ONDEXXYA PD.SOL.INF 200MG/VIAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, αντίδοτα, κωδικός ATC: V03AB38

Μηχανισμός δράσης

Το andexanet alfa αποτελεί ανασυνδυασμένη μορφή της πρωτεΐνης του ανθρώπινου FXa, η οποία έχει τροποποιηθεί ώστε να μην έχει ενζυματική δραστηριότητα FXa. Η ενεργός περιοχή σερίνη αντικαταστάθηκε από την αλανίνη, καθιστώντας το μόριο ανίκανο να διασπάσει και να ενεργοποιήσει την προθρομβίνη, ενώ η περιοχή του γ-καρβοξυγλουταμινικού οξέος (Gla) αφαιρέθηκε ώστε να εξαλειφθεί η δυνατότητα της πρωτεΐνης να συνδεθεί στο σύμπλεγμα της προθρομβινάσης, αφαιρώντας με αυτόν τον τρόπο οποιαδήποτε αντιπηκτική δράση.

Το andexanet alfa αποτελεί ειδικό παράγοντα αναστροφής για τους αναστολείς του FXa. Ο μηχανισμός δράσης περιλαμβάνει τη δέσμευση και την απομόνωση του αναστολέα του FXa. Επίσης, έχει παρατηρηθεί ότι το andexanet alfa δεσμεύεται στον αναστολέα της οδού του ιστικού παράγοντα (TFPI) και τον αναστέλλει. Η αναστολή της δραστηριότητας του TFPI μπορεί να αυξήσει την εκκινούμενη από τον ιστικό παράγοντα παραγωγή θρομβίνης, επάγοντας μια προπηκτική επίδραση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι επιδράσεις του andexanet alfa μπορούν να μετρηθούν μέσω φαρμακοδυναμικών δεικτών, συμπεριλαμβανομένου του ελεύθερου κλάσματος του διαθέσιμου αναστολέα του FXa, καθώς και μέσω της αποκατάστασης της παραγωγής θρομβίνης. Επίσης, έχει καταδειχθεί ότι το andexanet alfa αναστέλλει τη δραστηριότητα του TFPI.

Οι εμπορικές δοκιμές της αντι-FXa δραστηριότητας είναι ακατάλληλες για τη μέτρηση της αντι-FXa δραστηριότητας κατόπιν της χορήγησης του andexanet alfa. Λόγω της αναστρέψιμης δέσμευσης του andexanet alfa στον αναστολέα FXa, η υψηλή αραίωση δείγματος που χρησιμοποιείται επί του παρόντος σε αυτές τις δοκιμές οδηγεί σε αποσύνδεση του αναστολέα από το andexanet alfa, με αποτέλεσμα την ανίχνευση εσφαλμένα αυξημένων επιπέδων anti-FXa δραστηριότητας, προκαλώντας έτσι σημαντική υποτίμηση της δραστηριότητας αναστροφής δράσης του andexanet alfa.

Σε προοπτικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες κυμαινόμενης δόσης που διενεργήθηκαν σε υγιείς συμμετέχοντες, καθορίστηκαν η δόση και το δοσολογικό σχήμα του andexanet alfa που απαιτούνται για την αναστροφή της αντι-FXa δραστηριότητας και την αποκατάσταση της παραγωγής θρομβίνης για τους αναστολείς του FXa (απιξαμπάνη ή ριβαροξαμπάνη) με τροποποιημένες μελέτες που δεν είναι διαθέσιμες εμπορικά.

Η μέγιστη αναστροφή της αντι-FXa δραστηριότητας επιτεύχθηκε εντός δύο λεπτών από την ολοκλήρωση της χορήγησης εφάπαξ δόσης (bolus). Η χορήγηση του andexanet alfa με τη μορφή

δόσης bolus ακολουθούμενη από συνεχή έγχυση οδήγησε σε σταθερή μείωση της αντι-FXa δραστηριότητας. Η αντι-FXa δραστηριότητα επέστρεψε στα επίπεδα του εικονικού φαρμάκου και άνω, περίπου δύο ώρες μετά το τέλος μιας δόσης bolus ή μιας δοσοεξαρτώμενης έγχυσης.

Όταν το andexanet alfa χορηγήθηκε με τη μορφή δόσης bolus ακολουθούμενη από συνεχή έγχυση, η μέγιστη μείωση των μη δεσμευμένων αναστολέων του FXa ήταν ταχεία (εντός δύο λεπτών από το τέλος της δόσης bolus), και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της έγχυσης και, έπειτα, αυξήθηκε σταδιακά με την πάροδο του χρόνου, φτάνοντας στο μέγιστο περίπου δύο ώρες μετά το τέλος της έγχυσης.

Η αποκατάσταση της παραγωγής θρομβίνης μετά τη χορήγηση ήταν εξαρτώμενη από τη δόση και το δοσολογικό σχήμα και δεν συσχετιζόταν με την αντι-FXa δραστηριότητα πέραν των τεσσάρων ωρών περίπου (βλ. παρακάτω, «αποκατάσταση της παραγωγής θρομβίνης»).

Έχει καταδειχθεί ότι η δραστηριότητα του TFPI στο πλάσμα αναστέλλεται πλήρως εντός 2 λεπτών έως 14,5 ωρών μετά τη χορήγηση bolus του andexanet alfa σε υγιή άτομα και επιστρέφει στην αρχική τιμή εντός 3 ημερών. Η εκκινούμενη από τον ιστικό παράγοντα (TF) παραγωγή θρομβίνης αυξήθηκε αμέσως πάνω από την αρχική τιμή (πριν την αντιπηκτική δράση) και παρέμεινε αυξημένη για

> 20 ώρες σε αντίθεση με το εικονικό φάρμακο. Η αληθοφάνεια της προπηκτικής επίδρασης της αναστολής του TFPI υποστηρίζεται από τις διαδοχικές και διατηρούμενες κλίσεις των D-dimers, TAT και F1+2.

Ανοσογονικότητα

Αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) σπάνια ανιχνεύθηκαν. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις επίδρασης των ADA στην φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια. Ωστόσο, τα δεδομένα εξακολουθούν να είναι περιορισμένα.

Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (ΦΚ/ΦΔ) μοντελοποίηση και προσομοίωση

Η μοντελοποίηση ΦΚ/ΦΔ και οι προσομοιώσεις βασίζονται στην αλληλεπίδραση μεταξύ andexanet alfa και ΦK αναστολέα του FXa και στις σχέσεις μεταξύ βιοδεικτών, εδώ αντί-FXa-δραστηριότητα, TFPI-δραστηριότητα και ETP. Παραμένουν αβεβαιότητες σχετικά με τη διαφορετική επίδραση του αντιπηκτικού apixaban ή rivaroxaban, τη διάρκεια του φαινομένου αναστροφής εξαρτώμενη από την αντί-TFPI-επίδραση και για την αναγκαιότητα συνεχούς έγχυσης. Η ακρίβεια των προσομοιώσεων σε ασθενείς με αιμορραγία είναι μικρότερη από αυτή των υγιών εθελοντών λόγω της μεγάλης μεταβλητότητας μεταξύ των ατόμων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του andexanet alfa έχουν αξιολογηθεί ως εξής: 1) σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, Φάσης II μελέτες κυμαινόμενης δόσης με χορήγηση αναστολέων του FXa σε υγιείς εθελοντές για τον καθορισμό των δόσεων που απαιτούνται για την αναστροφή, 2) σε δύο μελέτες Φάσης III, η μία με απιξαμπάνη και η άλλη με ριβαροξαμπάνη, προς επιβεβαίωση της αποτελεσματικότητας των υψηλών και των χαμηλών δοσολογικών σχημάτων,

3) σε μια παγκόσμια, πολυκεντρική, οριζόμενη προοπτικά, ανοικτή μελέτη Φάσης IIIb/IV (ANNEXA-4) σε ασθενείς με οξύ μείζον αιμορραγικό επεισόδιο που απαιτεί επείγουσα αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης του FXa, και 4) σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη Φάσης IV (ANNEXA-I) σε ασθενείς που εμφανίζουν οξεία ενδοκρανιακή αιμορραγία (ICrH).

Αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης σε υγιείς συμμετέχοντες ηλικίας 50-75 ετών (Μελέτες 14-503 και 14-504)

Σε μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, υγιείς συμμετέχοντες με διάμεση ηλικία τα 56,5 έτη, οι οποίοι ελάμβαναν απιξαμπάνη 5 mg δις ημερησίως, έλαβαν andexanet alfa (n=24) χορηγούμενο ως IV δόση bolus των 400 mg ακολουθούμενη αμέσως από IV έγχυση με ρυθμό 4 mg ανά λεπτό για 120 λεπτά (480 mg) ή εικονικό φάρμακο (n=8).

Σε μια παρόμοια μελέτη, συμμετέχοντες με διάμεση ηλικία τα 57 έτη, οι οποίοι ελάμβαναν ριβαροξαμπάνη 20 mg ημερησίως, έλαβαν andexanet alfa (n=26) χορηγούμενο ως IV δόση bolus των

800 mg ακολουθούμενη αμέσως από IV έγχυση με ρυθμό 8 mg ανά λεπτό για 120 λεπτά (960 mg) ή εικονικό φάρμακο (n=13).

Μείωση της αντι-FXa δραστηριότητας

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για αμφότερες τη Μελέτη 14-503 (απιξαμπάνη) και τη

Μελέτη 14-504 (ριβαροξαμπάνη) ήταν η ποσοστιαία μεταβολή της αντι-FXa δραστηριότητας από την έναρξη έως το χαμηλότερο σημείο (ναδίρ) μετά την έγχυση.

Μεταξύ των συμμετεχόντων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με απιξαμπάνη στη Μελέτη 14-503, η ποσοστιαία μεταβολή [± τυπική απόκλιση (SD)] της αντι-FXa δραστηριότητας ήταν -92,34%

(± 2,809%) για την ομάδα του andexanet alfa και -32,70% (± 5,578%) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p < 0,0001), με το δεύτερο να αντικατοπτρίζει την ενδογενή κάθαρση του αντιπηκτικού.

Μεταξύ των συμμετεχόντων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ριβαροξαμπάνη στη Μελέτη 14-504, η ποσοστιαία μεταβολή (± SD) της αντι-FXa δραστηριότητας ήταν -96,72% (± 1,838%) για την ομάδα του andexanet alfa και -44,75% (± 11,749%) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p < 0,0001), με το δεύτερο να αντικατοπτρίζει την ενδογενή κάθαρση του αντιπηκτικού.

Οι χρονικές πορείες της αντι-FXa δραστηριότητας πριν και μετά τη χορήγηση του andexanet alfa παρουσιάζονται στην Εικόνα 1. Η μείωση της αντι-FXa δραστηριότητας συσχετίζεται με την αποκατάσταση της παραγωγής θρομβίνης. Το κατώφλι της αντι-FXa δραστηριότητας για την κανονικοποίηση της παραγωγής θρομβίνης (οριζόμενη από το μέσο ETP και τις τυπικές αποκλίσεις) εκτιμήθηκε στα 44,2 ng/ml (εντός μίας τυπικής απόκλισης από το κανονικό ETP) με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα από τις Μελέτες 14-503 και 14-504.

Εικόνα 1: Μεταβολή της αντι-FXa δραστηριότητας (ng/ml) σε υγιείς συμμετέχοντες υπό αντιπηκτική αγωγή με απιξαμπάνη (A) και ριβαροξαμπάνη (B)

(Α)

Τέλος δόσης bolus Τέλος έγχυσης

Αντι-FXa (ng/mL)

Δόση bolus εικονικού φαρμάκου + έγχυση 2 ωρών (n=8) ONDEXXYA 400 mg bolus + 480 mg x έγχυση 2 ωρών (n=23)

(Β)

Τέλος δόσης bolus

Χρόνος μετά τη δόση bolus (ώρες) Τέλος έγχυσης

Αντι-FXa (ng/mL)

Δόση bolus εικονικού φαρμάκου + έγχυση 2 ωρών (n=13) ONDEXXYA 800 mg bolus + 960 mg x έγχυση 2 ωρών (n=26)

Χρόνος μετά τη δόση bolus (ώρες)

Αποκατάσταση της παραγωγής θρομβίνης

Σε αμφότερες τη Μελέτη 14-503 και τη Μελέτη 14-504, η θεραπεία με andexanet alfa οδήγησε επίσης σε στατιστικά σημαντική αύξηση της παραγωγής θρομβίνης σε υγιείς συμμετέχοντες υπό αντιπηκτική αγωγή με απιξαμπάνη ή ριβαροξαμπάνη έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,0001). Η αποκατάσταση της παραγωγής θρομβίνης σε επίπεδο εντός του φυσιολογικού εύρους (οριζόμενο ως μία τυπική απόκλιση από τα επίπεδα έναρξης) εντός δύο λεπτών και διατηρούμενο για 20 ώρες επιτεύχθηκε μόνο με δόση bolus και με δόση bolus συν έγχυση για τη χαμηλή δόση του andexanet alfa σε συμμετέχοντες υπό αγωγή με απιξαμπάνη. Για τους συμμετέχοντες υπό αγωγή με ριβαροξαμπάνη, το υψηλής δόσης andexanet alfa (δόση bolus συν έγχυση) οδήγησε σε αυξημένη παραγωγή θρομβίνης, πάνω από δύο τυπικές αποκλίσεις. Σε αυτές τις μελέτες, δεν πραγματοποιήθηκε καμία κλινική αξιολόγηση των συμμετεχόντων υπό αγωγή με απιξαμπάνη για το υψηλής δόσης andexanet alfa, ούτε καμία αξιολόγηση των συμμετεχόντων υπό αγωγή με ριβαροξαμπάνη για το χαμηλής δόσης andexanet alfa.

Μεταβολή από την έναρξη στη συγκέντρωση ελεύθερου αναστολέα του FXa στο ναδίρ

Οι μέσες μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις απιξαμπάνης και ριβαροξαμπάνης ήταν < 3,5 ng/ml και

4 ng/ml, αντίστοιχα, έπειτα από bolus χορήγηση του andexanet alfa, και διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της συνεχούς έγχυσης.

Αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης του αναστολέα του FXa σε ασθενείς με οξεία μείζονα αιμορραγία (μελέτη 14-505)

Στη μελέτη 14-505 (ANNEXA-4), μια πολυεθνική, προοπτική, μονού σκέλους, ανοικτή μελέτη φάσης IIIb/IV, το andexanet alfa χορηγήθηκε σε 477 ασθενείς υπό αγωγή με αναστολείς του FXa, οι 419 εκ των οποίων λάμβαναν απιξαμπάνη και ριβαροξαμπάνη, και οι οποίοι εμφάνισαν οξεία μείζονα αιμορραγία. Τα δύο συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν: α) η ποσοστιαία μεταβολή της αντι-FXa δραστηριότητας από την έναρξη έως το ναδίρ μεταξύ πέντε λεπτών μετά το τέλος της δόσης bolus έως και το τέλος της έγχυσης, και β) το ποσοστό της καλής ή εξαιρετικής (συγκριτικά με την κακή ή την καμία) αιμοστατική αποτελεσματικότητα εντός 12 ωρών μετά την έγχυση, όπως βαθμολογείται από μια ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης καταληκτικών σημείων.

Περίπου το ήμισυ των ασθενών ήταν άνδρες, και η μέση ηλικία ήταν τα 77,9 έτη. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως είτε απιξαμπάνη (245/477, 51,4%) είτε ριβαροξαμπάνη (174/477, 36,5%) ή εντοξαμπάνη (36/477, 7,5%) ή ενοξαπαρίνη (22/477, 4,6%) και εμφάνισαν είτε ενδοκρανιακή αιμορραγία (ICrH) (329/477, 69%) είτε γαστρεντερική αιμορραγία (109/477, 22,9%). 381/477 (79,9%) ασθενείς έλαβαν το χαμηλής δόσης σχήμα του andexanet alfa, ενώ 96/477 ασθενείς (20,1%) έλαβαν το υψηλής δόσης σχήμα, σύμφωνα με την παράγραφο 4.2.

Μεταβολή της αντι-FXa από την έναρξη έως το ναδίρ

Από τους 477 ασθενείς που εντάχθηκαν, οι 347 (73%) ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα, καθώς έλαβαν δόση andexanet alfa για επιβεβαιωμένη μείζονα αιμορραγία και είχαν αντι-FXa δραστηριότητα κατά την έναρξη πάνω από 75 ng/ml. Για τους συγκεκριμένους ασθενείς, η διάμεση αντι-FXa δραστηριότητα κατά την έναρξη ήταν 147 ng/ml για τους ασθενείς που ελάμβαναν απιξαμπάνη και 214 ng/ml για τους ασθενείς που ελάμβαναν ριβαροξαμπάνη. Για την αντι-FXa δραστηριότητα, η διάμεση (95% CI) μείωση από την έναρξη έως το ναδίρ στην αντι-FXa δραστηριότητα για την απιξαμπάνη ήταν −93,3% (−94,2%, −92,5%), ενώ για τη ριβαροξαμπάνη ήταν

−94,1% (−95,1%, −93,0%).

Αιμοστατική αποτελεσματικότητα

Η αιμοστατική αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε ως καλή ή εξαιρετική στο 79% των 169 ασθενών που ελάμβαναν απιξαμπάνη και στο 80% των 127 ασθενών που ελάμβαναν ριβαροξαμπάνη.

Η ανάλυση της μελέτης 14-505 κατέδειξε ότι η μεταβολή στην αντι-FXa δραστηριότητα (υποκατάστατη τιμή) δεν είχε προγνωστική αξία για την επίτευξη αιμοστατικής αποτελεσματικότητας.

Αντι-TFPI επίδραση

Μία άμεση και σταθερή (για περίπου 3 ημέρες μετά την έγχυση) προπηκτική αντι-TFPI επίδραση καταγράφηκε σε ασθενείς με μείζονα αιμορραγία, που συνάδει με τα αντίστοιχα αποτελέσματα από μελέτες σε υγιείς εθελοντές (14-503, 14-504, 16-508, 19-514).

Θάνατοι

Στον πληθυσμό ασφάλειας (N = 419), απεβίωσαν 75 ασθενείς (18%). Τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 19,0% (55/289) στους ασθενείς με ενδοκρανιακή αιμορραγία (ICrH), 14,7% (14/95) στους ασθενείς με γαστρεντερική αιμορραγία και 17,1% (6/35) στους ασθενείς με άλλους τύπους αιμορραγίας. Τα καρδιαγγειακά αίτια θανάτου (n = 36) περιλάμβαναν: αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο (n = 6), ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (n = 10), αιφνίδιο καρδιακό θάνατο (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου απουσία μαρτύρων) (n = 6), καρδιομηχανική βλάβη/βλάβη καρδιακής αντλίας (n = 4), έμφραγμα του μυοκαρδίου (n = 2), αιμορραγία πέραν του αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου

(n = 2), και άλλα καρδιαγγειακά αίτια (n = 6). Οι μη καρδιαγγειακοί θάνατοι (n = 39) περιλάμβαναν: λοίμωξη/σήψη (n = 11), αναπνευστική ανεπάρκεια (n = 6), ατύχημα/τραυματισμό (n = 2), καρκίνο

(n = 2) και άλλο/μη αγγειακό αίτιο (n = 18). Ο μέσος χρόνος έως τον θάνατο ήταν 15 ημέρες μετά τη θεραπεία. Όλοι οι θάνατοι επήλθαν πριν από την Ημέρα 44.

Θρομβοεμβολικά επεισόδια

Στη μελέτη 14-505, 45/419 (11%) ασθενείς εμφάνισαν ένα ή περισσότερα από τα εξής θρομβοεμβολικά επεισόδια: αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) (19/45, 42%), εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (11/45, 24%), έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) συμπεριλαμβανομένου του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και της μυοκαρδιακής ισχαιμίας (9/45, 20%), πνευμονική εμβολή (ΠΕ) (5/45, 11%), και παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΠΙΕ) (1/45, 2%). Ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο θρομβοεμβολικό επεισόδιο ήταν 10 ημέρες. Συνολικά το 38% των ασθενών με θρομβοεμβολικά επεισόδια (17/45) εμφάνισε το θρομβοεμβολικό επεισόδιο τις πρώτες τρεις ημέρες. Εκ των 419 συμμετεχόντων που έλαβαν andexanet alfa, οι 266 έλαβαν τουλάχιστον μία δόση αντιπηκτικής αγωγής εντός 30 ημερών μετά τη θεραπεία, ως μέσο προφύλαξης βάσει κλινικής κρίσης.

Αιμοστατική αποτελεσματικότητα και αναστροφή της FXa δραστηριότητας σε ασθενείς με οξεία ενδοκρανιακή αιμορραγία (ICrH) (μελέτη 18-513)

Η μελέτη 18-513 (ANNEXA-I) ήταν μία τυχαιοποιημένη ανοικτή μελέτη Φάσης IV με τυφλοποιημένη αξιολόγηση για τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, για τον καθορισμό της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του andexanet alfa σε σύγκριση με τη συνήθη φροντίδα σε ασθενείς που εμφανίζουν οξεία ενδοκρανιακή αιμορραγία (ICrH) με όγκο αιματώματος ≥ 0,5 έως ≤ 60 ml, εντός 6 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων έως την αρχική σάρωση, και εντός 15 ωρών από την από του στόματος λήψη αναστολέα FXa.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολόγηση της επίδρασης του andexanet alfa έναντι της συνήθους φροντίδας στο ποσοστό αποτελεσματικής αιμόστασης, το οποίο αξιολογήθηκε στις 12 ώρες μετά την τυχαιοποίηση και ορίστηκε ως ένα σύνθετο από ≤ 35% αύξηση στον όγκο του αιματώματος σε σύγκριση με την αρχική τιμή ΚΑΙ μια μεταβολή μικρότερη των 7 μονάδων από τους αρχικούς βαθμούς βαθμολογίας NIHSS ΚΑΙ τη μη λήψη θεραπειών διάσωσης εντός 3 έως 12 ωρών μετά την τυχαιοποίηση. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή έως το ναδίρ της αντι-FXa δραστηριότητας κατά τις πρώτες 2 ώρες μετά την τυχαιοποίηση.

Στην ANNEXA-I, οι επιλέξιμοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε andexanet alfa ή συνήθη θεραπεία. Συνολικά, εντάχθηκαν 530 ασθενείς, εκ των οποίων 320 (60,4%) είχαν λάβει απιξαμπάνη και

154 (29,1%) είχαν λάβει ριβαροξαμπάνη. Αυτοί σχημάτισαν τον εκτεταμένο πληθυσμό που χρησιμοποιήθηκε για αναλύσεις ασφάλειας και ευαισθησίας. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε μια ενδιάμεση ανάλυση που περιελάμβανε 452 ασθενείς (πληθυσμός πρωτεύουσας αποτελεσματικότητας), εκ των οποίων 275 (60,8%) είχαν λάβει απιξαμπάνη και 129 (28,5%) είχαν λάβει ριβαροξαμπάνη. Στον εκτεταμένο πληθυσμό, η διάμεση ηλικία ήταν 80 έτη, το 52,3% ήταν άρρενες και το 93,3% των ασθενών ήταν λευκοί. Η πιο συχνή ένδειξη για αναστολείς FXa ήταν η κολπική μαρμαρυγή (84,0%).

Συνολικά, το 76,8% και 21,2% των ασθενών στην ομάδα του andexanet alfa έλαβαν το χαμηλό και υψηλό δοσολογικό σχήμα, αντίστοιχα. Στην ομάδα της συνήθους φροντίδας, το 87,6% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με PCC, το 10,3% των ασθενών δεν έλαβαν αιμοστατική αγωγή (επιτρέπονταν αιμοπετάλια ή συμπυκνωμένα ερυθροκύτταρα) και το 0,9% των ασθενών έλαβαν άλλη θεραπεία.

Η πιο συχνή εντόπιση αιμορραγίας ήταν η ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (91,7%), οι περισσότερες αιμορραγίες ήταν αυθόρμητες (86,9%) και ο διάμεσος (IQR) όγκος αιματώματος κατά την έναρξη ήταν 9,9 (3,6, 24,5) ml. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη των συμπτωμάτων έως τη θεραπεία ήταν 4,1 ώρες.

Αιμοστατική αποτελεσματικότητα

Στον πληθυσμό πρωτεύουσας αποτελεσματικότητας, το andexanet alfa ήταν στατιστικά ανώτερο από τη συνήθη φροντίδα στην επίτευξη αποτελεσματικής αιμόστασης στις 12 ώρες σε οξεία ICrH σε ασθενείς που έλαβαν άμεσο από του στόματος αναστολέα FXa (67,0% έναντι 53,1%, διαφορά 13,4% [95% ΔΕ 4,6%, 22,2%], p=0,0032).

Μεταβολή του αντι-FXa από την έναρξη έως το ναδίρ

Στον πληθυσμό πρωτεύουσας αποτελεσματικότητας, το andexanet alfa ήταν στατιστικά ανώτερο από τη συνήθη φροντίδα στη μείωση της δραστηριότητας του αντι-FXa από την έναρξη έως το ναδίρ κατά τις πρώτες 2 ώρες μετά την τυχαιοποίηση σε οξεία ICrH σε ασθενείς που έλαβαν άμεσο από του στόματος αναστολέα FXa (−94,4% έναντι −27,5% διάμεση μείωση, p < 0,0001). Η διάμεση τιμή ναδίρ της αντι-FXa δραστηριότητας κατά τη θεραπεία ήταν 5,1 ng/ml στην ομάδα andexanet alfa και 80,9 ng/ml στην ομάδα συνήθους φροντίδας. Η διάμεση μείωση (95% ΔΕ) από την αρχική τιμή έως το ναδίρ της αντι-FXa δραστηριότητας ήταν −94,1% (−95,1%, −93,3%) έναντι −20,8% (−28,4%,

−13,9%) για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως απιξαμπάνη και −96,4% (−97,3%, −94,9%) έναντι −46,8% (−60,6%, −35,5%) για τη ριβαροξαμπάνη, στην ομάδα andexanet alfa και συνήθους φροντίδας, αντίστοιχα.

Θρομβωτικά επεισόδια

Στη μελέτη ANNEXA-I, τεκμηριωμένα θρομβωτικά επεισόδια εντός 30 ημερών μετά την τυχαιοποίηση αναφέρθηκαν σε 26 ασθενείς (10,9%) στην ομάδα του andexanet alfa και σε 13 ασθενείς (5,6%) στην ομάδα συνήθους φροντίδας.

Κατά την εξέταση του ιστορικού υποκείμενης νόσου, οι ασθενείς στην ομάδα του andexanet alfa με προηγούμενο ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή εμφράγματος του μυοκαρδίου, ή ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, διαπιστώθηκε ότι είχαν αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό θρομβωτικών επεισοδίων, σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς ιστορικό αυτών των υποκείμενων νόσων. Από τους

73 ασθενείς που είχαν προηγούμενο ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή εμφράγματος του μυοκαρδίου, 10 ασθενείς (13,7%) εμφάνισαν θρομβωτικό επεισόδιο, σε σύγκριση με 16 από τους

166 ασθενείς (9,6%) χωρίς αυτό το ιατρικό ιστορικό. Στους 40 ασθενείς που είχαν ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, 8 ασθενείς (20,0%) εμφάνισαν θρομβωτικό επεισόδιο, σε σύγκριση με 18 από τους

199 ασθενείς (9,0%) χωρίς αυτό το ιατρικό ιστορικό (βλ. παράγραφο 4.4). Τέτοιες αριθμητικές αυξήσεις δεν παρατηρήθηκαν στις αντίστοιχες υποομάδες στην ομάδα συνήθους φροντίδας.

Οι ασθενείς στην ομάδα του andexanet alfa και στην ομάδα συνήθους φροντίδας εμφάνισαν ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα τεκμηριωμένα θρομβωτικά επεισόδια, αντίστοιχα: ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (6,7% έναντι 1,3%), έμφραγμα του μυοκαρδίου (4,6% έναντι 1,3%),

πνευμονική εμβολή (0,4% έναντι 2,6%), αρτηριακή συστηματική εμβολή (1,3% έναντι 0,4%) και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (0,4% έναντι 0,9%). Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης θρομβωτικού επεισοδίου ήταν 3 και 14 ημέρες στην ομάδα του andexanet alfa και στην ομάδα συνήθους φροντίδας, αντίστοιχα. Στην ομάδα του andexanet alfa, 14 ασθενείς εμφάνισαν θρομβωτκό επεισόδιο κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 ημερών, σε σύγκριση με 1 ασθενή στην ομάδα συνήθους φροντίδας. Όλα τα θρομβωτικά επεισόδια που εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 5 ημερών μετά τη θεραπεία ήταν αρτηριακά επεισόδια. Κανένας από τους ασθενείς που επηρεάστηκαν δεν είχε λάβει κάποια δόση αντιπηκτικού πριν από το θρομβωτικό επεισόδιο. Τεκμηριωμένα θρομβωτικά επεισόδια που οδήγησαν σε θάνατο αναφέρθηκαν σε 6 ασθενείς (2,5%) στην ομάδα του andexanet alfa και σε 2 ασθενείς (0,9%) στην ομάδα συνήθους φροντίδας.

Συνολικά, 182 ασθενείς (76,2%) στην ομάδα του andexanet alfa και 168 ασθενείς (72,4%) στην ομάδα συνήθους φροντίδας ξεκίνησαν εκ νέου κάποιο αντιπηκτικό εντός 30 ημερών μετά την τυχαιοποίηση βάσει κλινικής κρίσης.

Θνησιμότητα

Συνολικά, 67 ασθενείς (28,0%) στην ομάδα του andexanet alfa και 61 ασθενείς (26,3%) στην ομάδα συνήθους φροντίδας απεβίωσαν πριν την Ημέρα 30 μετά την τυχαιοποίηση. Συνολικά, υπήρχαν

54 ασθενείς (22,6%) στην ομάδα του andexanet alfa και 51 ασθενείς (22,0%) στην ομάδα συνήθους φροντίδας με θάνατο εντός νοσοκομείου. Θάνατοι σχετιζόμενοι με αιμορραγία εντός 72 ωρών μετά την τυχαιοποίηση αναφέρθηκαν σε 12 ασθενείς (5,0%) στην ομάδα του andexanet alfa και σε

16 ασθενείς (6,9%) στην ομάδα συνήθους φροντίδας.

Λειτουργικά αποτελέσματα

Η μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία NIHSS έως και 72 ώρες μετά την τυχαιοποίηση ήταν αριθμητικά καλύτερη στην ομάδα του andexanet alfa σε σύγκριση με την ομάδα συνήθους

φροντίδας, με διαφορά -1,2, 95% ΔΕ (-2,3%, -0,2%) για τον μέσο όρο σε διάστημα 72 ωρών. Οι επιδράσεις στη νευρολογική επιδείνωση (αύξηση της βαθμολογίας NIHSS ≥4 ή μείωση της βαθμολογίας GCS ≥2 στις 24 ώρες μετά την τυχαιοποίηση), τη βαθμολογία mRS και τις βαθμολογίες GCS ήταν παρόμοιες μεταξύ αμφότερων των ομάδων θεραπείας. Ο λόγος πιθανοτήτων για λειτουργική ανεξαρτησία (mRS 0-3) την Ημέρα 30 κατά τη σύγκριση του andexanet alfa με τη συνήθη φροντίδα ήταν 1,23, 95% ΔΕ (0,78, 1,92), με διαφορά βαθμολογίας GCS 0,1, 95% ΔΕ (-0,4, 0,6) για τον μέσο όρο σε διάστημα 72 ωρών.

Προθρομβωτικοί εργαστηριακοί δείκτες

Παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των δεικτών πήξης F1+2, TAT και τα D-dimers μετά τη χορήγηση του andexanet alfa σε 223 υγιείς εθελοντές οι οποίοι έλαβαν αναστολείς FXa και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με andexanet alfa. Δεν εμφανίστηκαν θρομβοεμβολικά επεισόδια σε αυτούς τους υγιείς εθελοντές. Οι δείκτες F1+2, TAT και τα D-dimers δεν μετρήθηκαν στους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη 14-505 και 18-513, και δεν είναι γνωστή η συνάφειά τους στους αιμορραγούντες ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το andexanet alfa σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία και την πρόληψη των σχετιζόμενων με τον αναστολέα του FXa αιμορραγιών (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Έγκριση υπό όρους

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Μελέτες του andexanet alfa παρουσία άμεσων αναστολέων του FXa σε υγιείς συμμετέχοντες κατέδειξαν δοσοαναλογική φαρμακοκινητική εντός του προοριζόμενου εύρους θεραπευτικής δόσης που αξιολογήθηκε τόσο για την τιμή Cmax όσο και για την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC). Η φαρμακοκινητική του andexanet alfa δεν έχει μελετηθεί σε αιμορραγικούς ασθενείς για λόγους σκοπιμότητας.

Πίνακας 5: Παράμετροι φαρμακοκινητικής για έγχυση δόσης bolus 400 και 800 mg του andexanet alfa

Πηγή: μελέτη 19-514

Τα δεδομένα που παρατίθενται είναι γεωμετρικές μέσες τιμές [ελάχ., μέγ.].

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Σε μια μελέτη που συνέκρινε τη φαρμακοκινητική του andexanet alfa σε ηλικιωμένους (65-69 ετών) και νεότερους (26-42 ετών) υγιείς συμμετέχοντες που είχαν λάβει απιξαμπάνη, η φαρμακοκινητική του andexanet alfa στους ηλικιωμένους συμμετέχοντες δεν ήταν στατιστικά διαφορετική από αυτήν στους νεότερους συμμετέχοντες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του andexanet alfa σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα ΦΚ, το andexanet alfa έχει μικρή έως καμία νεφρική κάθαρση και, ως εκ τούτου, δεν θα απαιτούσε προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του andexanet alfa σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η αποβολή πρωτεϊνούχων θεραπευτικών παραγόντων μέσω της χολικής οδού ή/και των κοπράνων δεν αποτελεί γνωστή οδό πρωτεϊνικής αποβολής. Ως εκ τούτου, δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Φύλο

Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, το φύλο δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του andexanet alfa.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του andexanet alfa δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Βάση tris

Tris υδροχλωρική

L-αργινίνη υδροχλωρική Σακχαρόζη

Μαννιτόλη Πολυσορβικό 80

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Φιαλίδιο (σφραγισμένο)

Πέντε χρόνια όταν φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C.

Ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν

Η χημική και η φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχουν καταδειχθεί για 16 ώρες σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C στο φιαλίδιο της κύριας συσκευασίας. Εφόσον απαιτείται, το ανασυσταθέν διάλυμα, αφού μεταφερθεί στον σάκο IV, μπορεί να φυλαχθεί για οκτώ επιπλέον ώρες σε θερμοκρασία δωματίου. Από μικροβιολογικής άποψης, αφού ανασυσταθεί, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Μην καταψύχετε.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Κόνις σε φιαλίδιο των 20 ml (γυαλί τύπου I) με πώμα εισχώρησης (βουτυλικό καουτσούκ). Μέγεθος συσκευασίας τεσσάρων ή πέντε φιαλιδίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

και άλλος χειρισμός

Ανασύσταση

Τα εξής απαιτούνται πριν από την έναρξη της ανασύστασης:

• Υπολογισμένος αριθμός φιαλιδίων (βλ. παράγραφο 4.2).

• Ο ίδιος αριθμός συρίγγων διαλύτη των 20 ml (ή μεγαλύτερων), οι οποίες φέρουν βελόνα 20 gauge (ή μικρότερη σε διάμετρο, π.χ. 21 gauge).

• Επιθέματα αλκοόλης.

• Μεγάλη (των 50 ml ή μεγαλύτερη) αποστειρωμένη σύριγγα. Αν χρησιμοποιείται αντλία σύριγγας για τη χορήγηση, θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν πολλαπλές σύριγγες ώστε να περιέχουν τον τελικό όγκο του ανασυσταθέντος προϊόντος.

• Σάκοι ενδοφλέβιας έγχυσης από πολυολεφίνη (PO) ή χλωριούχο πολυβινύλιο (PVC) (των

  150 ml ή μεγαλύτεροι) ώστε να περιέχουν τον τελικό όγκο του ανασυσταθέντος προϊόντος (αν η χορήγηση πραγματοποιείται με σάκο IV).

• Ύδωρ για ενέσιμα

• Φίλτρο σε σειρά (in-line) από πολυαιθεροσουλφόνη (PES) ή αντίστοιχο φίλτρο χαμηλής δέσμευσης πρωτεϊνών 0,2 ή 0,22 μικρών.

Το andexanet alfa δεν χρειάζεται να επανέλθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από την ανασύσταση ή τη χορήγηση στον ασθενή. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική κατά τη διαδικασία ανασύστασης.

Η ανασύσταση κάθε φιαλιδίου γίνεται σύμφωνα με τις ακόλουθες οδηγίες:

1. Αφαιρέστε το αποσπώμενο καπάκι από κάθε φιαλίδιο.

2. Σκουπίστε το ελαστικό πώμα εισχώρησης κάθε φιαλιδίου με ένα επίθεμα αλκοόλης.

3. Με χρήση μιας σύριγγας των 20 ml (ή μεγαλύτερης) και μιας βελόνας 20 gauge (ή μικρότερης σε διάμετρο, π.χ. 21 gauge), αναρροφήστε 20 ml ύδατος για ενέσιμα.

4. Εισαγάγετε τη βελόνα της σύριγγας μέσα από το κέντρο του ελαστικού πώματος εισχώρησης.

5. Πιέστε προς τα κάτω το έμβολο για να εγχύσετε αργά τα 20 ml ύδατος για ενέσιμα μέσα στο φιαλίδιο, κατευθύνοντας τη ροή προς το εσωτερικό τοίχωμα του φιαλιδίου προκειμένου να ελαχιστοποιήσετε τον σχηματισμό αφρού.

6. Περιδινήστε ελαφρά κάθε φιαλίδιο, έως ότου διαλυθεί πλήρως όλη η κόνις.

   ΜΗΝ ΑΝΑΚΙΝΕΙΤΕ τα φιαλίδια, καθώς αυτό μπορεί να προκαλέσει σχηματισμό αφρού. Ο χρόνος διάλυσης για κάθε φιαλίδιο είναι περίπου τρία έως πέντε λεπτά.

7. Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να επιθεωρείται για τυχόν ύπαρξη σωματιδιακής ύλης ή/και αποχρωματισμού πριν από τη χορήγηση. Μην το χρησιμοποιείτε αν υπάρχουν αδιαφανή σωματίδια ή αποχρωματισμός.

8. Για την αποτελεσματικότερη ανασύσταση της απαιτούμενης δόσης, και για την ελαχιστοποίηση των σφαλμάτων, εγχύστε σε κάθε απαιτούμενο φιαλίδιο 20 ml ύδατος για ενέσιμα πριν προχωρήσετε στο επόμενο βήμα.

9. Να το χρησιμοποιείτε εντός οκτώ ωρών μετά την ανασύσταση όταν αυτό φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου.

Χορήγηση με χρήση αντλίας σύριγγας

1. Αφού ανασυσταθούν όλα τα απαιτούμενα φιαλίδια, το ανασυσταθέν διάλυμα αναρροφάται από κάθε φιαλίδιο, με χρήση της σύριγγας μεγάλου όγκου (των 60 ml ή μεγαλύτερης), η οποία φέρει βελόνα 20 gauge (ή μικρότερη σε διάμετρο, π.χ. 21 gauge).

2. Η δόση bolus και η έγχυση προετοιμάζονται σε διαφορετικές σύριγγες μεγάλου όγκου.

3. Λόγω του επιπλέον όγκου, η δόση bolus και η έγχυση υψηλής δόσης πρέπει να χωρίζονται περαιτέρω σε επιπλέον σύριγγες (δύο σύριγγες, μία για τη δόση bolus και μία για την έγχυση).

4. Για να αποφευχθεί η ακούσια μεταφορά αέρα, προσέχετε ώστε να κρατάτε τη σύριγγα με τη βελόνα προς τα επάνω και να μην αφήσετε κάτω τη σύριγγα μεταξύ πολλαπλών αναρροφήσεων από τα φιαλίδια.

5. Συνδέστε τον συμπληρωματικό εξοπλισμό (δηλ. σωλήνες επέκτασης, φίλτρο σε σειρά (in-line) από πολυαιθεροσουλφόνη (PES) ή αντίστοιχο φίλτρο χαμηλής δέσμευσης πρωτεϊνών 0,2 ή 0,22 μικρών, αντλία σύριγγας) κατά την προετοιμασία για τη χορήγηση.

6. Χορηγήστε το ανασυσταθέν διάλυμα με τον κατάλληλο ρυθμό.

7. Απορρίψτε όλες τις σύριγγες, τις βελόνες και τα φιαλίδια, συμπεριλαμβανομένης τυχόν μη χρησιμοποιημένης ποσότητας ανασυσταθέντος διαλύματος.

Χορήγηση με χρήση σάκων ενδοφλέβιας έγχυσης

1. Αφού ανασυσταθούν όλα τα απαιτούμενα φιαλίδια, αναρροφήστε το ανασυσταθέν διάλυμα από κάθε φιαλίδιο, με χρήση της σύριγγας μεγάλου όγκου (των 50 ml ή μεγαλύτερης), η οποία φέρει βελόνα 20 gauge (ή μικρότερη σε διάμετρο, π.χ. 21 gauge).

2. Μεταφέρετε το ανασυσταθέν διάλυμα από τη σύριγγα σε κατάλληλο σάκο IV.

3. Επαναλάβετε τα βήματα 1 και 2 όπως απαιτείται για να μεταφέρετε τον πλήρη όγκο της δόσης bolus και της έγχυσης σε σάκους IV από PO ή PVC.

4. Συνιστάται η δόση bolus και η έγχυση να χωρίζονται σε δύο σάκους για να διασφαλίζεται ο σωστός ρυθμός χορήγησης. Αν και επιτρέπεται επίσης η χρήση ενός σάκου IV από PO ή PVC για τη δόση bolus και την έγχυση, θα πρέπει να διασφαλίζεται ο σωστός ρυθμός έγχυσης κατά τη μετάβαση από τη δόση bolus στην έγχυση.

5. Συνδέστε τον συμπληρωματικό εξοπλισμό (δηλ. σωλήνες επέκτασης, φίλτρο σε σειρά (in-line) από πολυαιθεροσουλφόνη (PES) ή αντίστοιχο φίλτρο χαμηλής δέσμευσης πρωτεϊνών 0,2 ή 0,22 μικρών, αντλία ενδοφλέβιας χορήγησης) κατά την προετοιμασία για τη χορήγηση.

6. Χορηγήστε το ανασυσταθέν διάλυμα με τον κατάλληλο ρυθμό.

   Απόρριψη

   Όλες οι χρησιμοποιημένες σύριγγες, βελόνες και φιαλίδια, συμπεριλαμβανομένης τυχόν μη χρησιμοποιηθείσας ποσότητας του ανασυσταθέντος διαλύματος, θα πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις τοπικές διατάξεις.