OMJJARA F.C.TAB 200MG/ΤΑΒ
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - OMJJARA 200MG/
Το Omjjara ενδείκνυται για τη θεραπεία της σπληνομεγαλίας ή των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τη νόσο σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή αναιμία, οι οποίοι έχουν πρωτοπαθή μυελοΐνωση, μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση και οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα κινάσης Janus (JAK) ή έχουν λάβει θεραπεία με ρουξολιτινίμπη.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρούς με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Δοσολογία
Το Omjjara δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους αναστολείς JAK. Η συνιστώμενη δόση είναι 200 mg μια φορά την ημέρα.
Πρέπει να πραγματοποιούνται γενική εξέταση αίματος και δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Τροποποιήσεις της δόσης
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο τροποποίησης της δόσης για αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες (πίνακας 1).
Πίνακας 1: Τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες
| Αιματολογικές τοξικότητες | ||
| Θρομβοπενία | Τροποποίηση της δόσηςa | |
| Αρχικός αριθμός αιμοπεταλίων | Αριθμός αιμοπεταλίων | |
| ≥100 × 109/L | 20 × 109/L έως<50 × 109/L | Μειώστε την ημερήσια δόση κατά 50 mg από την τελευταία δόση που χορηγήθηκε |
| <20 × 109/L | Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία έως ότου τα αιμοπετάλια ανακάμψουν σε τιμή 50 × 109/L Ξεκινήστε πάλι το Omjjara σε ημερήσια δόση 50 mgχαμηλότερη από την τελευταία δόση που χορηγήθηκεb | |
| ≥50 × 109/L έως<100 × 109/L | <20 × 109/L | Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία έως ότου τα αιμοπετάλια ανακάμψουν σε τιμή 50 × 109/L Ξεκινήστε πάλι το Omjjara σε ημερήσια δόση 50 mgχαμηλότερη από την τελευταία δόση που χορηγήθηκεb |
| <50 × 109/L | <20 × 109/L | Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία έως ότου τα αιμοπετάλια ανακάμψουν στην αρχική τιμή Ξεκινήστε πάλι το Omjjara σε ημερήσια δόση 50 mgχαμηλότερη από την τελευταία δόση που χορηγήθηκεb |
| Ουδετεροπενία | Τροποποίηση της δόσηςa | |
| ANC <0,5 × 109/L | Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία έως ότου ANC ≥0,75 × 109/LΞεκινήστε πάλι το Omjjara σε ημερήσια δόση 50 mgχαμηλότερη από την τελευταία δόση που χορηγήθηκεb | |
| Μη αιματολογικές τοξικότητες | ||
| Ηπατοτοξικότητα(εκτός εάν υπάρχουν άλλα προφανή αίτια) | Τροποποίηση της δόσηςa | |
| ALT και/ή AST >5 × ULN (ή >5 × την αρχική τιμή, εάν η αρχική τιμή είναι μη φυσιολογική) και/ή ολική χολερυθρίνη >2 × ULN (ή >2 × την αρχική τιμή, εάν η αρχική τιμή είναι μη φυσιολογική) | Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία έως ότου AST και ALT ≤2 × ULN ή την αρχική τιμή και ολική χολερυθρίνη ≤1,5 × ULN ή την αρχική τιμή Ξεκινήστε πάλι το Omjjara σε ημερήσια δόση 50 mg χαμηλότερη από την τελευταία δόση που χορηγήθηκεb Σε επανεμφάνιση αυξήσεων της ALT ή τηςAST >5 × ULN, διακόψτε οριστικά το Omjjara | |
| Άλλες μη αιματολογικές τοξικότητες | Τροποποίηση της δόσηςa | |
| 3ου βαθμού και άνωcΑιμορραγία 2ου βαθμού και άνωc | Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία έως ότου η τοξικότητα υποχωρήσει σε Βαθμό 1 και κάτω (ή στην αρχική τιμή) Ξεκινήστε πάλι το Omjjara σε ημερήσια δόση 50 mg χαμηλότερη από την τελευταία δόση που χορηγήθηκεb | |
ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων, ALT = τρανσαμινάση της αλανίνης, AST = ασπαρτική τρανσαμινάση,
ULN = ανώτατο όριο φυσιολογικού εύρους.
a Ξεκινήστε πάλι ή κλιμακώστε τη θεραπεία έως τη δοσολογία έναρξης σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.
b Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει πάλι με τα 100 mg εάν η προηγούμενη δόση ήταν 100 mg.
c Βαθμολόγηση σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (CTCAE).
Η θεραπεία με Omjjara θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν 100 mg μια φορά ημερησίως.
Διάρκεια χρήσης
Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα η αναλογία οφέλους-κινδύνου παραμένει θετική για τους ασθενείς, σύμφωνα με την εκτίμηση του θεράποντος ιατρού.
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλειφθεί μία δόση του Omjjara, η επόμενη προγραμματισμένη δόση θα πρέπει να ληφθεί την επόμενη μέρα. Δεν θα πρέπει να ληφθούν δύο δόσεις την ίδια στιγμή για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (>15 ml/min). Το Omjjara δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4). Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Omjjara είναι 150 mg μια φορά την ημέρα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Omjjara σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Omjjara προορίζεται αποκλειστικά για χρήση από στόματος και μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς γεύματα (βλ. παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Κύηση και θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
Λοιμώξεις
Λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και θανατηφόρων βακτηριακών και ιογενών λοιμώξεων (περιλαμβανομένης και της COVID-19), έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Omjjara (βλ. παράγραφο 4.8). Το Omjjara δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με ενεργείς λοιμώξεις. Οι ιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς που λαμβάνουν Omjjara για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης (περιλαμβάνουν ενδεικτικά, πυρετό, βήχα, διάρροια, έμετο, ναυτία και πόνο κατά την ούρηση) και να ξεκινούν άμεσα την κατάλληλη θεραπεία.
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β
Αυξήσεις στο ιικό φορτίο της ηπατίτιδας Β (τίτλος HBV-DNA), με ή χωρίς σχετικές αυξήσεις στην τρανσαμινάση της αλανίνης (ALT) ή στην ασπαρτική τρανσαμινάση (AST), έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με λοίμωξη από χρόνια ηπατίτιδα Β (HBV) που λαμβάνουν αναστολείς JAK, συμπεριλαμβανομένου του Omjjara. Η επίδραση του Omjjara στον πολλαπλασιασμό του ιού σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη HBV είναι άγνωστη. Οι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη HBV που λαμβάνουν Omjjara θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία και παρακολούθηση της χρόνιας λοίμωξης HBV σύμφωνα με τις κλινικές οδηγίες για την HBV.
Θρομβοπενία και ουδετεροπενία
Παρατηρήθηκε νέα εμφάνιση σοβαρής (Βαθμού ≥3) θρομβοπενίας και ουδετεροπενίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Omjjara (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού αιμοπεταλίων, πριν από την έναρξη της θεραπείας με Omjjara, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας
Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με Omjjara, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Εάν υπάρχει υποψία για αυξήσεις των τιμών των ALT, AST ή της χολερυθρίνης που σχετίζονται με τη θεραπεία, ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Μείζονα καρδιαγγειακά ανεπιθύμητα συμβάντα (MACE)
Σε μία μεγάλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα μελέτη του tofacitinib (ένας άλλος αναστολέας JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό MACE, τα οποία ορίζονται ως θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, με το tofacitinib συγκριτικά με τους αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF).
Συμβάντα MACE έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν Omjjara, ωστόσο, δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση. Πριν από την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας με Omjjara, θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τον εκάστοτε ασθενή, ιδίως στους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, τους ασθενείς που είναι νυν καπνιστές ή πρώην καπνιστές για μεγάλο διάστημα, καθώς και τους ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου.
Θρόμβωση
Σε μία μεγάλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα μελέτη του tofacitinib (ένας άλλος αναστολέας JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε ένα δοσοεξαρτώμενο υψηλότερο ποσοστό συμβάντων φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE), συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και της πνευμονικής εμβολής (PE), με το tofacitinib συγκριτικά με τους αναστολείς του TNF.
Συμβάντα DVT και PE έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν Omjjara. Ωστόσο, δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση. Σε ασθενείς με μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με Omjjara σε κλινικές δοκιμές, τα ποσοστά θρομβοεμβολικών επεισοδίων ήταν παρόμοια στο Omjjara και στους ασθενείς ελέγχου. Πριν από την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας με Omjjara, θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τον εκάστοτε ασθενή, ιδίως στους ασθενείς με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 Μείζονα καρδιαγγειακά ανεπιθύμητα συμβάντα [MACE]).
Οι ασθενείς με συμπτώματα θρόμβωσης θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.
Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες
Σε μία μεγάλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα μελέτη του tofacitinib (ένας άλλος αναστολέας JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό κακοηθειών, ιδίως καρκίνου του πνεύμονα, λεμφώματος και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC), με το tofacitinib συγκριτικά με τους αναστολείς του TNF.
Λέμφωμα και άλλες κακοήθειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν αναστολείς JAK, συμπεριλαμβανομένου του Omjjara. Ωστόσο, δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιώδης συσχέτιση.
Αλληλεπιδράσεις
Με βάση τη δυνατότητα του Omjjara να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ., ευαίσθητα υποστρώματα της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού [BCRP], όπως η ροσουβαστατίνη και η σουλφασαλαζίνη), οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη συγχορήγηση (βλ. παράγραφο 4.5).
Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στο Omjjara και, συνεπώς, σε κίνδυνο για μειωμένη αποτελεσματικότητα. Ως εκ τούτου, συνιστάται επιπλέον παρακολούθηση των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων της μυελοΐνωσης κατά την ταυτόχρονη χρήση του Omjjara με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (που συμπεριλαμβάνουν, ενδεικτικά, την καρβαμαζεπίνη, τη φαινοβαρβιτάλη, τη φαινυτοΐνη και το υπερικόν το διάτρητον [Hypericum perforatum]) (βλ. παράγραφο 4.5).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Δεδομένης της αβεβαιότητας σχετικά με το κατά πόσο το Omjjara μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά με συστηματική δράση θα πρέπει να προσθέσουν μία μέθοδο φραγμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Omjjara (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6).
Έκδοχα με γνωστή δράση:
Το Omjjara περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη μομελοτινίμπη
Η μομελοτινίμπη υπόκειται σε μεταβολισμό μέσω πολλών ενζύμων του CYP (που περιλαμβάνουν τα CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP1A2) και της οξειδάσης της αλδεΰδης, με το CYP3A4 να έχει τη μεγαλύτερη συμβολή.
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4
Πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης (600 mg ημερησίως για 7 ημέρες) μείωσαν την Cmax της μομελοτινίμπης κατά 29,4% και την AUCinf κατά 46,1% συγκριτικά με τη μομελοτινίμπη (200 mg εφάπαξ δόση) μαζί με εφάπαξ δόση ριφαμπικίνης (600 mg), καταδεικνύοντας την επαγωγική δράση της ριφαμπικίνης. Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στη μομελοτινίμπη και, συνεπώς, σε κίνδυνο για μειωμένη αποτελεσματικότητα. Ως εκ τούτου, συνιστάται επιπλέον παρακολούθηση των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων της μυελοΐνωσης κατά την ταυτόχρονη χρήση της μομελοτινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (που συμπεριλαμβάνουν, ενδεικτικά, την καρβαμαζεπίνη, τη φαινοβαρβιτάλη, τη φαινυτοΐνη και το υπερικόν το διάτρητον [Hypericum perforatum]).
Πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης (600 mg ημερησίως για 7 ημέρες) δεν προκάλεσαν μεταβολή στην Cmax της μομελοτινίμπης και μείωσαν την AUCinf της μομελοτινίμπης κατά 15,3% συγκριτικά με τη μομελοτινίμπη μεμονωμένα (200 mg εφάπαξ δόση), καταδεικνύοντας τη συνδυασμένη επίδραση της επαγωγής του CYP3A4 και της αναστολής του πεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1 και OATP1B3. Η μομελοτινίμπη μπορεί να συγχορηγηθεί με ριφαμπικίνη χωρίς τροποποίηση της δόσης.
Μεταφορείς
Η μομελοτινίμπη είναι υπόστρωμα των μεταφορέων OATP1B1 και OATP1B3. Η συγχορήγηση με εφάπαξ δόση ριφαμπικίνης, που καταδεικνύει την ανασταλτική δράση στα OATP1B1/1B3, αύξησε σε μέτριο βαθμό την έκθεση στη μομελοτινίμπη (Cmax κατά 40,4% και AUCinf κατά 57,1%). Ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων των OATP1B1/1B3, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης.
Επίδραση της μομελοτινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Μεταφορείς
Η μομελοτινίμπη είναι αναστολέας της BCRP. Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης ροσουβαστατίνης 10 mg (υπόστρωμα της BCRP) με πολλαπλές δόσεις μομελοτινίμπης (200 mg μία φορά την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση της Cmax της ροσουβαστατίνης κατά 3,2 φορές και της AUC κατά 2,7 φορές, η
οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από τη ροσουβαστατίνη. Οι Tmax και t1/2 της ροσουβαστατίνης παρέμειναν αμετάβλητοι. Η μομελοτινίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε άλλα ευαίσθητα υποστρώματα της BCRP, όπως η σουλφασαλαζίνη.
Η μομελοτινίμπη μπορεί να αναστείλει την P-gp στο έντερο και να αυξήσει την έκθεση σε υποστρώματα της P-gp. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή όταν η μομελοτινίμπη χορηγείται μαζί με υποστρώματα της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη.
Η μομελοτινίμπη μπορεί να αναστείλει τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων 1 (OCT1). Ο ενεργός μεταβολίτης της μομελοτινίμπης, το M21, μπορεί να αναστείλει τον μεταφορέα εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών 1 (MATE1). Η μομελοτινίμπη και ο M21 δεν έχουν αξιολογηθεί όσον αφορά την αναστολή του MATE2-K. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή όταν η μομελοτινίμπη χορηγείται μαζί με ευαίσθητα υποστρώματα των OCT1, MATE1 και MATE2-K (π.χ., μετφορμίνη).
Υποστρώματα του CYP450
Η μομελοτινίμπη μπορεί να επάγει τα CYP1A2 και CYP2B6 και μπορεί να αναστείλει το CYP2B6. Ως εκ τούτου, τα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη ή είναι ευαίσθητα υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ., θεοφυλλίνη, τιζανιδίνη) ή του CYP2B6 (π.χ., κυκλοφωσφαμίδη) θα πρέπει να συγχορηγούνται με τη μομελοτινίμπη με προσοχή.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Πολλαπλές δόσεις μομελοτινίμπης δεν είχαν καμία επίδραση στην έκθεση στη μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως ο κίνδυνος επαγωγής άλλων ενζύμων που ρυθμίζονται από τον υποδοχέα Χ του πρεγνανίου (PXR) εκτός του CYP3A4 και η αποτελεσματικότητα των ταυτόχρονα χορηγούμενων ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση μπορεί να μειωθεί (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία /Αντισύλληψη
Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δίδεται η συμβουλή να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενόσω λαμβάνουν το Omjjara. Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό κατά πόσο το Omjjara μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση, ως εκ τούτου, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά με συστηματική δράση θα πρέπει να προσθέσουν μία μέθοδο φραγμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Omjjara (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μομελοτινίμπης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στο έμβρυο σε εκθέσεις χαμηλότερες από την έκθεση στον άνθρωπο στη συνιστώμενη δόση (βλ. παράγραφο 5.3). Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το Omjjara μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Ως αναστολέας JAK, το Omjjara έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί θνησιμότητα στο έμβρυο και τερατογένεση σε κυοφορούντες αρουραίους και κυοφορούντα κουνέλια σε κλινικά σημαντικές εκθέσεις. Το Omjjara αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Αν το Omjjara χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, η ασθενής θα πρέπει να διακόψει τη θεραπεία και να ενημερωθεί σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η μομελοτινίμπη/οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η μομελοτινίμπη ανιχνεύτηκε σε νεογνά αρουραίων μετά από θηλασμό από θήλεα που λάμβαναν αγωγή με ανεπιθύμητα συμβάντα στους απογόνους (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Omjjara αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της μομελοτινίμπης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα. Σε μελέτες σε ζώα, η μομελοτινίμπη μείωσε τη γονιμότητα σε άρρενες και θήλεις αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Omjjara ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων και μπορεί να παρουσιαστούν ζάλη ή θαμπή όραση. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν ζάλη ή θαμπή όραση μετά τη λήψη του Omjjara θα πρέπει να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια του Omjjara, η οποία αξιολογήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα, πολυκεντρικές μελέτες σε ενήλικες με μυελοΐνωση (MOMENTUM, SIMPLIFY-1, και SIMPLIFY-2), παρουσιάζεται παρακάτω (πίνακας 2). Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Omjjara 200 mg ημερησίως στην περίοδο τυχαιοποιημένης θεραπείας των κλινικών μελετών
(n = 448), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια (23%), θρομβοπενία (21%), ναυτία (17%), κεφαλαλγία (13%), ζάλη (13%), κόπωση (12%), εξασθένιση (11%), κοιλιακό άλγος (11%) και
βήχας (10%).
Η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια (Βαθμού ≥ 3) ήταν η θρομβοπενία (12%). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή του Omjjara ήταν η θρομβοπενία (2,5%). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια για την οποία χρειάστηκε μείωση της δόσης και/ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας ήταν η θρομβοπενία (7%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν διαπιστωθεί σε 448 ασθενείς που εκτέθηκαν στο Omjjara για διάμεσο διάστημα 24 εβδομάδων κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται κατά κατηγορία συστήματος οργάνων (SOC) του MedDRA και κατά συχνότητα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:
Πολύ συχνές: ≥1/10 Συχνές: ≥1/100 έως <1/10
Όχι συχνές: ≥1/1.000 έως <1/100
Σπάνιες: ≥ 1/10.000 έως <1/1.000
Mη γνωστής συχνότητας: δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα
Πίνακας 2: Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε μελέτες Φάσης 3 σε ενήλικες με μυελοΐνωση
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα ( SOC) | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Κατηγορία συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, πνευμονία, ρινοφαρυγγίτιδα, COVID-19, κυστίτιδα, βρογχίτιδα, στοματικός έρπης, παραρρινοκολπίτιδα, έρπης ζωστήρας, κυτταρίτιδα, λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, σηψαιμία, λοίμωξη του κατώτερουαναπνευστικού, καντιντίαση του στόματος, δερματική λοίμωξη, γαστρεντερίτιδα | Συχνές |
| Πνευμονία από COVID-19 | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Θρομβοπενίαa | Πολύ συχνές |
| Ουδετεροπενίαb | Συχνές | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησίαc | Mη γνωστής συχνότητας |
| Μεταβολικές και διατροφικέςδιαταραχές | Ανεπάρκεια βιταμίνης B1 | Συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη, κεφαλαλγία | Πολύ συχνές |
| Συγκοπή, περιφερική νευροπάθειαd, παραισθησία | Συχνές | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Όραση θαμπή | Συχνές |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα ( SOC) | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Κατηγορία συχνότητας |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | Συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση, αιμάτωμα, έξαψη | Συχνές |
| Αναπνευστικές, θωρακικέςδιαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Βήχας | Πολύ συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία | Πολύ συχνές |
| Έμετος, δυσκοιλιότητα | Συχνές | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημαe | Συχνές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία, άλγος σε άκρο | Συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Εξασθένιση, κόπωση | Πολύ συχνές |
| Πυρεξία | Συχνές | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένη τρανσαμινάση της αλανίνης(ALT), αυξημένη ασπαρτική τρανσαμινάση (AST) | Συχνές |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικώνχειρισμών | Θλάση | Συχνές |
a Η θρομβοπενία συμπεριλαμβάνει τον μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων.
b Η ουδετεροπενία συμπεριλαμβάνει τον μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων.
c Ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου προερχόμενη από μετεγκριτική εμπειρία.
d Η περιφερική νευροπάθεια συμπεριλαμβάνει την περιφερική αισθητική νευροπάθεια, την περιφερική κινητική νευροπάθεια, την περιφερική νευροπάθεια, την περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια, τη νευραλγία και την πολυνευροπάθεια.
e Το εξάνθημα περιλαμβάνει κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, φαρμακευτικό εξάνθημα, θυλακικό εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα και φλυκταινώδες εξάνθημα.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Στις τρεις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, οι πιο συχνές λοιμώξεις ήταν λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (6%), λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (4,9%), πνευμονία (3,6%), ρινοφαρυγγίτιδα (2,9%), COVID-19 (2,7%), κυστίτιδα (2,7%), βρογχίτιδα (2,5%), και στοματικός έρπης (2,5%). Η πλειονότητα των λοιμώξεων ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Οι πιο συχνές αναφερθείσες σοβαρές (Βαθμού ≥ 3) λοιμώξεις ήταν πνευμονία, σηψαιμία, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, κυτταρίτιδα, πνευμονία από COVID-19, COVID-19, έρπης ζωστήρας, κυστίτιδα, και δερματική λοίμωξη. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω μίας λοίμωξης ήταν 2% (9/448). Θανατηφόρες λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 2,2% (10/448) των ασθενών (πιο συχνά αναφέρθηκαν COVID-19 και πνευμονία από COVID-19).
Θρομβοπενία
Στις τρεις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, 21% (94/448) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Omjjara εμφάνισαν θρομβοπενία και 12% (54/448) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Omjjara εμφάνισαν σοβαρή θρομβοπενία (Βαθμού ≥ 3). Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω της θρομβοπενίας ήταν 2,5% (11/448).
Περιφερική νευροπάθεια
Στις τρεις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, 8,7% (39/448) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Omjjara εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια. Η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας, ενώ μία από τις 39 περιπτώσεις ήταν σοβαρή (Βαθμού ≥ 3). Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω περιφερικής νευροπάθειας λοίμωξης ήταν 0,7% (3/448).
Αυξημένη ALT/AST
Στις τρεις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, νέες ή επιδεινούμενες αυξήσεις της ALT και της AST (όλων των βαθμών) εμφανίστηκαν σε 20% (88/448) και 20% (90/448), αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Omjjara. Αυξήσεις των τρανσαμινασών Βαθμού 3 και 4 εμφανίστηκαν σε 1,1% (5/448) και 0,2% (1/448) των ασθενών, αντίστοιχα. Αναστρέψιμη φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη έχει αναφερθεί σε ασθενείς με μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με Omjjara στις κλινικές μελέτες.
Εξάνθημα
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εξανθήματος (συμπεριλαμβανομένου του πολύμορφου ερυθήματος και ενός περιστατικού τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης [TEN]) που χρειάστηκαν νοσηλεία, στο πλαίσιο παρακολούθησης ασφάλειας μετά την κυκλοφορία του φαρμακευτικού προϊόντος.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Εάν πιθανολογείται υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών ή επιδράσεων και θα πρέπει να εφαρμοστούν αμέσως τα ενδεδειγμένα μέτρα καθιερωμένης φροντίδας. Η περαιτέρω αντιμετώπιση θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να ενισχύσει την αποβολή της μομελοτινίμπης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - OMJJARA 200MG/
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης. Κωδικός ATC: L01EJ04
Μηχανισμός δράσης
Η μομελοτινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της στην κυκλοφορία στον άνθρωπο (M21), αποτελούν αναστολείς της Κινάσης Janus 1 και 2 (JAK1/JAK2) φυσικού τύπου και της μεταλλαγμένης JAK2V617F, που συμβάλλουν στη σηματοδότηση μίας σειράς κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων που είναι σημαντικοί για την αιμοποίηση και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι JAK1 και JAK2 στρατολογούν και ενεργοποιούν πρωτεΐνες STAT (μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής μεταγραφής) που ελέγχουν τη μεταγραφή γονιδίων επηρεάζοντας τη φλεγμονή, την αιμοποίηση και τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η μυελοΐνωση είναι ένα μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα που συσχετίζεται με ιδιοσυστασιακή ενεργοποίηση και απορρύθμιση της σηματοδότησης JAK που συμβάλλουν στην αύξηση της φλεγμονής και την
υπερενεργοποίηση του υποδοχέα της ακτιβίνης Α τύπου 1 (ACVR1), που είναι γνωστός και ως κινάση 2 τύπου υποδοχέα της ακτιβίνης (ALK-2). Επιπλέον, η μομελοτινίμπη και το M21 είναι άμεσοι αναστολείς του ACVR1, γεγονός που οδηγεί σε περαιτέρω προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης της ηπατικής εψιδίνης με αποτέλεσμα την αύξηση της διαθεσιμότητας του σιδήρου και της παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η μομελοτινίμπη και το M21 δυνητικά αναστέλλουν και άλλες κινάσες, άλλα μέλη της οικογένειας JAK, π.χ., αναστολέας της κινάσης κB (IKK), κινάση 1 συσχετιζόμενη με τον υποδοχέα της ιντερλευκίνης-1 (IRAK1), και άλλες.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η μομελοτινίμπη αναστέλλει την επαγόμενη από κυτταροκίνες φωσφορυλίωση της STAT3 στο ολικό αίμα ασθενών με μυελοΐνωση και αναστέλλει την εψιδίνη. Η μέγιστη αναστολή της φωσφορυλίωσης της STAT3 επήλθε 2 ώρες μετά τη χορήγηση της μομελοτινίμπης, με διατήρηση της αναστολής για τουλάχιστον 6 ώρες. Παρατηρήθηκε οξεία και παρατεταμένη παρατεταμένη μείωση της κυκλοφορούσας εψιδίνης κατά τη διάρκεια της μελέτης 24 εβδομάδων, η οποία σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα σιδήρου και αιμοσφαιρίνης, μετά από χορήγηση μομελοτινίμπης σε ασθενείς με μυελοΐνωση.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της μομελοτινίμπης στη θεραπεία ασθενών με μυελοΐνωση αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες δοκιμές Φάσης 3, τις MOMENTUM και SIMPLIFY-1.
Ασθενείς με μυελοΐνωση που έχουν λάβει θεραπεία με ρουξολιτινίμπη
Η MOMENTUM ήταν μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη σε αναλογία 2:1, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα, Φάσης 3 μελέτη σε 195 συμπτωματικούς και αναιμικούς ασθενείς με μυελοΐνωση που είχαν λάβει προηγουμένως έναν αναστολέα JAK. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει ρουξολιτινίμπη και το 4,6% των ασθενών είχαν λάβει επίσης φεδρατινίμπη. Η προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα JAK ήταν για ≥ 90 ημέρες ή ≥ 28 ημέρες εάν είχε διακοπεί προσωρινά λόγω της ανάγκης για μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων ή λόγω Βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενίας, αναιμίας ή αιματώματος. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Omjjara 200 mg μία φορά την ημέρα ή δαναζόλη 300 mg δύο φορές την ημέρα για 24 εβδομάδες και ακολούθως ανοικτής επισήμανσης θεραπεία με Omjjara. Τα δύο πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών με μείωση της συνολικής βαθμολογίας συμπτωμάτων (TSS) 50% και άνω από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 (όπως μετρήθηκε με το Έντυπο Αξιολόγησης Συμπτωμάτων Μυελοΐνωσης [MFSAF] έκδ. 4.0) και το ποσοστό των ασθενών που ήταν ανεξάρτητοι από μεταγγίσεις (TI) την εβδομάδα 24 (ορίστηκε ως απουσία μεταγγίσεων και όλες οι τιμές αιμοσφαιρίνης ≥8 g/dl κατά τις τελευταίες 12 εβδομάδες πριν από την εβδομάδα 24). Ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο μέτρησε το ποσοστό των ασθενών με μείωση ≥35% στον όγκο του σπλήνα από την έναρξη την εβδομάδα 24.
Σύμφωνα με τα κριτήρια καταλληλότητας, οι ασθενείς ήταν συμπτωματικοί με MFSAF TSS ≥10 μονάδες στην προκαταρκτική αξιολόγηση (μέση MFSAF TSS 27 στην έναρξη) και είχαν αναιμία με τιμές αιμοσφαιρίνης (Hgb) <10 g/dL. Το καθημερινό ημερολόγιο του MFSAF κατέγραψε τα κύρια συμπτώματα της MF: νυχτερινές εφιδρώσεις, κοιλιακή δυσφορία, πόνος κάτω από το αριστερό πλευρό, κόπωση, πρόωρος κορεσμός, κνησμός και πόνος στα οστά. Το στοιχείο της αδράνειας εξαιρέθηκε από τον υπολογισμό της TSS. Κάθε ένα από τα συμπτώματα του MFSAF έκδ.4.0 μετρήθηκε σε μία κλίμακα από 0 (απουσία) έως 10 (το χειρότερο που μπορεί να φανταστεί κανείς). Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς έπρεπε επίσης να έχουν διογκωμένο σπλήνα στην έναρξη και ελάχιστο αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων 25× 109/L.
Οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα JAK για διάμεσο διάστημα
99 εβδομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 71 έτη (εύρος 38 έως 86 έτη), το 79% ήταν 65 ετών και άνω και το 31% ήταν 75 ετών και άνω, και το 63% ήταν άνδρες. Το 64% των ασθενών είχαν πρωτοπαθή μυελοΐνωση, το 19% μυελοΐνωση μετά από PV και το 17% μυελοΐνωση μετά από ET. Το 5% των ασθενών είχαν νόσο ενδιάμεσου-1 κινδύνου, το 57% είχαν νόσο ενδιάμεσου-2 κινδύνου και το 35% είχαν νόσο υψηλού κινδύνου, προσδιορισμένη σύμφωνα με το Δυναμικό Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολόγησης (DIPSS). Το 16% των ασθενών είχαν σοβαρή θρομβοπενία (ορίστηκε ως
τιμές αιμοπεταλίων χαμηλότερες από 50 × 109/L). Το 48% των ασθενών είχαν σοβαρή αναιμία (ορίστηκε ως αρχικές τιμές Hgb <8 g/dL). Εντός των τελευταίων 8 εβδομάδων πριν από την ένταξη, το 79% είχαν υποβληθεί σε μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων. Στην έναρξη, το 13% και 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Omjjara και δαναζόλη, αντίστοιχα, ήταν ανεξάρτητοι από μεταγγίσεις (χωρίς μεταγγίσεις και όλες οι τιμές αιμοσφαιρίνης ≥8 g/dL κατά τις τελευταίες 12 εβδομάδες πριν από τη χορήγηση). Η αρχική διάμεση τιμή Hgb ήταν 8,0 g/dL (εύρος 3,8 g/dl έως 10,7 g/dL) και ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 96 × 109/L (εύρος 24 × 109/L έως
733 × 109/L). Το αρχικό διάμεσο ψηλαφητό μήκος του σπλήνα ήταν 11,0 cm κάτω από το αριστερό πλευρικό τόξο. Ο διάμεσος όγκος του σπλήνα (μετρούμενος με μαγνητική τομογραφία [MRI] ή αξονική τομογραφία [CT]) ήταν 2.105 cm3 (εύρος 609 έως 9.717 cm3).
Την εβδομάδα 24, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Omjjara πέτυχε μείωση της TSS κατά 50% και άνω από την αρχική τιμή (ανωτερότητα, ένα από τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία) και μείωση του όγκου του σπλήνα κατά 35% και άνω από την αρχική τιμή (ανωτερότητα, ένα από τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία) (πίνακας 3).
Πίνακας 3: Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν μείωση των συμπτωμάτων και μείωση του όγκου του σπλήνα στην εβδομάδα 24 (MOMENTUM)
| Omjjaran = 130 | Δαναζόληn = 65 | |
| Ασθενείς με μείωση της TSS κατά 50% και άνω, n (%) | 32 (25%) | 6 (9%) |
| Θεραπευτική διαφορά, a (95% CI) | 16% (6, 26) | |
| Τιμή p (ανωτερότητα) | 0,0095 | |
| Ασθενείς με μείωση του όγκου του σπλήνα κατά 35% και άνω, n (%) | 29 (22%) | 2 (3%) |
| Θεραπευτική διαφορά, a (95% CI) | 18% (10, 27) | |
| Τιμή p (ανωτερότητα) | 0,0011 | |
TSS = συνολική βαθμολογία συμπτωμάτων, CI = διάστημα εμπιστοσύνης.
a Ανωτερότητα με βάση διαστρωματωμένο έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel.
Ένα αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Omjjara (30%· 39/130) πέτυχε ανεξαρτησία από μετάγγιση (που ορίζεται ως απουσία μεταγγίσεων και όλες οι τιμές Hgb
≥8 g/dL κατά τις τελευταίες 12 εβδομάδες πριν από την εβδομάδα 24, συγκριτικά με 20% (13/65) για την δαναζόλη την εβδομάδα 24.
Ασθενείς με μυελοΐνωση που δεν έχουν λάβει προηγουμένως αναστολέα JAK
Η SIMPLIFY-1 ήταν μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα μελέτη σε 432 ασθενείς με μυελοΐνωση που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αναστολέα JAK. Πραγματοποιήθηκαν post-hoc αναλύσεις σε μια υποομάδα 181 ασθενών με μέτρια έως σοβαρή αναιμία (Hgb < 10g/dL). Τα βασικά χαρακτηριστικά και τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρέχονται για αυτήν την υποομάδα.
Στο συνολικό πληθυσμό, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση του όγκου του σπλήνα (μείωση κατά 35% και άνω) την εβδομάδα 24. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το ποσοστό ανταπόκρισης της TSS στο τροποποιημένο Έντυπο Αξιολόγησης Συμπτωμάτων Μυελοϋπερπλαστικών Νεοπλασμάτων (MPN-SAF) την εβδομάδα 24 (ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών με μείωση της TSS κατά 50% και άνω από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24) και η ανεξαρτησία από τις μεταγγίσεις την εβδομάδα 24 (ορίστηκε ως απουσία μεταγγίσεων και όλες οι τιμές Hgb ≥8 g/dL κατά τις τελευταίες 12 εβδομάδες πριν από την εβδομάδα 24).
Σύμφωνα με τα κριτήρια καταλληλότητας, η ανταπόκριση της TSS των ασθενών μετρήθηκε με το τροποποιημένο ημερολόγιο MPN-SAF έκδ. 2.0 (μέση αρχική MPN-SAF TSS 19). Το στοιχείο της αδράνειας εξαιρέθηκε από τον υπολογισμό της TSS. Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς έπρεπε επίσης να έχουν διογκωμένο σπλήνα στην έναρξη και ελάχιστο αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων
50 × 109/L.
Στην αναιμική υποομάδα η διάμεση ηλικία ήταν 68 έτη (εύρος 25 έως 86 έτη), το 67% των ασθενών ήταν ηλικίας άνω των 65 ετών και το 19% ήταν 75 ετών και άνω, και το 59% ήταν άνδρες. Το εξήντα τρία τοις εκατό (63%) των ασθενών είχαν πρωτοπαθή μυελοΐνωση, το 13% μυελοΐνωση μετά από PV και το 24% μυελοΐνωση μετά από ET. Το τέσσερα τοις εκατό (4%) των ασθενών είχαν νόσο ενδιάμεσου-1 κινδύνου, το 25% είχαν νόσο ενδιάμεσου-2 κινδύνου και το 71% είχαν νόσο υψηλού κινδύνου, προσδιορισμένη σύμφωνα με το Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολόγησης (IPSS). Στη μελέτη αυτή, το 42% των ασθενών είχαν μέτρια έως σοβαρή αναιμία (ορίστηκε ως αρχικές τιμές Hgb <10 g/dL). Εντός των τελευταίων 8 εβδομάδων πριν από την ένταξη, το 55% των ασθενών είχαν υποβληθεί σε μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων. Στην έναρξη, το 29% και 44% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Omjjara και ρουξολιτινίμπη, αντίστοιχα, ήταν ανεξάρτητοι από μεταγγίσεις (χωρίς μεταγγίσεις και όλες οι τιμές αιμοσφαιρίνης ≥8 g/dL κατά τις τελευταίες 12 εβδομάδες πριν από τη χορήγηση). Η αρχική διάμεση τιμή Hgb ήταν 8,8 g/dL (εύρος 6 g/dL έως
10 g/dL) και ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 193 × 109/L (εύρος 54 × 109/L έως 2.865 × 109/L). Το αρχικό διάμεσο ψηλαφητό μήκος του σπλήνα ήταν 12,0 cm κάτω από το
αριστερό πλευρικό τόξο. Ο διάμεσος όγκος του σπλήνα (μετρούμενος με MRI ή CT) ήταν 1843 cm3 (εύρος 352 έως 9022 cm3). Τα βασικά χαρακτηριστικά του συνολικού πληθυσμού ήταν παρόμοια με την αναιμική υποομάδα, με εξαίρεση τη σοβαρότητα της αναιμίας και τις απαιτήσεις μετάγγισης.
Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Omjjara 200 mg μία φορά την ημέρα ή ρουξολιτινίμπη σε προσαρμοσμένη δόση δύο φορές την ημέρα για 24 εβδομάδες, και ακολούθως ανοικτής επισήμανσης θεραπεία με Omjjara χωρίς βαθμιαία ελάττωση της ρουξολιτινίμπης. Η αποτελεσματικότητα του Omjjara στην SIMPLIFY-1 βασίστηκε στην post-hoc ανάλυση της ανταπόκρισης του όγκου του σπλήνα (μείωση κατά 35% και άνω) στην υποομάδα των ασθενών με αναιμία (τιμές Hgb <10 g/dL) (πίνακας 4). Σε αυτήν την υποομάδα, ένα αριθμητικά χαμηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Omjjara (25%) πέτυχε μείωση της TSS 50% και άνω την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με τη ρουξολιτινίμπη (36%).
Πίνακας 4: Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν μείωση του όγκου του σπλήνα την εβδομάδα 24 στην αναιμική υποομάδα (SIMPLIFY-1)
| Omjjaran = 86 | Ρουξολιτινίμπηn = 95 | |
| Ασθενείς με μείωση του όγκου του σπλήνα κατά 35% και άνω, n (%)(95% CI) | 27 (31%)(22, 42) | 31 (33%)(23, 43) |
Στο συνολικό πληθυσμό, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μείωση του όγκου του σπλήνα 35% και άνω από την αρχική τιμή (μη κατωτερότητα, πρωτεύον καταληκτικό σημείο) την εβδομάδα 24 ήταν 27% για το Omjjara και 29% για τη ρουξολιτινίμπη (διαφορά θεραπείας 9%, 95% CI: 2, 16,
τιμή p: 0,014). Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Omjjara σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της μυελοΐνωσης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η μομελοτινίμπη απορροφάται ταχέως μετά τη χορήγηση από στόματος. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνεται εντός 3 ωρών από τη χορήγηση της δόσης και οι εκθέσεις στο πλάσμα αυξάνονται κατά τρόπο μικρότερο από ανάλογο της δόσης, ιδίως στις δόσεις άνω των
300 mg. Σε μία κλινική μελέτη, στη δόση των 200 mg μία φορά την ημέρα σε σταθερή κατάσταση, η μέση Cmax (% CV) της μομελοτινίμπης είναι 479 ng/ml (61%) και η AUCtau 3.288 ng×h/ml (60%) σε ασθενείς με μυελοΐνωση.
Μετά από γεύματα με χαμηλή περιεκτικότητα και υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά σε υγιείς εθελοντές, η Cmax της μομελοτινίμπης ήταν κατά 38% και 28% υψηλότερη, αντίστοιχα, και η AUC ήταν κατά 16% και 28% υψηλότερη, αντίστοιχα, συγκριτικά με τις τιμές σε συνθήκες νηστείας.
Αυτές οι μεταβολές στην έκθεση δεν ήταν κλινικά ουσιαστικές. Κατανομή
Η σύνδεση της μομελοτινίμπης σε πρωτεΐνες πλάσματος είναι περίπου 91% στον άνθρωπο. Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική, ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής της μομελοτινίμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν 984 L σε ασθενείς με μυελοΐνωση που έλαβαν μομελοτινίμπη 200 mg μία φορά την ημέρα, υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς.
Βιομετασχηματισμός
Με βάση την in vitro αξιολόγηση, η μομελοτινίμπη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από πολλαπλά ένζυμα του CYP με συνεισφορά με την ακόλουθη σειρά: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%) , CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%) και CYP1A2 (9%). Το Μ21 είναι ένας ενεργός ανθρώπινος μεταβολίτης που έχει περίπου το 40% της φαρμακολογικής δραστικότητας του γονικού μορίου και η παραγωγή του περιλαμβάνει βιομεταχηματισμό του από ένζυμα του CYP, ακολουθώντας το μεταβολισμό από την οξειδάση της αλδεΰδης. Η μέση αναλογία του Μ21 προς τη μομελοτινίμπη για την AUC κυμαινόταν από 1,4 έως 2,1.
Αποβολή
Μετά την από στόματος χορήγηση δόσης μομελοτινίμπης 200 mg, ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t½) της μομελοτινίμπης ήταν περίπου 4 έως 8 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του M21 ήταν παρόμοιος. Με βάση μία κλινική μελέτη, η φαινομενική ολική κάθαρση (CL/F) της μομελοτινίμπης ήταν 103 L /h σε ασθενείς με μυελοΐνωση.
Η μομελοτινίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού και στη συνέχεια απεκκρίνεται στα κόπρανα. Μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης [14C]-σημασμένης μομελοτινίμπης σε υγιείς άνδρες, το 69% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα κόπρανα (13% της δόσης ως αμετάβλητη μομελοτινίμπη) και το 28% στα ούρα (<1% της δόσης ως αμετάβλητη μομελοτινίμπη).
In vitro αξιολόγηση της δυνατότητας αλληλεπίδρασης του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. επίσης παράγραφο 4.5)
Επίδραση της μομελοτινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Επίδραση της μομελοτινίμπης στην UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράση (UGT)
Η μομελοτινίμπη είναι αναστολέας της UGT1A1 και της UGT1A9 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις, αλλά η κλινική σημασία είναι άγνωστη. Η μομελοτινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της στην κυκλοφορία δεν είναι αναστολείς των άλλων ισομορφών (UGT1A3/4/6 και 2B7) σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
Επίδραση της μομελοτινίμπης στα ένζυμα του CYP450
Σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις η μομελοτινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της στην κυκλοφορία, το M21, δεν ενέχουν κίνδυνο αναστολής των CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6.
Επίδραση της μομελοτινίμπης σε μεταφορείς φαρμάκων
In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η μομελοτινίμπη αναστέλλει τον OCT1 και ο δραστικός μεταβολίτης της, το M21, αναστέλλει τον MATE1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Τόσο η
μομελοτινίμπη όσο και το M21 δεν έχουν αξιολογηθεί όσον αφορά την αναστολή του MATE2-K.
In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η μομελοτινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της, το M21, δεν αναστέλλουν τους ακόλουθους μεταφορείς σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις: μεταφορέας οργανικών ανιόντων 1 και 3 (OAT1, OAT3) και OCT2.
Επίδραση της μομελοτινίμπης στα ορμονικά αντισυλληπτικά
Πολλαπλές δόσεις μομελοτινίμπης δεν είχαν καμία επίδραση στην έκθεση στη μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως ο κίνδυνος επαγωγής άλλων ενζύμων που ρυθμίζονται από τον υποδοχέα Χ του πρεγνανίου (PXR) εκτός του CYP3A4 και η αποτελεσματικότητα των ταυτόχρονα χορηγούμενων ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση μπορεί να μειωθεί (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία, σωματικό βάρος, φύλο και φυλή
Το φύλο και η φυλή (Λευκή vs Ασιατική) δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μομελοτινίμπης με βάση δεδομένα έκθεσης (AUC) σε υγιή άτομα. Διερευνητικά αποτελέσματα από την ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε ασθενείς δεν έδειξαν καμία επίδραση ηλικίας, βάρους ή φύλου στη φαρμακοκινητική της μομελοτινίμπης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η AUC της μομελοτινίμπης αυξήθηκε κατά 8% και 97% σε άτομα με μέτρια (Κατηγορία B κατά Child-Pugh) και σοβαρή (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - OMJJARA 200MG/
Πυρήνας του δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μονοϋδρική λακτόζη
Γλυκολικό νατριούχο άμυλο (τύπου Α) Στεατικό μαγνήσιο
Άνυδρο κολλοειδές οξείδιο του πυριτίου Γαλλικός προπυλεστέρας
Επικάλυψη του δισκίου
Πολυβινυλική αλκοόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Τάλκης
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)
Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη για να προστατεύεται από την υγρασία. Μην αφαιρείτε το αφυγραντικό. Μην καταπίνετε το αφυγραντικό. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.
Κάθε κουτί περιέχει μία λευκή φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο σφραγισμένη μέσω θερμικής επαγωγής με μεμβράνη επενδεδυμένη με αλουμίνιο. Κάθε φιάλη περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, αφυγραντικό γέλης πυριτίου και προστατευτικό των δισκίων από πολυεστέρα.