ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL C/S.SOL.IN 4.3MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ONIVYDE 4.3MG/ML
To ONIVYDE pegylated liposomal ενδείκνυται:
-
σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) και λευκοβορίνη (LV) για την θεραπεία πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος,
-
σε συνδυασμό με 5-FU και LV για την θεραπεία μεταστατικού αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος σε ενήλικες ασθενείς που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη μετά από θεραπεία με βάση τη γεμσιταβίνη.
Το ONIVYDE pegylated liposomal πρέπει να συνταγογραφείται και να χορηγείται σε ασθενείς μόνο από επαγγελματίες υγείας με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Το ONIVYDE pegylated liposomal δεν είναι ισοδύναμο με τα μη λιποσωμιακά σκευάσματα ιρινοτεκάνης και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλάξ.
Δοσολογία
To ONIVYDE pegylated liposomal δεν θα πρέπει να χορηγείται ως μεμονωμένος παράγοντας και θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μέχρι να μην είναι πλέον ανεκτό από τον ασθενή.
Το ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Το ONIVYDE pegylated liposomal , η οξαλιπλατίνη, η λευκοβορίνη και η 5-φθοριοουρακίλη θα πρέπει να χορηγούνται διαδοχικά. Η συνιστώμενη δόση του ONIVYDE pegylated liposomal
είναι 50 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 90 λεπτών, ακολουθούμενα από οξαλιπλατίνη 60 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 120 λεπτών, ακολουθούμενα από LV 400 mg/m2 ενδοφλεβίως σε
διάστημα 30 λεπτών, ακολουθούμενα από 5-FU 2.400 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 46 ωρών. Αυτό το σχήμα θα πρέπει να χορηγείται κάθε 2 εβδομάδες.
Η οξαλιπλατίνη θα πρέπει να διακόπτεται αν δεν είναι καλά ανεκτή και η θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV μπορεί να συνεχίζεται.
Η συνιστώμενη δόση έναρξης του ONIVYDE pegylated liposomal σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι είναι ομόζυγοι για το αλληλόμορφο UGT1A1*28 δεν αλλάζει και παραμένει 50 mg/m2 χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε διάστημα 90 λεπτών (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2)
Το ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Το ONIVYDE pegylated liposomal, η λευκοβορίνη και η 5-φθοριοουρακίλη θα πρέπει να χορηγούνται διαδοχικά. Η συνιστώμενη δόση και σχήμα του ONIVYDE pegylated liposomal είναι 70 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 90 λεπτών, ακολουθούμενα από
LV 400 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών, ακολουθούμενα
από 5-FU 2.400 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 46 ωρών, χορηγούμενα κάθε 2 εβδομάδες.
Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης μειωμένης δόσης έναρξης ONIVYDE pegylated liposomal ίσης με 50 mg/m2 για ασθενείς που είναι γνωστό ότι είναι ομόζυγοι για το αλληλόμορφο UGT1A1*28 (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal σε 70 mg/m2, εάν είναι ανεκτό σε συνεχόμενους κύκλους.
Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή
Συνιστάται η λήψη προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής από τους ασθενείς, με τυπικές δόσεις δεξαμεθαζόνης (ή ισοδύναμου κορτικοστεροειδούς) μαζί με έναν ανταγωνιστή 5-HT3 (ή άλλο αντιεμετικό) τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του ONIVYDE pegylated liposomal.
Προσαρμογές δόσης
Όλες οι τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να βασίζονται στη χειρότερη προηγούμενη τοξικότητα. Η δόση της LV δεν χρειάζεται προσαρμογή.
Το ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσεων για ONIVYDE pegylated liposomal + οξαλιπλατίνη/5-FU/LV| Βαθμός τοξικότητας (τιμή) κατά NCI CTCAE† | Προσαρμογή των ONIVYDE pegylated liposomal/Οξαλιπλατίνης//5-FU | |
| Αιματολογικές τοξικότητες | ||
| Ουδετεροπενία | Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει νέος κύκλος θεραπείας μέχρι ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων να είναι ≥ 2.000/mm3 (2x109/L) | |
| Βαθμού 3 ήΒαθμού 4 (< 1.000 κύτταρα/mm3) ή Ουδετεροπενικός πυρετός | Πρώτη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στο 80% της αρχικής δόσης Μείωση της δόσης της οξαλιπλατίνης και της5-FU κατά 20% |
| Δεύτερη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στο 65% της αρχικής δόσης Μείωση της δόσης της οξαλιπλατίνης και της 5-FU κατά ακόμη 15% | |
| Βαθμός τοξικότητας (τιμή) κατά NCI CTCAE† | Προσαρμογή των ONIVYDE pegylated liposomal/Οξαλιπλατίνης//5-FU | |
| Τρίτη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στο 50% της αρχικής δόσηςΜείωση της δόσης της οξαλιπλατίνης και της 5-FU κατά ακόμη 15% | |
| Τέταρτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας | |
| Θρομβοπενία Λευκοπενία | Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει νέος κύκλος θεραπείας μέχρι ο αριθμός αιμοπεταλίων να είναι ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).Οι τροποποιήσεις της δόσης για λευκοπενία και θρομβοπενία βασίζονται στη βαθμολόγηση της τοξικότητας κατά NCI CTCAE και είναι οι ίδιες με τις άνω συνιστώμενες για την ουδετεροπενία. | |
| Μη αιματολογικές τοξικότητες* | ||
| Διάρροια | Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει νέος κύκλος θεραπείας μέχρι να υποχωρήσει η διάρροια σε βαθμό ≤ 1 (2-3 κενώσεις/ημέρα περισσότερες από τη συχνότητα κενώσεων πριν από τη θεραπεία). | |
| Βαθμού 2 | Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει νέος κύκλος θεραπείας μέχρι να υποχωρήσει η διάρροια σε βαθμό ≤ 1 (2-3 κενώσεις/ημέρα περισσότερες από τη συχνότητα κενώσεων πριν από τη θεραπεία). | |
| Βαθμού 3 ή 4 | Πρώτη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στο 80% της αρχικής δόσηςΜείωση της δόσης της οξαλιπλατίνης και της 5-FU κατά 20% |
| Δεύτερη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στο 65% της αρχικής δόσης Μείωση της δόσης της οξαλιπλατίνης και της 5-FU κατά ακόμη 15% | |
| Τρίτη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στο 50% της αρχικής δόσης Μείωση της δόσης της οξαλιπλατίνης καιτης 5-FU κατά ακόμη 15% | |
| Τέταρτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας | |
| Όλες οι άλλες τοξικότητες* Βαθμού 3 ή 4 | Πρώτη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στο 80% της αρχικής δόσης Μείωση της δόσης της οξαλιπλατίνης και της5-FU κατά 20% |
| Δεύτερη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στο 65% της αρχικής δόσης Μείωση της δόσης της οξαλιπλατίνης και της 5-FU κατά ακόμη 15% | |
| Τρίτη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στο 50% της αρχικής δόσηςΜείωση της δόσης της οξαλιπλατίνης και της 5-FU κατά ακόμη 15% | |
| Τέταρτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας | |
| Για ναυτία και έμετο Βαθμού ≥ 3 | Μείωση της δόσης μόνο αν εμφανίζεται παρά την βέλτιστη αντιεμετική θεραπεία | |
| Σύνδρομο χειρός-ποδός: Βαθμού 3 ή 4 | Πρώτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας |
| Βαθμός τοξικότητας (τιμή) κατά NCI CTCAE† | Προσαρμογή των ONIVYDE pegylated liposomal/Οξαλιπλατίνης//5-FU | |
| Οποιουδήποτε βαθμού νευροπαρεγκεφαλιδική ήΒαθμού ≥ 2 καρδιακή τοξικότητα | Πρώτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας |
| Αναφυλακτική αντίδραση | Πρώτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας |
| Διάμεση πνευμονοπάθεια | Πρώτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας |
* Εξαιρούνται η εξασθένηση και η ανορεξία,
† NCI CTCAE = Κοινά κριτήρια ορολογίας του εθνικού αντικαρκινικού ινστιτούτου για ανεπιθύμητες ενέργειες, τρέχουσα έκδοση.
Οι ασθενείς που είναι ομόζυγοι για το αλληλόμορφο UGT1A1*28 θα πρέπει να ξεκινήσουν το ONIVYDE pegylated liposomal στην ίδια δόση και θα πρέπει να εφαρμόζονται οι ίδιες απαιτήσεις μείωσης της δόσης.
Το ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Για ασθενείς που ξεκινούν τη θεραπεία με 50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal και η δόση τους δεν κλιμακώνεται στα 70 mg/m2, η συνιστώμενη πρώτη μείωση της δόσης είναι στα 43 mg/m2 και η δεύτερη μείωση της δόσης είναι στα 35 mg/m2. Οι ασθενείς που χρειάζονται περαιτέρω μείωση της δόσης θα πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία.
Η δόση του ONIVYDE pegylated liposomal σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι είναι ομόζυγοι για το UGT1A1*28 και δεν εμφανίζουν τοξικότητες που να σχετίζονται με το φάρμακο κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας (μειωμένη δόση 50 mg/m2) μπορεί να αυξηθεί σε συνολική δόση 70 mg/m2 σε επόμενους κύκλους, με βάση την ανεκτικότητα του εκάστοτε ασθενούς.
Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσεων για ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV, για τοξικότητες βαθμού 3-4, για ασθενείς που δεν είναι ομόζυγοι για το UGT1A1*28| Βαθμός τοξικότητας (τιμή) κατά NCI CTCAE1 | Προσαρμογή των ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU (για ασθενείς που δεν είναι ομόζυγοι για το UGT1A1*28) | |
| Αιματολογικές τοξικότητες | ||
| Ουδετεροπενία | Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει νέος κύκλος θεραπείας μέχρι ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων να είναι ≥ 1.500 κύτταρα/mm3 | |
| Βαθμού 3 ήβαθμού 4 (< 1.000 κύτταρα/mm3) ή ουδετεροπενικός πυρετός | Πρώτη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στα 50 mg/m2Μείωση της δόσης της 5-FU κατά 25% (1.800 mg/m2). |
| Δεύτερη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στα 43 mg/m2Μείωση της δόσης της 5-FU κατά ακόμη 25% (1.350 mg/m2). | |
| Τρίτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας | |
| Βαθμός τοξικότητας (τιμή) κατά NCI CTCAE1 | Προσαρμογή των ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU (για ασθενείς που δεν είναι ομόζυγοι για το UGT1A1*28) | ||
| Θρομβοπενία Λευκοπενία | Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει νέος κύκλος θεραπείας μέχρι ο αριθμός αιμοπεταλίων να είναι ≥ 100.000 αιμοπετάλια/mm3Οι τροποποιήσεις της δόσης για λευκοπενία και θρομβοπενία βασίζονται στη βαθμολόγηση της τοξικότητας κατά NCI CTCAE και είναι οι ίδιες με αυτές που συνιστώνται για την ουδετεροπενία παραπάνω. | ||
| Μη αιματολογικές τοξικότητες2 | |||
| Διάρροια | Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει νέος κύκλος θεραπείας μέχρι να υποχωρήσει η διάρροια σε βαθμό ≤ 1 (2-3 κενώσεις/ημέρα περισσότερες από τη συχνότητα κενώσεων πριν από τη θεραπεία). | ||
| Βαθμού 2 | Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει νέος κύκλος θεραπείας μέχρι να υποχωρήσει η διάρροια σε βαθμό ≤ 1 (2-3 κενώσεις/ημέρα περισσότερες από τη συχνότητα κενώσεων πριν από τη θεραπεία). | ||
| Βαθμού 3 ή 4 | Πρώτη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στα 50 mg/m2Μείωση της δόσης της 5-FU κατά 25% (1.800 mg/m2) | |
| Δεύτερη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στα 43 mg/m2Μείωση της δόσης της 5-FU κατά ακόμη 25% (1.350 mg/m2) | ||
| Τρίτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας | ||
| Ναυτία/έμετος | Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει νέος κύκλος θεραπείας μέχρι να υποχωρήσει η ναυτία/ο έμετος σε βαθμό ≤ 1 ή στο βαθμό που ήταν κατά την αρχική αξιολόγηση | ||
| Βαθμού 3 ή 4 (παρά την αντιεμετική θεραπεία) | Πρώτη εμφάνιση | Βελτιστοποίηση της αντιεμετικής θεραπείαςΜείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στα 50 mg/m2 | |
| Δεύτερη εμφάνιση | Βελτιστοποίηση της αντιεμετικής θεραπείαςΜείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στα 43 mg/m2 | ||
| Τρίτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας | ||
| Ηπατική, νεφρική, αναπνευστική ή άλλη2 τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4 | Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει νέος κύκλος θεραπείας μέχρι να υποχωρήσει η ανεπιθύμητη ενέργεια σε βαθμό ≤ 1 | ||
| Πρώτη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στα 50 mg/m2 Μείωση της δόσης της 5-FU κατά 25%(1.800 mg/m2) | ||
| Δεύτερη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στα 43 mg/m2 Μείωση της δόσης της 5-FU κατά ακόμη 25% (1.350 mg/m2) | ||
| Βαθμός τοξικότητας (τιμή) κατά NCI CTCAE1 | Προσαρμογή των ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU (για ασθενείς που δεν είναι ομόζυγοι για το UGT1A1*28) | |
| Τρίτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας | |
| Αναφυλακτική αντίδραση | Πρώτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας |
| Διάμεση πνευμονοπάθεια | Πρώτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας |
1 NCI CTCAE = Κοινά κριτήρια ορολογίας του εθνικού αντικαρκινικού ινστιτούτου για ανεπιθύμητες ενέργειες, τρέχουσα έκδοση
2 Εξαιρούνται η εξασθένιση και η ανορεξία. Η εξασθένιση και η ανορεξία βαθμού 3 δεν χρειάζονται προσαρμογή της δόσης.
Πίνακας 3: Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσεων για ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV, για τοξικότητες βαθμού 3-4, σε ασθενείς που είναι ομόζυγοι για το UGT1A1*28
| Βαθμός τοξικότητας (τιμή)κατά NCI CTCAE 1 | Προσαρμογή των ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU (για ασθενείς που είναι ομόζυγοι για το UGT1A1*28 χωρίς προηγούμενη αύξηση3 στα 70 mg/m2) | |
| Ανεπιθύμητες ενέργειες2 βαθμού 3 ή 4 | Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει νέος κύκλος θεραπείας μέχρι να υποχωρήσει η ανεπιθύμητη ενέργεια σε βαθμό ≤ 1 | |
| Πρώτη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στα 43 mg/m2 Τροποποίηση της δόσης της 5-FU όπωςστον πίνακα 1 | |
| Δεύτερη εμφάνιση | Μείωση της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal στα 35 mg/m2 Τροποποίηση της δόσης της 5-FU όπωςστον πίνακα 1 | |
| Τρίτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας | |
| Αναφυλακτική αντίδραση | Πρώτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας |
| Διάμεση πνευμονοπάθεια | Πρώτη εμφάνιση | Διακοπή της θεραπείας |
1 NCI CTCAE = Κοινά κριτήρια ορολογίας του εθνικού αντικαρκινικού ινστιτούτου για ανεπιθύμητες ενέργειες, τρέχουσα έκδοση
2 Εξαιρούνται η εξασθένιση και η ανορεξία. Η εξασθένιση και η ανορεξία βαθμού 3 δεν χρειάζονται προσαρμογή της δόσης.
3 Σε περίπτωση αύξησης της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal σε 70 mg/m2, εάν είναι ανεκτό σε συνεχόμενους κύκλους, οι συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσεων θα πρέπει να ακολουθούν τον Πίνακα 2.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχει διεξαχθεί καμία αποκλειστική μελέτη για την ηπατική δυσλειτουργία με το ONIVYDE pegylated liposomal. Η χρήση του ONIVYDE pegylated liposomal θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με τιμή χολερυθρίνης > 2,0 mg/dl ή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) > 2,5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) ή > 5 φορές το ULN, εάν υπάρχουν ηπατικές μεταστάσεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχει διεξαχθεί καμία αποκλειστική μελέτη για τη νεφρική δυσλειτουργία με το ONIVYDE pegylated liposomal. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Το ONIVYDE pegylated liposomal δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (CLcr < 30 ml/min).
Ηλικιωμένοι
Το σαράντα-εννιά τοις εκατό (49,6%) στη NAPOLI-3 και το σαράντα-ένα τοις εκατό (41%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal ήταν ≥ 65 ετών. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ONIVYDE pegylated liposomal σε παιδιά και εφήβους ηλικίας ≤ 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το ONIVYDE pegylated liposomal προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Το πυκνό διάλυμα πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση και να χορηγείται ως μία μεμονωμένη ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 90 λεπτών. Για περισσότερες λεπτομέρειες, βλ. παράγραφο 6.6.
Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος
Το ONIVYDE pegylated liposomal είναι ένα κυτταροτοξικό φαρμακευτικό προϊόν. Συνιστάται η χρήση γαντιών, προστατευτικών γυαλιών και προστατευτικού ρουχισμού κατά τον χειρισμό ή τη χορήγηση του ONIVYDE pegylated liposomal. Τα μέλη του προσωπικού που είναι έγκυες δεν θα πρέπει να χειρίζονται το ONIVYDE pegylated liposomal.
Ιστορικό υπερευαισθησίας βαριάς μορφής στην ιρινοτεκάνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
Γενικές
Το ONIVYDE pegylated liposomal είναι ένα λιποσωμιακό σκεύασμα ιρινοτεκάνης με διαφορετικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες συγκριτικά με τη μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη. Η συγκέντρωση και η περιεκτικότητα της δόσης είναι διαφορετικές συγκριτικά με τις μη λιποσωμιακές ιρινοτεκάνες.
Το ONIVYDE pegylated liposomal δεν είναι ισοδύναμο με άλλα μη λιποσωμιακά σκευάσματα ιρινοτεκάνης και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλάξ.
Στον περιορισμένο αριθμό ασθενών με προηγούμενη έκθεση σε μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη, δεν έχει καταδειχθεί κάποιο όφελος από το ONIVYDE pegylated liposomal.
Μυελοκαταστολή/ουδετεροπενία
Συνιστάται παρακολούθηση με γενικές εξετάσεις αίματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ONIVYDE pegylated liposomal. Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν ότι υπάρχει κίνδυνος ουδετεροπενίας, καθώς και τη σημασία του πυρετού. Η εμπύρετη ουδετεροπενία (θερμοκρασία σώματος > 38 °C και αριθμός ουδετερόφιλων ≤ 1.000 κύτταρα/mm³) θα πρέπει να αντιμετωπίζεται επειγόντως στο νοσοκομείο, με ενδοφλέβια αντιβιοτικά ευρέος φάσματος. Σηψαιμία με ουδετεροπενικό πυρετό και επακόλουθη σηπτική καταπληξία με μοιραία έκβαση έχουν παρατηρηθεί
σε ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος που έλαβαν θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal.
Σε ασθενείς που αντιμετώπισαν αιματολογικά συμβάντα βαριάς μορφής, συνιστάται η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2). Ασθενείς με ανεπάρκεια μυελού των οστών βαριάς μορφής δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal.
Το ιστορικό προηγούμενης ακτινοβολίας της κοιλίας αυξάνει τον κίνδυνο ουδετεροπενίας βαριάς μορφής και εμπύρετης ουδετεροπενίας μετά τη θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal.
Συνιστάται στενή παρακολούθηση με εξετάσεις αίματος, ενώ θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης αυξητικών παραγόντων μυελοκυττάρων για ασθενείς με ιστορικό ακτινοβολίας της κοιλιάς. Θα πρέπει να είστε προσεκτικοί σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται ONIVYDE pegylated liposomal ταυτόχρονα με ακτινοβολία.
Οι ασθενείς με ανεπαρκή γλυκουρονιδίωση της χολερυθρίνης, όπως αυτοί με σύνδρομο Gilbert, μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο μυελοκαταστολής κατά τη λήψη θεραπείας με ONIVYDE pegylated liposomal.
Ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις και εμβόλια
Η χορήγηση εμβολίων με ζώντες ή ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς σε ασθενείς με ανοσοκαταστολή λόγω χημειοθεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένου του ONIVYDE pegylated liposomal, μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις. Συνεπώς, ο εμβολιασμός με εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται. Επιτρέπεται η χορήγηση εμβολίων με θανατωμένους ή αδρανοποιημένους μικροοργανισμούς. Ωστόσο, η ανταπόκριση σε αυτά τα εμβόλια μπορεί να είναι μειωμένη.
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4
Το ONIVYDE pegylated liposomal δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με ισχυρούς επαγωγείς του ενζύμου CYP3A4 όπως αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη ή καρβαμαζεπίνη), ριφαμπίνη, ριφαμπουτίνη και βαλσαμόχορτο (St. John’s wort), εκτός εάν δεν υπάρχουν άλλες εναλλακτικές επιλογές θεραπείας. Η κατάλληλη δόση έναρξης για ασθενείς που λαμβάνουν αυτά τα αντισπασμωδικά ή άλλους ισχυρούς επαγωγείς δεν έχει καθοριστεί. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο υποκατάστασής τους με θεραπείες που δεν προκαλούν ενζυμική επαγωγή
τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με ONIVYDE pegylated liposomal (βλ. παράγραφο 4.5).
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή ισχυρούς αναστολείς του UGT1A1
Το ONIVYDE pegylated liposomal δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του ενζύμου CYP3A4 (π.χ. χυμό γκρέιπφρουτ, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, λοπιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελαπρεβίρη, βορικοναζόλη). Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να διακόπτονται τουλάχιστον 1 εβδομάδα πριν από την έναρξη της θεραπείας με ONIVYDE pegylated liposomal.
Το ONIVYDE pegylated liposomal δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του UGT1A (π.χ. αταζαναβίρη, γεμφιβροζίλη, ινδιναβίρη), εκτός εάν δεν υπάρχουν άλλες εναλλακτικές επιλογές θεραπείας.
Διάρροια
Το ONIVYDE pegylated liposomal μπορεί να προκαλέσει σοβαρή και επικίνδυνη για τη ζωή διάρροια. Το ONIVYDE pegylated liposomal δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με απόφραξη του εντέρου και χρόνια φλεγμονώδη νόσο του εντέρου.
Διάρροια μπορεί να παρουσιαστεί πρώιμα (εμφάνιση σε ≤ 24 ώρες μετά την έναρξη χορήγησης του ONIVYDE pegylated liposomal) ή όψιμα (> 24 ώρες) (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε ασθενείς που παρουσιάζουν πρώιμη διάρροια ή χολινεργικά συμπτώματα, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης προφυλακτικής και θεραπευτικής αγωγής με ατροπίνη, εκτός εάν αντενδείκνυται. Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον κίνδυνο καθυστερημένης διάρροιας, που
μπορεί να είναι εξουθενωτική και, σε σπάνιες περιπτώσεις, απειλητική για τη ζωή, καθώς οι επίμονες χαλαρές ή υδαρείς κενώσεις μπορεί να προκαλέσουν αφυδάτωση, διαταραχές των ηλεκτρολυτών, κολίτιδα, εξέλκωση του γαστρεντερικού (ΓΕ) σωλήνα, λοίμωξη ή σηψαιμία.
Μόλις παρουσιαστεί η πρώτη υγρή κένωση, ο ασθενής θα πρέπει να ξεκινήσει να πίνει μεγάλες ποσότητες ποτών που περιέχουν ηλεκτρολύτες. Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν άμεσα διαθέσιμη λοπεραμίδη (ή ισοδύναμο) για την έναρξη της θεραπείας για όψιμη διάρροια. Θα πρέπει να ξεκινήσει η χρήση λοπεραμίδης κατά την πρώτη εμφάνιση όχι καλά σχηματισμένων ή χαλαρών κοπράνων ή κατά την πιο πρώιμη εμφάνιση κενώσεων με συχνότητα υψηλότερη από την κανονική (μέγιστο 16 mg/ημέρα). Θα πρέπει να χορηγείται λοπεραμίδη μέχρι ο ασθενής να παραμείνει χωρίς διάρροια για τουλάχιστον 12 ώρες. Για να αποφύγετε τη σοβαρή διάρροια, σταματήστε όλα τα προϊόντα που περιέχουν λακτόζη, διατηρήστε την ενυδάτωση και ακολουθήστε μια διατροφή χαμηλή σε λιπαρά.
Εάν η διάρροια εμμένει ενόσω ο ασθενής λαμβάνει λοπεραμίδη για περισσότερες από 24 ώρες, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσθήκης αντιβιοτικής υποστήριξης από του στόματος
(π.χ. φθοριοκινολόνη για 7 ημέρες). Η λοπεραμίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για πάνω από 48 διαδοχικές ώρες λόγω του κινδύνου παραλυτικού ειλεού. Εάν η διάρροια εμμένει για
περισσότερες από 48 ώρες, διακόψτε τη χορήγηση λοπεραμίδης, παρακολουθήστε και αναπληρώστε τους υγρούς ηλεκτρολύτες και συνεχίστε την υποστήριξη με αντιβιοτικά μέχρι να υποχωρήσουν τα συνοδά συμπτώματα.
Δεν θα πρέπει να ξεκινήσει ένας νέος κύκλος θεραπείας μέχρι η διάρροια να υποχωρήσει σε βαθμό ≤ 1 (2-3 κενώσεις/ημέρα περισσότερες από τη συχνότητα κενώσεων πριν από τη θεραπεία).
Μετά από διάρροια βαθμού 3 ή 4, η επόμενη δόση του ONIVYDE pegylated liposomal θα πρέπει να μειωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Χολινεργικές αντιδράσεις
Η πρώιμη εμφάνιση διάρροιας μπορεί να συνοδεύεται από χολινεργικά συμπτώματα όπως ρινίτιδα, αυξημένη έκκριση σιέλου, έξαψη, διαφόρηση, βραδυκαρδία, μύση και υπερπερισταλτισμό. Σε περίπτωση εμφάνισης χολινεργικών συμπτωμάτων, θα πρέπει να χορηγηθεί ατροπίνη.
Αντίδραση υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων οξείων αντιδράσεων στην έγχυση
Αναφέρθηκαν αντιδράσεις στην έγχυση, που περιλαμβάνουν κυρίως εξάνθημα, κνίδωση, περικογχικό οίδημα ή κνησμό, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal.
Παρουσιάστηκαν νέα συμβάντα (όλα βαθμού 1 ή βαθμού 2), γενικά πρώιμα, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ONIVYDE pegylated liposomal, και μόνο 2 από τους 10 ασθενείς παρουσίασαν συμβάντα μετά την πέμπτη δόση. Ενδέχεται να παρουσιαστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της οξείας αντίδρασης στην έγχυση, αναφυλακτική/αναφυλακτοειδής αντίδραση και αγγειοοίδημα. Το ONIVYDE pegylated liposomal θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας βαριάς μορφής (βλ. παράγραφο 4.2).
Προηγούμενη επέμβαση Whipple
Οι ασθενείς με ιστορικό επέμβασης Whipple παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων μετά τη λήψη ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-FU και λευκοβορίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία λοιμώξεων.
Αγγειακές διαταραχές
Το ONIVYDE pegylated liposomal έχει συσχετιστεί με θρομβοεμβολικά επεισόδια όπως πνευμονική εμβολή, φλεβική θρόμβωση και αρτηριακή θρομβοεμβολή. Πρέπει να λαμβάνεται λεπτομερές ιατρικό ιστορικό προκειμένου να εντοπίζονται οι ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου εκτός από το υποκείμενο νεόπλασμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα της θρομβοεμβολής και να έχουν ενημερωθεί να επικοινωνούν αμέσως με τον γιατρό ή τον νοσηλευτή τους σε περίπτωση εμφάνισης τέτοιων σημείων ή συμπτωμάτων.
Πνευμονική τοξικότητα
Παρουσιάστηκαν συμβάντα τύπου διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD) που οδήγησαν σε θανάτους, σε ασθενείς που λάμβαναν μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη. Στη μελέτη NAPOLI-3, το 0,3% των ασθενών που λάμβαναν ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη και 5-FU/LV εμφάνισαν πνευμονίτιδα. Στους παράγοντες κινδύνου συγκαταλέγονται η προϋπάρχουσα πνευμονοπάθεια, η χρήση πνευμονοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων, παραγόντων διέγερσης αποικιών ή η λήψη προηγούμενης ακτινοθεραπείας. Οι ασθενείς με παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αναπνευστικά συμπτώματα πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ONIVYDE pegylated liposomal. Σε μικρό ποσοστό ασθενών που εγγράφηκαν σε μια κλινική μελέτη με την ιρινοτεκάνη, παρατηρήθηκε ένα δικτυο-οζώδες μοτίβο στην ακτινογραφία θώρακα. Σε περίπτωση νέας ή προοδευτικά εξελισσόμενης δύσπνοιας, βήχα και πυρετού θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal, για όσο διάστημα εκκρεμεί η διαγνωστική εκτίμηση. Το ONIVYDE pegylated liposomal θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη διάγνωση ILD (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με υπερχολερυθριναιμία είχαν υψηλότερες συγκεντρώσεις ολικής SN-38 (βλ. παράγραφο 5.2) και, συνεπώς, ο κίνδυνος ουδετεροπενίας είναι αυξημένος. Θα πρέπει να πραγματοποιείται τακτική παρακολούθηση με γενικές εξετάσεις αίματος σε ασθενείς με ολική χολερυθρίνη 1,0-2,0 mg/dl. Θα πρέπει να είστε προσεκτικοί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη > 2 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]· τρανσαμινάσες > 5 φορές το ULN). Απαιτείται προσοχή όταν το ONIVYDE pegylated liposomal χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία.
Ελλιποβαρείς ασθενείς (δείκτης μάζας σώματος < 18,5 kg/m2)
Στην NAPOLI-1, 5 από τους 8 ελλιποβαρείς ασθενείς παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες
βαθμού 3 ή 4, κυρίως μυελοκαταστολή, ενώ για 7 από τους 8 ασθενείς απαιτήθηκε τροποποίηση της δόσης, όπως καθυστέρηση, μείωση ή διακοπή της δόσης. Θα πρέπει να είστε προσεκτικοί κατά τη χρήση του ONIVYDE pegylated liposomal σε ασθενείς με δείκτη μάζας σώματος <18,5 kg/m2.
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 33,1 mg νάτριο ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με το 1,65% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2g νατρίου για έναν ενήλικα.
Οι πληροφορίες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με το ONIVYDE pegylated liposomal αντλούνται από τη δημοσιευμένη επιστημονική βιβλιογραφία για τη μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη.
Αλληλεπίδραση που επηρεάζει τη χρήση του ONIVYDE pegylated liposomal
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη και τα αντισπασμωδικά φάρμακα φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη ή καρβαμαζεπίνη που επάγουν το ένζυμο CYP3A4 έχουν σημαντικά μειωμένη έκθεση στην ιρινοτεκάνη (μείωση της AUC κατά 12% με βαλσαμόχορτο (St John’s wort), 57%-79% με φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη ή καρβαμαζεπίνη) και στο SN-38 (μείωση της AUC κατά 42% με βαλσαμόχορτο (St John’s wort), 36%-92% με φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη ή καρβαμαζεπίνη). Συνεπώς, η συγχορήγηση του ONIVYDE pegylated liposomal με επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσει τη συστηματική έκθεση στο ONIVYDE pegylated liposomal.
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 και αναστολείς του UGT1A1
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη και κετοκοναζόλη, έναν αναστολέα του CYP3A4 και του UGT1A1, έχουν αυξημένη έκθεση στο SN-38 κατά 109%. Συνεπώς,
η συγχορήγηση του ONIVYDE pegylated liposomal με άλλους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. χυμό γκρέιπφρουτ, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, λοπιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελαπρεβίρη, βορικοναζόλη) μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στο ONIVYDE pegylated liposomal. Με βάση τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταξύ μη λιποσωμιακής ιρινοτεκάνης και κετοκοναζόλης, η συγχορήγηση του ONIVYDE pegylated liposomal με άλλους αναστολείς του UGT1A1 (π.χ. αταζαναβίρη, γεμφιβροζίλη, ινδιναβίρη, ρεγοραφενίμπη) μπορεί επίσης να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στο ONIVYDE pegylated liposomal.
Η συγχορήγηση ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV δεν μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική του ONIVYDE pegylated liposomal με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση.
Αντινεοπλασματικοί παράγοντες (συμπεριλαμβανομένης της φλουκυτοσίνης ως προφάρμακο για την 5-φθοροουρακίλη)
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της ιρινοτεκάνης, όπως η μυελοκαταστολή, μπορεί να επιδεινωθούν από άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες που έχουν παρόμοιο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών.
Δεν είναι γνωστή καμία αλληλεπίδραση του ONIVYDE pegylated liposomal με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ONIVYDE pegylated liposomal και για 7 μήνες από εκεί και έπειτα. Οι άνδρες θα πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά κατά τη θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal και για 4 μήνες από εκεί και έπειτα.
Κύηση
Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση του ONIVYDE pegylated liposomal στις έγκυες γυναίκες. Το ONIVYDE pegylated liposomal μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο κατά τη χορήγηση σε έγκυο γυναίκα, καθώς το κύριο συστατικό, η ιρινοτεκάνη, έχει αποδειχθεί ότι είναι εμβρυοτοξική και τερατογόνος σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, με βάση τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης της ιρινοτεκάνης, το ONIVYDE pegylated liposomal δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν χρησιμοποιηθεί το ONIVYDE pegylated liposomal κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει θεραπεία, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το ONIVYDE pegylated liposomal ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω του ενδεχομένου για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες του ONIVYDE pegylated liposomal σε θηλάζοντα βρέφη, το ONIVYDE pegylated liposomal αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να θηλάσουν μέχρι και ένα μήνα μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με την επίδραση του ONIVYDE pegylated liposomal στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη καταδείχθηκε ότι προκαλεί ατροφία των ανδρικών και γυναικείων αναπαραγωγικών οργάνων μετά από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις ιρινοτεκάνης σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Πριν την έναρξη της χορήγησης ONIVYDE pegylated liposomal εξετάστε το ενδεχόμενο να συμβουλέψετε τους ασθενείς σχετικά με τη διατήρηση γαμετών.
Το ONIVYDE pegylated liposomal έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας
Το ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5- φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη (NALIRIFOX):
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που σχετίζονται με τη χορήγηση του ONIVYDE pegylated liposomal, αναφέρθηκαν σε 370 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη/5- FU/LV, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥20%) ήταν διάρροια, ναυτία, έμετος, μειωμένη όρεξη, κόπωση, εξασθένιση, ουδετεροπενία, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων και αναιμία. Οι πιο συχνές, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5% Βαθμού 3 ή 4) ήταν διάρροια, ναυτία, έμετος, μειωμένη όρεξη, κόπωση, εξασθένιση, ουδετεροπενία, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων, αναιμία και υποκαλιαιμία. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) ήταν διάρροια, ναυτία, έμετος και αφυδάτωση.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το ONIVYDE pegylated liposomal, οι οποίες οδήγησαν στην οριστική διακοπή του, εμφανίστηκαν στο 9,5 % των ασθενών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή ήταν η ουδετεροπενία.
Μειώσεις της δόσης του ONIVYDE pegylated liposomal λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (ανεξάρτητα από την αξιολόγηση της αιτιότητας), σημειώθηκαν στο 52,4% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούσαν μείωση της δόσης (≥5%) ήταν διάρροια, ναυτία, ουδετεροπενία και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων.
Το ONIVYDE pegylated liposomal διακόπηκε λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (ανεξάρτητα από την αξιολόγηση της αιτιότητας), στο 1,9% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούσαν διακοπή ήταν αντιδράσεις υπερευαισθησίας και σχετιζόμενες με την έγχυση που εμφανίστηκαν στο 0,5% των ασθενών.
Το ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5- φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες, σχετιζόμενες με τη χορήγηση του ONIVYDE pegylated liposomal, αναφέρθηκαν σε 264 ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος που έλαβαν θεραπεία μετά από εξέλιξη της νόσου ακολουθούμενη από θεραπεία με βάση τη γεμσιταβίνη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥ 20%) του ONIVYDE pegylated liposomal+5- FU/LV ήταν οι εξής: διάρροια, ναυτία, έμετος, μειωμένη όρεξη, ουδετεροπενία, κόπωση, εξασθένιση, αναιμία, στοματίτιδα και πυρεξία. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 2%) της θεραπείας με ONIVYDE pegylated liposomal ήταν διάρροια, έμετος, εμπύρετη ουδετεροπενία, ναυτία, πυρεξία, σηψαιμία, αφυδάτωση, σηπτική καταπληξία, πνευμονία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και θρομβοπενία.
Τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας ήταν 11% για το σκέλος του ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή ήταν η λοίμωξη και η διάρροια για το σκέλος του ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται σε αυτή την ενότητα προέρχονται από δεδομένα μελετών και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του ONIVYDE pegylated liposomal.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να παρουσιαστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το ONIVYDE pegylated liposomal συνοψίζονται παρακάτω και παρουσιάζονται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και κατηγορία συχνότητας (Πίνακας 4). Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος και κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι κατηγορίες συχνοτήτων που χρησιμοποιούνται για τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)* και μη γνωστές (δε μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal| Συχνότητα SOC* | Σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη/5- FU/LV (στην NAPOLI-3) | Σε συνδυασμό με 5-FU/LV (στην NAPOLI-1 και από την εμπειρία μετάτην κυκλοφορία) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | ||
| Συχνές | Σηψαιμία, Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, Λοίμωξη από Candida, Ρινοφαρυγγίτιδα | Σηπτική καταπληξία, Σηψαιμία, Πνευμονία, Εμπύρετη ουδετεροπενία, Γαστρεντερίτιδα, Καντιντίαση τουστόματος |
| Όχι συχνές | Εκκολπωματίτιδα, Πνευμονία, Απόστημα του πρωκτού, Εμπύρετη λοίμωξη, Γαστρεντερίτιδα, Λοίμωξη βλεννογόνου, Μυκητιασική λοίμωξη του στόματος, Λοίμωξη από Clostridium difficile, Επιπεφυκίτιδα, Δοθιήνας, Απλός έρπητας, Λαρυγγίτιδα, Περιοδοντίτιδα, Εξάνθημα φλυκταινώδες, Παραρρινοκολπίτιδα,Οδοντική λοίμωξη, Αιδοιοκολπική μυκητίαση | Σηψαιμία από τα χοληφόρα |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεων και πολύποδων) | ||
| Όχι συχνές | Περιογκικό οίδημα | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | ||
| Πολύ συχνές | Αναιμία, Ουδετεροπενία, Θρομβοπενία | Ουδετεροπενία, Λευκοπενία, Αναιμία, Θρομβοπενία |
| Συχνές | Εμπύρετη ουδετεροπενία, Λευκοπενία, Λεμφοπενία | Λεμφοπενία |
| Όχι συχνές | Πανκυτταροπενία, Αιμολυτική αναιμία | |
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | ||
| Όχι συχνές | Υπερευαισθησία | Υπερευαισθησία |
| Μη γνωστές | Αναφυλακτική/Αναφυλακτοειδής αντίδραση, Αγγειοοίδημα | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ||
| Πολύ συχνές | Υποκαλιαιμία, Μειωμένη όρεξη | Υποκαλιαιμία, Υπομαγνησιαιμία, Αφυδάτωση, Μειωμένη όρεξη |
| Συχνές | Αφυδάτωση, Υπονατριαιμία,Υποφωσφαταιμία, Υπομαγνησιαιμία, Υποαλβουμιναιμία, Υπασβεστιαιμία | Υπογλυκαιμία, Υπονατριαιμία, Υποφωσφαταιμία |
| Όχι συχνές | Διαταραχή ισορροπίας των ηλεκτρολυτών, Υπερασβεστιαιμία, Κυτταρικός θάνατος, Υποχλωραιμία, Ποδάγρα, Υπεργλυκαιμία, Υπερκαλιαιμία, Ανεπάρκεια σιδήρου,Υποσιτισμός | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | ||
| Συχνές | Αϋπνία | |
| Όχι συχνές | Αϋπνία, Συγχυτική κατάσταση, Κατάθλιψη, Νεύρωση | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||
| Πολύ συχνές | Περιφερική νευροπάθεια, Δυσγευσία, Παραισθησία | Ζάλη |
| Συχνές | Τρόμος, Νευροτοξικότητα, Δυσαισθησία, Χολινεργικό σύνδρομο, Κεφαλαλγία, Ζάλη | Χολινεργικό σύνδρομο, Δυσγευσία |
| Όχι συχνές | Επιληπτική κρίση, Εγκεφαλική αιμορραγία, Εγκεφαλική ισχαιμία, Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, Ανοσμία, Αγευσία, Διαταραχή ισορροπίας, Υπερυπνία, Υπαισθησία, Νοητική αναπηρία, Λήθαργος, Εξασθένηση της μνήμης, Προσυγκοπή, Συγκοπή, Παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικόεπεισόδιο | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | ||
| Συχνές | Όραση θαμπή | |
| Όχι συχνές | Ερεθισμός οφθαλμού, Μειωμένη οπτική οξύτητα | |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | ||
| Όχι συχνές | Ίλιγγος | |
| Καρδιακές διαταραχές | ||
| Συχνές | Ταχυκαρδία | Υπόταση |
| Όχι συχνές | Στηθάγχη, Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, Αίσθημα παλμών | |
| Αγγειακές διαταραχές | ||
| Συχνές | Υπόταση, Θρομβοεμβολικά συμβάντα | Πνευμονική εμβολή, Θρομβοεμβολικά συμβάντα |
| Όχι συχνές | Υπέρταση, Περιφερική αίσθηση ψυχρού, Αιμάτωμα, Φλεβίτιδα | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | ||
| Συχνές | Πνευμονική εμβολή, Λόξυγγας, Δύσπνοια, Επίσταξη | Δύσπνοια, Δυσφωνία |
| Όχι συχνές | Στοματοφαρυγγικό άλγος, Βήχας, Υπεροξυγόνωση, Ρινική φλεγμονή, Ατελεκτασία, Δυσφωνία, Πνευμονίτιδα | Υποξία, Διάμεση πνευμονοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης πνευμονίτιδας) |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ||
| Πολύ συχνές | Διάρροια, Ναυτία, Έμετος, Κοιλιακό άλγος/δυσφορία, Στοματίτιδα | Διάρροια, Έμετος,Ναυτία, Κοιλιακό άλγος, Στοματίτιδα |
| Συχνές | Κολίτιδα, Εντεροκολίτιδα, Δυσκοιλιότητα, Ξηρό στόμα, Μετεωρισμός, Διάταση κοιλίας, Δυσπεψία, Γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος, Αιμορροΐδες,Δυσφαγία | Κολίτιδα, Αιμορροΐδες |
| Όχι συχνές | Γαστρεντερική τοξικότητα, Απόφραξη δωδεκαδακτύλου, Ακράτεια πρωκτού, Αφθώδες έλκος Δυσαισθησία του στόματος, Άλγος στόματος, Διαταραχή της γλώσσας, Ραγάδα του πρωκτού, Γωνιακή χειλίτιδα, Δυσχεσία, Στοματική παραισθησία, Οδοντική τερηδόνα, Ερυγή, Γαστρική διαταραχή, Γαστρίτιδα, Διαταραχή των ούλων, Άλγος των ούλων, Αιματοχεσία, Υπεραισθησία οδόντων, Παραλυτικός ειλεός, Πρήξιμο χείλους, Εξέλκωσηστόματος, Σπασμός του οισοφάγου, Περιοδοντική νόσος, Αιμορραγία ορθού | Οισοφαγίτιδα, Πρωκτιτιδα |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | ||
| Συχνές | Υπερχολερυθριναιμία | Υποαλβουμιναιμία |
| Όχι συχνές | Χολαγγειΐτιδα, Τοξική ηπατίτιδα, Χολόσταση, Ηπατική κυτταρόλυση | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Πολύ συχνές | Αλωπεκία | Αλωπεκία |
| Συχνές | Ξηρό δέρμα, Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, Εξάνθημα,Υπέρχρωση του δέρματος | Κνησμός |
| Όχι συχνές | Κνησμός, Υπεριδρωσία, Δερματίτιδα πομφολυγώδης, Δερματίτιδα αποφολιδωτική γενικευμένη, Ερύθημα, Τοξικότητα ονύχων, Βλατίδα, Πετέχειες, Ψωρίαση, Ευαίσθητο δέρμα, Αποφολίδωση δέρματος, Δερματικήβλάβη, Τηλεαγγειεκτασία, Κνίδωση | Κνίδωση, Εξάνθημα, Αποχρωματισμός όνυχα |
| Μη γνωστές | Ερύθημα | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | ||
| Συχνές | Μυϊκή αδυναμία, Μυαλγία, Μυϊκοί σπασμοί | |
| Όχι συχνές | Αρθραλγία, Πόνος σε ράχη, Οστικό άλγος, Άλγος σε άκρο, Πολυαρθρίτιδα | |
| Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος | ||
| Συχνές | Οξεία νεφρική βλάβη | Οξεία νεφρική ανεπάρκεια |
| Όχι συχνές | Νεφρική δυσλειτουργία, Νεφρική ανεπάρκεια, Δυσουρία, Πρωτεϊνουρία | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | ||
| Όχι συχνές | Αιδοιοκολπική ξηρότητα | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | ||
| Πολύ συχνές | Εξασθένιση, Φλεγμονή βλεννογόνου | Πυρεξία, Περιφερικό οίδημα, Φλεγμονή βλεννογόνου, Εξασθένιση |
| Συχνές | Πυρεξία, Οίδημα, Ρίγη | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση, Οίδημα |
| Όχι συχνές | Αίσθημα κακουχίας, Επιδείνωση της γενικής φυσικής κατάστασης, Φλεγμονή, Σύνδρομο πολυοργανικής δυσλειτουργίας, Γριπώδης συνδρομή, Μη καρδιακό θωρακικό άλγος, Άλγος μασχάλης, Θωρακικό άλγος, Υποθερμία, Άλγος, Διόγκωση προσώπου, Δυσανεξία στηθερμοκρασία, Ξήρωση | |
| Διερευνήσεις | ||
| Πολύ συχνές | Σωματικό βάρος μειωμένο | Σωματικό βάρος μειωμένο |
| Συχνές | Αυξημένες τρανσαμινάσες (ALT και AST), Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση, Αυξημένη κρεατινίνη αίματος | Αυξημένη χολερυθρίνη, Αυξημένες τρανσαμινάσες (ALT και AST), Αυξημένος διεθνής κανονικοποιημένος λόγος |
| Όχι συχνές | Αυξημένος διεθνής κανονικοποιημένος λόγος, Μειωμένη ολική πρωτεΐνη, Μειωμένη νεφρική καθάρση κρεατινίνης, Ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QT, Αυξημένος αριθμός μονοκυττάρων, Αυξημένητροπονίνη Ι | |
| Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση | ||
| Συχνές | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση | |
* Οι σπάνια εμφανιζόμενες ενέργειες δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τη μελέτη NAPOLI-1 λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μυελοκαταστολή
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη: Θανατηφόρα συμβάντα με εμπύρετη ουδετεροπενία ή πανκυτταροπενία, καθεμία από τις οποίες συνέβη στο 0,3% των ασθενών που ήταν στο σκέλος του NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Η μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία/λευκοπενία, θρομβοπενία και αναιμία) ήταν πιο συχνή στο σκέλος ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV συγκριτικά με το σκέλος ελέγχου 5-FU/LV.
Ουδετεροπενία/λευκοπενία
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Λευκοπενία βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκε στο 0,8% των ασθενών που έλαβαν NALIRIFOX.
Στη NAPOLI-3, όπου το ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη/5-FU/LV (NALIRIFOX) συγκρίθηκε με τη γεμσιταβίνη σε συνδυασμό με nab-πακλιταξέλη (Gem+NabP), τα δεδομένα ασφάλειας έδειξαν ότι αναφέρθηκε υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας στο σκέλος Gem+NabP. Ουδετεροπενία βαθμού 3 ή 4, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων και εμπύρετη ουδετεροπενία εμφανίστηκε σε 14,1%, 9,7% και 1,9% (αντίστοιχα) σε ασθενείς που έλαβαν NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Η ουδετεροπενία/λευκοπενία ήταν η πιο αξιοσημείωτη, σημαντική αιματολογική τοξικότητα. Ουδετεροπενία βαθμού 3 ή υψηλότερου παρουσιάστηκε συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV (27,4%) συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5-FU/LV (1,5%). Ουδετεροπενικός πυρετός/σηψαιμία εμφανίστηκε συχνότερα στο σκέλος συνδυασμού ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV [σε 4 ασθενείς (3,4%)] συγκριτικά με το σκέλος ελέγχου 5-FU/LV [σε 1 ασθενή (0,7%)].
Ο διάμεσος χρόνος έως το ναδίρ για ουδετεροπενία ≥ Βαθμού 3 είναι 23 (εύρος 8-104) ημέρες μετά την πρώτη δόση της θεραπείας με ONIVYDE pegylated liposomal.
Θρομβοπενία
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4 εμφανίστηκε στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Θρομβοπενία βαθμού 3 ή υψηλότερου παρουσιάστηκε στο 2,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV και στο 0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία
με 5-FU/LV.
Αναιμία
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Αναιμία βαθμού 3 ή 4 εμφανίστηκε στο 7,3% των ασθενών που έλαβαν NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Αναιμία βαθμού 3 ή υψηλότερου παρουσιάστηκε στο 10,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV και στο 6,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία
με 5-FU/LV.
Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη: Στη NAPOLI-3, στο 0,3% των ασθενών εμφανίστηκε νεφρική δυσλειτουργία και ήταν Βαθμού 3 ή 4, στο 0,5% των ασθενών εμφανίστηκε νεφρική ανεπάρκεια Βαθμού 1 έως 4, μεταξύ αυτών το 0,3% ήταν Βαθμού 3 ή 4, στο 1,1% των ασθενών οξεία νεφρική βλάβη Βαθμού 1 έως 4, μεταξύ αυτών το
0,8% ήταν Βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς που έλαβαν NALIRIFOX. Αύξηση της κρεατινίνης αίματος εμφανίστηκε σε όλους τους Βαθμούς 1 έως 4 στο 1,4% των ασθενών, μεταξύ αυτών, το 0,3% ήταν Βαθμού 3 ή 4, η νεφρική κάθαρση της κρεατινίνης μειώθηκε με Βαθμού 1 ή 2 στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν NALIRIFOX. Υπήρξε μία περίπτωση (0,3%) νεφρικής ανεπάρκειας με θανατηφόρο έκβαση στο σκέλος του NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Στην NAPOLI-1, έχουν ταυτοποιηθεί περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας και οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, συνήθως σε ασθενείς που παρουσιάζουν υπογκαιμία από ναυτία/έμετο ή/και διάρροια. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια αναφέρθηκε σε 6 από τους 117 ασθενείς (5,1%) στο σκέλος ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.
Διάρροια και σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη: Στη NAPOLI-3, τα δεδομένα ασφάλειας έδειξαν υψηλότερη συχνότητα διάρροιας που αναφέρθηκε στο σκέλος NALIRIFOX για όλους τους βαθμούς και για τον βαθμό 3 ή 4. Η διάρροια βαθμού 1 έως 4 εμφανίστηκε στο 64,3% των ασθενών και η διάρροια Βαθμού 3 ή 4 εμφανίστηκε στο 19,5% των ασθενών στο σκέλος NALIRIFOX. Εκδηλώσεις χολινεργικής αντίδρασης όπως ρινίτιδα, ρινόρροια, υπερέκκριση σιέλου, ερυθρίαση, έξαψη και δακρύρροια αυξημένη αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Στη NAPOLI-1, διάρροια βαθμού 3 ή βαθμού 4 παρουσιάστηκε σε 12,8% των ασθενών που έλαβαν ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV. Για ασθενείς που παρουσίασαν όψιμη διάρροια, ο διάμεσος χρόνος έως την όψιμη εμφάνιση διάρροιας ήταν 8 ημέρες από την προηγούμενη δόση του ONIVYDE pegylated liposomal. Μπορεί να παρουσιαστεί πρώιμη εμφάνιση διάρροιας, που τυπικά εμφανίζεται ≤ 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, και συνήθως είναι παροδική. Η πρώιμη εμφάνιση διάρροιας μπορεί επίσης να συνοδεύεται από χολινεργικά συμπτώματα, που μπορεί να περιλαμβάνουν ρινίτιδα, αυξημένη έκκριση σιέλου, έξαψη, διαφόρηση, βραδυκαρδία, μύση και υπερπερισταλτισμό, τα οποία μπορούν να επάγουν κοιλιακές κράμπες. Πρώιμη εμφάνιση διάρροιας παρουσιάστηκε σε 29,9% των ασθενών και χολινεργικά συμβάντα παρουσιάστηκαν σε 3,4% των ασθενών που έλαβαν ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.
Αντίδραση στην έγχυση
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη: Στη NAPOLI-3, αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση εμφανίστηκε στο 1,4% των ασθενών που έλαβαν NALIRIFOX. Όλες ήταν ήπιες ή μέτριες (Βαθμός 1 και 2).
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Στη NAPOLI-1, οξείες αντιδράσεις στην έγχυση αναφέρθηκαν στο 6,8% των ασθενών στο σκέλος ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Συνολικά, δεν αναφέρθηκαν σημαντικές κλινικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ ασθενών ηλικίας
≥ 65 ετών και ασθενών ηλικίας < 65 ετών.
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη: Στο NAPOLI-3, η διάμεση ηλικία ήταν τα 65 έτη (εύρος από 20 έως 85), το 50,1% των ασθενών ήταν τουλάχιστον 65 ετών και το 6,9% των ασθενών 75 ετών και άνω. Τα δεδομένα ασφάλειας ανά ηλικιακές ομάδες ήταν σύμφωνα με τα δεδομένα του σκέλους NALIRIFOX σε ολόκληρο τον πληθυσμό.
ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη:
Στη NAPOLI-1, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα διακοπής για ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών και < 65 ετών που έλαβαν θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV (14,8% έναντι 7,9% αντίστοιχα) και, σε ορισμένες περιπτώσεις, οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν υποχώρησαν. Οι βαθμού 3 ή υψηλότερου και οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονταν στη θεραπεία ήταν πιο συχνές σε ασθενείς ηλικίας < 65 ετών (84,1% και 50,8%), συγκριτικά με ασθενείς
ηλικίας ≥ 65 ετών (68,5 % και 44,4%). Αντίθετα, οι ασθενείς ηλικίας > 75 ετών (n=12) παρουσίασαν πιο συχνά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, καθυστέρηση της δόσης, μείωση της δόσης και διακοπή της θεραπείας συγκριτικά με ασθενείς ηλικίας ≤ 75 ετών (n=105) κατά τη θεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV στη μελέτη αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος.
Ασιατικός πληθυσμός
Στη NAPOLI-1, συγκριτικά με τους Καυκάσιους ασθενείς, οι Ασιάτες ασθενείς παρουσίασαν χαμηλότερη επίπτωση διάρροιας [14 (19,2%) από τους 73 Καυκάσιους είχαν διάρροια
βαθμού ≥ 3 και 1 από τους 33 (3,3%) Ασιάτες είχαν διάρροια βαθμού ≥ 3], αλλά υψηλότερη επίπτωση και υψηλότερη βαρύτητα ουδετεροπενίας. Σε ασθενείς που λάμβαναν ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV, η επίπτωση ουδετεροπενίας ≥ βαθμού 3 ήταν υψηλότερη σε Ασιάτες ασθενείς [18 από τους 33 (55%)] συγκριτικά με Καυκάσιους ασθενείς [13 από τους 73 (18%)].
Ουδετεροπενικός πυρετός/ουδετεροπενική σηψαιμία αναφέρθηκαν σε 6% των Ασιατών ασθενών συγκριτικά με 1% των Καυκάσιων ασθενών. Αυτό συνάδει με την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση που κατέδειξε χαμηλότερη έκθεση στην ιρινοτεκάνη και υψηλότερη έκθεση στο δραστικό της μεταβολίτη, το SN-38, σε Ασιάτες από ότι σε Καυκάσιους.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Σε κλινικές μελέτες της μη λιποσωμιακής ιρινοτεκάνης, χορηγούμενης σε πρόγραμμα εβδομαδιαίας δοσολογίας, οι ασθενείς με μετρίως αυξημένα αρχικά επίπεδα ολικής χολερυθρίνης στον ορό
(1,0 έως 2,0 mg/dl) είχαν σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή βαθμού 4 κατά τον πρώτο κύκλο από τους ασθενείς με επίπεδα χολερυθρίνης που ήταν χαμηλότερα από 1,0 mg/dl.
Ασθενείς με αλληλόμορφο UGT1A1
Τα άτομα που είναι 7/7 ομόζυγα για το αλληλόμορφο UGT1A1*28 διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για ουδετεροπενία από μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη. Στη NAPOLI-1, η συχνότητα ουδετεροπενίας βαθμού ≥ 3 σε αυτούς τους ασθενείς [2 από τους 7 (28,6%)] ήταν παρόμοια με τη συχνότητα σε ασθενείς που δεν ήταν ομόζυγοι για το αλληλόμορφο UGT1A1*28, οι οποίοι έλαβαν δόση έναρξης ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 [30 από τους 110 (27,3%)] (βλ. παράγραφο 5.1). Αυτή η παρατήρηση δεν αξιολογήθηκε στη NAPOLI-3.
Ελλιποβαρείς ασθενείς (δείκτης μάζας σώματος < 18,5 kg/m2)
Στη NAPOLI-1, 5 από τους 8 ελλιποβαρείς ασθενείς παρουσίασαν μια ανεπιθύμητη ενέργεια βαθμού 3 ή 4, κυρίως μυελοκαταστολή, ενώ για 7 από τους 8 ασθενείς απαιτήθηκε τροποποίηση της δόσης, όπως καθυστέρηση, μείωση ή διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτή η παρατήρηση δεν αξιολογήθηκε στη NAPOLI-3.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε κλινικές μελέτες, το ONIVYDE pegylated liposomal χορηγήθηκε σε δόσεις έως και 210 mg/m2 σε ασθενείς με διάφορους καρκίνους. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτούς τους ασθενείς ήταν παρόμοιες με αυτές που αναφέρθηκαν με τη συνιστώμενη δόση και το σχήμα θεραπείας.
Έχουν υπάρξει αναφορές υπερδοσολογίας με μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη, σε δόσεις έως και περίπου διπλάσιες από τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση ιρινοτεκάνης, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα. Οι πιο σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν ουδετεροπενία και διάρροια βαριάς μορφής.
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερβολική δόση ONIVYDE pegylated liposomal. Θα πρέπει να παρασχεθεί η μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα για την αποτροπή της αφυδάτωσης λόγω διάρροιας και για τη θεραπεία τυχόν λοιμωδών επιπλοκών.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ONIVYDE 4.3MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της τοποϊσομεράσης 1 (TOP1). Κωδικός ATC: L01CE02.
Μηχανισμός δράσης
Η δραστική ουσία του ONIVYDE pegylated liposomal είναι η ιρινοτεκάνη (αναστολέας της τοποϊσομεράσης I), η οποία είναι ενκαψυλιωμένη σε κυστίδιο διπλοστιβάδας λιπιδίων ή λιπόσωμα.
Η ιρινοτεκάνη είναι παράγωγο της καμπτοθηκίνης. Οι καμπτοθηκίνες δρουν ως ειδικοί αναστολείς του ενζύμου DNA τοποϊσομεράση I. Η ιρινοτεκάνη και ο δραστικός μεταβολίτης της, το
SN-38, προσδένονται αναστρέψιμα στο σύμπλοκο τοποϊσομεράση I-DNA και επάγουν βλάβες σε μονόκλωνο DNA που αποκλείουν τη διχάλα αντιγραφής DNA και είναι υπεύθυνες για την κυτταροτοξικότητα. Η ιρινοτεκάνη μεταβολίζεται από την καρβοξυλεστεράση σε SN-38. Το
SN-38 είναι περίπου 1.000 φορές ισχυρότερο από την ιρινοτεκάνη ως αναστολέας της τοποϊσομεράσης I, που έχει καθαριστεί από κυτταρικές σειρές όγκων ανθρώπων και τρωκτικών.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μοντέλα σε ζώα, το ONIVYDE pegylated liposomal έχει καταδειχθεί ότι παρατείνει τα επίπεδα της ιρινοτεκάνης στο πλάσμα και την έκθεση στον δραστικό μεταβολίτη της, το SN-38, στη θέση του όγκου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
NAPOLI-3:
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη (NALIRIFOX) αξιολογήθηκε στη NAPOLI-3, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα μελέτη που περιλάμβανε 770 ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για τη μεταστατική φάση. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά περιοχή, ηπατικές μεταστάσεις και κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν ένα από τα ακόλουθα σκέλη θεραπείας:
NALIRIFOX: ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση για 90 λεπτά, ακολουθούμενη από οξαλιπλατίνη 60 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση για 120 λεπτά, ακολουθούμενη από λευκοβορίνη 400 mg/m2 ενδοφλεβιώς για 30 λεπτά, ακολουθούμενη από 5-FU 2.400 mg/m2 ενδοφλεβίως για 46 ώρες, χορηγούμενη κάθε 2 εβδομάδες.
Gem+NabP: Nab- πακλιταξέλη 125 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση για 35 λεπτά, ακολουθούμενη από γεμσιταβίνη 1.000 mg/m2 ενδοφλεβίως για 30 λεπτά τις ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών.
Ασθενείς που ήταν ομόζυγοι για το αλληλόμορφο UGT1A1*28 ξεκίνησαν με ONIVYDE pegylated liposomal στην ίδια δόση (50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal) και παρακολουθήθηκαν στενά ως προς την ασφάλεια.
Η θεραπεία συνεχίστηκε έως ότου εμφανίστηκε εξέλιξη της νόσου κατά RECIST V1.1 ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι αξιολογήσεις της κατάστασης του όγκου διεξήχθησαν κατά την έναρξη και στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή σύμφωνα με το RECIST v1.1.
Οι κύριες παράμετροι μέτρησης έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η Συνολική Επιβίωση (OS), η Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της νόσου (PFS) και το Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR).
Τα βασικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν: διάμεση ηλικία 65 ετών (εύρος: 20-85), 50% ηλικία 65 ετών και άνω, 56% άντρες, 83% Λευκοί, 5% Ασιάτες,3% Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, η κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG ήταν 0 στο 43% ή 1 στο 57% των ασθενών, 87% με ηπατικές μεταστάσεις.
Η NAPOLI-3 επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη OS και στη PFS για το σκέλος του NALIRIFOX έναντι του σκέλους Gem+NabP σύμφωνα με τον αρχικό ορισμό στρωμάτων στο σχέδιο στατιστικής ανάλυσης. Η διάμεση OS ήταν 11,1 μήνες (95% CI: 10,0, 12,1; HR: 0,84 (95% CI: 0,71, 0,99); P=0,04 για το σκέλος του NALIRIFOX και 9,2 μήνες (95% CI: 8,3, 10,6) για το σκέλος Gem+NabP στην τελική ανάλυση. Τα αποτελέσματα από την επικαιροποιημένη ανάλυση OS συνοψίζονται στον Πίνακα 5 και στην Εικόνα 1 (OS).
Πίνακας 5: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από την κλινική μελέτη NAPOLI-3| NALIRIFOX(N=383) | Gem+NabP(N=387) | |
| Επικαιροποιημένη Συνολική Επιβίωση, καταληκτική ημερομηνία = 03 Οκτώβριου 2023 | ||
| Αριθμός θανάτων, n (%) | 328 (85,6) | 345 (89,1) |
| Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) | 11,1 | 9,2 |
| (95% CI) | (10,0, 12,1) | (8,3, 10,6) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) * | 0,85 (0,73, 0,99) | |
| Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της νόσου, καταληκτική ημερομηνία = 23 Ιουλίου 2022** | ||
| Θάνατος ή εξέλιξη, n (%) | 249 (65) | 259 (67) |
| Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες) | 7,4 | 5,6 |
| (95% CI) | (6,0, 7,7) | (5,3, 5,8) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI) * | 0,70 (0,59, 0,84) | |
| Τιμή p† | 0,0001 | |
| Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης, καταληκτική ημερομηνία = 23 Ιουλίου 2022 | ||
| ORR (95% CI) | 41,8 (36,8, 46,9) | 36,2 (31,4, 41,2) |
| CR, n (%) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| PR, n (%) | 159 (41,5) | 139 (35,9) |
NALIRIFOX= ONIVYDE pegylated liposomal +οξαλιπλατίνη/5- φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη, Gem+NabP=γεμσιταβίνη+nab-πακλιταξέλη
* Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox ανά κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG κατά την έναρξη, ανά περιοχή (Βόρεια Αμερική, Ανατολική Ασία και υπόλοιπος κόσμος) και ανά ηπατικές μεταστάσεις
** Οι ασθενείς αποκλείστηκαν από την ανάλυση όταν ξεκίνησαν επακόλουθη αντικαρκινική θεραπεία ή ανακάλεσαν τη συγκατάθεση στη μελέτη ή χάθηκαν κατά την παρακολούθηση ή αν παραλείφθηκαν δύο διαδοχικές αξιολογήσεις όγκου και ακολουθήθηκαν από εξέλιξη ή θάνατο
† Με βάση στρωματοποιημένη δοκιμασία log rank.
Συντομογραφίες : CR= πλήρης ανταπόκριση, PR= μερική ανταπόκριση, CI= διάστημα εμπιστοσύνης
Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για την Επικαιροποιημένη Συνολική Επιβίωση, καταληκτική ημερομηνία = 03 Οκτωβρίου 2023 στη NAPOLI-3NAPOLI-1:
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ONIVYDE pegylated liposomal διερευνήθηκαν σε μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη (NAPOLI–1) που εξέτασε δύο σχήματα θεραπείας για ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος, οι οποίοι είχαν τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου μετά από θεραπεία με γεμσιταβίνη ή θεραπεία που περιείχε γεμσιταβίνη. Η μελέτη σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της μονοθεραπείας με ONIVYDE pegylated liposomal ή του ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV συγκριτικά με ένα σκέλος ελέγχου με δραστικό φάρμακο 5-FU/LV.
Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV λάμβαναν ONIVYDE pegylated liposomal σε δόση 70 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 90 λεπτών, ακολουθούμενη από LV 400 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών, ακολουθούμενη
από 5-FU 2.400 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 46 ωρών, χορηγούμενα κάθε 2 εβδομάδες. Στους ασθενείς που ήταν ομόζυγοι για το αλληλόμορφο UGT1A1*28 χορηγήθηκε χαμηλότερη αρχική δόση ONIVYDE pegylated liposomal (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο
σκέλος 5-FU/LV λάμβαναν λευκοβορίνη 200 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών, ακολουθούμενη από 5-FU 2.000 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 24 ωρών, χορηγούμενα κατά τις Ημέρες 1, 8, 15 και 22 ενός κύκλου 6 εβδομάδων. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με ONIVYDE pegylated liposomal λάμβαναν 100 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση σε
διάστημα 90 λεπτών, κάθε 3 εβδομάδες.
Τα βασικά κριτήρια επιλεξιμότητας για τους ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος στην κλινική μελέτη NAPOLI-1 ήταν: κατάσταση απόδοσης κατά Karnofsky (KPS) ≥ 70, φυσιολογικό επίπεδο χολερυθρίνης, επίπεδα τρανσαμινασών ≤ 2,5 φορές το ULN ή ≤ 5 φορές το ULN για ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις και τιμή λευκωματίνης ≥ 3,0 g/dl.
Συνολικά, 417 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ONIVYDE pegylated liposomal
+5-FU/LV (N=117), στο σκέλος μονοθεραπείας με ONIVYDE pegylated liposomal (N=151) και στο σκέλος 5-FU/LV (N=149). Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την ένταξη των ασθενών ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της μελέτης.
Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς), η διάμεση ηλικία ήταν
τα 63 έτη (εύρος 31-87 έτη), 57 % ήταν άνδρες, ενώ 61% ήταν Καυκάσιοι και 33% ήταν Ασιάτες. Το μέσο αρχικό επίπεδο λευκωματίνης ήταν 3,6 g/dl και η αρχική κατάσταση KPS ήταν 90-100 στο 55% των ασθενών. Στα χαρακτηριστικά της νόσου συγκαταλέγονταν 68% των ασθενών με ηπατικές μεταστάσεις και 31% με πνευμονικές μεταστάσεις. Το 12% των ασθενών δεν είχε λάβει προηγούμενες γραμμές μεταστατικής θεραπείας, 56 % των ασθενών είχε λάβει 1 προηγούμενη γραμμή μεταστατικής θεραπείας, 32% των ασθενών είχε λάβει 2 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές μεταστατικής θεραπείας.
Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Το κύριο μέτρο εκτίμησης της έκβασης ήταν η συνολική επιβίωση (Overall survival, OS). Στα πρόσθετα μέτρα εκτίμησης της έκβασης συγκαταλέγονταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (Progression free survival, PFS) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (Objective response rate, ORR). Τα αποτελέσματα εμφανίζονται στον Πίνακα 6. Η συνολική επιβίωση απεικονίζεται στην εικόνα 2.
Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από την κλινική μελέτη NAPOLI-1| ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (N= 117) | 5-FU/LV (N= 119) | |
| Συνολική επιβίωση1 | ||
| Αριθμός θανάτων, n (%) | 75 (64) | 80 (67) |
| Διάμεση OS (μήνες) | 6,1 | 4,2 |
| (95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (Confidence Interval - CI) | (4,8, 8,9) | (3,3, 5,3) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)3 | 0,67 (0,49-0,92) | |
| Τιμή p4 | 0,0122 | |
| Επιβίωση-χωρίς εξέλιξη1,2 | ||
| Θάνατος ή εξέλιξη, n (%) | 83 (71) | 92 (77) |
| Διάμεση PFS (μήνες) | 3,1 | 1,5 |
| (95% CI) | (2,7, 4,2) | (1,4, 1,8) |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)3 | 0,56 (0,41-0,75) | |
| Τιμή p4 | 0,0001 | |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης2 | ||
| N | 19 | 1 |
| ORR (%) | 16,2 | 0,8 |
| 95% CI του ποσοστού5 | 9,6, 22,9 | 0,0, 2,5 |
| Διαφορά ποσοστών (95% CI)5 | 15,4 (8,5, 22,3) | |
| Τιμή p6 | < 0,0001 | |
1 Η διάμεση τιμή είναι η εκτίμηση Kaplan-Meier του διάμεσου χρόνου επιβίωσης
2 Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες RECIST, έκδοση 1.1.
3 Μοντέλο ανάλυσης Cox
4 Μη στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank
5 Βάσει κανονικής προσέγγισης
6 Ακριβής δοκιμασία Fisher
Συντμήσεις: 5-FU/LV=5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη, CI=διάστημα εμπιστοσύνης
Εικόνα 2 Καμπύλη Kaplan-Meier για τη Συνολική Επιβίωση στη NAPOLI-1Στον περιορισμένο αριθμό ασθενών με προηγούμενη έκθεση σε μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη, δεν έχει καταδειχθεί κάποιο όφελος από το ONIVYDE pegylated liposomal.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ONIVYDE pegylated liposomal σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του παγκρεατικού καρκίνου(βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η ενκαψυλίωση σε λιποσώματα της ιρινοτεκάνης παρατείνει την κυκλοφορία και περιορίζει την κατανομή σε σχέση με ότι ισχύει για τη μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη.
Η φαρμακοκινητική στο πλάσμα της ολικής ιρινοτεκάνης και του ολικού SN-38 αξιολογήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο, οι οποίοι έλαβαν ONIVYDE pegylated liposomal, ως μεμονωμένο παράγοντα ή στο πλαίσιο χημειοθεραπείας συνδυασμού, σε δόσεις μεταξύ 35 και 155 mg/m2, σε 1058 ασθενείς με καρκίνο χρησιμοποιώντας πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι των αναλυόμενων ουσιών ολικής ιρινοτεκάνης και SN-38, μετά τη χορήγηση ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 ως μεμονωμένος παράγοντας ή ως μέρος συνδυαστικής χημειοθεραπείας και 50 mg/m2 στο σχήμα NALIRIFOX (ONIVYDE pegylated liposomal
/οξαλιπλατίνη/5-FU/LV), παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7: Σύνοψη γεωμετρικού μέσου (γεωμετρικό CV) Ολικής Ιρινοτεκάνης και Συνολικό SN-38| Δόση έναρξης (mg/m2) | Περιγραφική Στατιστική | Ολική Ιρινοτεκάνη | Συνολικό SN-38 | |||
| Cmax [µg/mL] | AUCSS[ημέρα∙µg/ mL] | t1/2 [ημέρα] | Cmax [ng/mL] | AUCSS[ημέρα∙ng/mL] | ||
| 50* | N | 360 | 360 | 360 | 360 | 360 |
| Γεωμετρικός μέσος | 25,1 | 37,8 | 1,93 | 2,09 | 12,1 | |
| Γεωμετρικό CV (%) | 18,5 | 73,6 | 14 | 42,1 | 46,6 | |
| 70** | N | 116 | 116 | 116 | 116 | 116 |
| Γεωμετρικός μέσος | 29,0 | 46,6 | 1,91 | 2,50 | 14,5 | |
| Γεωμετρικό CV (%) | 17,6 | 60,3 | 8,4 | 57,3 | 45,0 | |
AUCSS: Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος σε σταθερή κατάσταση ανά δύο εβδομάδες
t1/2: Τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής Cmax = μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα CV = συντελεστής διακύμανσης
* ONIVYDE pegylated liposomal/οξαλιπλατίνη/5-FU/λευκοβορίνη (NAPOLI-3)
** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/ λευκοβορίνη (NAPOLI-1)
Κατανομή
Η άμεση μέτρηση της λιποσωμιακής ιρινοτεκάνης καταδεικνύει ότι το 95% της ιρινοτεκάνης παραμένει ενκαψυλιωμένο σε λιποσώματα κατά τη διάρκεια της κυκλοφορίας. Η μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη παρουσιάζει μεγάλο όγκο κατανομής (138 l/m2). Ο όγκος κατανομής του
ONIVYDE pegylated liposomal είναι 4 L (που ελήφθη από φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού), κάτι που υποδεικνύει ότι το ONIVYDE pegylated liposomal περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στο αγγειακό υγρό.
Η πρόσδεση του ONIVYDE pegylated liposomal σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα (< 0,44% της ολικής ιρινοτεκάνης στο ONIVYDE pegylated liposomal). Η πρόσδεση της μη λιποσωμιακής ιρινοτεκάνης σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μέτρια (30% έως 68%), ενώ το SN-38 προσδένεται σε μεγάλο βαθμό σε ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 95%).
Βιομετασχηματισμός
Η ιρινοτεκάνη που απελευθερώνεται από την ενκαψυλίωση σε λιποσώματα ακολουθεί μια παρόμοια μεταβολική οδό με αυτήν που αναφέρεται με τη μη λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη.
Η μεταβολική μετατροπή της ιρινοτεκάνης στον δραστικό μεταβολίτη της, το SN-38, διαμεσολαβείται από ένζυμα καρβοξυλεστερασών. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ιρινοτεκάνη, το SN-38 και ένας άλλος μεταβολίτης, το αμινοπεντανοϊκό καρβοξυλικό οξύ (APC), δεν αναστέλλουν τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450. Το SN-38 στη συνέχεια συζεύγνυται, κυρίως από το ένζυμο
UDP-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράση 1A1 (UGT1A1), προς σχηματισμό γλυκουρονιδικού μεταβολίτη. Η δραστηριότητα του UGT1A1 είναι μειωμένη σε άτομα με γενετικούς πολυμορφισμούς που οδηγούν σε μειωμένη ενζυμική δραστικότητα, όπως ο πολυμορφισμός UGT1A1*28. Στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, δεν υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού UGT1A1*28 (7/7 ομόζυγοι (8%) έναντι μη 7/7 ομόζυγοι) και της κάθαρσης του SN-38.
Αποβολή
Η διάθεση του ONIVYDE pegylated liposomal και της μη λιποσωμιακής ιρινοτεκάνης δεν έχει προσδιοριστεί πλήρως σε ανθρώπους.
Η απέκκριση στα ούρα της μη-λιποσωμιακής ιρινοτεκάνης είναι 11% έως 20%, του SN-38 <1% και του γλυκουρονιδίου SN-38 είναι 3%. Η αθροιστική απέκκριση της ιρινοτεκάνης και των μεταβολιτών της (SN-38 και γλυκουρονίδιο SN-38) από τα χοληφόρα και τα ούρα σε διάστημα 48 ωρών μετά τη χορήγηση μη λιποσωμιακής ιρινοτεκάνης σε δύο ασθενείς κυμαινόταν από περίπου 25% (100 mg/m2) έως 50% (300 mg/m2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχει διεξαχθεί καμία αποκλειστική φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η κάθαρση κρεατινίνης δεν αναγνωρίστηκε ως σημαντική συμμεταβλητή της κάθαρσης του SN-38. Υπήρχαν ανεπαρκή δεδομένα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (CLcr < 30 ml/min) για την αξιολόγηση της επίδρασής της στη φαρμακοκινητική (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχει διεξαχθεί καμία αποκλειστική φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, το αυξημένο επίπεδο χολερυθρίνης συσχετίστηκε με χαμηλότερη κάθαρση του SN-38. Το επίπεδο χολερυθρίνης 1,14 mg/dL (95ο εκατοστημόριο του συνολικού πληθυσμού) οδηγεί σε μία αύξηση 32% της AUC SN-38 σε σύγκριση με το διάμεσο επίπεδο χολερυθρίνης 0,44 mg/dL (από τους 1.055 ασθενείς που αξιολογήθηκαν στο μοντέλο, 54 είχαν επίπεδα χολερυθρίνης ≥ 1,14 mg/dL). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με χολερυθρίνη >2,8 mg/dL). Δεν υπήρχε καμία επίδραση των αυξημένων συγκεντρώσεων ALT/AST στις συγκεντρώσεις του ολικού SN-38. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ολική χολερυθρίνη υψηλότερη από 2 φορές το ULN.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία και φύλο
Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας 20 έως 87 ετών, από τους οποίους το 11% σε προηγούμενες μελέτες και το 6,9% στην NAPOLI-3 ήταν ≥75 ετών, υποδεικνύει ότι η ηλικία δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην ιρινοτεκάνη και στο SN-38.
Το φύλο βρέθηκε ως σημαντική συμμεταβλητή στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση με αύξηση της AUC της ιρινοτεκάνης κατά 28% και μια κλινικά σημαντική αύξηση της AUC του SN-38 κατά 32% στις γυναίκες, όταν δεν προσαρμόστηκε για καμία άλλη συμμεταβλητή.
Εθνικότητα
Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δείχνει ότι η AUC της ιρινοτεκάνης είναι 32% χαμηλότερη, και είναι κλινικά σημαντική, σε συμμετέχοντες ασιατικής καταγωγής από ό,τι σε συμμετέχοντες άλλων εθνοτήτων.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
NAPOLI-3:
Στην ανάλυση έκθεσης-ασφάλειας που επικεντρώνεται στα δεδομένα 360 ατόμων που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη NAPOLI-3 και έλαβαν θεραπεία με 50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal σε συνδυασμό με 5-FU, LV και οξαλιπλατίνη, η πιθανότητα διάρροιας Βαθμού 3 και υψηλότερου ή ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή υψηλότερου φάνηκε να αυξάνεται με την αύξηση της έκθεσης τόσο στην ιρινοτεκάνη όσο και στο SN-38. Η σχέση έκθεσης-αποτελεσματικότητας δεν βρέθηκε να είναι στατιστικά σημαντική.
NAPOLI-1:
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση από 353 ασθενείς, η υψηλότερη SN-38 Cmax στο πλάσμα συσχετίστηκε με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας, ενώ η υψηλότερη Cmax της ολικής ιρινοτεκάνης στο πλάσμα συσχετίστηκε με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης διάρροιας.
Στη NAPOLI-1, οι υψηλότερες εκθέσεις σε ολική ιρινοτεκάνη και SN-38 στο πλάσμα, για ασθενείς στο σκέλος θεραπείας ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV, συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη OS και PFS, καθώς και υψηλότερο ORR (ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ONIVYDE 4.3MG/ML
Λιπίδια σχηματισμού λιποσωμάτων
1,2-διστεαροϋλο-sn-γλυκερο-3-φωσφοχολίνη (DSPC) Χοληστερόλη
N-(καρβονυλ-μεθοξυ-πολυαιθυλενογλυκόλη-2000)-1,2-διστεαροϋλο-sn-γλυκερο-3-φωσφοαιθανολαμί νη (MPEG-2000-DSPE)
Άλλα έκδοχα Οκταθειική σακχαρόζη
2- [ 4- (2-υδροξυαιθυλο)πιπεραζιν-1-υλ] αιθανοσουλφονικό οξύ (ρυθμιστικό διάλυμα HEPES) Χλωριούχο νάτριο
Ύδωρ για ενέσιμα
Το ONIVYDE pegylated liposomal δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο 3 χρόνια.
Μετά την αραίωση
Η χημική και η φυσική σταθερότητα του αραιωμένου σκευάσματος διασποράς προς έγχυση έχουν καταδειχθεί σε θερμοκρασία 15 – 25 °C για έως και 6 ώρες ή στο ψυγείο (2 ºC– 8 ºC) για όχι περισσότερες από 24 ώρες.
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης σε μορφή έτοιμη για χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Φιαλίδιο από γυαλί τύπου I με γκρι πώμα εισχώρησης χλωροβουτυλίου και σφράγιση αλουμινίου με αποσπώμενο πώμα, που περιέχει 10 ml πυκνού διαλύματος.
Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο.
και άλλος χειρισμός
Το ONIVYDE pegylated liposomal είναι ένα κυτταροτοξικό φαρμακευτικό προϊόν και απαιτείται προσοχή κατά τον χειρισμό του. Συνιστάται η χρήση γαντιών, προστατευτικών γυαλιών και προστατευτικού ρουχισμού κατά τον χειρισμό ή τη χορήγηση του ONIVYDE pegylated liposomal. Εάν το σκεύασμα διασποράς έρθει σε επαφή με το δέρμα, το δέρμα θα πρέπει να πλυθεί αμέσως και σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Εάν το σκεύασμα διασποράς έρθει σε επαφή με βλεννογόνους, θα πρέπει να εκπλυθούν σχολαστικά με νερό. Τα μέλη του προσωπικού που είναι έγκυες δεν θα πρέπει να χειρίζονται το ONIVYDE pegylated liposomal, λαμβάνοντας υπόψη την κυτταροτοξική φύση του φαρμακευτικού προϊόντος.
Παρασκευή του σκευάσματος διασποράς και χορήγηση
Το ONIVYDE pegylated liposomal παρέχεται ως στείρα λιποσωμιακή διασπορά, σε συγκέντρωση 4,3 mg/ml και πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση χρησιμοποιώντας μία
βελόνα όχι μεγαλύτερη από 21 guage. Αραιώστε με ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5% ή ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), για να παρασκευάσετε ένα σκεύασμα διασποράς με την κατάλληλη δόση ONIVYDE pegylated liposomal, αραιωμένο σε τελικό όγκο 500 ml. Αναμείξτε το αραιωμένο σκευάσματος διασποράς με ήπια αναστροφή. Το αραιωμένο σκεύασμα διασποράς είναι διαυγές έως ελαφρώς λευκό έως ελαφρώς ιριδίζον και ελεύθερο ορατών σωματιδίων.
Για θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος, το ONIVYDE pegylated liposomal θα πρέπει να χορηγείται πριν από την οξαλιπλατίνη, ακολουθούμενο από τη LV, ακολουθούμενο από το 5-FU. Για τη θεραπεία του μεταστατικού αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος σε ενήλικες ασθενείς που η νόσος έχει εξελιχθεί μετά από θεραπεία με βάση τη γεμσιταβίνη, το ONIVYDE pegylated liposomal θα πρέπει να χορηγείται πριν από τη LV, ακολουθούμενη από 5-FU. Το ONIVYDE pegylated liposomal δεν πρέπει να χορηγείται ως bolus ένεση ή ως μη αραιωμένο σκεύασμα διασποράς.
Πρέπει να τηρούνται άσηπτες τεχνικές κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας της έγχυσης. Το ONIVYDE pegylated liposomal προορίζεται για μία χρήση μόνο.
Απαιτείται προσοχή για να αποτραπεί τυχόν εξαγγείωση και η θέση της έγχυσης θα πρέπει να παρακολουθείται για σημεία φλεγμονής. Σε περίπτωση εμφάνισης εξαγγείωσης, συνιστώνται η έκπλυση της θέσης με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή/και στείρο ύδωρ, καθώς και οι εφαρμογές πάγου.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.