65)) και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (-1,96 (95 % CI -2,48, -1,45)). Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν -0,21 (95 % CI -0,94, 0,53, p = 0,5785).

Μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία στο Αναπνευστικό Ερωτηματολόγιο του St. George (SGRQ) την εβδομάδα 52

Η προσαρμοσμένη μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία SGRQ την εβδομάδα 52 ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της ομάδας του Ofev (0,81 (95 % CI -0,92, 2,55)) και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (-0,88 (95 % CI -2,58, 0,82)). Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν 1,69 (95 % CI -0,73, 4,12, p = 0,1711).

Ανάλυση επιβίωσης

Η θνησιμότητα κατά τη διάρκεια όλης της δοκιμής ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της ομάδας του Ofev (N = 10, 3,5 %) και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (N = 9, 3,1 %). Από την ανάλυση του χρόνου έως τον θάνατο κατά τη διάρκεια όλης της δοκιμής προέκυψε HR 1,16 (95 % CI 0,47, 2,84, p = 0,7535).

Διάστημα QT

Σε μία ειδική μελέτη σε ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνο, οι μετρήσεις QT/QTc καταγράφηκαν και έδειξαν ότι μία εφάπαξ από του στόματος δόση 200 mg nintedanib, καθώς και πολλαπλές από του στόματος δόσεις 200 mg nintedanib που χορηγήθηκαν δύο φορές την ημέρα για 15 ημέρες δεν παρέτειναν το διάστημα QTcF.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Κλινικά σημαντικές, προοδευτικές ινωτικές διάμεσες πνευμονοπάθειες (ILDs) και διάμεση

πνευμονοπάθεια σχετιζόμενη με συστηματική σκλήρυνση (SSc-ILD) σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 6 έως 17 ετών

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Ofev σε παιδιά και εφήβους από 6 έως 17 ετών με κλινικά σημαντικές ινωτικές διάμεσες πνευμονοπάθειες (ILDs) έχει μελετηθεί σε μία διερευνητική τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης ΙΙΙ (InPedILD 1199.337).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε Ofev δύο φορές την ημέρα (δόσεις προσαρμοσμένες στο βάρος, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης καψακίου των 25 mg) είτε αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες, ακολουθούμενο από θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με nintedanib μεταβλητής διάρκειας. Η χρήση καθιερωμένης φροντίδας, όπως έκρινε ότι ήταν κλινικά ενδεδειγμένη ο θεράπων ιατρός, επιτρεπόταν.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της δοκιμής InPedILD ήταν να αξιολογηθεί η έκθεση στη δόση και η ασφάλεια του nintedanib σε παιδιά και εφήβους με κλινικά σημαντική ινωτική ILD. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε μόνο ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο.

Στη δοκιμή InPedILD εντάχθηκαν παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 έως 17 ετών με κλινικά σημαντική ινωτική ILD και FVC τουλάχιστον 25 % της προβλεπόμενης. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ως πάσχοντες από ινωτική ILD με βάση ενδείξεις ίνωσης σε δύο HRCT (με μία HRCT που διενεργήθηκε εντός των προηγούμενων 12 μηνών) ή ενδείξεις ίνωσης σε βιοψία πνεύμονα και μία HRCT που διενεργήθηκε εντός των προηγούμενων 12 μηνών.

Ως κλινικά σημαντική νόσος ορίστηκε βαθμολογία Fan ≥ 3 ή τεκμηριωμένες ενδείξεις κλινικής εξέλιξης σε οποιοδήποτε χρονικό πλαίσιο. Οι ενδείξεις κλινικής εξέλιξης βασίζονταν σε σχετική έκπτωση της FVC ≥ 10 % της προβλεπόμενης, σχετική έκπτωση της FVC 5-10 % της προβλεπόμενης με επιδεινούμενα συμπτώματα, επιδεινούμενη ίνωση στην HRCT ή άλλες ενδείξεις κλινικής επιδείνωσης που αποδίδονται σε προοδευτικά εξελισσόμενη πνευμονική ίνωση (π.χ. αυξημένες απαιτήσεις σε οξυγόνο, μειωμένη ικανότητα διάχυσης) αν και αυτό δεν αποτελούσε προϋπόθεση για την ένταξη των ασθενών με βαθμολογία Fan ≥ 3.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 39 ασθενείς (61,5 % κορίτσια). Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη:

6-11 ετών: 12 ασθενείς, 12-17 ετών: 27 ασθενείς. Η μέση [τυπική απόκλιση (SD)] ηλικία ήταν 12,6 (3,3) έτη.
Το μέσο (SD) βάρος ήταν 42,2 kg (17,8 kg), 6-11 ετών: 26,6 kg (10,4 kg), 12-17 ετών:

49,1 kg (16,0 kg).
Η συνολική μέση βαθμολογία Ζ του ΔΜΣ για την ηλικία (SD) κατά την έναρξη ήταν

−0,6 (1,8).
Η συνολική μέση βαθμολογία Ζ της FVC (SD) κατά την έναρξη ήταν -3,5 (1,9).

Οι πιο συχνές μεμονωμένες υποκείμενες διαγνώσεις ILD ήταν:
«Ανεπάρκεια επιφανειοδραστικών πρωτεϊνών» (nintedanib: 26,9 %, εικονικό φάρμακο: 38,5 %),
«Συστηματική σκλήρυνση» (nintedanib: 15,4 %, εικονικό φάρμακο: 23,1 %),
«Πνευμονίτιδα προκαλούμενη από τοξικές ουσίες/ακτινοβολία/φάρμακα» (nintedanib: 11,5 %, εικονικό φάρμακο 7,7 %).
Χρόνια πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας αναφέρθηκε σε 2 ασθενείς (nintedanib: 7,7 %).
Οι υπόλοιπες υποκείμενες διαγνώσεις ILD που αναφέρθηκαν για 1 ασθενή η καθεμία, ήταν:
- Ίνωση μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT),
- Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα (RA),
- Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα,
- Δερματομυοσίτιδα (DM),
- Αποφολιδωτική διάμεση πνευμονίτιδα,
- Γρίπη H1N1,
- Ασαφής (χρόνια διάχυτη πνευμονική νόσος),
- Σύνδρομο Copa,
- Μετάλλαξη γονιδίου Copa,
- Μη διαφοροποιημένη νόσος του συνδετικού ιστού,
- Μεταλοιμώδης αποφρακτική βρογχιολίτιδα,
- Απροσδιόριστη ILD,
- Ιδιοπαθής
- Σχετιζόμενη με τη STING αγγειοπάθεια.

Τα αποτελέσματα του κύριου τελικού σημείου ήταν:

Έκθεση στο nintedanib:
- Η έκθεση στο nintedanib που περιγράφεται ως AUCτ,ss με βάση τη δειγματοληψία σε σταθερή κατάσταση ήταν σε γενικές γραμμές παρόμοια στα παιδιά και τους εφήβους και συγκρίσιμη με την AUCτ,ss που παρατηρείται στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.2).
Ανεπιθύμητα συμβάντα που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας (εβδομάδα 24):
- Ομάδα του nintedanib: 84,6 % των ασθενών (6-11 ετών: 75,0 %, 12-17 ετών: 88,9 %)
- Ομάδα του εικονικού φαρμάκου: 84,6 % των ασθενών (6-11 ετών: 100 %, 12-17 ετών: 77,8 %)
  
  Η μεταβολή από την αρχική τιμή στη βίαιη ζωτική χωρητικότητα FVC % της προβλεπόμενης διερευνήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Αποτελέσματα (Εικόνα 6):
Εβδομάδα 24:
- Ομάδα του nintedanib: Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή = 0,31 (95% CI: -2,36, 2,98)
- Ομάδα του εικονικού φαρμάκου: Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή = -0,89 (95% CI: - 4,61, 2,82)
- Διαφορά στην FVC % της προβλεπόμενης 1,21 (95% CI: -3,40, 5,81) υπέρ του nintedanib.
Εβδομάδα 52:
- Τυχαιοποιημένη ομάδα του nintedanib: Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή = 0,79 (95% CI: -2,95, 4,53)
- Τυχαιοποιημένη ομάδα του εικονικού φαρμάκου: Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή

= -0,98 (95% CI: -6,26, 4,30)

Για το τελικό σημείο της FVC % της προβλεπόμενης και έναν αριθμό άλλων διερευνητικών τελικών σημείων αποτελεσματικότητας, παρατηρήθηκε υψηλή μεταβλητότητα στην ανταπόκριση στη θεραπεία με nintedanib μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών.

Εικόνα 6: Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) της απόλυτης μεταβολής της FVC % επί της προβλεπόμενης από την αρχική τιμή, σε διάστημα 52 εβδομάδων - ομάδα που έλαβε θεραπεία*

* Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, όλοι οι ασθενείς έλαβαν nintedanib στο μέρος ανοικτής επισήμανσης της δοκιμής.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ofev σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην IPF.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ofev στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας κάτω των 6 ετών στις ινωτικές ILDs (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Το nintedanib έφτασε τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 2-4 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση ως καψάκιο μαλακής ζελατίνης κάτω από συνθήκες σίτισης (εύρος 0,5-8 ώρες). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης 100 mg ήταν 4,69 % (90 % CI: 3,615-6,078) σε υγιείς εθελοντές. Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα μειώνονται από επιδράσεις των μεταφορέων και σημαντικό μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η έκθεση στο nintedanib αυξήθηκε αναλογικά προς τη δόση στο εύρος δόσης 50-450 mg μία φορά την ημέρα και 150-300 mg δύο φορές την ημέρα. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν εντός μίας εβδομάδας χορήγησης το αργότερο.

Μετά από την πρόσληψη τροφής, η έκθεση στο nintedanib αυξήθηκε κατά 20 % περίπου σε σύγκριση με τη χορήγηση σε συνθήκες νηστείας (CI: 95,3-152,5 %) και υπήρξε καθυστέρηση της απορρόφησης (διάμεσος tmax σε νηστεία: 2,00 ώρες, σε σίτιση: 3,98 ώρες).

Σε μία μελέτη in vitro, η ανάμειξη των καψακίων nintedanib με μικρή ποσότητα πουρέ μήλου ή κρέμας σοκολάτας για έως 15 λεπτά δεν είχε κανέναν αντίκτυπο στη φαρμακευτική ποιότητα. Διόγκωση και παραμόρφωση των καψακίων λόγω της απορρόφησης νερού από το κέλυφος των καψακίων ζελατίνης παρατηρήθηκε σε μεγαλύτερο χρόνο έκθεσης στη μαλακή τροφή. Ως εκ τούτου, η λήψη των καψακίων με μαλακή τροφή δεν αναμένεται να μεταβάλει την κλινική επίδραση όταν

λαμβάνονται αμέσως.

Σε μελέτη σχετικής βιοδιαθεσιμότητας εφάπαξ δόσης του nintedanib σε υγιείς ενήλικες άνδρες, που χορηγήθηκε είτε ως ένα καψάκιο μαλακής ζελατίνης των 100 mg είτε ως τέσσερα καψάκια μαλακής ζελατίνης των 25 mg, η βιοδιαθεσιμότητα ήταν παρόμοια και στις δύο θεραπείες.

Κατανομή

Το nintedanib ακολουθεί τουλάχιστον διφασική κινητική κατανομής. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, παρατηρήθηκε υψηλός όγκος κατανομής (Vss: 1.050 l, 45,0 % gCV).

Η in vitro πρωτεϊνική δέσμευση του nintedanib στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν υψηλή, με κλάσμα δέσμευσης 97,8 %. Η αλβουμίνη του ορού θεωρείται ως η μείζονα πρωτεΐνη δέσμευσης. Το nintedanib κατανέμεται κατά κύριο λόγο στο πλάσμα με αναλογία αίματος προς πλάσμα 0,869.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια μεταβολική αντίδραση για το nintedanib είναι η υδρολυτική διάσπαση από εστεράσες που οδηγεί στο τμήμα ελεύθερου οξέος BIBF 1202. Το BIBF 1202 υφίσταται κατόπιν γλυκουρονιδίωση από ένζυμα της ουριδινο-5’-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης (UGT), δηλ. UGT 1A1,

UGT 1A7, UGT 1A8 και UGT 1A10 σε BIBF 1202 γλυκουρονίδιο.

Μόνο ένας μικρός βαθμός του βιομετασχηματισμού του nintedanib αποτελείται από οδούς CYP, με το CYP 3A4 να είναι το κύριο ένζυμο που συμμετέχει. Ο μείζων εξαρτώμενος από το CYP μεταβολίτης δεν ήταν δυνατόν να ανιχνευτεί στο πλάσμα στη μελέτη ADME στον άνθρωπο. In vitro, ο εξαρτώμενος από το CYP μεταβολισμός ευθύνεται για περίπου το 5 % σε σύγκριση με περίπου 25 % της διάσπασης του εστέρα. Κανένα εκ των nintedanib, BIBF 1202 και BIBF 1202 γλυκουρονίδιο δεν ανέστειλαν ούτε προκάλεσαν επαγωγή των ενζύμων CYP σε προκλινικές μελέτες. Επομένως, αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων μεταξύ του nintedanib και των υποστρωμάτων του CYP, των αναστολέων του CYP ή των επαγωγέων του CYP δεν αναμένονται.

Αποβολή

Η ολική κάθαρση πλάσματος μετά την ενδοφλέβια έγχυση ήταν υψηλή (CL: 1.390 ml/min,

28,8 % gCV). Η απέκκριση από τα ούρα αμετάβλητης δραστικής ουσίας εντός 48 ωρών ήταν περίπου το 0,05 % της δόσης (31,5 % gCV) μετά την από στόματος χορήγηση και περίπου το 1,4 % της δόσης (24,2 % gCV) μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η νεφρική κάθαρση ήταν 20 ml/min (32,6 % gCV). Η κύρια οδός αποβολής της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενέργειας μετά την από στόματος χορήγηση [¹⁴C] nintedanib ήταν μέσω απέκκρισης με τα κόπρανα/χολικής απέκκρισης (93,4 % της δόσης, 2,61 % gCV). Η συμβολή της νεφρικής απέκκρισης στην ολική κάθαρση ήταν μικρή

(0,649 % της δόσης, 26,3 % gCV). Η συνολική ανάκτηση θεωρήθηκε πλήρης (περίπου 90 %) εντός 4 ημερών από τη χορήγηση. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του nintedanib ήταν μεταξύ 10 και

15 ωρών (gCV % περίπου 50 %).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) του nintedanib μπορεί να θεωρηθεί γραμμική σε σχέση με τον χρόνο (δηλ. από τα δεδομένα εφάπαξ δόσης μπορούν να εξαχθούν τα δεδομένα πολλαπλών δόσεων). Η συσσώρευση μετά από πολλαπλή χορήγηση ήταν 1,04 φορές για τη Cmax και 1,38 φορές για την AUCτ. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις του nintedanib παρέμειναν σταθερές για πάνω από έναν χρόνο.

Μεταφορά

Το nintedanib είναι ένα υπόστρωμα της P-gp. Για το δυναμικό αλληλεπίδρασης του nintedanib με αυτόν τον μεταφορέα, βλ. παράγραφο 4.5. Το nintedanib καταδείχθηκε ότι δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας των OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ή MRP-2 in vitro. Το nintedanib δεν ήταν επίσης υπόστρωμα του BCRP. Μόνο ένα ασθενές δυναμικό αναστολής στους OCT-1, BCRP και P-gp παρατηρήθηκε in vitro που θεωρείται μικρής κλινικής σημασίας. Το ίδιο ισχύει για το nintedanib ως υπόστρωμα του OCT-1.

Ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του nintedanib ήταν παρόμοιες σε υγιείς εθελοντές, ασθενείς με IPF,

ασθενείς με άλλες χρόνιες ινωτικές ILD με προοδευτικό φαινότυπο, ασθενείς με SSc-ILD και ασθενείς με καρκίνο. Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής πληθυσμού (PopPK) σε ασθενείς με IPF και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) (N = 1.191) και περιγραφικές έρευνες, η έκθεση στο nintedanib δεν επηρεάστηκε από το φύλο (διορθωμένη ως προς το σωματικό βάρος), την ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (υπολογισμένη με βάση την κάθαρση κρεατινίνης), την κατανάλωση αλκοόλ ή το γονότυπο της P-gp.

Αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού (PopPK) έδειξαν μέτριες επιδράσεις στην έκθεση σε nintedanib ανάλογα με την ηλικία, το σωματικό βάρος και τη φυλή (βλ. παρακάτω). Με βάση την υψηλή διακύμανση της έκθεσης μεταξύ των ατόμων που παρατηρήθηκε, αυτές οι μέτριες επιδράσεις δεν θεωρήθηκαν κλινικά σχετικές (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικία

Η έκθεση στο nintedanib αυξήθηκε γραμμικά με την ηλικία. Η AUCτ,ss μειώθηκε κατά 16 % για έναν ασθενή ηλικίας 45 ετών και αυξήθηκε κατά 13 % για έναν ασθενή ηλικίας 76 ετών σχετικά με έναν ασθενή με τη διάμεση ηλικία των 62 ετών. Το ηλικιακό εύρος που καλύφθηκε από την ανάλυση ήταν από 29 έως 85 ετών. Περίπου το 5 % του πληθυσμού ήταν ηλικίας άνω των 75 ετών. Με βάση το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού (PopPK), παρατηρήθηκε μια αύξηση στην έκθεση στο nintedanib περίπου 20-25 % σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση την ανάλυση των φαρμακοκινητικών δεδομένων της μελέτης InPedILD (1199.337), η από του στόματος χορήγηση του nintedanib σύμφωνα με τον δοσολογικό αλγόριθμο με βάση το βάρος οδήγησε σε έκθεση εντός του εύρους που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς. Οι παρατηρούμενες γεωμετρικές μέσες εκθέσεις AUCτ,ss (γεωμετρικός συντελεστής διακύμανσης) ήταν 175 ng/ml·hr (85,1 %) και 167 ng/ml·hr (83,6 %) σε 10 ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών και

23 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών, αντίστοιχα.

Η ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης των δεδομένων της μελέτης InPedILD ανέδειξαν μια σχέση τύπου Emax μεταξύ της έκθεσης και της FVC % της προβλεπόμενης τιμής, καθώς και της βαθμολογίας Z της FVC, η οποία υποστηρίζεται από τα δεδομένα για τους ενήλικες. Για την FVC % της προβλεπόμενης τιμής, η EC50 ήταν 4,4 ng/ml (σχετικό τυπικό σφάλμα: 28,6%), ενώ για τη βαθμολογία Ζ της FVC, η EC50 ήταν 5,0 ng/ml (σχετικό τυπικό σφάλμα: 75,3%).

Το nintedanib δεν μελετήθηκε σε παιδιά και εφήβους με ηπατική δυσλειτουργία.

Σε παιδιά και εφήβους με ινωτική ILD και ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A), η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μοντελοποίηση αποδεικνύει ότι οι συνιστώμενες μειώσεις της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2) θα οδηγούσαν σε έκθεση σύμφωνη με την έκθεση του nintedanib σε ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A) στην αντίστοιχη συνιστώμενη μειωμένη δόση.

Σωματικό βάρος

Παρατηρήθηκε αντίστροφη σχέση μεταξύ του σωματικού βάρους και της έκθεσης στο nintedanib. Η AUCτ,ss αυξήθηκε κατά 25 % για έναν ασθενή 50 kg (5^ο εκατοστημόριο) και μειώθηκε κατά 19 % για έναν ασθενή 100 kg (95^ο εκατοστημόριο) σχετικά με έναν ασθενή με το διάμεσο βάρος των 71,5 kg.

Φυλή

Η μέση έκθεση του πληθυσμού σε nintedanib ήταν κατά 33-50 % υψηλότερη σε Κινέζους, Ταϊβανέζους και Ινδούς ασθενείς και κατά 16 % υψηλότερη σε Ιάπωνες ασθενείς ενώ ήταν κατά 16-22 % χαμηλότερη σε Κορεάτες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους (διορθωμένη ως προς το

σωματικό βάρος). Τα δεδομένα από μαύρους ασθενείς ήταν πολύ περιορισμένα αλλά στο ίδιο εύρος όπως και για τους Καυκάσιους.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μια ειδική μελέτη εφάπαξ δόσης φάσης Ι και σε σύγκριση με υγιή άτομα, η έκθεση στο nintedanib βάσει της Cmax και της AUC ήταν 2,2 φορές υψηλότερη σε εθελοντές με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A, 90 % CI 1,3-3,7 για τη Cmax και 1,2-3,8 για την AUC, αντίστοιχα). Σε εθελοντές με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B), η έκθεση ήταν 7,6 φορές υψηλότερη βάσει της Cmax

(90 % CI 4,4-13,2) και 8,7 φορές υψηλότερη (90 % CI 5,7-13,1) βάσει της AUC, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C) δεν έχουν μελετηθεί.

Ταυτόχρονη θεραπεία με πιρφενιδόνη

Σε μία ειδική φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση του nintedanib με πιρφενιδόνη διερευνήθηκε σε ασθενείς με IPF. Η ομάδα 1 έλαβε μία εφάπαξ δόση 150 mg nintedanib πριν και μετά την τιτλοποίηση της δόσης προς τα πάνω στα 801 mg πιρφενιδόνης τρεις φορές την ημέρα σε σταθερή κατάσταση (N = 20 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία). Η ομάδα 2 έλαβε θεραπεία σταθερής κατάστασης 801 mg πιρφενιδόνης τρεις φορές την ημέρα και είχε καθορισμό του ΦΚ προφίλ πριν και μετά από τουλάχιστον 7 ημέρες συγχορηγούμενης θεραπείας με 150 mg nintedanib δύο φορές την ημέρα

(N = 17 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία). Στην ομάδα 1, οι προσαρμοσμένοι λόγοι γεωμετρικού μέσου (90 % διάστημα εμπιστοσύνης (CI)) ήταν 93 % (57 % - 151 %) και 96 % (70 % - 131 %) για Cmax και AUC0-tz του nintedanib, αντίστοιχα (n = 12 για ενδοατομική σύγκριση). Στην ομάδα 2, οι προσαρμοσμένοι λόγοι γεωμετρικού μέσου (90 % CI) ήταν 97 % (86 % - 110 %) και 95 %

(86 % - 106 %) για Cmax,ss και AUCτ,ss της πιρφενιδόνης, αντίστοιχα (n = 12 για ενδοατομική σύγκριση).

Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, δεν υπάρχουν ενδείξεις σχετικής φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων μεταξύ του nintedanib και της πιρφενιδόνης όταν χορηγούνται σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.4).

Ταυτόχρονη θεραπεία με μποσεντάνη

Σε μία ειδική φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση του Ofev με μποσεντάνη διερευνήθηκε σε υγιείς εθελοντές. Τα άτομα έλαβαν μία εφάπαξ δόση 150 mg Ofev πριν και μετά από πολλαπλή χορήγηση δόσης 125 mg μποσεντάνης δύο φορές την ημέρα σε σταθερή κατάσταση. Οι προσαρμοσμένοι λόγοι γεωμετρικού μέσου (90 % διάστημα εμπιστοσύνης (CI)) ήταν 103 %

(86 % - 124 %) και 99 % (91 % - 107 %) για Cmax και AUC0-tz του nintedanib, αντίστοιχα (n = 13), υποδηλώνοντας ότι η συγχορήγηση nintedanib με μποσεντάνη δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική του nintedanib.

Ταυτόχρονη θεραπεία με από του στόματος ορμονικά αντισυλληπτικά

Σε μία ειδική φαρμακοκινητική μελέτη, γυναίκες ασθενείς με SSc-ILD έλαβαν μία εφάπαξ δόση συνδυασμού 30 µg αιθινυλοιστραδιόλης και 150 µg λεβονοργεστρέλης πριν και μετά τη χορήγηση δόσης 150 mg nintedanib δύο φορές την ημέρα για τουλάχιστον 10 ημέρες. Οι προσαρμοσμένοι λόγοι γεωμετρικού μέσου (90 % διάστημα εμπιστοσύνης (CI)) ήταν 117 % (108 % - 127 %, Cmax) και 101 % (93 % - 111 %, AUC0-tz) για την αιθινυλοιστραδιόλη και 101 % (90 % - 113 %, Cmax) και 96 %

(91 % - 102 %, AUC0-tz) για τη λεβονοργεστρέλη, αντίστοιχα (n = 15), υποδεικνύοντας ότι η συγχορήγηση nintedanib δεν είχε σχετική επίδραση στην έκθεση πλάσματος της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης.

Σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης

Οι αναλύσεις έκθεσης-ανταπόκρισης ασθενών με IPF και άλλες χρόνιες ινωτικές ILDs με προοδευτικό φαινότυπο έδειξαν ασθενή σχέση μεταξύ της έκθεσης nintedanib στο πλάσμα και αυξήσεων της ALT και/ή AST. Η πραγματική χορηγούμενη δόση θα μπορούσε να αποτελεί καλύτερο προγνωστικό παράγοντα για τον κίνδυνο εμφάνισης διάρροιας οποιασδήποτε βαρύτητας, ακόμα και εάν η έκθεση στο πλάσμα ως καθοριστικός παράγοντας κινδύνου δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Για αναλύσεις της σχέσης έκθεσης-ανταπόκρισης στον παιδιατρικό πληθυσμό, βλ. υποενότητα Παιδιατρικός πληθυσμός.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - OFEV 100MG/CAP

Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου τριγλυκερίδια, μέσης αλυσίδας λίπος στερεό

λεκιθίνη (σόγιας) (E322)

Κέλυφος καψακίου ζελατίνη γλυκερίνη (85 %)

διοξείδιο του τιτανίου (E171) ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

Ofev 25 mg μαλακά καψάκια 4 χρόνια

Ofev 100 και 150 mg μαλακά καψάκια 3 χρόνια

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Κυψέλη

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 °C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Φιάλη

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 °C. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Ofev 25 mg μαλακά καψάκια

Τα μαλακά καψάκια Ofev 25 mg διατίθενται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:

60 × 1 μαλακά καψάκια σε διάτρητα blister, μονάδων δόσης αλουμινίου/αλουμινίου
60 μαλακά καψάκια σε φιάλη από HDPE (πλαστική) με βιδωτό πώμα
120 μαλακά καψάκια σε φιάλη από HDPE (πλαστική) με βιδωτό πώμα
180 μαλακά καψάκια σε φιάλη από HDPE (πλαστική) με βιδωτό πώμα

Ofev 100 mg μαλακά καψάκια

Τα μαλακά καψάκια Ofev 100 mg διατίθενται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:
30 × 1 μαλακά καψάκια σε διάτρητα blister, μονάδων δόσης αλουμινίου/αλουμινίου
60 × 1 μαλακά καψάκια σε διάτρητα blister, μονάδων δόσης αλουμινίου/αλουμινίου

Ofev 150 mg μαλακά καψάκια

Τα μαλακά καψάκια Ofev 150 mg διατίθενται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:
30 × 1 μαλακά καψάκια σε διάτρητα blister, μονάδων δόσης αλουμινίου/αλουμινίου
60 × 1 μαλακά καψάκια σε διάτρητα blister, μονάδων δόσης αλουμινίου/αλουμινίου Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.